DE1211186B - Verfahren zur Herstellung von Androstanopyranen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο -25/04

Nummer: 1 211186

Aktenzeichen: U 9525IV b/12 ο

Anmeldetag: 24. Januar 1963

Auslegetag; 24. Februar 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Androstano- und 5',6'-Dihydroandrostano-[17,16-c]-pyranen der allgemeinen Teilformeln

OAIk

YH₂C

OAIk

YH₂C_x /O_x /D

unter den Bedingungen der Diels-Alder-Kondensation mit einer dienophilen Verbindung der all-Verfahren zur Herstellung von
Androstanopyranen

Anmelder:

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich.
(V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener

und Dr. H. J. Wolff, Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:

John Edward Pike, Kalamazoo, Mich.

(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 31. Januar 1962 (170 262)

gemeinen Formeln

OAlks

OAIk

/A

in denen Alk ein Alkylrest, A ein Alkoxy-, Aryloxy-, Alkanoyloxy-, Aldehydo-, Alkanoyl- oder Formyloxyrest, die Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Mercapto-, Alkylmercapto- oder Arylmercaptogruppe, B Wasserstoff oder ein Alkylrest ist oder A und B zusammen die Gruppe — O — CO — O — bedeuten, B' Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkanoyloxyrest, D einen Alkoxy- oder Alkanoyloxyrest und Y Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe darstellt.

Diese Verbindungen erhält man dadurch, daß man ein Steroid der Pregnanreihe mit dem D-Ring

CH
B

CH

Il

CH

B'

umsetzt, wobei Alk, A, B, B' und D' die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei unter den Reaktionsbedingungen nicht inerte Gruppen zweckmäßig vorübergehend geschützt werden.

Die Verbindungen der Formel I erhält man auch, wenn man die entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen R" Wasserstoff ist, in an sich bekannter Weise, vorzugsweise nach Oppenauer, mit Aluminium-tert.-butylat und Aceton oder Cyclohexanon in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels, wie Toluol, Benzol, Petroläther oder Dioxan, oxydiert.

Die Verbindungen der Formeln I, II und III, in denen Y = OH und/oder R" = H ist, können in bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit dem entsprechenden Säureänhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, acyliert werden.

609 509/409

Mit »dienophilen Verbindungen« werden solche organischen ungesättigten Verbindungen bezeichnet, die mit einem Dien unter 1,4-Addition.und Bildung eines sechsgliedrigen Ringes reagieren (vgl. Cram und Hammond, Org. Chemistry, McGraw Hill, 1959, S. 350).

Unter den vorliegend verwendeten Ausdrücken »Alkylrest« und »Alkoxyrest« sind Reste mit 1 bis 8 C-Atomen zu verstehen, wie der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-_T Hexyl-, Heptyl- und Octylrest und deren Isomere sowie die entsprechenden Alkoxyreste. Der »Aryloxyrest« bezeichnet Reste mit 6 bis 12 C-Atomen, wie den Phenoxyrest, den Tolyloxyrest (o-, m- und p-) und den Xylyloxyrest (o-, m- und p-). Der Ausdruck »Alkanoyloxyrest« ist für Alkanoyloxyreste mit 2 bis 8 C-Atomen, wie den Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Caproyloxy-, Heptylyloxy- und den Caprylyloxyrest, sowie deren Isomere vorgesehen.

»Alkanoylreste« sind solche mit 2 bis 8 C-Atomen, wie der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Caproyl-, Heptylyl- und der Caprylylrest, sowie deren Isomere. Unter den »Alkylmercaptoresten« sind solche mit 1 bis 8 C-Atomen zu verstehen, wie der Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Propylmercapto-, Butylmercapto-, Amylmercapto-, Hexylmercapto-, Heptylmercapto- oder Octylmercaptorest,. sowie deren Isomere. »Arylmercaptoreste« sind gemäß der vorliegenden Beschreibung Reste mit 6 bis 12 C-Atomen, wie der Phenylmercapto-, o-, m- und p-Tolylmercapto-, o-, m- und p-Äylyhnercapto- und der Biphenylmercaptorest.

Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren unter den normalen Bedingungen der Diels-Alder-Reaktion durchgeführt, wie sie z. B. von Longley und Emerson in J. Am. Chem. Soc., 72, S. 3079 (1950); von P a r h a m und H ο 1 m q u i s t, a.a.O., 73, S. 913 (1951); von Smith et al, a. a. Ο., 73, S. 5267 (1961); von E m e r s ο η et al., a.a.O., 75, S. 1312 (1953); von Kor te et al. in Tetrahedron, 6, S. 201 (1959); von An se 11 und G a d s b y in J. Chem. Soc, S. 3388 (1958), und von Brannock in J. Org. Chem., 25, S. 258 (1960), beschrieben sind.

Man bringt hierzu die Reaktionspartner, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, bei Temperaturen zwischen etwa 25 und 300⁰C zusammen, Reaktionstemperaturen zwischen 150 und 250⁰C werden bevorzugt. Im oberen Teil dieses Temperaturbereichs muß bei Verwendung einer in diesem Bereich flüchtigen dienophilen Verbindung die Umsetzung im allgemeinen im Autoklav vorgenommen werden.

Die dienophüe Komponente wird zweckmäßig im Überschuß über die äquimolare Menge, vorzugsweise in beträchtlichem Überschuß verwendet. Vorteilhaft dient der Überschuß der dienophilen Verbindung als Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch, wobei dann kein weiteres Lösungsmittel erforderlich ist, aber zugegeben werden kann. Hierfür eignen sich inerte organische Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Toluol, Nitrobenzol, Dioxan, Äther, Äthanol, Äthylendichlorid, Essigsäure und Cyclohexan.

Die Reaktionszeit ist je nach der Reaktionstemperatur verschieden und beträgt zwischen wenigen Minuten und vielen Stunden. Bei Temperaturen von etwa 200⁰C ist die Umsetzung im allgemeinen innerhalb von etwa 15 bis 30 Stunden beendet'. Im erfindungsgemäßen Verfahren ist jeder normalerweise bei der Diels-Alder-Kondensation wirksame Katalysator verwendbar. Beispiele für solche Katasatoren sind Hydrochinon, Aluminiumchlorid, Bortrifiuorid, Zinn(IV)-chlorid, Eisen(III)-chlorid und Titantetrachlorid. Bevorzugt wird Hydrochinon; das die Polymerisation der dienophilen Verbindung, die als Nebenreaktion auftreten kann, unterbindet.

Das erfindungsgemäß hergestellte Androstano-[17,16-c]-pyran kann nach üblichen Verfahren aus

ro dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Der Überschuß an dienophiler Verbindung und gegebenenfalls weiterem Lösungsmittel kann abdestilliert werden, worauf der Rückstand in bekannter Weise durch Umkristallisation, Chromatographieren, Gegenstromverteilung oder eine Kombination dieser Maßnahmen gereinigt werden kann. Bei Verwendung einer dienophilen Verbindung mit einer Dreifach-■ bindung erhält man ein Gemisch aus 16a- und 16/3 - Epimeren des Androstano - [17,16 - c] - pyrans.

Dieses Gemisch kann in üblicher Weise durch Chromatographieren oder Gegenstromverteilung oder eine Kombination dieser Maßnahmen in die Einzelkomponenten zerlegt werden.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren werden neue heterocyclische Steroide der folgenden Grundstruktur erhalten:

Enthielt die dienophüe Reaktionskomponente eine Doppelbindung; so besitzen die Produkte zwischen den Kohlenstoffatomen 5' und 6' im Pyranring eine Einfachbindung und werden als 5',6'-Dihydroandrostano-[17,16-c]-pyrane bezeichnet. Dienophüe Verbindungen mit einer Dreifachbindung ergeben Produkte, die zwischen den Kohlenstoffatomen 5' und 6' im Pyranring eine Doppelbindung enthalten und als Androstano-[17,16-c]-pyrane bezeichnet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf beliebige zI¹⁶-20-Ketosteroide der Pregnanreihe angewendet werden.

Das Ausgangssteroid kann in den Ringen A, B und C z. B. Keto-, Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkyloxy- und Alkylgruppen sowie Halogenatome als Substituenten enthalten. Hydroxylgruppen werden vor der Durchführung des Verfahrens zweckmäßig durch überführung in Acyloxy- oder Alkyloxygruppen geschützt. Die freie Hydroxylgruppe wird später wieder regeneriert.

Die Verfahrensprodukte sind pharmakologisch

wirksam und können als entzündungswidrige, progestationale, das Zentralnervensystem steuernde, glucocorticoide, antihormonale, lipoidmobüisierende, blutdrucksenkende, herzstärkende, den Cholesterinspiegel senkende und die Fruchtbarkeit verringernde

Mittel verwendet werden. Außerdem stellen sie wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung entsprechender 16-Methylsteroide dar, die zum Teil bereits in der Human- und Tiermedizin angewandt werden und,

ausgehend von den Verfahrensprodukten, in einfacherer Weise hergestellt werden können als bisher. Besonders vorteilhaft ist das erfindungsgemäße Verfahren bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln

YH₂C

R"O

OR'

(D

OR'

(Π)

YH₂C

R"O

OR'

(III)

stärkenden Arzneimittel zusetzen kann. Als Träger können feste Stoffe oder Flüssigkeiten dienen, in denen die Verfahrensprodukte gelöst, dispergiert oder suspendiert werden. Feste Präparate können als Tabletten, Pulver, Kapseln oder Pillen, flüssige Präparate als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe oder Elixiere hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formeln I, II und III erhält man durch Umsetzung eines entsprechend substituierten J¹⁶-Pregnens mit einem Alkylvinyläther der Formel R'O — CH = CH₂. Dabei entsteht ein Gemisch aus 16α,6'α-, I6d,6'ß, 16β,6'α- und 16/3,6'|8-Epimeren, das auf übliche Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographieren oder Gegenstromverteilung oder eine Kombination dieser Maßnahmen, getrennt werden kann. Vor der Umsetzung werden, wie oben erwähnt, vorhandene 11/3- und/oder 21-ständige Hydroxygruppen zweckmäßig in Acyloxygruppen übergeführt, die später durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, z. B. mit wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Alkalilauge, gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen wieder regeneriert werden können.
Für die Acylierung geeignete Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind gesättigte und ungesättigte aliphatische sowie aromatische Säuren, z. B. die Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, tert.-Butylessig-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Capryl-, Caprin-, Laurin-, Acryl-, Croton-, Pentincarbon-, Hexincarbon-, Heptincarbon-, Cyclobutancarbon-, Cyclopentancarbon-, Cyclopentencarbon-, Cyclohexancarbon-, Dimethylcyclohexancarbon-, Benzoe-, Toluyl-, Naphthoe-, Äthylbenzoe-, Phenylessig-, Naphthalinessig-, Phenylvalerian-, Zimt-, Phenylpropiol-, Phenylpropion-, ρ - Butoxy - phenylpropion-, Bernstein-, Glutar-, Dimethylglutar-, Malein- oder Cyclopentylpropionsäure.

Die J¹⁶-Ausgangssteroide für das erfindungsgemäße Verfahren können die Formeln besitzen:

40

45 CH₂Y

in denen R Wasserstoff oder die Methylgruppe, R' einen niederen Alkylrest, R" Wasserstoff oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen, W Wasserstoff oder ein Fluoratom, W' Wasserstoff, X = H₂, H, α- (oder ß-) OH oder Ketosauerstoff darstellt und X und W bzw. W' zusammen auch eine 9(1 Inständige Doppelbindung bedeuten können, Y Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder den Acyloxyrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen und die Bindung zwischen Ci und C2 eine Einfach- oder Doppelbindung ist. Die Schlangenlinie deutet an, daß das a- oder /i-Isomere oder Gemische der Isomeren vorliegen. Die Verbindungen besitzen die oben angegebenen pharmakologischen Wirkungen und können zur therapeutischen Anwendung in orale und parenterale Dosierungsformen gebracht werden, wobei man andere, ihre Wirkung ergänzenden oder ver-

(IA)

R"0

(Π A)

R"0

(ΠΙΑ)

in denen R Wasserstoff oder die Methylgruppe, R" Wasserstoff oder eine Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen, W Wasserstoff oder ein Fluoratom, W' Wasserstoff, X = H₂, H, OH oder Ketosauerstoff und X und W bzw. W' zusammen auch eine 9(1 Inständige Doppelbindung darstellen können, Y Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder den Acyloxyrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen und die Bindung zwischen Ci und C₂ eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist.

Die Ausgangsstoffe der Formel IA sind zum großen Teil bekannt. Diejenigen Verbindungen, in denen Y = Wasserstoff, X = H₂, H, OH oder Ketosauerstoff, W = Wasserstoff und die 1(2)-Stellung gesättigt ist und R die oben angegebene Bedeutung hat, werden aus den bekannten, entsprechend substituierten Progesteronen nach dem in J. Org. Chem., 20 (1955), S. 1709, beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 16-Dehydro-ll-keto-progesteron und 16-Dehydro-lla-hydroxy-progesteron erhalten. Die Verbindung IA, in der X, Y und R Wasserstoff bedeuten (d. h. 16-Dehydro-progesteron), ist bekannt (vgl. Fieser, Fieser, »Steroide« [Reinhold, 1959], S. 559).

Die Ausgangssteroide IA, in denen Y ein Acyloxyrest, R = Wasserstoff, die 1(2)-Stellung gesättigt und W = Wasserstoff ist und X die oben angegebene Bedeutung hat, sind bekannt und aus Cortison und Hydrocortison nach dem Verfahren von Allen und B e r η s t e i η , J. Am. Chem. Soc, 77 (1955), S. 1028, erhältlich. Die Derivate, in denen R ein Alkylrest ist, können nach dem gleichen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden 6a-Alkylcortisons oder -hydrocortisons als Ausgangsmaterial erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen I A, in denen W ein Fluoratom und die 1(2)-Stellung gesättigt ist und R, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, können aus entsprechenden Verbindungen, in denen X = H, ß-OH und Y = Acyloxy ist, unter Anwendung der zur Einführung einer 9a-ständigen Fluorsubstituenten bekannten Methoden hergestellt werden. Die erhaltenen 9a-Fluor-llß-hydroxy-steroide können darauf in üblicher Weise zu den Il-Ketoverbindungen oxydiert und/oder in 1(2)-Stellung dehydriert werden.

Die Ausgangssteroide II A, in denen Y = Wasserstoff, X = Wasserstoff und R eine Alkylgruppe ist, sind in der USA.-Patentschrift 3 000 914 beschrieben. Die Ausgangsstoffe der Formel II A, in denen X, Y und R = Wasserstoff und R" die oben angegebene Bedeutung hat (d. h. 16-Dehydropregnenolon und dessen 3-Acylate), sind ebenfalls bekannt (vgl. B u t e η a η d t und Mitarbeiter, Berichte, 71 [1938], S. 1487).

Die Ausgangssteroide der Formel IIA, in denen Y = Wasserstoff, X = H, a-OH oder Ketosauerstoff, R = Wasserstoff und R" die oben angegebene Bedeutung hat, sind von Rothmann und Wall in J. Am. Chem. Soc, 81 (1959), S. 411, beschrieben.

Die entsprechenden Verbindungen, in.denen X = H, /S-OH, können durch Reduktion der in 20-Stellung ketalisierten 11-Ketoverbindung erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IIA, in denen Y = Wasserstoff, X = Ketosauerstoff, R = Methyl und R" die oben angegebene Bedeutung hat, können aus 11-Keto-diosgeninacetat (Rothm a η η und Wall, a. a·. Ο.) nach dem im USA.-Patent 3 000 914 (Beispiel 1) beschriebenen Verfahren zur Umwandlung von Diosgeninacetat in 3/9-Acetoxy-6-methyl-5,16-pregnadien-20-on erhalten werden. Die so hergestellte 11-Ketoverbindung kann darauf nach üblichen Verfahren in die lla- und llß-Hydroxyverbindungen übergeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IIA, in denen Y eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, X = H₂, H, α-(oder ß-) OH oder .Ketosauerstoff bedeutet und R und R" die oben angegebene Bedeutung haben, können aus entsprechenden Verbindüngen, in denen Y Wasserstoff ist, nach dem von Djerassi und Lenk, J. Am. Chem. Soc, 76 (1954), S. 1722, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel IIA, in denen sich in 9(11)-Stellung eine Doppelbindung befindet, R" = Acyl, Y = Wasserstoff oder Acyloxy und R die oben angegebene Bedeutung hat, können durch Dehydratisierung der entsprechenden lla- oder 1 !^-Hydroxyverbindungen erhalten werden. Sämtliehe Ausgangsstoffe der Formel ΠΙΑ, die zum großen Teil bekannt sind, können durch überführung der entsprechenden 17-Hydroxy-pregnanolone in ihre 20 - Semicarbazone, Erhitzen dieser Verbindungen mit einer organischen Säure unter Bildung der entsprechenden zl¹⁶-20-Semicarbazone und Entfernen des Semicarbazonrestes auf übliche Weise, vorteilhaft unter den Bedingungen des kanadischen Patents 618 079, hergestellt werden.

Diejenigen Verbindungen der Formel III A, in denen Y die Hydroxyl- oder eine Acyloxygruppe ist und R" und X die oben angegebene Bedeutung haben, können aus den entsprechenden 17-Hydroxypregnenolonen nach dem in der britischen Patentschrift 866 730 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von S/S^l-Diacetoxy-Sa-pregn-lo-en-l 1,20-dion erhalten werden.
Die dienophilen Verbindungen der Formeln

A-CH = CH-B und D-C = C-B'

in denen A, B, D und B' die oben angegebene Bedeutung haben, können aus bekannten Ausgangsstoffen nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen Nitroäthylen, Vinylchlorid, Vinylbromid, Vinylfluorid, Vinylmercaptan, Acrolein und deren höhere Homologe, d. h. Verbindungen der Formel

A-CH = CH-B

in denen A eine Nitrogruppe, Halogen, eine Mercapto- oder Aldehydgruppe und B Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, sind bekannt.

Auch die niederen Alkenyläther niederer aliphatischer Alkohole und Phenole (A-CH=CH-B, wobei A eine niedere Alkoxy- oder Aryloxygruppe und B Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist) sind zum größten Teil bekannt und können durch übliche Verätherung des entsprechenden aliphatischen Alkohols oder Phenols erhalten werden. Diese Verbindungen sind ferner durch Umsetzung des entsprechenden Alkohols oder Phenols mit einem Alkin zugänglich (vgl. zum Beispiel Schildknecht und Mitarbeiter, Ind. Eng. Chem., 39 [1947], S. 180).

Die Verbindungen A — CH = CH — B, in denen A ein niederer Alkanoylrest und B Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, sind zum größten Teil bekannt und werden nach den üblichen Verfahren zur Herstellung ungesättigter aliphatischer Ketone, z. B. durch Friedel-Crafts-Reaktion eines entsprechenden 1-Alkens mit einem aliphatischen Carbonsäurechlorid erhalten.

Die Verbindungen A — CH = CH — B, in denen A eine niedere Alkylmercaptp- oder Arylmercaptogruppe und B Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, sind durch Alkenylierung des entsprechenden niederen Alkylmercaptans oder Thiophenols zugänglich. Man kann sie auch durch Umsetzung des Alkylmercaptans oder Thiophenols mit einem entsprechenden Alkin herstellen.

Die Verbindungen der Formel D-CH = CH, in denen D eine niedere Alkoxygruppe ist, werden in bekannter Weise aus dem entsprechenden Dibromacetal CHBr2 — CHD2 nach dem Verfahren von Jacobs und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, 64 (1942), S. 223, erhalten.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die folgenden Beispiele erläutern das beanspruchte Verfahren.

kristallisation aus Aceton erhält man ein analysenreines Produkt; F. = 205 bis 207⁰C.

Analyse für C26H38O4:

Berechnet... C 75,32, H 9,24;
gefunden ... C 75,23, H 9,11.

Das IR-Spektrum (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 1740, 1735, 1695, 1245, 1200, 1155, 1075, 1040 und 1020 cm-¹. Mit diesem Spektrum stimmt folgende Formel überein:

OCH₃

Beispiel la

40

]⁵-3/}-Acetoxy-2'-methyl-6'a-methoxy-5',6'-dihydro-

androstano-[17,16a-c]-pyran, J⁵-3/J-Acetoxy-2'-methyl-6'/?-methoxy-5',6'-dihydro-androstano-

[17,16a-c]-pyran, J5-3/i-Acetoxy-2'-methyl-6'a-methoxy-5',6'-dihydiO-androstano-[17,16/f-c]-pyran und .]⁵-3/i-Acetoxy-2'-methyl-6'/?-metnoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,160-c]-pyran

Ein Gemisch aus 150 g 16-Dehydro-pregnenolonacetat, 600 ml Methylvinyläther und 0,6 g Hydrochinon wird 24 Stunden auf 200⁰C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und der überschüssige Methylvinyläther abdestilliert. Der Rückstand wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wird mit Hexankohlenwasserstoffen entwickelt, die steigende Mengen Aceton enthalten. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund der IR- und der papierchromatographischen Analyse das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Man erhält 72 g eines Materials, das nach dem Umkristallisieren aus Hexankohlenwasserstoffen—Aceton bei 186bis 192⁰C schmilzt. Es ergibt beim Umkristallisieren aus Methanol J⁵-3/i-Acetoxy-2'-methyl-6'(3-methoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,16a-c]-pyran in kristalliner Form. F. = 194 bis 195⁰C. Durch Um-

Ein Gemisch aus J⁵-3/?-Acetoxy-2'-methyI-6'a - methoxy - 5',6' - dihydro - androstano - [17,16a -c]-pyran, J⁵-3_lÖ-Acetoxy-2'-methyl-6'/3-methoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,16ß-c]-pyran und zl⁵-3/5-Acetoxy-2'-methyl-6'a-methoxy-5',6'-dihydro-andiOStano-[17,16ß-c]-pyran wird durch Chromatographieren in der oben beschriebenen Weise in seine Komponenten zerlegt. Die Eluate werden papierchromatographisch und durch IR-Analyse untersucht. Die aus den einzelnen Fraktionen isolierten Stoffe werden anschließend umkristallisiert.

b) J ⁵-3/i-Hydroxy-2'-methyl-6'/3-methoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,16a-c]-pyran

Ein Gemisch aus einer Lösung von 8,1g A⁵-3ß-Acetoxy-2'-methyl-6'/3-rnethoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,16a-c]-pyran in 250 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methanol, 40 ml 25%iger wäßriger Kalilauge und 100 ml Wasser werden bei etwa 25 ⁰C 18 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dann wird durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation entfernt. Darauf fügt man Wasser zu und läßt das Gemisch im Kühlschrank stehen. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhält 5,4 g J⁵-3/i-Hydroxy-2^/-methyl-6^//9-methoxy-5',6'-dihydroandrostano-[17,16ct-c]-pyran als kristallinen Feststoff. F. = 192 bis 204⁰C.

Analyse für C24H36O3:

Berechnet ... C 77,37, H 9,74;
gefunden ... C 77,20, H 9,53.

Das IR-Spektrum (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 3520, 1695, 1245, 1195, 1160, 1085, 1065 und m^¹, was folgender Formel entspricht:

OCH₃

HO

Auf die gleiche Weise werden J⁵-3/3-Hydroxy-2' - methyl - 6'α - methoxy - 5',6' - dihydro - androstano-

609 509/409

[17,16a-c]-pyran, /l⁵-3^-Hydroxy-2'-inethyl-6'a-methoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,16/?-c]-pyran und ^⁵-3/S-Hydroxy-2'-methyI-6'_iö-methoxy-5^/ _J6'-diliydro- * androstano-[17,16^-c]-pyran erhalten.

c) /l⁴-3-Keto-2'-methyl-6>methoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,loa-c]-pyran

Eine Lösung von 15 g zl⁵-3/3-Hydroxy-2'-methyl- 6'β -methoxy- 5',6' - dihydro- androstane- {17,16α- c]-pyran in 11 Toluol wird unter Rühren zum Sieden erhitzt, wobei man azeotrop Wasser abdestilliert. Nach Zugabe von 30OmI Cyclohexanon zu der so getrockneten Lösung wird unter azeotropem Abdestillieren von Wasser 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wird eine zuvor durch azeotrope Destillation getrocknete Lösung von 20 g Aluminiumisopropylat in 150 ml Toluol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit gesättigter wäßriger Kalium-Natrium-Tartratlösung und dann " mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Waschwässer werden vereinigt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit der gewaschenen und getrockneten Reaktionslösung vereinigt. Die getrocknete Lösung wird nach dem Filtrieren bei vermindertem Druck von Benzol und Toluol befreit. Der Rückstand wird stehengelassen, bis sich ein Feststoff abscheidet, den man abfiltriert, mit Äther wäscht und trocknet. Man erhält 8,8 g eines Materials, das bei 208 bis 216° C schmilzt. Die Mutterlaugen werden über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wird mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Mengen Aceton enthalten, eluiert. Die auf Grund eines Papierchromatogramms das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Man erhält 2,84 g eines Materials vom Schmelzpunkt 200 bis 215⁰C, das man mit der obengenannten ersten Charge vereinigt. Die erhaltenen 11,64 g werden zuerst aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen und dann aus Aceton umkristallisiert, wobei man /l-⁴-3-Keto-2'-methyl-6'ß-methoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,16a-c]-pyran erhält. Es schmilzt bei 213 bis 218°C. Das IR-Spektrum dieser Verbindung (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 1695, 1670, 1625, 1195, 1150, 1130, 1070, 1040 und 1015 cm"¹. UV-Maximum (in Äthanol) bei 241 ιτιμ (f = 16 800).

Analyse für C24H34O3:

Berechnet ... C 77,80, H 9,25;
gefunden ... C 77,63, H 9,42. und über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert, das mit Hexankohlenwasserstoffen benetzt wurde. Die Säule wird mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Mengen Aceton enthalten, eluiert. Die Fraktionen, die auf Grund der IR- und der papierchromatographischen Analyse das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält 5,3 g eines Materials, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 197 bis 201⁰C schmilzt. Es wird aus Methanol und dann aus einem Gemisch von Hexankohlenwasserstoffen und Aceton umkristallisiert, worauf man z4⁴-3-Keto-6a-methyl~2'-methyl-6'ß-methoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,16a-c]-pyran erhält. F. = 203 bis 209⁰C.

Analyse für C25H36O3:

Berechnet ... C 78,08, H 9,44; gefunden ... C 77,83, H 9,66.

UV-Maximüm (in Äthanol) bei 241 ηΐμ (ε=16 050). Das IR-Spektrum (in. Mineralöl) wies Maxima bei 1695,1675,1610,1185,1160,1075,1055 und 1020 cm-i auf, womit folgende Formel übereinstimmt:

OCH₃

Beispiel 2

55

5',6'-dihydro-androstano-[17,16a-c]-pyran

Ein Gemisch aus 20 g 6a-Methyl-16-dehydroprogesteron, 100 ml Methylvinyläther und 0,1 g Hydrochinon wird im Autoklav 24 Stunden auf 200⁰C erhitzt. Vor dem Erhitzen wird der Autoklav mit Stickstoff auf 0,7 at gebracht. Nach dem Er hitzen wird der Autoklav gekühlt und dann dci überschüssige Methylvinyläther abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Mefhylenchlorid gelöst

CH₃

Ein Gemisch aus l⁴-3-Keto-6a-methyl-2'-methyl-6'a - methoxy - 5',6' - dihydro - androstano - [17,16a - c]-pyran, zl⁴-3-Keto-6a-methyl-2'-methyl-6'a-methoxy-5',6' - dihydro - androstano - [17,16/3 - c] - pyran und .l⁴-3-Keto-6a-methyl-2'-methyl-6'/S-methoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,16/?-c]-pyran wird durch Chromatographieren in der vorstehend beschriebenen Weise in seine Komponenten zerlegt. Die aus den einzelnen Fraktionen erhaltenen Produkte werden sodann umkristallisiert.

Beispiel 3

|i,4.9(ii)_3_Keto-6a-methyl-2'-methyl-6',3-methoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,16a-c]-pyran

Ein Gemisch aus 25.g 6a-Methyl-l,4,9(ll),16-pregnatetraen-3,20-dion, 100 ml Methylvinyläther und 0,1 g Hydrochinon wird im Autoklav 24 Stunden auf 200⁰C erhitzt. Vor dem Erhitzen wird der Autoklav mit Stickstoff auf 0,7 at gebracht. Nach dem Erhitzen wird der Autoklav gekühlt und der überschüssige Methylvinyläther abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert, das mit Hexankohlenwasserstoffen benetzt ist. Die Säule wird mit Hexankohlenwasserstoffen eluiert, die steigende Mengen Aceton enthalten. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund der IR- und papierchromatographischen Analyse das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus Methanol eine erste Fraktion (3,65 g), die bei 140 bis 168 ⁰C schmilzt, und eine zweite Fraktion vom Schmelzpunkt 131 bis 134" C. Die

OCH₂

CH₃

erste Fraktion wird aus Methanol umkristallisiert, worauf man l¹-⁴'⁹<¹¹>-3-Keto-6a-methyl-2'-methyl- 6'β -methoxy-5',6'- dihydro -androstano- [17,16a- c]-pyran vom Schmelzpunkt 171 bis 175°C erhält.

Analyse für C25H32O3: Berechnet ... C 78,91, H 8,48;
gefunden ... C 78,93, H 8,52.

UV-Maximum (in Äthanol) bei 238 ηΐμ j>= 16 350). Das IR-Spektrum wies Maxima bei 3040, 3020, 1695, 1668, 1663, 1628, 1607, 1080, 1077, 1063, 1050, 1030 und 1018 cm"¹ auf, womit folgende Formel übereinstimmt:

auf, womit folgende Formel übereinstimmt:

CH2OCOCH3

OCH₃

15

20

Ein Gemisch aus J^^^-S-Keto-oa-methyW-methyl-6'ß-methoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,16a-c]-pyran, Ji.4.s>(ii). 3 . Keto - 6α - methyl - 2' - methyl-6'α - methoxy - 5',6' - dihydro - androstano - [17,16β - c)-pyran und J¹-⁴-⁹<¹¹>-3-Keto-6a-methyl-2'-methyl-6'α - methoxy - 5',6' - dihydro - androstano - [17,16a - c]-pyran wird durch Chromatographieren in der vorstehend beschriebenen Weise in seine Komponenten zerlegt. Die aus den einzelnen Fraktionen isolierten Produkte werden sodann umkristallisiert.

35

Beispiel 4

. J ⁵-3/^fJ-Acetoxy-2'-acetoxy-methyl-6^//9-methoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,16a-c]-pyran

40

Ein Gemisch aus 20 g 5,16-Pregnadien-20-on-3,21-diol-3,20-diacetat (D j e r a s s i und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, 76 [1954], S. 1722), 80 ml Methylvinyläther und 0,1 g Hydrochinon wird im Autoklav 24 Stunden auf 200⁰C erhitzt. Vor dem Erhitzen wird der Autoklav mit Stickstoff auf 0,7 at gebracht. Nach dem Erhitzen wird der Autoklav gekühlt und der überschüssige Methylvinyläther abdestilliert. Der Rückstand wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst und über synthetisches Magnesium-' silikat chromatographiert. Die Säule wird mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Mengen Aceton enthalten, eluiert. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund der IR- und der papierchromatographischen Analyse das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält 6,73 g Produkt vom Schmelzpunkt 142 bis 146° C, das zweimal aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält I⁵ - 3/i - Acetoxy -T- acetoxy - methyl - 6'β - methoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,16a-c]-pyran in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 150 bis 152^CC.

Analyse für C28H40O6:

Berechnet ... C 71,16, H 8,53; ,

gefunden ... C 71,23, H 8,52.

Das IR-Spektrum wies Maxima bei 1725, 1245, 1205, 1120, 1070, 1055, 1035, 1020 und 1010 cm¹ CH₃COO

Ein Gemisch aus J⁵-3ß-Acetoxy-2'-acetoxy-methyl- 6'ß- methoxy-5',6' -dihydro -androstano -[17,16/9- c]-pyran, J⁵-3-Acetoxy-2'-acetoxy-methyl-6'a-methoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,16/i-c]-pyran und J⁵ - 3β - Acetoxy - 2' - acetoxy - methyl - 6'α - methoxy-5',6'-dihydro-androstano-[17,16a-c]-pyran wird durch Chromatographieren in der vorstehend beschriebenen Weise in seine Komponenten zerlegt. Die aus den einzelnen Fraktionen erhaltenen Produkte werden sodann umkristallisiert.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Androstanopyranen der allgemeinen Teilformeln

OAIk
YH₂Cv /O\ /OAIk

YH₂C_x /O

YH₂C

in denen Alk einen Alkylrest, A einen Alkoxy-, Aryloxy-, Alkanoyloxy-, Aldehydo-, Alkanoyl- oder Formyloxyrest, die Nitrogruppc, ein Halogenatom, eine Mercapto-, Alkyl mercapto- oder Arylmercaptogruppe, B Wasserstoff oder einen Alkylrest oder A und B zusammen die Gruppe — O — CO — O —, B' Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkanoyloxyrest, D einen Alkoxy- oder Alkanoyloxyrest und Y Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der Pregnanreihe mit dem D-Ring

CH₂Y

unter den Bedingungen der Diels-Alder-Kon-

densation mit einer dienophilen Verbindung der allgemeinen Formeln

OAIk χ /OAIk /A

C CH

Il Il

CH CH

B B

oder

III c

B'

umsetzt, in denen Alk, A, B, B' und D die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei unter den Reaktionsbedingungen nicht inerte Gruppen zweckmäßig vorübergehend geschützt werden, oder daß man eine entsprechende /l⁵-3-Hydroxyverbindung in an sich bekannter Weise, vorzugsweise nach Oppenauer, oxydiert und gegebenenfalls erhaltene 2'-Hydroxymethylen- und/ oder 3-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise acyliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe ji6_20-Keto-steroide der allgemeinen Formeln

30

35

40 R"0

verwendet, in denen R Wasserstoff oder die Methylgruppe, R" Wasserstoff oder eine Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen, W Wasserstoff oder ein Fluoratom, W' Wasserstoff, X = H₂, H, OH oder Ketosauerstoff und X und W bzw. W' zusammen auch eine 9(ll)-ständige Doppelbindung darstellen können, Y Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder den Acyloxyrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen und die Bindung zwischen Ci und C2 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist, und als dienophile Verbindung einen Vinyläther der Formel RO — CH = CH2, in der R ein niederer Alkylrest ist.