DE1568021C3 - Neue Isothiocyano diphenylather und diphenylthioather, deren Herstel lung und Mittel zur Bekämpfung parsi tarer Helminthen und zur Verhütung von Helminthiasen bei Mensch und Tier - Google Patents

Neue Isothiocyano diphenylather und diphenylthioather, deren Herstel lung und Mittel zur Bekämpfung parsi tarer Helminthen und zur Verhütung von Helminthiasen bei Mensch und Tier

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DE1568021C3
DE1568021C3 DE19661568021 DE1568021A DE1568021C3 DE 1568021 C3 DE1568021 C3 DE 1568021C3 DE 19661568021 DE19661568021 DE 19661568021 DE 1568021 A DE1568021 A DE 1568021A DE 1568021 C3 DE1568021 C3 DE 1568021C3
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16Isothiocyanates
    • C07C331/28Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

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Description

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R1 Wasserstoff, Halogen, die Nitrogruppe, eine Methyl-, Methoxy- oder eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acetamidogruppe, R2 Wasserstoff, die Isothiocyano- oder die Nitrogruppe und R3 Wasserstoff, Halogen oder die Nitrogruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens eine Nitro-, Dialkylamino- oder die Acetamidogruppe anwesend ist und daß höchstens zwei Nitrogruppen gleichzeitig vorhanden sind, und deren sich von der Dialkylaminogruppe R1 ableitenden, für den menschlichen oder tierischen Organismus ungiftigen, Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze.
2. ^Nitro-^-isothiocyano-diphenyläther.
3. ^Nitro^'-isothiocyano-diphenylthioäther.
4. 4-Acetamido-4'-isothiocyano-diphenylthioäther.
5. S-Dimethylamino-l'-isothiocyano-diphenyläther-hydrochlorid.
6. 4-Nitro-3'-chlor-4'-isothiocyano-diphenyläther.
7. I-Nitro-S'-isothiocyano-diphenyläther.
8. Verfahren zur Herstellung von Isothiocyanodiphenyläthern und -diphenylthioäthern der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II
in der X, R1, R2 und R3 die unter Formel I des Anspruchs 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Schwefelkohlenstoff, einem Polysulfid oder Schwefel umsetzt
und gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte der Formel I, in-denen R1 eine Dialkylaminogruppe bedeutet, in ihre für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze überführt.
9. Mittel zur Bekämpfung parasitärer Helminthen und zur Verhütung von Helminthiasen bei Mensch und Tier, enthaltend die im Anspruch 1 definierten Isothiocyano-di-phenyläther und -diphenylthioäther der allgemeinen Formel I.
Es wurde gefunden, daß neue Isothiocyano-diphenyläther und -diphenylthioäther der allgemeinen Formel
R, NCS
NH,
(H)
in der X, R1 und R3 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R2 Wasserstoff, die Amino- oder die Nitrogruppe bedeutet, entweder
a) mit Thiophosgen, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder
b) mit Ν,Ν-Diäthylthiocarbamoylchlorid in Gegenwart von gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln oder
c) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wobei die entsprechenden dithiocarbaminsauren Salze intermediär entstehen, und anschließend mit einem Dehydrosulfurierungsmittel umsetzt oder daß man
d) ein Isocyanat der allgemeinen Formel
NCO
in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R1 Wasserstoff, Halogen, die Nitrogruppe, eine Methyl-, Methoxy- oder eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acetamidogruppe, R2 Wasserstoff, die Isothiocyano- oder die Nitrogruppe und R3 Wasserstoff, Halogen oder die Nitrogruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens eine Nitro-, Dialkylamino- oder die Acetamidogruppe anwesend ist und daß höchstens zwei Nitrogruppen gleichzeitig vorhanden sind und ihre für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze sich auf Grund ihrer ausgezeichneten anthelminthischen Wirksamkeit als Arzneimittel zur Bekämpfung parasitärer Helminthen bei Mensch und Tier und zur Verhütung von Helminthiasen gut eignen.
In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff »Helminthen« Nematoden, Cestoden und Trematoden verstanden, also Würmer des Gastrointestinal-Traktes, der Leber und anderer Organe.
Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten gehören die Helminthen zu denjenigen, die die größten Schaden verursachen. So zeigen z. B. befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum oder eine schlechte Gewichtszunahme, sondern es treten häufig Schädigungen auf, deren Folge das Eingehen des Tieres sein kann. Es ist daher von großer Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung von Helminthen und ihrer Entwicklungsstadien sowie zur Vorbeugung gegen den Befall durch diese Schädlinge eignen. Bis heute sind eine Reihe von Wirkstoffen als Anthelminthika bekanntgeworden, die jedoch nicht voll zu befriedigen vermögen, sei es, daß sie in den verträglichen Dosen eine zu schwache Wirkung aufweisen oder in therapeutischen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen, die z. B. zu
65 schweren Organschädigungen führen können. So weist (III) beispielsweise das als Anthelminthikum bekannte
Allyloxyphenylisothiocyanat eine beträchtliche Giftigkeit auf.
Als für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftige Salze basischer Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen insbesondere Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Alkylschwefelsäuren, Naphthoesäuren, Benzoesäure, Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure usw. und die ■ quaternären Salze in Betracht.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die neuen Isothiocyano-diphenyläther und -diphenylthioäther der allgemeinen Formel I erhalten, indem man ein Amin der allgemeinen Formel
NH,
II
20
in der X und R1 und R3 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R2 Wasserstoff, die Amino- oder die Nitrogruppe bedeutet, entweder
a) mit Thiophosgen, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder
b) mit Ν,Ν-Diäthylthiocarbamoylchlorid in Gegenwart von gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, oder
c) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wobei die entsprechenden dithiocarbaminsauren Salze intermediär entstehen, und anschließend mit einem Dehydrosulfurierungsmittel umsetzt oder daß man .
d) ein Isocyanat der allgemeinen Formel
NCO
(III)
40
in der X, R1, R2 und R3 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Schwefelkohlenstoff, einem Polysulfid oder Schwefel umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte der Formel I, in denen R1 eine Dialkylaminogruppe bedeutet, in ihre für den menschlichen und tierisehen Organismus ungiftigen Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze überführt.
Bei diesen Umsetzungen handelt es sich um Analogieverfahren. Reaktionen von Aminen mit Thiophosgen sind in Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 9, S. 867 (1955), beschrieben; die Verwendung säurebindender Mittel ist von O. E. Schultz in Arch. Pharm. 295, S. 146 bis 151 (1962), und die Umsetzung von Aminen mit Ν,Ν-Diäthylthiocarbamoylchlorid ist in Journ. Chem. Soc. 30, S. 2465 (1965), beschrieben worden.
Umsetzungen von Aminen mit Schwefelkohlenstoff und einer anorganischen oder organischen Base zu den entsprechenden dithiocarbaminsauren Salzen und deren nachfolgende Dehydrosulfurierung zu den Isothiocyanaten sind von G. D. T h 0 r η et al, »The Dithiocarbamates and related Compounds«, S. 100, Elsevier Monographs 23 (1962). beschrieben worden.
Für die Herstellung der dithiocarbaminsauren Salze können als anorganische Basen beispielsweise Alkalimetallhydroxide, Ammoniumhydroxid oder Alkalimetallcarbonate, als organische Basen beispielsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin, verwendet werden. Die anschließende Dehydrosulfurierung kann entweder oxydativ mit Metallsalzen (britische Patentschrift 793 802, niederländische Patentschrift 81 326), z. B. mit Blei-, Kupfer-, Zink- oder Eisen(III)-Salzen, Jod, Alkalimetallhypochloriten oder Alkalimetallchloriten, vorzugsweise mit den Natrium- oder Kaliumsalzen (französische Patentschrift 1 311 855), mit Phosgen oder mit Phosphoroxychlorid (D. M a r t i η et al, Chem. Ber. 98, S. 2425 bis 2426 [1965]) durchgeführt werden.
Die Isocyanate(III) können beispielsweise aus den entsprechenden Carbonsäure-Derivaten, z. B. aus Säureamiden, Säurehydraziden oder Säureaziden, durch Umlagerung nach Curtius, Schmidt oder H ο f m a η η erhalten werden (Chem. Abstr. 59, 513 h [1963]).
Für die erfindungsgemäßen Verfahren kommen inerte organische Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Xylole, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol, ferner Äther, wie Diäthyläther, Dioxan sowie N-alkylierte Säureamide, wie Dimethylformamid, und Gemische solcher Lösungsmittel untereinander, für die Umsetzung mit Thiophosgen ferner noch Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel mit Wasser in Betracht. Die Amine der allgemeinen Formel II können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Additionssalze mit Säuren, insbesondere mit Mineralsäuren, für die Umsetzungen verwendet werden.
Die neuen Isothiocyano-diphenyläther und -diphenylthioäther der allgemeinen Formel I sind in Wasser stabile und in den üblichen organischen Lösungsmitteln gut lösliche Verbindungen. Diese Verbindungen und ihre Salze besitzen eine geringe Warmblütertoxizität, wodurch sie zur Bekämpfung parasitärer Helminthen und zur Verhütung von HeI-minthiasen bei Warmblütern bestens geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Mittel zur Bekämpfung parasitärer Helminthen und zur Verhütung von Helminthiasen bei Mensch und Tier, enthaltend die in Anspruch 1 definierten Isothiocyano-diphenyl- und diphenylthioäther.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Soweit nichts anderes vermerkt ist, bedeuten »Teile« Gewichtsteile. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Volumteile verhalten sich zu Gewichtsteilen wie Milliliter zu Gramm.
Beispiel 1
4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther
Zu einer gut gerührten Emulsion von 15,4 Teilen Thiophosgen in 30 Volumteilen Eiswasser wird innerhalb 60 Minuten eine Suspension von 23 Teilen 4-Nitro-4'-aminodiphenyläther in 100 Volumteilen Wasser gegeben. Durch Eiskühlung wird die Temperatur auf 10 bis \5" gehalten. Nach beendeter Zugabe wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 60° wird aus Aceton unter Zusatz von Tierkohle umkristalli-
siert. Man erhält 21,8 Teile (80% der Theorie) 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther vom Schmelzpunkt 124 bis 125°.
B ei sp i e1 2
2,4-Dinitro-4'-isothiocyano-diphenyläther
Man arbeitet wie im Beispiel 1, geht jedoch von
27.5 Teilen 2,4 - Dinitro - 4' - aminodiphenyläther, 15,4 Teilen Thiophosgen und 30 Volumteilen Eiswasser aus und erhält 20,5 Teile 2,4-Dinitro-4'-isothiocyanodiphenyläther vom Schmelzpunkt 136 bis 137°.
Beispiel 3
2-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther
Man arbeitet wie im Beispiel 1, geht jedoch von 30 Teilen 2-Nitro-4'-amino-diphenyläther, 20,1 Teilen Thiophosgen und 90 Volumteilen Eiswasser aus und erhält 22,7 Teile 2-Nitro-4'-isothiocyanodiphenyläther vom Siedepunkt 198 bis 201°/0,05 mm Hg.
Beispiel 4
4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenylthioäther
Man arbeitet wie im Beispiel 1, geht aber von
24.6 Teilen 4 - Nitro - 4' - amino - diphenylthioäther, 15,4 Teilen Thiophosgen und 30 Volumteilen Eiswasser aus und erhält 22,1 Teile 4-Nitro-4'-isothiocyanodiphenylthioäther vom Schmelzpunkt 127 bis 128°.
Beispiel 5
4-Acetamido-4'-isothiocyano-diphenylthioäther
Man arbeitet wie im Beispiel 1, geht aber von 20 Teilen 4-Acetamido-4'-amino-diphenylthioäther, 12 Teilen Thiophosgen und 30 Volumteilen Eiswasser aus und erhält 17 Teile. 4-Acetamido-4'-isothiocyanodiphenylthioäther vom Schmelzpunkt 146 bis 147°.
B ei sp i e1 6
4-Trimethylammonium-4'-isothiocyanodiphenyläther-jodid
Man arbeitet zuerst wie im Beispiel 1, geht jedoch von 13,8 Teilen 4-Dimethylammo-4'-amino-diphenyläther, 9,3 Teilen Thiophosgen und 30 Volumteilen Eiswasser aus und erhält so 14 Teile 4-Dimethylamino - 4' - isothiocyano - diphenyläther - hydrochlorid, das ohne zu reinigen mit verdünnter Sodalösung in die freie Base vom Schmelzpunkt 96 bis 97° übergeführt wird.
Davon werden 12,7 Teile mit 7 Teilen Methyljodid in 100 Volumteilen Äther in einem gut verschlossenen Kolben 6 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, der-ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält 10 Teile 4-Trimethylammonium-4'-isothiocyano-diphenyläther-jodid vom Zersetzungspunkt 190 bis 192°.
Beispiel 7
4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther
Die nach dem Beispiel 1 erhaltene Verbindung wurde auch auf folgendem Wege hergestellt:
25,6 Teile 4-Nitro-4'-isocyanodiphenyläther vom Schmelzpunkt 116 bis 118° werden in 200 Volumteilen o-Dichlorbenzol und 7,5 Teilen Phosphorpentasulfid 14 Stunden am Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird von wenig schlammigem Rückstand abfiltriert, das Filtrat mit 200 Volumteilen etwa 50° warmem Wasser versetzt, nach lOminutigem Rühren Tierkohle zugegeben und filtriert. Aus dem Filtrat wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Lösung noch einmal mit 50 Volumteilen o-Dichlorbenzol extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge werden mit Wasser, dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und dann wiederum mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Calciumchlorid wird das o-Dichlorbenzol im Vakuum bei 100° entfernt, der kristalline Rückstand mit Petroläther verrieben und abfiltriert. Man erhält 20 Teile rohen 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther vom Schmelzpunkt 110 bis 120°. Nach dem fraktionierten Umkristallisieren aus Äther/Petroläther schmilzt die Substanz bei 121 bis 123°, Mischschmelzpunkt mit einer Probe der nach dem Beispiel 1 erhaltenen Substanz = 121 bis 123°.
Beispiel 8
Zu 23 Teilen 4-Nitro-4'-amino-diphenyläther in 400 Volumteilen absolutem Äther werden bei einer Temperatur von —10 bis —5° zuerst 46 Volumteile wasserfreies Triäthylamin und dann 6,1 Volum teile Schwefelkohlenstoff zugetropft. Die entstandene Suspension wird etwa 12 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 16 Stunden am Rückfluß gerührt, auf 0° abgekühlt und mit einer Lösung von 9,6 Volumteilen Phosphoroxychlorid in 120 Volumteilen absolutem Äther tropfenweise versetzt. Nach 10 Stunden Rühren unter Rückfluß wird filtriert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, evaporiert und der Rückstand aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Der so erhaltene 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther hat den Schmelzpunkt 123 bis 124°. Ausbeute 65%.
Beispiel'9
23 Teile 4-Nitro-4'-amino-diphenyläther werden mit 16 Teilen Ν,Ν-Diäthylthiocarbamoylchlorid in 300 Volumteilen Toluol unter Rühren 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Der so erhaltene 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther hat den Schmelzpunkt 124 bis 125°. Ausbeute 88%. In analoger Weise erhält man aus den entsprechend substituierten Diphenyläthern die weiteren Endprodukte der allgemeinen Formel I:
Nr. 5 6 Wirkstoff Schmelzpunkt
55 l 3-Dimethylamino-2'-isothio-
cyano-diphenyläther-
hydrochlorid 162 bis 164°
2 4-Nitro-3 '-chlor-4'-isothio-
cyano-diphenyläther 94 bis 97°
60 3 2-Nitro-3 '-isothiocyano-
diphenyläther 28 bis 31°
4 4-Acetamido-4'-isothio-
cyano-diphenyläther 146 bis 147°
5 4-Nitro-2'-chlor-4'-isothio-
cyano-diphenyläther 113 bis 114°
3-Nitro-2'-isothiocyano-
diphenyläther 53 bis 54°
Fortsetzung
Nr. Wirkstoff Schmelzpunkt
7 4-Methyl-3 '-nitro-4'-isothio-
cyano-diphenyläther 33 bis 34°
8 4-Chlor-3 '-nitro^'-isothio-
cyano-diphenyläther 54 bis 55°
9 4-Methoxy-3 '-nitro-4'-iso-
thiocyano-diphenyläther ... 30 bis 34°
10 3 '-Nitro-4,4'-di-isothio-
cyano-diphenyläther 91 bis 92°
11 2-Nitro-2'-isothiocyano-
diphenylthioäther 96 bis 98°
Die vorstehend genannten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auf Grund ihrer vorzüglichen anthelminthischen Wirksamkeit zur Bekämpfung einer größeren Anzahl wirtschaftlich bedeutender Nematoden und Cestoden, die bei Haus- und Nutztieren, wie z. B. Rindern, Schweinen, Pferden, Schafen, Ziegen, Hunden, Katzen und Geflügel auftreten, geeignet. Die Wirkstoffe können den Tieren sowohl als Einzeldosis oder wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 25 bis 1000 mg pro Kilogramm Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung, oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen.
Feststellung der anthelminthischen Wirkung
an Hühnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind
1 bis 3 Tage alte Küken wurden künstlich mit Eiern von Ascaridia galli (Spulwürmer) infiziert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je fünf Hühnern eingesetzt. 4 bis 5 Wochen nach Infestation wurden den Tieren die Wirkstoffe in einer Gabe pro Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht medikiert wurden.
Auswertung
Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestoßene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl ebenfalls gezählt. Außerdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.
Wirksubstanz Tagesdosis
mg/kg
Körper
gewicht
Anzahl Asc
während der
abges
absolute
Anzahl
aridia galli vor
Versuchsdauer
toßen
in % der
Gesamtzahl
1 5 Hühnern
bei der
Sektion
vorgefunden
Anzahl
wurmfreier
Hühner
Allgemein
zustand
3-Dimethylamino-2'-isothiocyano-
diphenyläther-hydrochlorid
4-Nitro-3'-chlor-4'-isothiocyano-
diphenyläther-hydrochlorid
2-Nitro-3'-isothiocyano-diphenyl-
äther
750
750
750
750
750
750
173
437
305
269
46
171
> 98
100
99
100
100
100
6
0
1
0
0
0
4
5
4
5
5
5
gut
gut
gut
gut
exitus 3/5
exitus 4/5
4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyl-
äther
m-Butyloxy-phenylisothiocyanat
(bekannt aus der deutschen
Patentschrift 852 087)
m-(^-Methyl-allyloxy)-phenyl-iso-
thiocyanat (bekannt aus der
deutschen Patentschrift 852 087)..
Versuche an von Hymenolepis nana
befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weißen Mäusen verabreicht, die künstlich mit Hymenolepis nana infiziert waren. Pro Versuch wurden fünf Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während zwei oder drei nacheinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse. Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Wirkstoff Tagesdosis
mg/kg ■
Körper
gewicht
Verab
reichungs-
dauer
in Tagen
Befall
der fünf Versuchstiere
bei der Sektion
Allgemein
zustand
Befall der Kontrolltiere
bei der Sektion
4-Nitro-4'-isothiocyano-
diphenyläther
4-Nitro-3'-chlor-4'-isothio-
cyano-diphenyläther
750
750
3
3
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
gut
gut
5-8-9-6-11-12-7
5-8-9-6-11-12-7
Fortsetzung
Tagesdosis Verab Befall Allgemein
zustand
Befall der Kontrolltiere
bei der Sektion
Wirkstoff mg/kg
Körper
gewicht
reichungs-
dauer
in Tagen
der fünf Versuchstiere
bei der Sektion
2-Nitro-3'-isothiocyano- gut 5-8-9-6-11-12-7
diphenyläther .. 750 3 0-0-0-0-0 O *^ KS ^ KJ JL Λ JL *■* I
4-Nitro-4'-isothiocyano- gut 5-8-9-6-11-12-7
diphenylsulfid 750 3 0-0-0-0-0
4-Acetamido-4'-isothiocyano- gut 5-8-9-6-11-12-7
diphenylsulfid 1000 2 0-0-0-0-0
m-Butyloxy-phenyl-isothio-.
cyanat (bekannt aus "der
deutschen Patentschrift exitus 5/5 5-8-9-6-11-12-7
852 087) 750 1 t-t-O-0-0
t = sofortiges
Absterben
m-(/?-Methyl-allyloxy)-
phenyl-isothiocyanat
(bekannt aus der deutschen exitus 2/5 5-8-9-6-11-12-7
Patentschrift 852 087) 750 2 0-0-0-0-0
4'-Nitro-4'-isothiocyano- gut 2-4/L-7/L-21/
diphenyläther 750 3 0-0-0-0-0 L-17/L1-34/L1
3-Dimethylamino-2'-isothio-
cyano-diphenyläther- gut 2-4/L-7/L-21/
hydrochlorid 750 "> 0-0-0-0-0/1 L-17/L1-34/L1
2-Nitro-3'-isothiocyano- gut 2-4/L-7/L-21/
diphenyläther 750 3 0-0/1-0/1-0/1-0/1 L-17/L1-34/L1
4-Nitro-4'-isothiocyano- gut 2-4/L-7/L-21/
diphenylsulfid 750 3 0-0-0/L1-4/1-1 L-17/L1-34/L1
m-Butyloxy-phenyl-isothio-
cyanat (bekannt aus der
deutschen Patentschrift exitus 5/5 2-4/L-7/L-?l/
852 087) ... 750 1 t-t-4-0-0 L-17/L1-34/L1
t = sofortiges
Absterben
m-(/i-Methyl-allyloxy)-phenyl-.
isothiocyanat (bekannt aus
der deutschen Patentschrift exitus 2/5 2-4/L-7/L-21/
850 087) 750 2 3/L1-4/1-7-24/L1-4 L-17/L1-34/L1
L = Anwesenheit von Altlarven.
1 = Anwesenheit von Junglarven.
Versuche an von Fasciola hepatica befallenen Ratten
Weiße Laborratten werden künstlich mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infiziert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels drei voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.
Pro Versuch werden je zwei befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an drei aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt. Am Ende der 65 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.
12
Wirkstoff
Tagesdosis
in mg/kg
Körpergewicht
Kotkontrolle auf Eiablage 3mal vor Medikation nach Medikation
Anzahl
Leberege!
nach Sektion
Allgemeinzustand
4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther.. 4-Acetamino-4'-isothiocyano-diphenyl-
äther
2-Nitro-4-isothiocyano-diphenyIäther .. 2-Nitro-3-isothiocyano-diphenyläther .. 4-Acetamino-4'-isothiocyano-diphenyl-
sulfid
m-Butyloxy-phenyl-isothiocyanat (bekannt aus der deutschen Patent-
852 087)
100
100 100 100
100 100
positiv
positiv
positiv
positiv
positiv
positiv
negativ
negativ negativ negativ
negativ positiv
0 0 0
gut
gut gut gut
gut exitus 1/1
Aus den Resultaten der Versuchsberichte geht hervor, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bei gleicher oder besserer Wirkung eindeutig weniger toxisch als die bekannten Verbindungen sind.

Claims (1)

I 568 02 i Patentansprüche:
1. Isothiocyanodiphenyläther und -diphenylthioäther der allgemeinen Formel
NCS
(I)
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