DE1645921B2 - 2-OXO-1,3,2-OXAZAPHOSPHORINANES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM - Google Patents
2-OXO-1,3,2-OXAZAPHOSPHORINANES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEMInfo
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Description
wobei R1 der 2-Chloräthyl- oder 3-Chlorpropylrest ist, R2 und R3 gemeinsam den 1,2-Äthylenrest darstellen oder R2 den 2-Chloräthylrest und R3 Wasserstoff, die Methylgruppe, den 2-Chloräthyl- oder den 2-Hydroxyäthylrest bedeuten und Z1 und Z2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1—4 Kohlenstoffatomen sind.where R 1 is the 2-chloroethyl or 3-chloropropyl radical, R 2 and R 3 together represent the 1,2-ethylene radical or R 2 is the 2-chloroethyl radical and R 3 is hydrogen, the methyl group, the 2-chloroethyl or the 2 -Hydroxyethyl radical and Z 1 and Z 2 , which can be identical or different, are hydrogen or alkyl radicals having 1-4 carbon atoms.
2. 2-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan. 2. 2- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] -3- (2-chloroethyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane.
3.2-(2-Chloräthylamino)-3-(2-chIoräthyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan. 3.2- (2-chloroethylamino) -3- (2-chloroethyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise4. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one in a manner known per se
A) ein Phosphorsäureamiddihalogenid der Formel A) a phosphoric acid amide dihalide of the formula
C) ein 2-Oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan der Formel C) a 2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane of the formula
R4R4
N-C Z1Z2 NC Z 1 Z 2
C Z1Z2 CZ 1 item 2
N-P=ON-P = O
R3 O—C Z1Z2 R 3 O-CZ 1 Z 2
worin R4 der 2-Hydroxyäthyl- oder 3-Hydroxypropylrest ist, mit einem Chlorierungsmittel umsetzt. wherein R 4 is the 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl radical, is reacted with a chlorinating agent.
5. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. 5. Pharmaceutical preparations consisting of a compound according to claim 1 and customary pharmaceutical carriers and / or diluents.
2020th
N-P=ON-P = O
Rv
3 Rv
3
worin X Halogenatome sind, mit einer Verbindung der Formelwherein X are halogen atoms with a compound of the formula
Die Erfindung betrifft 2-rinan der FormelThe invention relates to 2-rinane of the formula
RiRi
N-C Z1Z2 NC Z 1 Z 2
^N-P=O C Z1Z2 ^ NP = OCZ 1 Z 2
O —C Z1Z2 O —CZ 1 Z 2
worin R1 der 2-Chloräthyl- oder 3-Chlorpropylrest ist, R2 und R3 gemeinsam den 1,2-Äthylenrest darstellen oder R2 den 2-Chloräthylrest und R3 Wasserstoff, die Methylgruppe, den 2-Chloräthyl- oder den j5 2-Hydroxyäthylrest bedeuten und Z1 und Z2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit. 1—4 Kohlenstoffatomen sind.wherein R 1 is the 2-chloroethyl or 3-chloropropyl radical, R 2 and R 3 together represent the 1,2-ethylene radical or R 2 is the 2-chloroethyl radical and R 3 is hydrogen, the methyl group, the 2-chloroethyl or the j5 2-hydroxyethyl radical and Z 1 and Z 2 , which can be identical or different, with hydrogen or alkyl groups. Are 1-4 carbon atoms.
Wegen ihrer besonders guten Eigenschaften sind die Verbindungen der FormelBecause of their particularly good properties, the compounds of the formula
R1-NH-R 1 -NH-
OHOH
B) eine Verbindung der FormelB) a compound of the formula
NHNH
mit einem 2-Halogen-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan der Formelwith a 2-halo-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane of the formula
N-C Z1Z2
X-P=O CZ1Z2 NC Z 1 Z 2
XP = O CZ 1 Z 2
O —C Z1Z2 O —CZ 1 Z 2
worin X ein Halogenatom ist, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels oderwherein X is a halogen atom, in the presence of an acid-binding agent or
/N-CH, / N -CH,
Cl-CH2CH2-N-P=O CH2 Cl-CH 2 CH 2 -NP = O CH 2
R3 O —CH2 R 3 O -CH 2
bevorzugt.preferred.
Unter diesen Verbindungen haben die besten Eigenschaften die Verbindungen der FormelnAmong these compounds, the compounds of the formulas have the best properties
CH2CH2ClCH 2 CH 2 Cl
5555
Cl-CH2CH2 N-CH2 Cl-CH 2 CH 2 N-CH 2
N-P = O CH2 NP = O CH 2
Cl-CH2CH2 Cl-CH 2 CH 2
0-CH2 CH2CH2ClO-CH 2 CH 2 CH 2 Cl
b5b5
Cl-CH2CH2-N-P = O CH2 Cl-CH 2 CH 2 -NP = O CH 2
H 0-CH2 H 0-CH 2
Die neuen 2-Oxo-l,3,2-oxazaphosphorinane lassenLet the new 2-oxo-l, 3,2-oxazaphosphorinane
sich in an sich bekannter Weise dadurch herstellen, daß man
A) ein Phosphorsäureamiddihalogenid der Formelproduce themselves in a manner known per se by the fact that
A) a phosphoric acid amide dihalide of the formula
N-P=ON-P = O
R3 XR 3 X
worin X Hälogenatome, im allgemeinen Chloratome sind, mit ejper Verbindung der Formelwherein X are halogen atoms, generally chlorine atoms, with a compound of the formula
R1-NH-R 1 -NH-
oder
B) eine Verbindung der Formelor
B) a compound of the formula
OHOH
NHNH
mit einem 2-Halogeno-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan der Formelwith a 2-halogeno-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane of the formula
N-C Z1Z2 NC Z 1 Z 2
X-P=O C Z1Z2 XP = OCZ 1 Z 2
O —C Z1Z2 O —CZ 1 Z 2
worin X ein Halogenatom, im allgemeinen ein Chloratom ist, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels
oder
C) ein 2-Oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan der Formel Im allgemeinen werden die Reaktionen A, B und C
in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. einem niedermolekularen Halogenalkyl, wie Chloroform
oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder in
einem Äther wie Diäthyläther oder Dioxan durchgerührt. Das säurebindende Mittel ist in der Verfahrensvariante A zweckmäßig in einer Menge entsprechend
mindestens 2 Moläquivalenten und in der Verfahrens-Variante B in einer Menge entsprechend mindestens
1 Moläquivalent anwesend, da bevorzugt die Gesamtmenge der während der Reaktion entstehenden Säure
HX abgefangen wird. Als säurebindende Mittel sind dem Fachmann zahlreiche basische Verbindungen bekannt,
wie z. B. Alkalicarbonate und -bicarbonate und insbesondere tertiäre Amine wie Triäthylamin oder
Pyridin. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur wie bis zum Siedepunkt
des Lösungsmittels erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Halogenierungsmittel zum Austausch aliphatisch
gebundener Hydroxygruppen gegen Halogenatome sind dem Fachmann ebenfalls bekannt. Beispiele
sind die Phosphortrihalogenide wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, die Phosphorsäurehalogenide
wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphoroxybromid, die Schweflig- und
Schwefelsäurehalogenide wie Sulfurylchlorid und Thionylchlorid oder Phosgen. Wegen seiner leichten
Handhabbarkeit wird für den Austausch von Hydroxygruppen gegen Chloratome bevorzugt das Thionylchlorid
verwendet. Reaktionsempfindliche Gruppen sind gegebenenfalls durch vorherige Einführung von
bekannten Schutzgruppen und nachträglicher Abspaltung derselben zu schützen. Andererseits kann es
auch erwünscht sein, Hydroxylgruppen in der angegebenen Formel, in der sowohl R3 als auch R4 Hydroxygruppen
enthält, gleichzeitig gegen Halogenatome auszutauschen.wherein X is a halogen atom, generally a chlorine atom, in the presence of an acid-binding agent or
C) a 2-oxo-l, 3,2-oxazaphosphorinane of the formula In general, reactions A, B and C are carried out in an inert solvent such as. B. a low molecular weight haloalkyl such as chloroform or methylene chloride, or in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, or in an ether such as diethyl ether or dioxane. The acid-binding agent is expediently present in process variant A in an amount corresponding to at least 2 molar equivalents and in process variant B in an amount corresponding to at least 1 molar equivalent, since the total amount of the acid HX formed during the reaction is preferably captured. As acid-binding agents, numerous basic compounds are known to the person skilled in the art, such as, for. B. alkali carbonates and bicarbonates and especially tertiary amines such as triethylamine or pyridine. The reaction can be carried out at room temperature or at an elevated temperature, such as up to the boiling point of the solvent at an elevated temperature. Halogenating agents for exchanging aliphatically bound hydroxyl groups for halogen atoms are also known to the person skilled in the art. Examples are the phosphorus trihalides such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, the phosphoric acid halides such as phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride and phosphorus oxybromide, the sulphurous and sulfuric acid halides such as sulfuryl chloride and thionyl chloride or phosgene. Because of its easy handling, thionyl chloride is preferably used to replace hydroxyl groups with chlorine atoms. Reaction-sensitive groups may need to be protected by introducing known protective groups beforehand and subsequently splitting them off. On the other hand, it may also be desirable to exchange hydroxyl groups in the formula given, in which both R 3 and R 4 contain hydroxyl groups, for halogen atoms at the same time.
Bei dem Verfahren A) kann auch von einem Äthyleniminoalkohol der FormelIn process A) it is also possible to use an ethyleneimino alcohol of the formula
N-C Z1Z2 NC Z 1 Z 2
N-P=O C Z1Z2 NP = OCZ 1 Z 2
R3 O—C Z1Z2 R 3 O-CZ 1 Z 2
worin R4 der 2-Hydroxyäthyl- oder 3-Hydroxypropylrest ist, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt. Die Synthese nach A erfolgt z. B. gemäß den deutschen Patentschriften 10 57119 und 10 54997, in denen die Umsetzung von Phosphamiddichloriden der angegebenen Formel in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von zwei Moläquivalenten Triäthylamin als Säurefänger beschrieben ist. Die Synthese nach B wird wie in J. org. Chem. 26 (1961), S. 4743, beschrieben durchgeführt. Die Methode C erfolgt nach den üblichen Methoden zum Austausch aliphatischer Hydroxygruppen durch Halogenatome. Die zur Anwendung kommenden Ausgangsprodukte sind bekannt oder lassen sich nach aus der Literatur bekannten Verfahrensweisen darstellen.wherein R 4 is the 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl radical, is reacted with a halogenating agent. The synthesis according to A takes place, for. B. according to German patents 10 57119 and 10 54997, in which the reaction of phosphamide dichlorides of the formula given in an inert solvent in the presence of two molar equivalents of triethylamine is described as an acid scavenger. The synthesis according to B is as in J. org. Chem. 26 (1961) p. 4743. Method C is carried out according to the usual methods for replacing aliphatic hydroxyl groups with halogen atoms. The starting materials used are known or can be prepared according to procedures known from the literature.
CH2 CH 2
N-N-
CH2 CH 2
Z1
-C-No. 1
-C-
4—OH4-OH
HClHCl
Cl-CH2CH2-NH-Cl-CH 2 CH 2 -NH-
ausgegangen werden. In diesem Fall wird das Ausgangsprodukt in situ durch Aufspaltung des Äthyleniminringes durch den bei der Reaktion sich bildenden Chlorwasserstoff gebildet, das dann gemäß Synthese A weiterreagiert.can be assumed. In this case the starting product is made in situ by splitting the ethyleneimine ring formed by the hydrogen chloride formed during the reaction, which is then prepared according to synthesis A continues to react.
Die erfindungsgemäßen 2-OxO-I1S^-OXaZaPhOSPhO-rinane sind in der Human- und Veterinärmedizin als zytostatisch wirksame Verbindungen wertvoll.The 2-OxO-I 1 S ^ -OXaZaPhOSPhO-rinanes according to the invention are valuable as cytostatically active compounds in human and veterinary medicine.
Die Verbindung des Beispiels 1 zeichnet sich durchThe compound of Example 1 is characterized by
eine sehr gute chemotherapeutische Wirksamkeit an den chemotherapieresistenten Mäusegeschwülsten Sarkom 37 und Ehrlich-Carcinom aus, an denen die bekannte Vergleichssubstanz 2-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino]-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan un-a very good chemotherapeutic efficacy on the chemotherapy-resistant mouse tumor sarcoma 37 and Ehrlich's carcinoma, on which the known comparison substance 2- [N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino] -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane U.N-
wirksam ist bzw. erst in subtoxischer Dosis wirkt. Die Verbindung des Beispiels 4 zeichnet sich gegenüber der Vergleichssubstanz dadurch aus, daß die Kumulation der toxischen Wirkkomponen>e im Letalitätsversuch geringerer ist. So liegt d.'.-r DL50 (4)-Wert für die Substanz A bei 140 mg/kg und damit niedriger als der DL50 (I)-Wert, während bei der Verbindung des Beispiels 4 der DL50 (4)-Wert mit 190 mg/kg eil deutig höher als der DL50 (I)-Wert. Die geringere toxische Kumulstion ist bei der längeren Applikation von Bedeutung.is effective or only works in a sub-toxic dose. The compound of Example 4 is distinguished from the comparison substance in that the accumulation of the toxic active components is lower in the lethality test. The d .'.- r DL 50 (4) value for substance A is 140 mg / kg and thus lower than the DL 50 (I) value, while the DL 50 (4) for the compound of Example 4 Value of 190 mg / kg is clearly higher than the DL 50 (I) value. The lower toxic accumulation is important for the longer application.
Außerdem zeichnet sich die Verbindung des Beispiels 4 durch eine gute Wasserlöslichkeit aus und stellt zudem einen neuen zytostatischen Wirkungstyp dar, in welchem die beiden 2-Chloräthyl-Gruppen nicht mehr wie bei den Stickstofflost-Verbindungen am gleichen Stickstoffatom, sondern an zwei verschiedenen säureamidverknüpften Stickstoffatomen stehen.In addition, the compound of Example 4 is distinguished by good solubility in water and also represents a new type of cytostatic action in which the two 2-chloroethyl groups no longer on the same nitrogen atom as with the nitrogen mustard compounds, but on two different ones acid amide-linked nitrogen atoms.
Schließlich zeichnen sich die erfiudungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem in der Praxis gut eingeführten, zytostatisch wirksamen 2-[N,N-Bis-(2 - chloräthyl) - amino] - 2 - oxo -1,3,2 - oxazaphosphorinan durch eine größere Stabilität in wäßriger Lösung aus.Finally, the compounds according to the invention stand out well compared to those in practice introduced, cytostatically active 2- [N, N-bis (2 - chloroethyl) - amino] - 2 - oxo -1,3,2 - oxazaphosphorinane characterized by greater stability in aqueous solution.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:The following examples explain the process according to the invention:
2-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-2- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] -3- (2-chloroethyl) -
2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
259 g (1 Mol) N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäure-amid-dichlorid, 209 g (1,2 Mol) N-(2-Chloräthyl)-N-(3-hydroxypropyl)-amin-hydrochIorid (roh), 1000 ml Methylenchlorid, 344 g (3,4 Mol) Triäthylamin. 259 g (1 mol) of N, N-bis (2-chloroethyl) phosphoric acid amide dichloride, 209 g (1.2 mol) of N- (2-chloroethyl) -N- (3-hydroxypropyl) amine hydrochloride (crude), 1000 ml of methylene chloride, 344 g (3.4 mol) of triethylamine.
Das N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäure-amiddichlorid wird im Methylendichlorid gelöst, das N-(2-Chloräthyl)-N-(3-hydroxypropyl)-amin-hydrochlorid in dieser Lösung suspendiert und unter Rühren das Triäthylamin eingetropft. Die Lösung kommt zum Sieden. Anschließend wird noch 6 Stunden zum Sieden erhitzt, über Nacht auf ca. 00C abgekühlt und das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt. Die Methylenchloridlösung wird eingeengt, der Rückstand (~370g) wird in ca. 3,21 Äther aufgeschlämmt und kurz zum Sieden erhitzt. Die ätherische Lösung wird vom unlöslichen Anteil (~90 g) abdekantiert, mit ätherischer Salzsäure auf ca. pH 6,5—7 eingestellt und mit Kohle klar filtriert und anschließend eingeengt. Dabei dürfen 40° C nicht überstiegen werden. Der Rückstand wird in der 0,5fachen Äthermenge gelöst (240 g in 120 ml), auf — 5°C gekühlt und angeimpft. Nach 24 Stunden sind 143 g auskristallisert. Nach dem Absaugen wird die Mutterlauge auf das 5fache Volumen mit Äther verdünnt, über Kohle filtriert, wieder eingeengt und wieder im halben Volumen Äther gelöst. Durch nochmaliges Auskühlen auf -50C und Animpfen kristallisieren weitere 18 g aus.The N, N-bis (2-chloroethyl) -phosphoric acid amide dichloride is dissolved in the methylene dichloride, the N- (2-chloroethyl) -N- (3-hydroxypropyl) amine hydrochloride is suspended in this solution and the triethylamine is suspended with stirring dripped in. The solution comes to a boil. The mixture is then heated to boiling for a further 6 hours, cooled to about 0 ° C. overnight and the triethylamine hydrochloride which has precipitated is filtered off with suction. The methylene chloride solution is concentrated, the residue (~ 370g) is suspended in about 3.21 ether and briefly heated to the boil. The ethereal solution is decanted from the insoluble fraction (~ 90 g), adjusted to pH 6.5-7 with ethereal hydrochloric acid, filtered clear with charcoal and then concentrated. Do not exceed 40 ° C. The residue is dissolved in 0.5 times the amount of ether (240 g in 120 ml), cooled to -5 ° C and inoculated. After 24 hours, 143 g have crystallized out. After suction, the mother liquor is diluted to five times its volume with ether, filtered through charcoal, concentrated again and again dissolved in half the volume of ether. Crystallize by again cooling down to -5 0 C and seeding a further 18 g of.
Ausbeute: 161 g = 50% der Theorie.Yield: 161 g = 50% of theory.
Fp.: 50—510C.Mp .: 50-51 0 C.
2-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan 2- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] -3- (2-chloroethyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
64,7 g (0,25 Mol) N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäure-amid-dichlorid, 130 ml Dioxan, 25,2 g(0,25 Mol)64.7 g (0.25 mol) of N, N-bis (2-chloroethyl) phosphoric acid amide dichloride, 130 ml dioxane, 25.2 g (0.25 mol)
5050
5555
6060
65 Äthyleniminopropanol, 25,2 g (0,25 Mol) Triäthylamin, 50 ml Dioxan. Die Lösung von Äthylenimino-propanol und Triäthylamin in 50 ml Dioxan wird unter Rühren in die Lösung von N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäureamid-dichlorid in 130 ml Dioxan eingetropft. Die Temperatur muß durch Kühlen auf 500C gehalten werden. Nach beendetem Eintropfen wird noch 3 Stunden bei 50° C gerührt, abgekühlt und das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 500 ml Äther gelöst. Diese Lösung wird 3mal mit Wasser, dann mit verdünnter Sodalösung und noch einmal mit Wasser gewaschen. Anschließend über Natriumsulfat getrocknet und auf ca. 130 g eingeengt. Diese Lösung wird auf —5° C gekühlt und angeimpft, dabei kristallisieren 28 g aus. Die Mutterlauge wird auf das 5fache Volumen mit Äther verdünnt, über Kohle filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird dann im halben Volumen Äther gelöst und wieder auf — 5°C gekühlt. Nach dem Animpfen kristallisieren weitere 10 g aus. 65 ethyleneiminopropanol, 25.2 g (0.25 mol) of triethylamine, 50 ml of dioxane. The solution of ethyleneimino-propanol and triethylamine in 50 ml of dioxane is added dropwise with stirring to the solution of N, N-bis (2-chloroethyl) phosphoric acid amide dichloride in 130 ml of dioxane. The temperature must be kept at 50 ° C. by cooling. After the end of the dropping in, the mixture is stirred for a further 3 hours at 50 ° C., cooled and the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off with suction. The mother liquor is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in 500 ml of ether. This solution is washed 3 times with water, then with dilute soda solution and again with water. Then dried over sodium sulfate and concentrated to about 130 g. This solution is cooled to -5 ° C. and seeded, 28 g crystallize out in the process. The mother liquor is diluted to five times its volume with ether, filtered through charcoal and concentrated. The residue is then dissolved in half the volume of ether and cooled again to -5 ° C. After inoculation, a further 10 g crystallize out.
Ausbeute: 38 g = 47% der Theorie.Yield: 38 g = 47% of theory.
Fp.: 50—510C.Mp .: 50-51 0 C.
2-[N,N-Bis-(2-chIoräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan 2- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] -3- (2-chloroethyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
42,6 g (0,30 Mol) N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amin, 150ml Methylendichlorid, 32,7g (0,15MoI) 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-2H-tetrahydro-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid, 65 ml Methylendichlorid.42.6 g (0.30 mol) of N, N-bis (2-chloroethyl) amine, 150 ml of methylene dichloride, 32.7 g (0.15 mol) of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -2H-tetrahydro -l, 3,2-oxazaphosphorine-2-oxide, 65 ml of methylene dichloride.
42,6 g N,N-Bis-(2-chloräth3'l)-amin wird in 150 m! Methylendichlorid gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 32,7 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan in 65 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 350 ml abs. Äther versetzt und das ausgefallene N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amin-HCl abgesaugt. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther abdestilliert und der ölige Rückstand gut getrocknet, im lOfachen Volumen abs. Äther gelöst, über Kohle filtriert und vieder eingeengt. Der Rückstand wird in 40 ml abs. Äther gelöst und zur Kristallisation nach dem Auskühlen auf —5° C mit einem Kristall angeimpft. Nach 24 Stunden wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.42.6 g of N, N-bis- (2-chloroeth3'l) -amine in 150 m! Dissolved methylene dichloride and, with stirring, with a solution of 32.7 g of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane added in 65 ml of methylene chloride. The mixture is boiled for 1 hour heated and then concentrated in vacuo. The residue is with 350 ml of abs. Ether shifted and the precipitated N, N-bis (2-chloroethyl) amine HCl sucked off. The ethereal solution is washed with dilute hydrochloric acid and sodium bicarbonate solution. After drying over sodium sulfate, the ether is distilled off and the oily residue is good dried, abs in 10 times the volume. Dissolved ether, filtered through charcoal and concentrated again. The residue is in 40 ml abs. Ether dissolved and for crystallization after cooling to -5 ° C with a Inoculated with crystal. After 24 hours, it is suctioned off and dried in vacuo.
Ausbeute: 24,3 g = 50,1% der Theorie.Yield: 24.3 g = 50.1% of theory.
Fp.: 51—52° C.M.p .: 51-52 ° C.
2-(2-Chloräthylamino)-3-(2-chloräthyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan 2- (2-chloroethylamino) -3- (2-chloroethyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
In einer Lösung von 218 g (1 Mol) 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan in 600 ml Methylenchlorid werden 127,6 g (1,1 Mol) N-(2-Chloräthyl)-amin-hydrochlorid suspendiert und unter Rühren 212 g Triäthylamin eingetropft. Dabei kommt die Mischung zum Sieden. Nach beendetem Eintropfen wird noch 2 Stunden zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wird mit je ca. 60 ml veruünnter HCl (pH 3), 2mal Wasser, verdünnter Sodalösung und 2mal Wasser ausgeschüt-In a solution of 218 g (1 mol) of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane 127.6 g (1.1 mol) of N- (2-chloroethyl) amine hydrochloride are suspended in 600 ml of methylene chloride and 212 g of triethylamine were added dropwise with stirring. The mixture comes to a boil. After finished The dropwise addition is heated to boiling for a further 2 hours and, after cooling, the precipitated triethylamine hydrochloride sucked off. The filtrate is diluted with approx. 60 ml of diluted HCl (pH 3), twice with water, diluted soda solution and poured water twice
telt. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird das Methylenchlorid bei Normaldruck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Vakuum getrocknet und anschließend im Perforator mit 500 ml abs. Äther extrahiert. Der ölige Extrakt kristallisiert nach dem Animpfen im Kühlschrank. Nach einigen Stunden wird abgesaugt, mit wenig kaltem Äther nachgewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. telt. After drying over Na 2 SO 4 , the methylene chloride is distilled off at normal pressure. The oily residue is dried in vacuo and then with 500 ml of abs in a perforator. Ether extracted. The oily extract crystallizes in the refrigerator after inoculation. After a few hours, it is filtered off with suction, washed with a little cold ether and dried in vacuo at room temperature.
Ausbeute: 185 g = 71% der Theorie.Yield: 185 g = 71% of theory.
Fp.: 39—4 Γ C.Fp .: 39-4 Γ C.
2-(Methyl-2-chloräthyl-amino)-3-(2-chloräthyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan 2- (methyl-2-chloroethyl-amino) -3- (2-chloroethyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
Zu einer Suspension von 52,2 g 2-Chloräthyl-3-hydroxypropylamin-hydrochlorid in 210 ml Methylenchlorid wurden 90,8 g Triäthylamin gegeben und unter Rühren eine Lösung von 52,5 g N-Methyl-N - (2 - chloräthyl) - phosphorsäureamid - dichlorid in 52,5 ml Methylenchlorid eingetropft. Dabei kommt die Mischung zum Sieden. Nach beendetem Eintropfen wurde noch 5 Stunden zum Sieden erhitzt, und nach dem Abkühlen das ausgefallene Triäthylamin-HCl abgesaugt. Das Filtrat wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, 2 N-Sodalösung und noch 2mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wurde im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand in der 12fachen Menge Äther gelöst, über Kohle filtriert und erneut eingeengt. Das farblose öl wurde im Vakuum getrocknet.90.8 g of triethylamine were added to a suspension of 52.2 g of 2-chloroethyl-3-hydroxypropylamine hydrochloride in 210 ml of methylene chloride and, with stirring, a solution of 52.5 g of N-methyl-N - (2-chloroethyl) - phosphoric acid amide dichloride added dropwise to 52.5 ml of methylene chloride. The mixture comes to a boil. After the end of the dropping in, the mixture was heated to boiling for a further 5 hours and, after cooling, the precipitated triethylamine-HCl was filtered off with suction. The filtrate was washed successively with dilute hydrochloric acid, water, 2N soda solution and twice more with water. After drying over Na 2 SO 4 , the mixture was concentrated in vacuo and the oily residue was dissolved in 12 times the amount of ether, filtered through charcoal and concentrated again. The colorless oil was dried in vacuo.
Ausbeute: 52 g = 75,5% der Theorie.Yield: 52 g = 75.5% of theory.
2-Äthylenimino-3-(2-chloräthyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan 2-Ethylenimino-3- (2-chloroethyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
Eine Lösung von 4,73 g Äthylenimin und 11,1 g Triäthylamin in 30 ml Äther wird unter Rühren in eine Lösung von 21,8 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan in 132 mi abs. Äther eingetropft. Die Mischung erwärmt sich und Triäthylamin-HCl fällt aus. Nach dem Eintropfen wird noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt. Dann wird das ausgefallene Triäthylamin-HCl abgesaugt, das Filtrat über Kohle filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das verbleibende öl wird im Vakuum gut getrocknet und anschließend im lOfachen Volumen abs. Äther gelöst. Die Lösung wird noch einmal über Kohle filtriert und wieder eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Vakuum gut getrocknet.A solution of 4.73 g of ethyleneimine and 11.1 g Triethylamine in 30 ml of ether is stirred into a solution of 21.8 g of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane in 132 mi abs. Ether dripped in. The mixture heats up and triethylamine HCl was cancelled. After the dropwise addition, the mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature. then the precipitated triethylamine-HCl is suctioned off, the filtrate is filtered through charcoal and the solvent is removed distilled off. The remaining oil is well dried in vacuo and then in 10 times the volume Section. Ether dissolved. The solution is filtered once more through charcoal and concentrated again. The oily residue is dried thoroughly in vacuo.
Ausbeute: 15 g = 67% der Theorie.Yield: 15 g = 67% of theory.
2-[N,N-Bis-(2-ch!oräthyl)-amino]-3-(3-chlorpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan 2- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] -3- (3-chloropropyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
31,9 g (V10MoI) 2-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(3-hydroxypropyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan werden in 80 ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 14 ml (V10 Mol) SOCl2 in 20 ml Chloroform versetzt. Es tritt eine schwache exotherme Reaktion ein. Nach beendetem Eintropfen wird unter Durchleitcn von Stickstoff auf 38-^40° C Innentemperatur erhitzt. Nach 3 Stunden ist die Entwicklung von HCl und SO2 beendet. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit 0,1 N-Salzsäure bis zur bleibenden sauren Reaktion durchgeschüttelt. Dann wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und die Chloroformlösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Absaugen des Natriumsulfats wird das Chloroform im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand gut getrocknet. Ausbeute: 16 g = 47,4% der Theorie.31.9 g (V 10 mol) 2- [N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino] -3- (3-hydroxypropyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane are dissolved in 80 ml Dissolved chloroform and mixed with a solution of 14 ml (V 10 mol) SOCl 2 in 20 ml chloroform with stirring. A weak exothermic reaction occurs. After the end of the dropping in, the mixture is heated to an internal temperature of 38-40 ° C. while passing nitrogen through. After 3 hours, the evolution of HCl and SO 2 has ended. After cooling, the solution is shaken with 0.1 N hydrochloric acid until the acidic reaction persists. It is then neutralized with dilute sodium bicarbonate solution and the chloroform solution is dried with sodium sulfate. After the sodium sulfate has been filtered off with suction, the chloroform is distilled off in vacuo and the oily residue is dried thoroughly. Yield: 16 g = 47.4% of theory.
'" 2-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(3-chlorpropyl)-2-oxo-1, j,2-oxazaphosphorinan'"2- [N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino] -3- (3-chloropropyl) -2-oxo-1, j, 2-oxazaphosphorinane
25,9 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäure-amiddichlorid (0,1 Mol), 18,8 g N-(3-Chlorpropyl)-N-(3-hydroxypropyl)-amin-Hydrochlorid (0,1 Mol), 30,3 g Triäthylamin (0,3 Mol), 100 ml Dioxan.25.9 g of N, N-bis (2-chloroethyl) phosphoric acid amide dichloride (0.1 mol), 18.8 g of N- (3-chloropropyl) -N- (3-hydroxypropyl) amine hydrochloride (0.1 mol), 30.3 g of triethylamine (0.3 mol), 100 ml of dioxane.
Die Ausgangsstoffe werden unter Rühren 3 Stunden auf 50° C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 250 ml Äther gelöst und mit 0,1 N-Salzsäure bis zur bleibenden sauren Reaktion durchgeschüttelt. Dann wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird anschließend vorsichtig abdestilliert und der ölige Rückstand gut getrocknet. Ausbeute: 25 g = 74% der Theorie.The starting materials are heated to 50 ° C. for 3 hours while stirring. After cooling down, this will be Triethylamine hydrochloride which has precipitated is filtered off with suction and the solution is concentrated in vacuo. The oily residue is dissolved in 250 ml of ether and shaken with 0.1 N hydrochloric acid until the acidic reaction persists. It is then neutralized with dilute sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. Of the Ether is then carefully distilled off and the oily residue is dried thoroughly. Yield: 25 g = 74% of theory.
2-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-hydroxyäthyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan 2- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] -3- (2-hydroxyethyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
Zu einer Lösung 8,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-(2-hydroxyäthyl)-amin-Hydrochlorid (1Z20 Mol)To a solution 8.0 g of N- (2-chloroethyl) -N- (2-hydroxyethyl) amine hydrochloride ( 1 Z 20 mol)
und 10,1 g Triäthylamin ('/ίο Mol) in 50 ml Chloroform wird innerhalb 45 Minuten bei 28° C eine Lösung von 10,9 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-2-oxo-l ,3,2-oxazaphosphorinan in 50 ml Chloroform zugetropft. 2 Stunden wird bei Raumtemperatur und anschließend 2 Stunden bei 40° C gerührt. Nach Stehen über Nacht wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt, und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Soxhlet mehrere Stunden mit abs. Äther extrahiert und der Ätherauszug im Vakuum eingeengt. Das resultierende öl wird nochmals im Flüssigkeitsextraktor extrahiert und wieder eingeengt. Das öl wird mit wenig Al2O3 vermischt und über eine G4-Fritte gesaugt. Es resultiert ein schwachgelbes, mittelviskoses, wasserlösliches öl, das mehrere Stunden im Hochvakuum getrocknet wird. Ausbeute: 6,5 g = 42,5% der Theorie.and 10.1 g of triethylamine ('/ ίο mol) in 50 ml of chloroform is a solution of 10.9 g of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -2-oxo-1,3 within 45 minutes at 28 ° C , 2-oxazaphosphorinane in 50 ml of chloroform was added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then at 40 ° C. for 2 hours. After standing overnight, the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off with suction and the solution is concentrated in vacuo. The oily residue is in the Soxhlet for several hours with abs. Ether extracted and the ether extract concentrated in vacuo. The resulting oil is extracted again in the liquid extractor and concentrated again. The oil is mixed with a little Al 2 O 3 and sucked through a G4 frit. The result is a pale yellow, medium-viscosity, water-soluble oil which is dried for several hours in a high vacuum. Yield: 6.5 g = 42.5% of theory.
2-(Methyl-2-chloräthyl-amino)-3-(3-chlorpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan 2- (methyl-2-chloroethyl-amino) -3- (3-chloropropyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
In eine Lösung von 23,5 g 2-(Methyl-2-chloräthylamino) - 3 - (3 - hydroxypropyl) - 2 - oxo -1,3,2 - oxazaphosphorinan und 14 g Pyridin in 100 ml Chloroform wird unter Rühren und Durchleiten von Stickstofl eine Lösung von 13 ml Thionylchlorid in 50 ml Chloroform eingetropft. Nach beendetem Eintropfen wird 3 Stunden auf 500C erhitzt und nach dem Erkalten 100 ml Wasser zugegeben. Nach dem Abtrennen der Chloroformschicht und Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum bei ca. 30° C eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 250 ml abs. Äther gelöst, über Kohle filtriert und eingeengt. Der RückstandIn a solution of 23.5 g of 2- (methyl-2-chloroethylamino) -3 - (3-hydroxypropyl) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane and 14 g of pyridine in 100 ml of chloroform is stirred and passed through A solution of 13 ml of thionyl chloride in 50 ml of chloroform was added dropwise by nitrogen. After the end of the dropping in, the mixture is heated to 50 ° C. for 3 hours and, after cooling, 100 ml of water are added. After the chloroform layer has been separated off and dried over sodium sulfate, the mixture is concentrated in vacuo at about 30 ° C. The oily residue is abs in 250 ml. Dissolved ether, filtered through charcoal and concentrated. The residue
wird im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 15 g = 60% der Theorie.
n'i: 1,4989.is dried in a high vacuum.
Yield: 15 g = 60% of theory.
n'i: 1.4989.
2-(Methyl-2-chloräthyl-amino)-3-(2-chIoräthyl)-2-oxo-l, 3,2-oxazaphosphorinan2- (methyl-2-chloroethyl-amino) -3- (2-chloroethyl) -2-oxo-1, 3,2-oxazaphosphorinane
In eine Lösung von 45,2 g 2-(Methyl-2-hydroxyäthyl) - amino - 3 - (2 - chloräthy 1) - 2 - oxo -1,3,2 - oxazaphosphorinan und 27,9 g Pyridin in 150 ml Chloroform wird unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff eine Lösung von 41,9 g Thionylchlorid in 50 ml Chloroform, eingetropft. Durch Kühlung mit Eiswasser wird die Temperatur auf 20—25° C gehalten, später wird 3 Stunden auf 400C erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 200 ml Wasser versetzt, kräftig durchgeschüttelt, die Chloroformphase abgetrennt, mit einer Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und nach dem erneuten Abtrennen über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Chloroform im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende öl im Hochvakuum getrocknet.In a solution of 45.2 g of 2- (methyl-2-hydroxyethyl) - amino - 3 - (2 - chloroethy 1) - 2 - oxo - 1,3,2 - oxazaphosphorinane and 27.9 g of pyridine in 150 ml of chloroform a solution of 41.9 g of thionyl chloride in 50 ml of chloroform is added dropwise while stirring and passing nitrogen through. By cooling with ice water, the temperature to 20-25 ° C is maintained, later 3 hours, heated to 40 0 C. After cooling, 200 ml of water are added, the mixture is shaken vigorously, the chloroform phase is separated off, neutralized with a sodium bicarbonate solution and, after being separated off again, dried over magnesium sulfate. The chloroform is then distilled off in vacuo and the remaining oil is dried in a high vacuum.
Ausbeute: 32 g = 66,1% der Theorie.Yield: 32 g = 66.1% of theory.
nf: 1,5042. nf: 1.5042.
2-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-6-methyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan 2- [N, N-bis (2-chloroethyl) -amino] -3- (2-chloroethyl) -6-methyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
In einer Lösung von 22,5 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amidophosphorsäuredichlorid in 75 ml Methylenchlorid weiden 18 g N-(2-chloräthyl)-N-(3-hydroxybutyl)-amin-HCl suspendiert und unter Rühren eine Lösung von 27,3 g Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid eingetropft. Nach beendetem Eintropfen wird nach 3 Stunden zum Sieden erhitzt und nach dem Erkalten das ausgefallene Triäthylamin-HCl abgesaugt. Die Mutterlauge wird im Vakuum bei ca. 30°C eingeengt, der ölige Rückstand in 300 ml abs. Äther gelöst, über Kohle filtriert und erneut im Vakuum eingeengt.In a solution of 22.5 g of N, N-bis (2-chloroethyl) amidophosphoric acid dichloride 18 g of N- (2-chloroethyl) -N- (3-hydroxybutyl) amine HCl are found in 75 ml of methylene chloride suspended and with stirring a solution of 27.3 g of triethylamine in 25 ml of methylene chloride dripped in. After the end of the dropping in, the mixture is heated to boiling after 3 hours and after that The precipitated triethylamine-HCl is filtered off with suction. The mother liquor is concentrated in vacuo at about 30 ° C, the oily residue in 300 ml of abs. ether dissolved, filtered through charcoal and again concentrated in vacuo.
Ausbeute: 23 g = 78,3% der Theorie.Yield: 23 g = 78.3% of theory.
nV: 1,5059. nV: 1.5059.
2-(2-Chloräthylamino)-3-(2-chloräthyl)-6-methyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan 2- (2-chloroethylamino) -3- (2-chloroethyl) -6-methyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
In einer Lösung von 46 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-6-methyl-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan in 100 ml Methylenchlorid werden 25,3 g/i-Chloräthylamin-HCl suspendiert und unter Rühren eine Lösung von 42,1 g Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid eingetropft. Anschließend wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt und nach dem Erkalten das ausgefallene Triäthylamin-HCl abgesaugt. Die Mutterlauge wird im Vakuum bei ca. 30° C eingeengt und der ölige Rückstand in 500 ml abs. Äther gelöst, über Kohle filtriert und erneut im Vakuum eingeengt.In a solution of 46 g of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -6-methyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane 25.3 g / i-chloroethylamine-HCl are added to 100 ml of methylene chloride suspended and a solution of 42.1 g of triethylamine in 50 ml of methylene chloride was added dropwise with stirring. It is then heated to boiling for 2 hours and, after cooling, the precipitated Sucked off triethylamine-HCl. The mother liquor is concentrated in vacuo at about 30 ° C. and the oily one Residue in 500 ml of abs. Dissolved ether, filtered through charcoal and concentrated again in vacuo.
Ausbeute: 49.8 g = 91,4% der Theorie.Yield: 49.8 g = 91.4% of theory.
nV: 1,5002. nV: 1.5002.
2-[N-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-4-methy 1-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan2- [N- (2-chloroethyl) -amino] -3- (2-chloroethyl) -4-methy 1-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
32 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-4-methyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan und 17,7 g N-(2-Chloräthyl)-amin-HCl werden in 75 ml Methylenchlorid vorgelegt und unter Rühren 29,4 g Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt, abgekühlt, das Triäthylamin-HCl abgesaugt und die Mutterlauge mit 15 ml verdünnter HCl, danach mit 10 ml Wasser und abschließend mit 10 ml Natriumbicarbonatlösung und 2mal mit 10 ml Wasser durchgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in der 4fachen Menge abs. Äther gelöst und über Kohle filtriert, dann im Vakuum eingeengt.32 g of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -4-methyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane and 17.7 g of N- (2-chloroethyl) amine HCl are placed in 75 ml of methylene chloride and 29.4 g of triethylamine in 25 ml of methylene chloride were added dropwise with stirring. Then 2 hours heated to boiling, cooled, the triethylamine-HCl suction filtered and the mother liquor diluted with 15 ml HCl, then with 10 ml of water and finally with 10 ml of sodium bicarbonate solution and Shaken twice with 10 ml of water. The methylene chloride phase is dried over sodium sulfate concentrated in vacuo. The oily residue is abs in 4 times the amount. Ether dissolved and filtered through charcoal, then concentrated in vacuo.
Ausbeute: 32,3 g = 85% der Theorie.Yield: 32.3 g = 85% of theory.
nS1: 1,5067.nS 1 : 1.5067.
2-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-4-methyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan 2- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] -3- (2-chloroethyl) -4-methyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
21,4 g N.N-Bis-^-chloräthylJ-phosphorsäureamiddichlorid und 17 g N-(2-chloräthyl)-N-[4-hydroxybutyl-(2)]-amin-hydrochlorid werden in 75 ml Methylenchlorid vorgelegt und unter Rühren 25,8 g Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid zugetropft.21.4 g of N.N-Bis - ^ - chloroethyl / phosphoric acid amide dichloride and 17 g of N- (2-chloroethyl) -N- [4-hydroxybutyl- (2)] - amine hydrochloride are in 75 ml of methylene chloride submitted and added dropwise with stirring 25.8 g of triethylamine in 25 ml of methylene chloride.
Anschließend wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt, abgekühlt, das Triäthylamin-HCl abgesaugt und die Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in der 20fachen Menge abs. Äther gelöst, mit HCl-Äther neutral eingestellt, über Kohle filtriert und im Vakuum eingeengt.The mixture is then heated to boiling for 2 hours, cooled, the triethylamine HCl is suctioned off and the Mother liquor concentrated in vacuo. The residue is abs in 20 times the amount. Ether dissolved, with HCl ether adjusted to neutral, filtered through charcoal and concentrated in vacuo.
Ausbeute: 22,2 g = 80% der Theorie.
n'i: 1,5128.Yield: 22.2 g = 80% of theory.
n'i: 1.5128.
J5 2-(2-Chloräthylamino)-3-(2-chloräthyl)-5,5-dirnethyl-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan J5 2- (2-chloroethylamino) -3- (2-chloroethyl) -5,5-diethyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
Man suspendiert 20,2 g 2,2-Dimethyl-N-(2-chloräthyl-aminopropanol-(l,3)-hydrochlorid (V10 Mol) in 160 ml abs. Chloroform, fügt unter Schütteln und Eiskühlung 31 g Triäthylamin (V10 Mol) portionsweise hinzu. Die entstehende klare Lösung wird im Verlauf von 1 Stunde unter mechanischem Rühren bei einer Innentemperatur von 20—25° C in eine Lösung von 19,6 g N-^-ChloräthyO-phosphorsäureamid-dichlorid (Vio Mol) in 120 ml abs. Chloroform getropft. Man läßt noch 2 Stunden bei 40°C rühren, verdampft das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum und vermischt den halbfesten Rückstand mit 100 ml Äther, der ölige so Anteil geht dabei in Lösung, der kristalline besteht aus Triäthylaminhydrochlorid. Das Filtrat wird eingeengt und das öl durch Extraktion mit Äther/Petroläther (3 :1) im Perforator gereinigt. Das klare farblose öl ist in Alkohol, Chloroform, Dioxan und Aceton löslich.20.2 g of 2,2-dimethyl-N- (2-chloroethyl-aminopropanol- (1,3) -hydrochloride (V 10 mol) are suspended in 160 ml of absolute chloroform, 31 g of triethylamine (V 10 mol) was added portionwise The resulting clear solution is g in the course of 1 hour with mechanical stirring at an internal temperature of 20-25 ° C in a solution of 19.6 N -. ^ - ChloräthyO-phosphoric acid amide dichloride (Vio mol) in 120 ml of absolute chloroform are added dropwise, the mixture is stirred for a further 2 hours at 40 ° C., the solvent is evaporated in a water jet vacuum and the semi-solid residue is mixed with 100 ml of ether, the oily portion dissolves in the process, the crystalline portion consists of triethylamine hydrochloride is concentrated and the oil is purified by extraction with ether / petroleum ether (3: 1) in a perforator.The clear, colorless oil is soluble in alcohol, chloroform, dioxane and acetone.
Ausbeute: 12,9 g d. s. 44,6% der Theorie.Yield: 12.9 g d. see 44.6% of theory.
n'a': 1,5012. n'a ': 1.5012.
Das Öl kann fest erhalten werden, wenn es inThe oil can be kept solid if it is in
CHCl3 gelöst, mit -yg- HCl, 5%iger NaHCO3-LösungCHCl 3 dissolved, with -yg- HCl, 5% NaHCO 3 solution
und Wasser gewaschen, über CaCl2 getrocknet und
wieder eingeengt wird. Den Rückstand löst man in wenig Chloroform und gibt ihn auf eine mit 110 g
Kiesclgel beschickte Säule. Eluiert wird mit 500 ml Chloroform. Das verbleibende öl wird in wenig
Äther gelöst und im Kühlschrank durch Anreiben mit einem Glasstab zur Auskristallisation gebracht.
Fp.: 71—72°C.and water, dried over CaCl 2 and concentrated again. The residue is dissolved in a little chloroform and placed on a column charged with 110 g of silica gel. It is eluted with 500 ml of chloroform. The remaining oil is dissolved in a little ether and crystallized in the refrigerator by rubbing with a glass rod.
M.p .: 71-72 ° C.
2-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan 2- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] -3- (2-chloroethyl) -5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
Unter Rühren und Kühlen versetzt man eine Suspension von 20,2 g N-(2-Chloräthyl)-2,2-dimethyl-A suspension of 20.2 g of N- (2-chloroethyl) -2,2-dimethyl- is added with stirring and cooling
aminopropanol-(l,3)-hydrochlorid(7io Mol) in 150 ml abs. Chloroform portionsweise mit 31 g Triäthylamin (3/io Mol). Die entstehende klare Lösung läßt man aus einem Tropftrichter im Zeitraum von 50 Minuten bei 2501C in eine Lösung von 25,9 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid(7ioMol)in 130 ml abs. CHCl3 einfließen. Nach 2 Stunden Rühren bei 40° C wird zur vollständigen Abscheidung von Triäthylaminhydrochlorid 150 ml Äther zugesetzt und 20 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Das Hydrochlorid wird abgetrennt, das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der ölige Rückstand im Perforator mit Äther/Petroläther (1:2) extrahiert. Danach wird das öl in CH2Cl2 gelöst, nacheinanderaminopropanol (l, 3) hydrochloride (7io mol) in 150 ml of abs. Chloroform in portions with 31 g of triethylamine ( 3 / io mol). The resulting clear solution is left in a dropping funnel over a period of 50 minutes at 25 01 C in a solution of 25.9 g of N, N-bis (2-chloroethyl) phosphoric acid amide dichloride (7ioMol) in 130 ml of abs. Flow in CHCl 3 . After stirring for 2 hours at 40 ° C., 150 ml of ether are added to completely separate out triethylamine hydrochloride and the mixture is left to stand in the refrigerator for 20 hours. The hydrochloride is separated off, the filtrate is concentrated in a water jet vacuum and the oily residue is extracted in a perforator with ether / petroleum ether (1: 2). Then the oil is dissolved in CH 2 Cl 2 , one after the other
mit 35- HCl, 5%iger NaHCO3-Lösung und Wasserwith 35 HCl, 5% NaHCO 3 solution and water
gewaschen und über Na2SO4. getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum und trocknet im Hochvakuum.washed and dried over Na 2 SO 4 . dried. The solvent is removed in a water jet vacuum and dried in a high vacuum.
Es resultiert ein klares, farbloses öl, das in Alkohol, Chloroform, Aceton und Dioxan löslich ist.The result is a clear, colorless oil that dissolves in alcohol, Chloroform, acetone and dioxane is soluble.
Ausbeute: 23 g (66,4% der Theorie).Yield: 23 g (66.4% of theory).
ni°: 1,5067.ni °: 1.5067.
2-(2-Chloräthylamino)-3-(2-chloräthyl)-6-äthyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan 2- (2-chloroethylamino) -3- (2-chloroethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
In einer Lösung von 10,5 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-6 - äthyl - 2 H - tetrahydro - 1,3,2 - oxazaphosphorin-2-oxid in 50 ml Methylenchlorid werden 5,5 g 2-Chloräthylamin-HCl suspendiert und unter Rühren eine Lösung von 8,6 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid eingetropft. Anschließend wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt und nach dem Erkalten das ausgefallene Triäthylamin-HCl abgesaugt. Die Mutterlauge wird mit Wasser, verd. HCl und verdünnter Na2CO3-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und im Vakuum eingeengt. Den öligen Rückstand löst man in der lOfachen Menge abs. Äther, filtriert über Kohle und engt erneut im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit wenig Äther auf und läßt unter Kühlung in einer Aceton-CO2-Mischung auskristallisieren. In a solution of 10.5 g of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -6-ethyl-2 H-tetrahydro-1,3,2-oxazaphosphorine-2-oxide in 50 ml of methylene chloride, 5.5 g of 2 -Chloräthylamin-HCl suspended and added dropwise with stirring a solution of 8.6 g of triethylamine in 30 ml of methylene chloride. The mixture is then heated to boiling for 3 hours and, after cooling, the precipitated triethylamine-HCl is filtered off with suction. The mother liquor is washed with water, dilute HCl and dilute Na 2 CO 3 solution, then dried and concentrated in vacuo. The oily residue is dissolved in ten times the amount of abs. Ether, filtered through charcoal and concentrated again in vacuo. The residue is taken up in a little ether and allowed to crystallize in an acetone-CO 2 mixture with cooling.
Ausbeute: 11,2 g = 91% der Theorie.Yield: 11.2 g = 91% of theory.
Fp.: 64—66° C.M.p .: 64-66 ° C.
2-(2-Chloräthylamino)-3-(2-chloräthyl)-6-propyl-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan 2- (2-chloroethylamino) -3- (2-chloroethyl) -6-propyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
ίο In einer Lösung von 9,4 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-6-propyl-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan in 50 ml Methylenchlorid wurden 4,2 g 2-Chloräthylamin-HCl suspendiert und unter Rühren eine Lösung von. 7,3 g Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid eingetropft. Anschließend wurde 2 Stunden zum Sieden erhitzt, nach dem Erkalten die Reaktionsmischung mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und nochmal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in wenig Äther gelöst und unter Kühlung mit einer Trockeneis-Aceton-Mischung zur Kristallisation gebracht. Es wurde abgesaugt und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Weiße Kristalle.ίο In a solution of 9.4 g of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -6-propyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane in 50 ml of methylene chloride were 4.2 g of 2-chloroethylamine-HCl suspended and with stirring a solution of. 7.3 g of triethylamine in 20 ml of methylene chloride were added dropwise. The mixture was then heated to boiling for 2 hours and, after cooling, the reaction mixture washed with water, dilute hydrochloric acid, water, dilute soda solution and again with water. After drying with sodium sulfate, the mixture was concentrated in vacuo. The oily residue was in Dissolved a little ether and crystallized with a dry ice-acetone mixture while cooling. It was filtered off with suction and dried in vacuo at room temperature. White crystals.
Ausbeute: 6,7 g = 61,4% der Theorie.
Fp.: 40-^1° C.Yield: 6.7 g = 61.4% of theory.
M.p .: 40- ^ 1 ° C.
2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chIoräthyl)-6-propyl-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan 2- [bis- (2-chloroethyl) -amino] -3- (2-chloroethyl) -6-propyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
25,9 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amido-phosphorsäure-dichlorid und 32,4 g N-(2-Chloräthyl)-N-(3-hydroxyhexyl)-amin-HCl wurden in 120 ml Methyienchlorid vorgelegt und unter Rühren eine Lösung von 35,3 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid eingetropft. Anschließend wurde 3 Stunden zum Sieden erhitzt, und nach dem Erkalten wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Säulen-Chromatographie an Kieselgel mit Laufmittel Benzol zu Aceton =1:1 gereinigt.25.9 g of N, N-bis (2-chloroethyl) amido-phosphoric acid dichloride and 32.4 g of N- (2-chloroethyl) -N- (3-hydroxyhexyl) -amine-HCl were in 120 ml of methylene chloride submitted and a solution of 35.3 g of triethylamine in 30 ml of methylene chloride with stirring dripped in. The mixture was then heated to boiling for 3 hours, and after cooling was the Reaction mixture with water, dilute hydrochloric acid, water, dilute soda solution and again with Water washed. The methylene chloride phase was dried over sodium sulfate and in vacuo constricted. The oily residue was purified by column chromatography on silica gel with benzene as the eluent purified to acetone = 1: 1.
Ausbeute: 26 g = 71% der Theorie.Yield: 26 g = 71% of theory.
Helles öl: η ξ,': 1,5060.Light oil: η ξ, ': 1.5060.
Claims (1)
1. 2-Oxo-l,3,2-oxazaphosphorinane der FormelPatent claims:
1. 2-Oxo-1,3,2-oxazaphosphorinanes of the formula
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