DE1643240A1 - Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenoxy-2-aminoalkane - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenoxy-2-aminoalkane

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DE1643240A1
DE1643240A1 DE19671643240 DE1643240A DE1643240A1 DE 1643240 A1 DE1643240 A1 DE 1643240A1 DE 19671643240 DE19671643240 DE 19671643240 DE 1643240 A DE1643240 A DE 1643240A DE 1643240 A1 DE1643240 A1 DE 1643240A1
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Herbert Dr Koeppe
Werner Dr Kummer
Helmut Dr Staehle
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Description

PATENTANWÄLTE 1 ß / Q 7 / Π
DR. F, ZUMSTElN - DR4 E. DR. R. KOENIGSBERGER - DIPL.-PHYS. R. HOLZ3AUER
TELEFON: 82 34 76 und aai011 " POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 01130 ■
BANKKONTO: BANKHAU8 H. AUFHKUSER — : -
- Case 1/255)
20/We
C. H. Bo ehr ing er Sohn, Ingelheim am Rhein - "- ._.
"Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenoxy-2~aminoalls:ane" .
Zusatz zu Patent .... ... (Patentanmeldung B 88 950 ITb/i2 q.)
Die Stammanmeldung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen racemisehen oder optisch aktiven i-Phenoxv-2-aminoalkanen der allgemeinen Formel
worin R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2Kohlonstoffatomen. und R2 bis.Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit 1 "bis 5, vorzugsweise 1 bis 2, Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens
,.. i;i< 10-9821/199«
Ϊ643240
einer der Reste R2 bis Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und für den Fall, daS R- "und" RTTiethyI"bedeuten,0 mindestens - zwei der übrigen Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten i-Phenoxy-2-aminoalkanen der allgemeinen
•Formel
■*"e; . R'- -η . ·-
" 0CH2 " CH " CH ~ E
S3 . R2 — 2 ·*■
worin R Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit 1 - 3 C-Atomen, R1 eine Alky!gruppe mit 1 bis 2Kohlenstoffatomen, und R2 bis Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alley!gruppe mit T bis 5, vorzugsweise 1 bis 2, Kohlen- . stoffatomen bedeuten, wobeo/R nur dann Wasserstoff bedeutet, wenn R1, R2 und R^ bzw. R^, R- und R* Kethylgruppen und die übrigen Reste Wasserstoff bedeuten, und ihrer physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze. . ^
Mindestens einer d"er~R7este R2 "bis Rg eine andere Bedeutung als
Wasserstoff hat und
3ie neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach für "bekannte 1-Phenoxy-2-aminoalkane bereits beschriebenen Methoden hergestellt werden. Besonders bewährt haben sich die füllenden Verfahren: .
109826/1958 ^" bac OfliGlNAL
16432AO
a) Abspaltung von einer oder zwei einwertigen oder einer zweiwertigen, leicht abspaltbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel
00H2 - CH -
I 		I1 -R
I - CH
χ
"/.
II
worin R und R1 bis Rg die-oben genannte'Bedeutung haben und A eine sekundäre oder tertiäre mit einer oder zwei Schutzgruppen substituierte Aminogruppe darstellt. Als Schutzgruppen kommen beispielsweise die Benzyl-, Phthalyl-, loluolsülfonyl- '■ oder Formylgruppe in Betracht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines entsprechend sub- J statuierten 1-Phenoxy-2-halögenalkans mit einem entsprechend mit Schutzgruppen substituierten primären oder sekundären Amin oder durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 1-Pheno^y-2-oxoalkans mit einem entsprechend mit einer Schutzgruppe substituierten primären Amin unter reduzierenden Bedingungen hergestellt werden.
109826/1958
164324Ö
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
worin R2 bis Rg die oben genannte Bedeutung haben und M Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-CH-R
worin R und R^ die oben genannte Bedeutung haben und Z die Gruppe X- CH2-CH-, worin X den.Rest eines reaktionsfähigen NH2
Esters, beispielsweise ein Haiogenatom, wie Chlor oder Brom darstellt, oder die Gruppe CH0 CH- bedeutet· Öle Ausgangs·
verbindungen der allgemeinen Formel IV können dabei nach üblichen Methoden dargestellt werden, wie sie beispielsweise = im britischen Patent 765 849 oder in "Houben-Weyl", 4. Auflage (1956), Bd. XI/2, S. 228 - 230, beschrieben siüd,
c) Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel
- CH - R N-Y
/4
,. ,409826/1958
16 43 24 Q
worin R und R^ bis Rg die oben genannte Bedeutung haben Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe -bedeutet, mit reduzierenden Mitteln, wie katalytisch erregtem Wasserstoff oder komplexen Metallhydriden. Die Aüsgangsverbindungen der allgemeinen Formel V können aus entsprechend substituierten l-Phenoxy-2-oxoalkanen (die ihrerseits durch Umsetzung von Phenolaten der allgemeinen Formel "ElI /mit l-Halogen-2-oxoalkanen geeigneter^ Kettenlänge zugänglich sind) durch Umsetzung mit Ammoniak, Hydroxylamin oder Hydrazin ge- ' wonnen werden, wobei diese Reaktion bei Anwendung.-reduzierender Bedingungen auch gleich bis zu den Verbindungen -der allgemeinen Formel Iweitergeführt werden kann. ΐ
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein •asymmetrisches Kohlenstoffatom in Bindung an die freie Aminogruppe und kommen daher als Racemate wie auch in optisch aktiver Form vor, Die Racemate können auf übliche Weise,. z.B. "mittels D-3-Bromcampher-8-sulfonsäure oder Dibenzoyl-D-weinsäure in ihre optischen"Antipoden aufgespalten werden. Ein weiterer Weg zu den optischen Antipoden besteht darin, von optisch aktivem Ausgangsmaterial auszugehen, was beispielsweise bei dem Verfahren a) möglich ist. ^
Die erfindungsgemäßen l-Phenoxy-2-aminoalkane der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträgliehen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise i: Salzsäure, Bromwasser st off säure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Methansulfonsäurev ; ,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditbnssalze haben fürdieAnwendung am Menschen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie- entfalten im Tierexperiment an Mäusen eine starke langandauernde· antikonvulsive Wirkung, ohne daß in wesentlichem. Maß die bisher stets mit dieser Wirkung verbundene Sedation
am Eing-
auftritt. Als besonders wertvoll haben sich dabei fach substituierten Verbindungen
herausgestellt, insbesondere solche, ds in 2- und 4-' bzw» in 2- und.β-Stellung des Phenylkerns-,Methyl- und/oder Äthylgruppen aufweisen. Auch die erfindungsgemäß erhältlichen. Verbindungen, die neben einer Methyl- oder,.Äthylgruppe, in 2-SteTlung des Phenylkerns noch, zwei zusätzliche Alkylsubstituenten in^5-? ^~ 0^e*1 5-Sijellung'aufweisen, sind sehr wertvoll.
PUr therapeutische Zwecke interessant ist ferner die atemanalapti· sehe Wirkung der Qrfindungsgemäßen Verbindungen, v/obei sich die in ^-SteJ.^ng^mejteyl-^^r^är^hylsub^^ Verbindungen,
an Ratten als besonders "wirksam erwiesen haben.
Als Einzeldosis für die orale Anwendung der erfinduhgsgemäß ; erhältlichen Substanzen bzw, von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden 1 - J500 mg (0,016 - 5 mg/kg), vorzugsweise 30 - 200 mg (0,5 - 3,3 mg/kg) vorgeschlagen, wobei man auch eine Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Substanzen, beispielsweise Tranquilizern vom Benzodiazepin- oder Phenothiazintyp oder Spasmolytiea vom Scopolamintyp vornehmen kann. Auch die einzelnen Wirkstoffe der Formel I kö£~.3n miteinander kombiniert werden*
Die Einzeldosis für die parenterale Applikation der erfindungsgemäßen Substanzen beträgt 0,1 - 20 mg (0,0016 bis 0Λ33 mg/kg).
/6
109826/1958
Geeignete Anwendungsformen für die Substanzen der allgemeinen Formel I' sind beispielsweise TabHÄten, Dragees, Pulver, Zäpfchen/ Lösungen oder Depotformen. Zu deren1' Hers teilung können die üblichen pharmazeutischen Hilfs-, Überzugs-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Schmier-, Diekungs- und/oder Verdünnungsmittel, Geschinacksstoffe, Suspendierungshilfsmittel oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sowie Verdünnungsmittel sind z.Bi Calciumcarbonat oder -phosphat sowie Milchzucker. Geeignete Sprengmittel· sind beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure, geeignete Bindemittel beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Stärke oder Gelatine, geeignete Schmiermittel beispielsweise Magnesiumstearat oder Talk, ™ geeignete Überzugsmittel beispielsweise Celluloseester, wie Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylverbindungen, wie Polyvinylacetat, geeignete Mittel für die Herstellung von, Depotformen sind beispielsweise Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol, geeignete Süßungsmittel und Geschmacksstoffe sind z.B. Zucker, Sorbit, Saccharin, Cyclamat, Vanillin oder Orangenextrakt·
Das folgenden Beispiele erläuter& die Erfindung, ohne sie zu beschränken: .
■■■■ '· · '· ■ ^: ■" · '■-■ .'■ ■ i
/7
109826/1951
Beispiel - _
l-(2! ,6-' -Dimethylphenoxy)-2-amiriö~-3-methylbutan « HCl
10,3 g (0,05 Mol) l-(2f ,6'-DimethylphenoxyJ^-methylbutanon werden, in einer Mischung von 75 ml Äthanol und 8,5 g Ammoniak gelöst und 16 3ΐμηάβη bei 20° stehen gelassen* Bei etwa 20° wird dann eine. Lösung von 3*7-g Natriumborhydrid in 100 ml Äthanol unter Rühren zugetropft. Nachdem noch eine Stunde gerührt wurde, wird mit HCl angesäuert. Die Mischung wird dann unter Vakuum eingeengt, der Rückstnad mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Nach Trocknen über MgS0_K wir/d der Äther abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanoirgelost und mit ätherischer HCl versetzt. Das ausfallende Hydrochlorid wird aus Methanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute 6,2 g, Pp: 170°
Analog wurden hergestellt
l-(4'-Methylphenoxy)-2-amino-3-methylbutan · HCl, Pp: 172 - 1730C
l-(2',Λ1-Dirnethylphenoxy)-2~aminobutan · HCl, Pp: 176 - 1780C
1-(3',ί'-Dimethylphenoxy)-2-aminobutan · HCl, Fp: 138 - HO0C.
108826/1358
fformuli erungsb ei spi el e '-
1.) Herstellung von Tabletten mit folgender Zusammensetzung:
1 - (2f, 6 '-Dimethylphenoxy) ^-amino-^-methyl-
butan-hydrochlorid ·" - 75,0 ing ■
Milchzucker - 25,0 mg
sekundäres Calciumpho.sphat . 150,0 mg -
Maisstärke . ' 206,0 mg
kolloidale Kieselsäure 12,0 mg
Stearinsäure ., 4-,O mg
lösliche Stärke " " .. 8,0 mg
■ 480,0 mg
Der Wirkstoff wird zusammen mit einem Teil d.er Hilfgstoffe mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit den restlichen Hilfsstoffen, insbesondere der Stearinsäure vermischt und in üblicher Weise zu Tabletten von 480 mg Gewicht verpreßt. ..."-■■
2.) Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung:
1 - (2', 4' -Dimethylphenoxy) -2-aminobutanehydro ehlorid 60 mg
5~£heny!-7-ChIOr-1,^-dihydro-j-hydroxy-2H-1 ,[4-beni2ödiazepin-2
öalciumphosphat Stärke
köXJ.oidale Kieselsäure Magnesiumstearat löaliohe Stärke
Dan Gemisch der Wirkstoffe,,
und irägerstoffen wird in Ül
granuliert und zu (Eabletten von 470 mg Gewicht· verpreßt,
30 mg
150 mg
206 mg
12 mg
4 mg
8 mg
9 51
den
is<sr		 470 mg
( *
Bilfs-'
weise

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.) Verfahren nach/Patent .... ... (Patentanmeldung
    B 88 950 IVb/i2 q) zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1 -Phenoxy-2-aminoalkanen der allgemeinen Formel
    ^V-OCH2-CH - CH - E
    R2
    worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit T - 3 C-Atomen, R1 eine Alkylgruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen und R2 bis Rg, die gleich oder verschieden'sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 - 5» vorzugsweise 1 - 2, Kohlenstoffatomen bedeuten, wobey R nur dann Wasserstoff bedecttet, wenn R^ R2 und R, bzw. L, R., und R, Methylgruppen und'die übrigen Reste Wasserstoff bedeuten, sowie von" deren "physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) in Verbindungen der allgemeinen Formelw
    »mindestens einer der Reste R9 bis R^ eine andere Bedeutung als
    Wasserstoff hat und
    109826/19 58
    Λ R6
    - OCH2 - CH - CH - R Il
    worin R und R, - Rg die oben genannte Bedeutung haben und A eine sekundäre oder tertiäre, eine oder zwei leicht abspal tbare Schutzgruppen tragende Aminogruppe bedeutet,» die Gruppe A durch Entfernung der Schutzgruppe oder der Schutzgruppen in eine primäre Aminogruppe tunwandelt, oder daß man:'
    b) Verbindungen der allgemeinen Formel
    -OM III
    worin Rg - Rg die oben genannte Bedeutung haben und M Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, mit Verbindungen der Formel
    Z-CH-R "■·■■,"■■ IV
    7.:
    109826/1958
    -ft
    worin R und R, die oben genannte Bedeutung haben und Z die Gruppe X-CHp-CH-, worin X den Rest" eines reaktions-
    fähigen, Esters darstellt, oder die Gruppe CH0 - CH- be
    ■: ■ ■%■ ■
    deutet, umsetzt, oder daß man
    o) Verbindungen der allgemeinen Formel
    5V-. 2 " If " I
    CH     - R     N-Y Z6 / \
    in der R und R, - R^- die oben genannte Bedeutung haben und Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, einer reduzierenden Behandlung unterwirft und gewünschtenfalls die gemäß a) bis c) erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
    2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man optisch aktive Verbindungen der Formel II einsetzt·
    109826/1958
    3.) Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der Formel I,, dadurch gekennzeichnet, daß man raeemisohe Verbindungen der Formel I mittels üblicher Hilfssäuren in ihre ■optischen Antipoden spaltet. .
    4.} Racemische oder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel
    - CH- OH -R
    worin E und R^ - Eg die oben genannten Bedeutungen haben, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze,
    5>) Eacemiaches oder optisch aktives j-(2V,4f-Eimethyl)-phenoxy-2-*aminQbutan und seine-■■ physiologisch verträglichen ^äureadäi ti ons salze* ' . : ,->>-
    jg») Eäcemisohes oder optiseh aktives 1-(5*,4* piten02y-*2-amitLobutan und s&iti® physiologisch verträglichen -. ■ Säureadditionssals©, : ν -
    7".)-""'. Racemi'sches oder optisch aktives 1-(4'-Methyl)-"pheno3cy . 2-amino-3-methylbutan und sein© phys|.ologisoh verträglichen Säiireadditiopssslze. '"-:■■'■
    B.) Saeem^sehes oder optisoto aktiveB 1-(2·,6^Dimethyl)-phenox3r-2-aisinö-3-metiiylbtttaii und. seine physiologisch ver-
    - ; iOSii-lilfSI : - original -inspected"
    träglichen Säureadditionssalze.
    9.) Pharmazeutische Präparate auf der Basis von Wirkstoffen der allgemeinen Formel
    % /R6 R1
    - OCH2 - CH - CH - R
    CJ
    worin R und R^ - Rg die oben genannten Bedeutungen haben, oder von dereaphysiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
    10.) Methode zur Behandlung der Epilepsie und verwandter ■■"■Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrer ■Verbindungen der allgemeinen Formel
    - OCH2 - CH - CH - R > I
    - HH2: ■.+■■ ν
    in der R und R* T Rg die oben genannten Bedeutungen haben, gewünschtenfalls unter 2usata weiterer pharmakodynamisch älctiver Substanzen*^ verordnet. *
    109826/1958
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