DE1445836A1

DE1445836A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins

Info

Publication number: DE1445836A1
Application number: DE19641445836
Authority: DE
Inventors: Kuehnis Dr Hans; Ryf Dr Hugo; Denss Dr Rolf
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1963-07-19
Filing date: 1964-07-17
Publication date: 1969-01-23
Also published as: NL124853C; NL6408219A; FR3662M; DE1695054A1; FR5343M; BE650738A; FR3759M; DK114973B; GB1062713A; IL24971A; US3456060A; SE327986B; FR1463646A; NL6600523A; US3338910A; DE1445838A1; DK114622B; GB1116326A; BE650737A; BE650736A

Description

J,R. GEIGY A.G.

Basel 21 . _roOC

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydropyridins mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Es wurde-.überraschenderweise gefunden, dass Derivate des 1,2,3,6-Tetrahydropyridins entsprechend der allgemeinen Formel

R₉-GH ² I

H₂C C-R₄

H₂C CH₂

^Ri

in welcher

R-, Wasserstoff einen Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, den ■ Cyciopropylmethylrest, oder einen Phenylalk'ylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen,

Rg Wasserstoff oder den Methylrest,

Ro einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, den Styrylrest, oder zusammen mit Rp einen gegebenenfalls methylsubstituierten Trimethylen- bis Hexamethylenest, und

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EL Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit bei oraler wie bei parenteraler Applikation und starke antitussive Wirksamkeit besitzen« Im Gegensatz zu anderen Analgetiea besitzen sie keine ^«/•e-sympathicolytischen Eigenschaften," sondern wirken eher sympathicoraimetisch. Sie sind zugleich relativ wenig toxisch und eignen sich deshalb z.B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und auch des Hustenreizes* In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen,. weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R-, z.B. durch Wasserstoff, Alkylreste wie den Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-. η-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyl- oder n-Dodecyl-rest; durch Alkenylreste wie den Allyl-, Crotyl- oder γ,γ-Dlmethylalkylrest, durch den Gyclopropylmethylrest oder durch Phenylalkylreste, wie den Benzyl-, ß-Phenyl-athyl-, oder γ-Phenyl-propyl-rest verkörpert. ' R^ ist für sich allein z.B. der Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, α-Methyl-benzyl-, α-Phenyl-äthyl-, ß-Phenyläthyl- oder Styryl-rest (ß-Pheny1-vinyl-rest). R₃ bildet ferner zusammen mit Rp z.B den Trimethylen-, Tetramethylene 1-Methyl-tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest. ·.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

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^R3	- CO I	(	o - :	CH - I
R₀	- CH		y	CH₀
	\
	H /^V~
	2i
	H₀C ²\

CID

in welcher X Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet und R-, , R_Oj Rq und R. die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem wasserabspaltenden bzw. säurebindenden Mittel, je nach der Bedeutung von X, oder setzt sie einer zur Abspaltung von X-OH genügend hohen Temperatur aus= Ein Acylrest X ist vorzugsweise ein solcher einer niederen Alkansäure wie z.B. der Acetyl- oder Propionylrest, der z.B. durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als X ein Wasserstoff atom enthalten, mit Acetanhydrid bzw» Propionsäureanhydrid bei Raumtemperatur leicht eingeführt werden kann. Die Abspaltung von Wasser bzw. von Säure lässt sich infolge der Bindung der Hydroxylgruppe bzw. Acyloxygruppe an ein tertiäres Kohlenstoffatom mit verschiedenartigen Mitteln zum Teil bereits unter milden Bedingungen vollziehen. So genügt mehrstündiges Erwärmen in 1-n. Natronlauge auf 70-90° für die Abspaltung von Wasser wie von Essigsäure oder Propionsäure. Als weitere basische Mittel zur Abspaltung von Wasser oder Säure in der Wärme seien Stickstoffbasen wie Piperidin,

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Chinolin, Lutidin, Collidin und Piperazin genannt., und als saure wasserabspaltende Mittel z.B. konz« Schwefelsäure bei ... Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen bis ea>. .-■-.-. ■ 60° , weiter Po lyphosphor säure bei Temperaturen um 100-150° ■-,■_ und anorganische Säureanhydride und -halogenide _:md.& Phos-r-,, phorpentoxyd, Boroxyd, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in geeigneten inerten organischen· Lösungsmitteln „-wie z.B. Chloroform, bei deren Siedetemperatur $ sowie,. organische Säuren, Säureanhydride und -halogenide,wie ...Ameisensäure, Oxalsäure, p-Tuluolsulfonsäure, Acetanhydrid,..-'Phthalsäureanhydrid, Acetylchlorid und Acetylbromid bei massig., erhöhter bis Siedetemperatur. Als weitere Wa ss er ab spaltung smittel eignen sich z.B. =Kaliumbi sulfat, Dime thy Isulf oxy d, .. Phenylisoeyanat und Ionenaus tauschharze-, z.B. Kondensationsprodukte von'Phenolsulfonsäuren und Formaldehyd* .■- . Die Ausgangsstoffe der.allgemeinen Formel.II mit Wasserstoff. als Rest X :lassen sich in überraschend einfacher Weise her-; .-. stellen, indem man. ein 4-Piperidon der allgemeinen Formel.III

CQ. . ' . ;■■.

(III) CH„

H₉C CH₉

mit einem Keton·der allgemeinen Formel IV,

R^-CO-CH₂-R₂ (IV)

909804/1344 r ^ ;^sIF-

wobei Η-,, Ro» ^o und &λ die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines in homogener oder heterogener Phase vorliegenden basischen oder sauren Stoffes umsetzt.

Als basische Kondensationsmittel kommen einerseits anorganische Basen wie fiatrlumhydroxyd und organische Basen, wie Piperidin, Piperazin, und in wasserfreiem Medium oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln auch Alkalimetallalkoholate, und anderseits basische Ionenaustauscher, vorzugsweise solche mit quaternären Ammoniumgruppen wie z.B. Amberlite IRA 400 (0H^e), aber auch schwächer basische wie Amberlite IR 4B in Frage, welche in ansatzweisem oder gegebenenfalls auch in kontinuierlichem Verfahren angewendet werden können. Als Reaktionsmedium kann Je nach der Löslichkeit der Ausgangsstoffe z.B. Wasser, ein wasserhaltiges und schliesslich auch ein wasserfreies niederes Alkanol oder ein anderes polares Lösungsmittel dienen.

Als Beispiele von sauren Kondensationsmitteln seien Ammoniumsalze wie z.B. Ammoniumaeetat, allein oder in Kombination mit Eisessig und gegebenenfalls einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Benzol, - sowie saure Ionenaustauscher,, wie z.B. Amberlite IR 120 H -Form, in Wasser oder einem wasserhaltigen niederen Älkanol als Reaktionsmedium genannt.

Die Kondensationen erfolgen vorzugsweise bei Raumtemperatur bis massig erhöhter Temperatur, d.h. der bevorzugte Temperaturbereich für die Gewinnung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II liegt zwischen ca. 20° und 60°. Bei höheren Temperaturen tritt

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nach erfolgter Bildung der Hydroxyverbindung im allgemeinen Wasserabspaltung ein, wobei als Hauptprodukt direkt die entsprechende Verbindung mit cyclischer Doppelbildung, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht. Daraus ergibt sich ein weiteres Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das weiter unten näher erläutert wird.

Die Trennung der eigentlichen Aldolkondensation und der Wasserabspaltung in zwei verschiedene Arbeltsgänge bedeutet jedoch nicht in allen Fällen eine umständlichere Gewinnung der Endstoffe der allgemeinen Formel I ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV, sondern kann unter umständen hinsichtlich Ausbeute an Reinprodukt der allgemeinen Formel I vorteilhaft sein.

Bei den Verbindungen der-allgemeinen Formel III handelt es sich um die in 1-Stellung gegebenenfalls definitionsgemäss^ substituierten^-Piperidone und 3-Methyl-4-piperidone. Verbindungen dieser allgemeinen Formel sind bereits bekannt und weitere in analoger Weise herstellbar. Geeignete Ketone der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise Methylalkyl-ketone mit geradkettiger oder verzweigter Alky!gruppe, wie z.B. Aceton, Butanon, Methyl-n-propyl-keton, Methy1-isopropyl-keton, Methyl-η-butyl-keton, Methyl-isobutyl-keton, Methyl- sek. bütyl-keton und Pinakolin, bei deren Verwendung Verbindungen mit einem * -' ■ Wasser stoff atom H₂ entstehen j weiter das Diäthylketon· und ^: Aethyl-sek. alkyl-ketone wie Ae thy 1-isopropyl-keton, welche-Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Methylgruppe '

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als R₂ liefern, und weiter Cycloalkanone, wie Cyclopentanon, Cyclohexanon,.Cycloheptanon und Cyclooetanon, sowie aromatischaliphatische und araliphatisch-aliphatische Ketone wie Acetophenon, Propiophenon, Benzyl-methyl-keton, (α-Phenyläthyl) <-methyl-keton, (ß-Phenyl-äthyl)-methyl-keton (γ-Phenylpropyl)-methyl-keton und Benzalaeeton.

Für die Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II kommen noch weitere Verfahren in Betracht, wie z.B. die Kondensation ,von Lithiumverbindungen von N-Cydohexyl-iminen von Ketonen 4er. allgemeinen Formel IV mit Piperidonen der allgemeinen Formel III und anschliessende saure Hydrolyse, sowie die.Wasseranlagerung an entsprechend der Definition von R₁ substituierte 4-Propinyl-4-piperidinole in Quecksilberionen enthaltendes mineralsaurer wässriger Lösung. Auch diese Verfahren lassen sich durch Steigerung der Temperatur und/oder der Säurekonzentration leicht derartig modifizieren, dass anstelle der Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II direkt ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen. Nachstehend seien die betreffenden Verfahren im einzelnen erläutert.

Pie Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich, wie bereits angedeutet wurde, nach einem zweiten Verfahren in überraschend einfacher Weise herstellen, indem man ein 4-Piperidon der bereits definierten allgemeinen Formel III mit eimern Keton der bereits definierten allgemeinen Formel IV,,.wobe,i R-, , R₂) R₃, R^ und R₅ die unter der allgemeinen

t ■

90 9804/13U ^ ^

•J Q — ·

Formel I angegebene Bedeutung haben, -in Gegenwart eines in homogener oder heterogener Phase·vorliegenden basischen oder sauren

Stoffes bei erhöhter Temperatur umsetzt. . ._:. . . „_......

Als basische Kondensationsmittel kommen einerseits anorganische Basen wie Natriumhydroxyd und organische Basen wie Piperidin, Piperazin und in wasserfreiem Medium oder in Abwesenheit von : Lösungsmitteln auch Alkalimetallalkoholate, und- anderseits basische Ionenaustauscher, vorzugsweise solche mit quaternär en Ammoniumgruppen wie. z*B„ Amberlite IRA; 400 (OH®), aber auch schwächer basische wie Amberlite IR 4B in Frage, welehe in ansatzweisem oder gegebenenfalls auch in kontinuierlichem Verfahren angewendet werden können,, Als Reaktionsmedium kann je nach der Löslichkeit der Ausgang.sstoffez»B* Wasser, ein wasserhaltiges und schliesslich auch ein -wasserfreies niederes Alkanol oder ein anderes polares Lösungsmittel dienen. Als Beispiele von sauren Kondensatiansmitteln seien Ammoniumsalze wie z.B</ Ammoniumacetat.$ allein oder in Kombination mit. Eisessig und gegebenenfalls einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Benzol, sowie saure Ionenaustauscher, wie z.B* Amberlite IR 120 H*-Form, in.Wasser oder einem wasserhaltigen;. niederen Alkanol als Reaktionsmedium genannt. Die Kondensationen erfolgen vorzugsweise bei Siedetemperatur des eingesetzten Reaktionsmediums, d.<,h.v der^ /bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen ca. 80? und 120^o._vBei niedr.igern Temperaturen von 60° und darunter werden als Reaktionsprodukte

im allgemeinen die entsprechenden Hydroxyverbindungen erhalten, " die".anstelle einer cyclischen Doppelbinduiig eine Hydroxyl- . ' gruppe in 4-Stellung und ein zusätzliches.Wasser-stoffatom ±u 3-Stellung des Pyridinkernes ehthalteii^faWirgemäss.ist das

Eintreten der Wasserabspaltung nicht nur von der Reaktionstemperatur, sondern auch von der Art der Ausgangsstoffe, des Kondensationsmittels und der Lösungsmittel sowie der Konzentration und der Reaktionsdauer abhängig, sodass die gmaante untere Tempeiaturgrenze von 80° für die Entstehung ungesättigter Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenso wie die genannte obere Grenze von 60° für die Gewinnung von entsprechenden Hydroxyverbindungen lediglich als Richtlinien zu werten sind.

Ueberrasehend und für das Gelingen der vorgenannten Verfahren entscheidend ist die Peststellung, dass bei Mischungen von Ketonen der allgemeinen Formeln III und IV, die beide sowohl reaktionsfähige Carbony!gruppen als auch Methylengruppen enthalten, unter den verschiedensten Bedingungen der Aldolkondensation die Selb stkonden sat ionen der Reaktionskomponenten gegenüber einer bestimmten gemischten Kondensation derart zurücktreten, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Hauptprodukte entstehen, während bei Aldolkondensationen mit zwei verschiedenen Reaktionskomponenten im allgemeinen nur dann einigermassen einheitliche Reaktionsprodukte zu erwarten sind j wenn ein Aldehyd mit einem Keton oder mit einem andern, verschiedenartigen Aldehyd kondensiert wird.

Beispiele von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formeln III und IV sind bereits weiter oben, im Zusammenhang mit dem er stgenannten Her stellung sverfahren, aufgeführ t.

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Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann auch analog einem mehrstufigen Verfahren erfolgen, das in der Literatur als Ersatz für die nicht durchführbare direkte Aldo !kondensat ion zwischen einem Keton und einem Aldehyd zum entsprechenden ungesättigten Aldehyd vorgeschlagen wurde.

Gemäss diesem Verfahren führt man ein Ketimin (Schiffsche Base) der allgemeinen Formel V,

o —C— CHrj—R<->
-Ii (V)

in welcher

R₅ einen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere den Cyclohexylrest, bedeutet und

R₂ und R₃ die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung habenI in seine Alkalimetallverbindung, insbesondere die Lithiumverbindung ,über, setzt letztere mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

CO

HoC CH—Ä λ

²I ι ⁴ (Vi)

H₀C CH« ²X / ²

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- ·ιι -

in welcher

R-, ' die unter der allgemeinen Formel I für R-. angegebene

Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und R₄ die dort angegebene Bedeutung hat, unter wasserfreien Bedingungen um und hydrolysiert das erhaltene Addukt der allgemeinen Formel VII

G (VII)

<l I⁴

H₂C

H_nC CH

^ηι .

in welcher .

M ein Alkalimetallatom,insbesondere ein Lithiumatom, bedeutet und

R-r¹» Ro» Ro und. R₄ die unter der allgemeinen Formel.VT bzw. I angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in saurem Medium. Beispielsweise wird ein Ketimin der allgemeinen Formel V in abs. Aether mittels Lithium-diisopropylamin, das seinerseits aus Phenyllithium und Diisopropylamin in Aether bereitet wurde, in der Kälte in seine Lithiumverbindung übergeführt und letztere ebenfalls in der Kälte im gleichen Medium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, umgesetzt. Aus -

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' ■■.■■.-- - 12 - - ^L ;/■■

dem erhaltenen Addukt der allgemeinen Formel, V11 wird zunächst mittels Wasser die entsprechende Hydroxyverbindung freigesetzt und letztere beispielsweise mittels 2-n. Schwefelsäure bei erhöhten Temperaturen von ca. 80° bis Siedetemperatur hydrolysiert. Öei niedrigeren Temperaturen, z.B. 60° und darunter, tritt bei der genannten Säurekonzentration keine oder nur unvollständige liiasseräbspaltiang ein. Man kann gewünschtenfalls auch verdünnte Salzsäure oder, gegebenenfalls unter Senkung der Reaktionstemperatur und/ oder Dauer, höher konzentrierte Schwefelsäure, z.B. konz. Schwefelsäure bei 60°y zur. Hydrolyse· Verwenden»; Die als - , Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Vbenötigten Ketimine lassen sich beispielsweise durch Erhitzen-des entsprechen- · den Ketons mit einem primären Amin, insbesonderei Cyclohexyl- . amin, in einem mit Wasser azeotrop destillierenden ,Inerten , Lösungsmittel wie Tuluol unter Ab scheidung des Lfreige setzten ..: Wassers- gewinnen. Ein Teil der Ketime lässt slch^ourchvDes-i-,:"? tillation im Hochvakuum reinigen,· andere, sind nioh-t unzeii&etz& destillierbar und werden deshalb, als Hohprodukte weiterver:·* ^ ■ λ wendet. ' - < .

Gemäss einem vierten Verfahren erhält man Verbindungen der- — .-.:■ allgemeinen Formel I ,· an denen der Re st R₃. an .,seiner ,BlndungST stelle mit· der Carbonylgruppe ,eine Methylengruppe aufweist, _;l, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

ti < ISSiiJ

909804/1014.:

U45836

H,¹ -C=C

³ I
R₂ — CH OH

/ \ (VIII)

H₂C ^NCH

in welcher

Rg* einen Rest bedeutet, der bei Zufügen einer Methylengruppe -GH«- der Definition von IU entspricht, und R-., Η«» und R- die oben angebene Bedeutung haben, mit Quecksilberionen enthaltender, mindestens 84$iger Schwefelsäure behandelt. Die Behandlung zum Zwecke der Wasseranlagerung an die Dreifachbindung und Wasserabspaltung in Piperidinring erfolgt bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen, z.B. bis ca. 60°. Die Reaktionstemperatur kann bei höherer Säurekonzentration niedriger gewählt und/oder die Reaktionsdauer verkürzt werden.

Einzelne Vertreter von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VIII alt; Wasserstoff als R₂ und R₃ ' sind in der französischen Patentschrift $65M beschrieben, und weitere sind ebenfalls in der d&rt angegebenen Meise, d.h. durch Umsetzung von PropargylbromiÄ mit amalgamiertem Magnesium _% Zink oder Aluminium in einem Qeraisöh von Tetrahydrofuran und Tuluol, und Kondensa-

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in welcher

H^, R₂J R₄ und R₃' die unter der allgemeinen Formel I bzw. YIII angegebene Bedeutung haben, mit einer Quecksilberionen enthaltenden, wässrigen Mineralsäure behandelt. Als wässrige Mineralsäure kommt beispielsweise Schwefelsäure wie beim vorangehenden Verfahren, ferner ca. 15$ige bis 36#ige Salzsäure in Betracht. Die Wasserabspaltung als zusätzliche Reaktion fällt hier weg, dagegen kann Schwefelsäure unter mildern als den beim vorangehenden Verfahren genannten Bedingungen Hydratisierung der Doppelbindung unter Bildung der als Ausgangsstoffe des ersten Verfahrens genannten Verbindungen der allgemeinen Formel II bewirken. Deshalb sind bei Verwendung von Schwefelsäure im wesentlichen dieselben Konzentrationen und Temperaturen einzuhalten wie beim vorangehenden Verfahren. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IX sind beispielsweise aus Verbindungen der ,allgemeinen Formel VIII durch Wasserabspaltung analog dem erstgenannten Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I erhältlich.

Schliesslich lasen sich Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R-, ein Wasser stoff a torn aufweisen und nach einem der vorangehenden Verfahren erhalten wurden, durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen. Ester einer Verbindung der all-' gemeinen Formel X, -

R₁'-OH (X)

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tion der entstandenen metallorganischen Verbindung mit einem entsprechend der Definition von R₁ und R₄ substituierten 4-Piperidon herstellbar. Anstelle des Propargylbromids können auch analoge Verbindungen wie z.B. das 3-Brom-l-butin und das l-Brom-2-butln eingesetzt werden, die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII mit von Wasserstoff verschiedenem Rest Rg und/oderR₃' liefern. Das in der genannten fran- ' zösischen Patentschrift beschriebene Verfahren wird mit Vorteil dadurch modifiziert, dass man anstelle von bloss mit Quecksilberchlorid amalgierten Aluminiumgries solches verwendet, das zunächst mittels metallischem Quecksilber amalgiert und hierauf mit Quecksilberchlorid behandelt wurde.

Die Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VIII, die als R-, ein Wasser stoff atom enthalten, kann z.B. nach dem vorstehend genannten Verfahren unter Verwendung der doppelt molaren Menge Propargylbromid oder eines Analogen und entsprechend erhöhter Metallmenge erfolgen. Eine Abwandlung des viertgenannten Herstellungsverfahrens besteht darin, dass man anstelle einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII eine solche der allgemeinen Formel IX

₀'-G=C
R₂-CH

H₂C

^¹C-R

9:0 9 8 O 4 / 1 3 H N

in welcher R£' die unter der allgemeinen Formel VI angegebene Bedeutung hat, herstellen. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise bei Raumtemperatur oder massig erhöhter Temperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Aethanol, Aceton, Aethylacetat oder Dimethylformamid. Gegebenenfalls wird die Umsetzung durch Zusatz säurebihdender' Mittel, wie ζ.B. Kaliumcarbonat, und/oder von Kaliumjodid beschleunigt. Als reaktionsfähige Ester eignen sich insbe- ; sondere Halogenwasserstoffsäureester.wie Bromide, Chloride und Jodide, weiter Arylsulfonsäureester, z.B. p-Tuluolsulfonsaureester, sowie leicht zugängliche Schwefelsäure- · ester wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat. Als anorganische und organische Säuren, die zur Salzbildung mit den erfindungsgemässen Ba-sen für die'Her st ellung von kristallisierten änalgetischen und antitussiven Wirkstoffen^ und teilweise auch für die Reinigung der Basen in Frage kommen, seien beispielsweise genannt* Salzsäure} Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethyndisulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure* Fumarsäure, Milchsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure* Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylesslgsäure und Mandelsäure. ' Die nachfolgenden Beispiele er' äutern die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren, stellen jedoch-keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben vor. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. . "

90.9804/13 H

Beispiel 1

a) In eine Mischung von 120 g neutral gewaschenem Amberlite IRA 400 (01^), welches zuvor während 15 Stunden mit 2-n. Natronlauge bei Raumtemperatur gerührt wurde, und 176 g Aceton werden unter gutem Rühren innerhalb 5 Stunden 67,8 g 1-Methyl-4-Piperidon bei Zimmertemperatur zutropfen gelassen und das Gemisch ansehliessend 19 Stunden weitergertihrt. Dann wird der Ionenaustauscher abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird im Hochavkuum destilliert, wobei man das 1-(I¹-Methyl-4^l-hydroxy-4^l-piperidyl)-2-propanon vom Kp.« «, 75° erhält. Zur Ueberführung in ein kristallisiertes Salz wird die obige Base-in Aceton gelöst und unter Rühren solange mit einer gesättigten Lösimg von Citronensäure in Aceton versetzt, bis die Lösung sauer reagiert. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus Aceton/Methanol umkristallisiert. Das 1- : (1'-Metbyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon-citrat zeigt einen Smp. von 103 - 105°.

b) 5,1 g 1-(I¹ ^-Methyl-4¹-hydroxy-4'-piperidyl )-2-propanon^!- werden mit 50 ml Acetylchlorid 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand mit Eis versetzt, mit konz. Kalilauge alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Der Ex? trakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei das Reaktionsprodukt unter 0,01 Torr bei 65 - 68° siedet.

Das obige Destillat wird in Aceton gelöst und unter Rühren allmählich mit soviel gesättigter Lösung von Citronensäure in Aceton versetzt, dass die Lösung sauer (pH 4) reagiert.

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Das ausgef allene, Ci trat des l-Cl'-Methyl-l* ,2',3',6'-tetrahydro-^'-pyridyl)-2-propanon wird abfiltriert und aus Methanol/ Aceton umkristallisiert, Smp, 153 - 154°.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können z.B. auch die folgenden Verbindungen erhalten werden; 1-(1'-Methyl-1',2',3',6'-tetrahydro-4 '-pyridyl)-2-butanon, Citrat Smp. 135-136°,

aus l-(l'-Methyl-4'-hydroxy-'-piperidyl)-2-butanon, Kp. _{Q Q1} 95*» (Citrat Smp. 145 - 146°)5

l-(l·-Methyl-1',2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-pentanon, Citrat Smp. 131 - 133°,

aus 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pentanon, Kp._Q 119 - 121° (Citrat Smp. 126 - 128°)?
1-(I¹-Methyl-1',2',3',6'-tetrahydro-4·-pyridyl)-S-butanori, Citrat Smp. 122 - 123°, . .

aus 1-(1' -Me thyl-4-· -hydroxy-4' -piperidyl)-3-methyl-2-butanonj Kp._{0 005} 85° (Citrat Smp. 132 - 134°)? ; l-d'-Methyl-l¹,2',3·,6'-tetrahydro-4«-pyridyl)-2-hexanon, Citrat Smp. 117 - 119°,

aus l~(l'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-hexanon, Kp.Q Q2 116 - 118°}

l-d'jS¹ ,-Dimethyl-l',2« ^',e'-tetrahydro-^'-pyridyD-a-pro-, panon, Citrat Smp. -12O⁰-,

aus 1-(I¹,3^l-Dimethyl-4^l-hydroxy-4^l-piperidyl)-2-propanon, Citrat Smp. 120°j .

2*(l-^r-Jfethyl-i· ,2',3¹JO'-tetrahydro-4'-pyridylJ-cycloliexanon, Citrat, Smp. 126- 129°,

aus 2-(l^l-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)'-cyclohexanonj Kp._{Q ö} 125°;: ■"" .. - . . : ^; ■'■.."' ':.-'''■ ^

90 98 04/1314 ^v

2-(1«-Methyl-1',2',3',6'-tetrahydro-4¹-pyridyl)-6-methyl- cyclohexanon, Smp. 95 - 96°,

aus 2-(l'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-6-methyl-cyclohexaxion, Kp.₀ _QQ2 US - 124°;

l-Cl'-n-Propyl-l' ,2' ,3' ,6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon Hydrochlorid, Smp. 148-149°.

Rus 1-(1'-n-Propyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon, Kp._{0 01} 80 - 82°, Hydrochlorid, Smp. 137 - 139°5 l-Cl'-n-Hexyl-l¹,2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyD-2-propanon, aus l-(l'-n-Hexyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon, Kp._Q

l-d'-Benzyl-l¹ ,2' ,3' ,6'-tetrahydro·^'-.pyridyl)-2-propanon, Hydrochlorid, camp. 184 - 186°,

aus l-(l'-Benzyl-4'-hydroxy-4¹-piperidyl)-2-propanon, Hydroehlorid, Smp. 166 - 168°j

!-[!■-(ß-PhenyläthyD-l¹,2¹,3',6¹-tetrahydro-4^!-pyridyl]-2-propanon, Hydrochlorid, Smp. 177 - 179°, aus 1-[1'-(B-PhenyläthyD-4'-hydroxy-4'-piperidyl]-2-propanon, Hydrochlorid, Smp. 127 - 129°5

l-Cl'-Allyl-l',2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon, Kp. 74 - 80°/0,01, Citrat Smp. 75 - 78°, aus l-(l'-Allyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon, Citrat Smp. 75 - 78°j

a-(1'-Methyl-1♦,2',3',6·-tetrahydro-4·-pyridyl)-acetophenon, Citrat Sffp. 143 - 145°,

aus α-(I¹-Methyl-4¹-hydroxy-4'-piperidyl)-acetophenon, *ϊρ»₀ q-, 123 - 125°, Hydrochlorid Smp. 146 - 147°; 1-(I¹-Methyl-1¹,2',3',6·-tetrahydro-4'-pyridyl)-3-phenyl-2-propanon,

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aus l-(l^f-Methyl-4'-hydroxy-4'-p±peiidyl)-3-phenyl-2'-

propanon, Kp. _Q _Go3 ¹³² " ¹³⁵°5 ^und '

l-U'-MetbyX-J¹ _f2 S3¹ ,6' -tetrahydro-4'-pyridyl)-3-ben2yliden-2^propa»on,

aus 1- (1' -Methyl-4' -hydroxy-4' -piperidyl) -apropanon, Citrat Smp. 165 - 167°. ",-.

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Beispiel 2

3 g l-(l^l-Methyl-4'-hydroxy-4^l-piperidyl)-2-propanon werden mit 30 ml Acetanhydrid 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit konz« Kalilauge alkaliseh gemacht und mit Chloroform ausgezogen» Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand destilliert und das erhaltene Reaktionsprodukt vom Kp._{0 01} 65 - 68° in das im Beispiel 1 beschriebene Citrat des 1-(1·-Methyl-1·,2 · ,3' ,6'-tetrahydro-4·-pyridyl)-2-propanon umgewandelt.

Beispiel 3 ,

■ 3 g l-(l^l-Methyl-4^l-hydroxy-4^t-piperidyl)-2-propan0n werden mit 10 ml konz. Schwefelsäure 30 Minuten auf 60° erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reäktionsgemisch auf .Eis gegossen, die erhaltene Schwefelsäurelösung mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und , eingedampft, und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das erhaltene Reaktionsprodukt vom Kp._{Q Q}^ 65 - 68° wird in. das im Beispiel 1 beschriebene Citrat des l-Cl'-Methyl-Γ¹, 2 ■',3'■-,6' -tetrahydro-4 · -pyridyl)-2-propanon umgewandelt.

90980 A/1 3U

Beispiel 4

3 g l-(l^l-Methyl-4'-hydroxy-4^l-piperidyl)-2-propanon mit 10 g Polyphosphorsäure 5 Stunden auf 120° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Eis zersetzt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben. Man erhält das dort genannte Citrat.

9 0 98CU/13U

Beispiel 5

2 g l-(i^l-Methyl-4^l-hydroxy-4^l-piperidyl)~2-propanon werden in 10. ml abs. Chloroform mit 1,73 g Phosphoroxychlorid 3 Stunden unter Rückfluss gekocht« 3)&s EeAktions^emisch wird mit Eis zersetzt und analog Beispiel 3 weiter, aufgearbeitet zur Gewinnung des dort genannten Citrats.

Anstelle des Phosphoroxychlorids kann man bei im übrigen völlig gleichem Vorgehen auch I₄32 g Thionylchlorid oder 1,51 g Phosphortrichlorid verwenden. - ■

804/1314

BeisplejL 6

2 g l-(l^l-Methyl-4'-hydroxy-4^l-piperidyl)-2-propanon werden ait 10 ml Piperidin 20 Stunden unter Rückfluss er hitzt. Hierauf wird das Piperidin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Katronlauge versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedämpft, der Rückstand im Hochvakuum destilliert, und das Reaktionsprodukt vom Kp.q 65 - 68° in das Citrat des l-Cl'-Methyl-l¹ ,2' ,3· ,6'-tetrahydro-4¹ -pyridyl)-2-propanon vom Smp. 153 - 154° (vergl. Beispiel 1) übergeführt.

I0980A/13U

Beispiel 7

2 g l-(l^I-Methyl-4^l-hydroxy-4^l-piperidyl)-2-propanon werden mit 10 ml 1-n. Natronlauge 6 Stunden auf 60° erhitzt.

Nach dem Erkalten extrahiert man mit Chloroform und verfährt weiter analog Beispiel 6 zur Gewinnung des dort genannten Citrats.

0-9 80 AV 13 1 U

-'27 -

Beispiel 8

2 g 1-(1'-Methyl-4'-acetoxy-4'-piperidyl)-2-propanon werden mit 10 ml 1-n. Natronlauge 5 Stunden auf 70° und anschliessend 5 Stunden auf 90° erwärmt. Nach dem Erkalten extrahiert man mit Chloroform und arbeitet weiter auf analog Beispiel 6 zur Gewinnung des dort genannten Citrats. Anstelle des obigen Acetoxy-verbindung kann man auch 2g 1-(1'Methyl-4'-propionyloxy-4'piperidyl)-2-propanön verwenden.

909804/13U

1M5836

Beispiel-9 ■ "

2 g 1-{Methyl-4'-aeetoxy-4^I-piperldyl)-2--propanon werden mit 5 ml konz. Schwefelsäure 15 Stunden stehengelassen und sehliess'lich noch 15 Minuten auf 60° erhitzt. Nach Versetzen mit Eis und Aufarbeitung analog Beispiel 3 erhält man das dort genannte Citrat. Anstelle der obigen Äcetoxy-yerbindung können auch 2 g 1--(I ■' -Methyl-4 '-propionyloxy-4 ' -piperlcLyl)-2-propanon ■verwendet werden,.

Beispiel 10 ·

a) 12 g fein gepulvertes HydroChlorid des 4~Piperidinols werden zu 20 g fein gepulvertem Natriumhydroxyd in 80 ml Chloroform bei -20° zugegeben. Dann werden langsam 2 ml Wasser zugegeben, worauf die Temperatur steigt. Durch Kühlen wird dafür gesorgt, dass sie nicht über 10° steigt. Dann wird Natriumsulfat zugegeben, das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer eingedampft, zuletzt für 5 Minuten unter Hochvakuum, wobei das 4-Piperidinol zurückbleibt.

9 g Magnesium werden in 20 ml abs. Aether vorgelegt, 0,1 g Quecksilberchlorid zugegeben und bei -10° bis -5° 44,5 g Propagylbromid in 100 ml abs. Aether zugetropft. Anschliessend wird noch 20 Minuten bei -5° weiter gerührt. Bei -5° - 0° werden hierauf 28,95 g 4-Piperidinol in 250 ml. abs. Benzol zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Es wird 30 Minuten bei 0° und anschliessend ca, 14 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Hierauf gibt man Eis und Eisessig zu, trennt die Benzolphase ab und extrahiert sie mit 2-n. Essigsäure, Die Essiggauren Lösungen werden vereinigt, mit Aether geschüttelt und hierauf alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base wird" mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft, wobei 9,3 g eines OeIs zurückbleiben. Die Destillation liefert ein OeI vom Kp. Q ₀₅ 100-140° (Luftbad), das kristallisiert. Das so erhaltene 4-(2'-Propinyl)4-piperidinyl schmilzt bei 76-78°.

9(19804/i3 U -.-^

- ". - 30 - - ■-■'■

b) 1,6 g des Produkts von a) werden rait 16 ml 2-η·. -■ ■ ^; Schwefelsäure und 200 mg Quecksilbersulfat 3 Stunden bei ' : Raumtemperatur stehen gelassen* Das Reaktionsgemisch¹ wird ' alkalisch, gestellt, und mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft. Der Rück- stand wird im Kugelrbhr destilliert", wobei das ( 4"^r-Hydroxy- A '-piperidyl)-2-prdpanoh erhalten wird, Smp. 98-100°.

c) 1 g^:-1-C4 '--Hy'droxy-4 ' -piperidyl) -2-pröpahon werden in

5 ml kohz^:. Schwefelsäure gelöst, wobei Erwärmung und Dunkelfärbung auftritt. Anschliessend wird die Lösung noch 5-10 Minuten auf 60-80° erhitzt. Hierauf wird sie auf Eis gegossen, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Der nach Trocknen und Eindampfen der Lösung erhaltene Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das 1-(1',2',3',6'-Tetrahydro-4'pyridyl)-2-propanon geht unter 0,01 Torr bei 80-90° Luftbadtemperatur über»

- -31 -

Beispiel 11

11,3 g l-Methyl-4-piperidon werden mit 21,6 .g 2-Butanon •und 30 g Amberlite IRA 400 X0H^e-Form, zuvor 15 Stunden mit 2-n. Natronlauge bei Raumtemperatur gerührt) in 30 ml Propanol 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird der Ionenaustauscher abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 1-(1'-Methyl-1',2',3»,6'-tetrahydro-4«-pyridyl)-2-butanon vom Kp.₁₂ 110-118° erhalten wird. Das analog Beispiel 1 bereitete Gitrat schmilzt bei 135-136°.

• -32- .V- -;

Bel spiel 12 ** =. ■ '- \

a) 11,3 g, (0,1 Mol) 1-Methy1-4-piperidon werden mit- 21,6g (0,3 Mol) 2-Butanon, 4 g .Ammoniumacetat raid 5,2 g Eisessig in Eisessig in 60 ml abs. Benzol 15 Stunden am Wasser ab- ; scheider gekocht. Dann wird das Benzol abgedampft, der . . Rückstand alkalisch gestellt und mit Chloroform-extrahierti: Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Dujpeh. Destillation im. Hoch vakuum hält man das" -.- ._■...-. ;. ;. 1-(1'_-Methyl-I¹ ,2' ,3 ' ,6 '-tetrahydro -4 · pyridyl) -2-butanon. ^: _; als OeI vom Kp._{Q Q1} 65-75°. GitratSmp. 135-136°, vgl.: ·, Beispiele 1 und 11. .. . _.-.-..;--.■" .--·,.■-

b) In analoger Weise wird da,s 1-(1 '-Methyl-l·.' ,2^3 S.6>~ ,-, tetrahydro-4 '-pyridyl) -2-pentanon hergestellt. Kp.«, «,

60-67°, Smp. des:Citrats 134-36° ,-vgl. Beispiel 1. "^;: "■-.-'■■

909804/1314

Beispiel 13

a) 120 g Acetophenon werden mit 99 g Cydohexylamin in 300 ml abs. Toluol 2Q Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Die gelbe Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert, wobei die Schiffsche Base das Acetophenon-DT-cyclohexyl-imin vom Kp.« ««-, 90-91°, erhalten wird.

b) In einem Dreihalskolben werden unter Stickstoff 0,6 g Lithium in 100 ml abs„ Aether vorgelegt und unter Rühren ca. ein Drittel der Lösung von 6,75 g Brombenzol in 50 ml abs. Aether zugetropft. Durch Erwärmen mittels eines Wasserbads wird die Reaktion in Gang gebracht und anschliessend der Rest des Brombenzols zugetropft,, Anschliessend wird die dunkelbraune Lösung 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. . Die erhaltene Phenyllithiumlösung wird in einem zweiten ' Vierhalskolben umgegossen und auf -10° gekühlt. Unter Rühren werden 4,35 g Diisopropylamin in 5 ml. abs. Aether innerhalb 15 Minuten zugetropf.t, wobei sich eine grünliche Suspension bildet. Nach weiteren 10 Minuten werden 8,5 g der nach a) erhaltenen Schiff'sehen Base in 10 ml abs. Aether bei 0° zugetropft und das Ganze 15 Minuten.

weitergerührt. Dann werden 4,8 g l-Methyl-4-piperidon in 5 ml. abs. Aether zugetropft und die Mischung weitere 15 Stunden gerührt. Dann wird sie mit Wasser zersetzt, die Phasen getrennt und die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Krlstallbrei wird mit Aether angerührt und /iltriert. Das erhaltene α-(l-Methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-acetophenon-N-cyclo- hexylimin schmilzt bei 110-111°. _{g QQ} 0QA/131Ä

c) 0,5 g des Produktes von b) werden mit'5 ml konz. Schwefelsäure während 30 Minuten auf 60° erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen, getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation
im Hochvakuum erhält man das a-('-Methyl-1^!,2',3',6'-tetrahydro -4 '-pyridyl)-acetophenon, dessen Citrat bei 143-145°
schmilzt, vgl. Beispiel 1.

90 98 04/1314

14

a) 4,05,g Aluminiumgries werden mit 10 g Quecksilber versetzt und mit einem Rührer gut vermischt. Dann wird das unverbrauchte Quecksilber abdekantierto Das amalgierte Aluminium wird in 25 ml abs. Tetrahydrofuran und 15 ml abs. Benzol mit 15 mg Quecksilberchlorid kurz aufgekocht und anschliessend 15 Minuten weitergerührt. Hierauf werden bei 50-60° von insgesamt 20,5 ml Propargylbromid soviel ohne Lösungsmittel zugegeben, bis die Reaktion in Gang kommt und die Temperatur gegen 70° steigt; nachher wird das restliche Propargylbromid, verdünnt mit 35 ml absolutem Benzol, zugefügt» Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Hierauf werden bei 20-25° 50 g l-(ß-Phenyl-athyl)-4-piperidon in 150 ml absolutem Benzol unter Eiskühlung langsam zugetropft und das Gemisch weitere 15 Stunden gerührt. Dann wird es mit Eis und 2-n= Salzsäure zersetzt, die wässrige Phase abgetrennt, mit Chloroform gewaschen und mit konz. Natronlauge alkaliseh gemacht, und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen= Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei das 1-(ß-Phenyl-äthyl)-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol vom Kp. Q Q₃ 130-140° erhalten wird. *^L

Auf analoge Weise erhält man z.B. :

l-Benzyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol, Kp_{Q Q3} 128-135°, l-Methyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol, Smp. 91-93°, l-Methyl-4-(l'-methyl-2·-propinyl)-4-piperidinol, Kp._{0 01} 75-78° l-Aethyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol, l-n-Butyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol, _r

9098CU/13U

l-n-Dodecyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidino!, 1 - (α -Methyl - β -phenyl -äthyl) - 4 - (2 · -ρ r opinyl) - 4 -ρ ip er i din'o 1, 1-(γ-Phenyl-propyl)-4-(2'-propinyl)-4-piperidino!, b) 12 g l-(ß-Phenyl-äthyl)-4-(2^l-propinyl)'-4-pip'eridihol werden langsam in 35 ml konz. Schwefelsäure, die 350 mg Quecksilber sulfat enthält, eingetragen und das Gemisch" 6 Stunden auf 50° erhitzt. Dann wird es auf Eis gegossen, mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natrium-· chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das!-[l'-(ß-Phenyläthyl)-l', 2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl]~2-propanon geht unter 0,01 Torr bei 140° über.

Das aus einer Lösung der Base in Isopropano1/Aether mittels ätherischer Chlorwasserstofflösung ausgefällte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisätion aus Isopropano1/Aether bei 177-179°, vgl. Beispiel 1.

In analoger Weise werden z.B. folgende Verbindungen erhalten: 1-(1'-Benzyl-1',2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon, Hydrochlorid Smp. 184-186°, .

1-(1'-Methyl-1',2·j 3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon, Kp.ο οι ⁶⁵"⁶⁸°! Citrat Smp. 153-154° (erhalten analog Beispiel 1) ' 3-(l·-Methyl-1',2',3',6· -tetrahydro-4'-pyridyl)-2-butanon, Kp._{0 01} 55°, Citrat Smp. 105-107°,

1-(1'-Aethyl-1·,2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon, Citrat Smp. 131-!32°, ■

l-Cl'-n-Butyl-l',2',3',6•-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon,*

90980Α/Ί31Λ

1-(1'-n-Dodecyl-1^!,2',3',6'-tetrahydro-4·-pyridyl)-2-propanon 1-[1t-(α-Methyl-ß-phenyl-äthyl)-I',2·,3·,6'-tetrahydro-4'-pyridyl]-2-propanon, "

!-[l'-Y-Phenyl-propyD-l¹,2' ,3 ' ,6' ,-tetrahydro-4'-pyridyl]-2-propanon.

909004/1314 .

Beispiel 15 .. . '

8,35 g i-Methyl-4-(l'-niethyl-2^l-propinyl)-4-piperidinol (vgl. Beispiel 14a) langsam unter Kühlung in 25 g 84$ige Schwefelsäure und 0,4 g Quecksilbersulfat eingetragen und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch auf Eis gegossen, mit konz.Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand des-' tilliert. Das 3-(l"-Methyl-L' ,2',3',6 '-tetrahydro-4 ·-pyridyl) 2-butanon geht unter 0,01 Torr bei 55° über. Citrat Smp. 105-7°, vgl. auch Beispiel 14b)..

Nach der in den Beispielen 14 und 15 beschriebenen Arbeitsweise· können z.B. auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:

1-(1'-Methyl-1 ..·, 2. ·,3 ' ,6 ' -tetrahydro-4 · -pyridyl) -2-butanon, Citrat Smp. 135-136°,

1-(1'-Methyl-1·,2',3',6^l-tetrahydro*4;-pyridyl)-2-pentanon, Citrat Smp. 131-133°,

1-(1'-Methyl-1'2 '3 ' ,6 '-tetrahydro-4 '-pyridyl)-2-hexanon,. Citrat Smp. 117-119°,

1-(1'-n-Propyl-l',2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon Hydrochlorid Smp. 148-149°. "

909804/1314

Beispiel 16 ..

a) 8,85 g l-Aethyl-4-(2'-propinyl)~4-piperidinol werden in 90 ml abs. Chloroform gelöst und unter Rühren 4 ml Thionyl- . chlorid langsam zugetropftο Unter Selbsterwärmung färbt sich die. LÖ SiLg dunkel ο Sie wird anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, und mit Aether ausgegossen. Die Aetherlösung wird getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation des Rückstands im Hochvakuum wird das l-Aethyl-4-(2^!-propinyl)-l,2,3,6-tetrahydro-' pyridin vom Kp_{0 01} 60-66° erhalten. Citrat Smp. 127-28°,

b) Ig rohes l-Aethyl-4-(2 · -propinyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin, das durch l-Aethyl-4-(2'-propinyliden)-piperidin verunreinigt ist, wird mit 4 ml 25$iger Schwefelsäure und* 50 mg Quecksilbef-II-sulfat 4 Ständen unter Rühren auf 60° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Die Fraktion von 95-100°/12 Torr wird in Aceton gelöst und mit acetonischer Citronensäurelösung bis pH 4 versetzt. Das rohe Citrat wird abgesaugt und aus Aceton/Methanol umkristallisiert, das erhaltene Citrat des l-Cl^Aethyl-l¹,2' ,3^! ,6·- tetrahydro-4-pyridyl)-2-propanon schmilzt bei 131-32°, vgl. Beispiel 14. -■■■-.

Die Mutterlauge enthält das Citrat des l-(l'-Aethyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanons.

90980A/13U

Beispiel 17- ' ' -, .

2 g 1-(1',2',3',6'-Tetrahydro^'-pyridyl)-2-propanon (vgl. Beispiel 10) werden in 8 ml Aethanol gelöst, mit 6 ml Benzylbromid versetzt und 24 Stunden stehen gelassen. Dann wird die sauer reagierende Lösung mit Aether geschüttelt, die wässrige Phase alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das 1-(1'-Benzyl-. 1', 2 ', 3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon geht unter. 0,01 Torr bei 120-140° Luftbadtemperatur über. Hydrochloric!. Smp. 184-186°, vgl. Beispiel 1,
In analoger Weis"e werden z.B. erhalten:

1-(1' -Allyl-1 .'■, 2 ·, 3 ',6 ' -tetrahydro-4 ' -pyridyl) -2-propanonj .. ...-. Kp.Q ₀₁ 70-80°, Citrat. 75-78°, unter Verwendung von'4 ml , Allylbromid, und 1- (1' -Methyl-1', 2', 3' ,6 · -tetrahydro-4 ' -,.,..'. pyridyl)-2-propanon, Kp. _Q ₀₁ 65-68°, Citrat Smp. .153-154°, unter Verwendung von 3 ml Methyljodid..

B098G4/131 Λ

Beispiel 18 · .

2 g 1-(1',2',3',6'-Tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon (vgl. Beispiel 10) werden mit 4 g γ-Phenyl-propylbromid, 1 g Kaliumiodid und 1 g Kaliumcarbonat in 25 ml Aceton 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit wenig Wasser versetzt und die alkalische Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet, und im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das !-[!'-(Y-Phenyl-propyl)-1',2·,3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl]-2-propanon erhalten wird. In analoger Weise werden z.B. 1-(1'-Cyclopropylmethyl-. 1' ,2' ,3 '.,6 '-tetrahydro-4 ' -pyridyl) -2-propanon unter Verwendung von 5 g Jodmethyl-cyclopropan(vgl.J.Am.Chem.Soc.85., 1886 (1963)) , 1-(1' -n-Hexyl-1 V,2', 3 ',6 · -tetrahydro-4 ' -pyridyl) 2-propanon unter Verwendung von 4 ml n-Hexylbromid, und 1-(1' -n-Dodecyl-1',2',3',6' -tetrahydro-4 ' -pyridyl-2-propanon _t unter Verwendung von 8 ml n-Dodecylbromid erhalten.

909804/13U .

Claims

Pat en t a η s ρ r ü c h e

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I,

R₃-CO R₂-CH

0 (I)

H„C C-B,

₂C C - R₄

₂
H₀C CH

R-,

in welcher

R₁ Wasserstoff einen Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylmethylrest, oder einen Phenylälkylrest-mit • 7-9 Kohlenstoffatomen, .

R₂ Wasserstoff oder den Methylrest, Ro einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit -7-»9 Kohlenstoffatomen, den Styrylrest, oder zusammen mit R₂ einen gegebenenfalls methylsubstituierten Trimethylen- bis Hexamethylenrest, und . · .'

R₄ Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen

9098CH/13U

Formel II,

R₀-CO

³ I R₀-CH 0 - X

V Λ ^(ΙΙ)

H₉C CH - R₄

H₀C CH₀

²\/ ²

^Rl

in welcher

X Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet und R-,, Rp, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem was serab spaltenden bzw. säurebindenden Mittel, je nach der Bedeutung von X, behandelt, oder sie einer zur Abspaltung von X-OH genügen hohen Temperatur aussetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Piperidon der allgemeinen Formel III,

CO

/ Y

H₂C CH-R₄

H₉C CH₉

909804/1314

mit einem Keton der allgemeinen Formel IV

R₃ - CO- CH₂ - R₂ · (IV)

wobei R,., R₂, R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines in homogener oder, heterogener Phase vorliegenden basischen oder sauren Stoffes bei erhöhter Temperatur umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ketimin der allgemeinen Formel V,

Rq "" C — CHp Rp

in welcher R^ sinen KohlenwasserStoffrest, insbesondere den Cyclohexylrest, bedeutet und R₂ und Rg die im Anspruch angegebene Bedeutung haben, in seine Alkalimetallverbindung, insbesondere die Lithiumverbindung, überführt, letztere mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI>

CO :

HpC CH - R₄

HpC CH₀ .■:-- ·

• ...-;■. V

909804/1314

in welcher

R, ' die im Anspruch 1 für R-, angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff, und

R* die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, unter wasserfreien Bedingungen umsetzt, das erhaltene Addukt der allgemeinen Formel VII,

R₃ -.C =
I ;
C ^R5 ² R₂ - CH
\ \ - M / CH H₉C •CH "^E4 H₉C / ²\

(VII)

in welcher

M ein Metallatom, insbesondere ein Lithiumatom, bedeutet

und Rt_ S Rp» R3 uflä R4 die oben bzw. im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in saurem Medium, hydrolysiert und gewUnschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
4. Abänderung des Verfahreis gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, ·

909804/131 Λ

R- · - C ξ C I R₀ - CH OH

^XC /

H₉C \h - K. (VIII)

H₀C CH₀

²\/²

^Rl

in welcher

Ro' einen Rest bedeutet, der bei. Zufügen einer Methylengruppe - CH₂ - der im Anspruch 1 angegebenen Definition von Ro entsprich, und

R,, R₂ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Quecksilberionen enthaltender, mindestens 84$iger Schwefelsäure.behandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überführt.
5. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet j dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,

R,¹ - C - C 3 . - ,

R₀ - CH

. I

Λ CIX)

H₀C C - R₇,

Ί I

H₂C CH₂

9 098 04/ 13H

in welcher R,, Rp, R^ "und R-¹ die im Anspruch. 1 bzw. :m ' Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben, mit einer Quecksilberionen enthaltenden wässrigen Mineralsäure behandelt und gewiin seht enf alls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

6. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formell, in welcher R-, durch Wasserstoff verkörpert ist und R«, R₃ und R. die dort angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel X,

R₁ ¹ - OH (X)

in welcher R,.¹ die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünsentehfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

23.6.1964 Sa/dZ

90980A/13U