DE10360745A1

DE10360745A1 - Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Publication number: DE10360745A1
Application number: DE10360745A
Authority: DE
Inventors: Thorsten Dr. Lehmann-Lintz; Gerald Jürgen Dr. Roth; Philipp Dr. Lustenberger; Dirk Dr. Stenkamp; Stephan Georg Dr. Mueller; Klaus Dr. Rudolf; Marcus Dr. Schindler; Leo Dr. Thomas; Ralf R. H. Dr. Lotz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2003-12-23
Filing date: 2003-12-23
Publication date: 2005-07-28
Also published as: JP2007520466A; TW200530180A; WO2005063239A9; UY28689A1; WO2005063239A1; EP1708698A1; AR048019A1; CA2550649A1; PE20050678A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Amid-Verbindungen der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 in der die Gruppen und Reste A, B, b, W, X, Y, Z, R·1·, R·2· und R·3· die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. Ferner betrifft die Erfindung Arzneimittel, enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Amid. Auf Grund der MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Obesitas, Bulimie, Anorexie, Hyperphagia und Diabetes.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Amid-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung.
Hintergrund der Erfindung
Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten Obesitas begünstigt. Obesitas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass Obesitas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Obesitas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.
Der Begriff Obesitas bedeutet einen Überschuss an adipösem Gewebe. In diesem Zusammenhang ist Obesitas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Adipositas zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Eine Abgrenzung zwischen normalen und an Obesitas leidenden Individuen ist letztlich nicht exakt möglich, jedoch steigt das mit Obesitas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Adiposität an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = Body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Obesitas leidend betrachtet.

Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Obesitas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Obesitas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).

Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1R, MCH-2R).

Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1, 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH knock out Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere.

Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren über den G_αs-gekoppelten MCH-1R vermittelt [3-6]. Im Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, konnte bei Nagern bisher kein zweiter Rezeptor nachgewiesen werden. Nach Verlust des MCH-1R besitzen knock out Mäuse weniger Fettmasse, einen erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH-MCH-1R Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit dem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.

Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.

Literatur:

1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melaninconcentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melaninconcentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.

In der Patentliteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel

in der Ar¹ eine cyclische Gruppe, X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R¹ und R² unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R¹ und R² zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R² mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.

Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel

in der Ar¹ eine cyclische Gruppe, X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R¹ und R² unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R¹ und R² zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R² zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.

In der EP 0 237 678 A1 werden Indolderivate zur Behandlung von Migräne beschrieben. In dem Beispiel 4 wird die Verbindung N-[4-[[(Methylamino)sulphonyl]methyl]phenyl]-3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1-H-indole-5-propanamide oxalate genannt.

In der JP 2000086603 werden Propenamid-Derivate, die eine 2-Hydroxypropoxy-Gruppe aufweisen, in der Verwendung als 5-HT1A Rezeptor Antagonisten beschrieben.

In der WO 99/29674 werden N-Imidazolyl- und N-Triazolylalkyl-phenyl-acetamid-Derivate als Inhibitoren des Retinoid Metabolismus beschrieben. Die Substanz N-[4-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]phenyl]-3-phenyl-2-propinamid wird als Verbindung mit der Nummer 198 genannt.

J. Krapcho et al. nennen in J. Med. Chem. (1969), 12(1), 164-6 mit dem Titel "Immunosuppressive activity of 2'-(3-dimethylaminopropylthio)cinnamanilide (cinanserin) and realted compounds" unter anderm die Verbindung 2'-[[3-(dimethylamino)propyl]thio]-3-phenyl-propiolanilid.

In der WO 2001002344 werden Aminobenzoesäure-Derivate als VEGF Rezeptor Antagonisten beschrieben und unter anderem die Verbindung 2-(Methylthio)-5-[[3-[4-(octadecylamino)phenyl]-1-oxopropyl]amino]-benzoesäure genannt.

In der JP 04054118 werden 4-(Acylamino)phenole als 5-Lipoxygenase Inhibitoren vorgeschlagen und unter anderem die Verbindungen 4-Amino-N-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-benzolpropanamid sowie 4-(dimethylamino)-N-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-benzolpropanamid genannt.

Die Herstellung von [[(Benzoxyzolylalkanoyl)amino]phenyl]alkanoaten und deren Eignung als Integrin Rezeptor Liganden werden in der WO 2000049005 beschrieben. Es wird u.a. die Verbindung β-methyl-4-[[3-[2-[(2-methylphenyl)amino]-6-benzoxazolyl]-1-oxopropylamino]-benzolpropansäure aufgeführt.

In der WO 2000005223 werden Benzoxazol-Derivate als Inhibitoren der Wechselwirkung zwischen VCAM-1 und/oder Fibronectin und dem Integrin Rezeptor VLA-4 beschrieben. Es wird u.a. die Verbindung 4-[3-[[1-Oxo-3-[2-(phenylamino)-6-benzoxazolyl]propyl]amino]phenoxy]-butansäure genannt.

Die Herstellung von Carbonsäure-Derivate als EDG-1 Rezeptor Agonisten werden in der WO 2002092068 beschrieben. Es werden u.a. 2-Chlor-5-[[1-oxo-3-[4-[(5-phenylpentyl)amino]phenyl]propyl]amino]-benzoesäure sowie der entsprechende Methylester genannt.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Amid-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen.

Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Amid-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Obesitas und/oder Diabetes sowie von mit Obesitas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Amid-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.

Gegenstand der Erfindung

Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Amid-Verbindungen der allgemeinen Formel I Amid-Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der
R¹, R² unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest R¹¹ substituierte C_1-8-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH₂-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(C_1-4-Alkyl)- oder -N(CO-O-C_1-4-Alkyl)- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R¹² ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, oder
R¹ und R² bilden eine C_2-8-Alkylen-Brücke, in der

– ein oder zwei -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=N- oder -CH=CH- ersetzt sein können und/oder
– ein oder zwei -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -SO-, -(SO₂)-, -C=N-O-R¹⁸, -CO-, -C(=CH₂)- oder -NR¹³- derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und dass eine Gruppe -C=N-O-R¹⁸ oder -CO- nicht unmittelbar mit der Gruppe R¹R²N- verbunden ist,

wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R¹⁴ ersetzt sein können, und
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy

– über eine Einfach- oder Doppelbindung,
– über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems,
– über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder
– über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt,

R³ H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-Alkyl- oder Phenyl-C₁_₃-alkyl,
X eine Einfachbindung oder eine C_1-8-Alkylen-Brücke, in der

– eine -CH₂-Gruppe, die nicht mit der Gruppe R¹R²N- unmittelbar verbunden ist, durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein kann und/oder
– ein oder zwei nicht benachbarte -CH₂-Gruppen, die nicht mit der Gruppe R¹R²N- unmittelbar verbunden sind, unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO₂)-, -CO- oder -NR⁴- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,

wobei die Brücke X mit R¹ unter Einschluss des mit R¹ und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R² unter Einschluss des mit R² und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
wobei zwei C-Atome oder ein C- und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche C_1-4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und
wobei ein C-Atom mit R¹⁰ und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_4-7-Cycloalkenyl und C_4-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkylsubstituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und
W bedeutet eine Einfachbindung, wobei
Z -C=C-C(=O)-, -CR^7a=CR^7c-C(=O)- oder -CR^7aR^7b-CR^7cR^7d-C(=O)- bedeutet, oder
W bedeutet -C(=O)-C=C-, wobei
Z eine Einfachbindung bedeutet; und
Y eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,
wobei R¹ mit Y unter Einschluss der Gruppe X und des mit R¹ und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/oder
wobei X mit Y unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
A eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe Cy keine Amino-Gruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist;
B eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,
b den Wert 0 oder 1,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen

– eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,
– eine Phenyl-Gruppe,
– eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome,
– eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S,

wobei die zuvor angeführten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert sein können, und
wobei in den zuvor genannten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen eine oder zwei nicht benachbarte -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch eine -CO-, -C(=CH₂)-, -(SO)- oder -(SO₂)-Gruppe ersetzt sein können, und
wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N-(C_1-4-alkyl)-imino-, Methylen-, C_1-4-Alkyl-methylen- oder Di-(C_1-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit
R²¹ substituiert sein können,
R⁴ eine der für R¹⁷ angegebenen Bedeutungen, C_2-6-Alkenyl oder C_3-6-Alkinyl,
R^7a, R^7c H, F, Cl, C_1-4-Alkyi oder CF₃,
R^7b, R^7d H, F, C_1-4-Alkyl, wobei R^7b und R^7d in der Bedeutung Alkyl unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können;
R¹⁰ Hydroxy, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkoxy, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_1-3-alkyl-, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Amino, C_1-4-Alkyl-amino-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyl-amino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_1-3-alkyl-, Amino-C_1-3-alkoxy-, C_1-4-Alkyl-amino-C_1-3-alkoxy-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-C_1-3-alkoxy- oder Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_1-3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cyclo-C_3-6-alkylenimino-carbonyl-,
R¹¹ C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, R¹⁵-O-, R¹⁵-O-CO-, R¹⁵-CO-O-, R¹⁶R¹⁷N-, Cyano, R¹⁸R¹⁹N-CO- oder Cy-,
R¹² eine der für R²⁰ angegebenen Bedeutungen,
R¹³ eine der für R¹⁷ angegebenen Bedeutungen, ausgenommen Carboxy,
R¹⁴ Halogen, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, R¹⁵-O-, R¹⁵-O-CO-, R¹⁵-CO-, R¹⁵-CO-O-, R¹⁶R¹⁷N-, R¹⁸R¹⁹N-CO-, R¹⁵-O-C_1-3-alkyl- , R¹⁵-O-CO-C_1-3-alkyl-, R¹⁵-O-CO-NH-, R¹⁵-SO₂-NH-, R¹⁵-CO-C_1-3-alkyl-, R¹⁵-CO-O-C_1-3-alkyl-, R¹⁶R¹⁷N-C_1-3-alkyl-, R¹⁸R¹⁹N-CO-C_1-3-alkyl- oder Cy-C_1-3-alkyl-,
R¹⁵ H, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Pyridinyl oder Pyridinyl-C_1-3-alkyl-,
R¹⁶ H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_4-7-Cycloalkenyl, C_4-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl, ω-(C_1-4 -Alkoxy)-C_2-3-alkyl, Amino-C_2-6-alkyl-, C_1-4-Alkyl-Amino-C_2-6-alkyl-, Di-(C_1-4 -alkyl)-Amino-C_2-6-alkyl- oder Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_2-6-alkyl-,
R¹⁷ eine der für R¹⁶ angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Pyridinyl, Dioxolan-2-yl, -CHO, C_1-4 -Alkylcarbonyl, Carboxy, Hydroxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1- ₄-Alkylcarbonylamino-C_2-3-alkyl-, N-(C_1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C_1-4-Alkyl)-amino-C_2-3-alkyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylsulfonylamino-C_2-3-alkyl- oder N-(C_1-4-Alkylsulfonyl)-N(C_1-4-Alkyl)-amino-C_2-3-alkyl-
R¹⁸, R¹⁹ unabhängig voneinander H oder C_1-6-Alkyl,
R²⁰ Halogen, Hydroxy, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, Hydroxy-C_1-4-alkyl, R²²-C_1-3-alkyloder eine der für R²² angegebenen Bedeutungen,
R²¹ C_1-4-Alkyl, ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl, ω-C_1-4-Alkoxy-C_2-6-alkyl, ω-C_1-4-Alkylamino-C_2-6-alkyl-, ω-Di-(C_1-4-alkyl)-amino-C_2-6-alkyl-, ω-Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_2-6-alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyl-carbonyl, C_1-4-Alkoxy-carbonyl oder C_1-4-Alkylsulfonyl,
R²² Phenyl-C_1-3-alkoxy, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_2-4-alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C_1-4-Alkoxy-N=HC-, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Carboxy, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C_3-6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-carbonyl, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_2-4-alkyl-aminocarbonyl, Phenyl-amino-carbonyl, C_1-4-Alkyl-sulfonyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkyl-sulfonylamino-, Amino-, C_1-4-alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-, C_1-4-Alkyl-carbonyl-amino-, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-, Phenyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-4-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxyalkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (1-Pyrrolidinyl)-carbonyl, (1-Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino- oder Alkylaminocarbonylamino-,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in insbesondere A, B, W, X, Y, Z, R¹ bis R⁴, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R¹⁰ bis R²², jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C_1-3-alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl- und Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkylaufweisen und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,
wobei folgende Verbindungen gemäß der Maßgaben (M1) bis (M14) nicht umfasst sind:

(M1) N-[4-[[(Methylamino)sulphonyl]methyl]phenyl]-3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1-H-indole-5-propanamid oxalat,
(M2) 3-[2-[3-[3,6-dihydro-4-(2-naphthyl)-1(2H)-pyridinyl]-2-hydroxypropoxy]phenyl)-N-methyl-N-phenyl-2-propenamid,
(M3) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(1-naphthyl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-methyl-N-phenyl-2-propenamid,
(M4) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(2-naphthyl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-methyl-N-phenyl-2-propenamid,
(M5) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(2-naphthalyl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-phenyl-2-propenamid,
(M6) N-(4-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]phenyl]-3-phenyl-2-propinamid,
(M7) 2'-[[3-(dimethylamino)propyl]thio]-3-phenyl-propiolanilid,
(M8) 2-(Methylthio)-5-[[3-[4-(octadecylamino)phenyl]-1-oxopropyl]amino]-benzoesäure, einschließlich dem Trifluoracetatsalz,
(M9) 4-Amino-N-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-benzolpropanamid,
(M10) 4-(dimethylamino)-N-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-benzolpropanamid,
(M11) β-methyl-4-[[3-[2-[(2-methylphenyl)amino]-6-benzoxazolyl]-1-oxopropylamino]-benzolpropansäure,
(M12) 4-[3-[[1-Oxo-3-[2-(phenylamino)-6-benzoxazolyl]-propyl]amino]phenoxy]-butansäure,
(M13) 2-Chlor-5-[[1-oxo-3-[4-[(5-phenylpentyl)amino]phenyl]propyl]amino]-benzoesäure,
(M14) 2-Chlor-5-[[1-oxo-3-[4-[(5-phenylpentyl)amino]phenyl]propyl]amino]-benzoesäuremethylester.

Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Diastereomeren, Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.

Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Amid-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.

Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.

Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Reduzierung des Körpergewichts und/oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität.

Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Obesitas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Obesitas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.

Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.

Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.

Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Amid-Verbindungen und/oder den entsprechenden Salzen, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Detailierte Beschreibung der Erfindung

Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, R¹ bis R⁴, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R¹⁰ bis R²², sowie der Index b die zuvor angegebenen Bedeutungen.

Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen daher Verbindungen, die jeweils durch die nachfolgenden Formeln Ia, Ib, Ic und Id beschrieben werden können:

worin R¹, R², R³, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, X, Y, A, B und b die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen, insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen besitzen.

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R^7a, R^7b, R^7c, R^7d sind H oder Methyl, insbesondere H.

Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R³ sind H, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-; insbesondere H oder C_1-3-Alkyl. Besonders bevorzugt bedeutet R³ H oder Methyl, insbesondere H.

Sind R¹ und R² nicht über eine Alkylenbrücke miteinander verbunden, so bedeuten R¹ und R² unabhängig voneinander vorzugsweise eine gegebenenfalls mit dem Rest R¹¹ substituierte C_1-8-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH₂-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NH-, -N(C_1-4-Alkyl)- oder -N(CO-O-C_1-4-Alkyl)- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R¹² ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, und wobei einer der Reste R¹ und R² auch H bedeuten kann.

Bevorzugt bedeuten die Reste R¹, R² unabhängig voneinander H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl-, ω-NC-C_2-3-alkyl-, ω-(C_1-4 -Alkoxy)-C_2-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-4-alkyl-, Carboxyl-C_1-4-alkyl-, Amino-C_2-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-amino-C_2-4-alkyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-C_2-4-alkyl-, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_2-4-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(C_1-4-alkyl)-pyrrolidinyl, Pyrrolidinyl-C_1-3-alkyl-N-(C_1-4-alkyl)-pyrrolidinyl-C_1-3-alkyl, Piperidinyl, N-(C_1-4-alkyl)-piperidinyl, Piperidinyl-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-4-alkyl)-piperidinyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-C_1-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br oder CN substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit dem zuvor definierten Rest R¹² und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cyano, C_1-4-alkyl, C_1-4-alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C_1-3-alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-Trifluormethoxy-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-alkylamino-C_1-3-alkyl- und Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R¹ und/oder R² sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_2-3-alkyl, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-4-alkyl-, Carboxyl-C_1-4-alkyl, wobei einer der Reste R¹ und R² auch H bedeuten kann.

Besonders bevorzugt weist mindestens einer der Reste R¹, R², ganz besonders bevorzugt beide Reste, eine von H verschiedene Bedeutung auf.

Bilden R¹ und R² eine Alkylen-Brücke, so handelt es sich hierbei bevorzugt um eine C_3-7-Alkylen-Brücke, in der

– eine nicht mit dem N-Atom der R¹R²N-Gruppe benachbarte -CH₂-Gruppe durch -CH=CH- ersetzt sein kann und/oder
– eine -CH₂-Gruppe, die vorzugsweise nicht mit dem N-Atom der R¹R²N-Gruppe benachbart ist, durch -O-, -S-, -C(=N-O-R¹⁸)-, -CO-, -C(=CH₂)- oder -NR¹³-, besonders bevorzugt durch durch -O-, -S- oder -NR¹³-, derart ersetzt sein kann, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und dass eine Gruppe -C=N-O-R¹⁸ oder -CO- nicht unmittelbar mit der Gruppe R¹R²N- verbunden ist,

wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R¹⁴ ersetzt sein können, und
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy

– über eine Einfach- oder Doppelbindung,
– über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems,
– über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder
– über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt.

R¹³ bedeutet vorzugsweise H oder C_1-6-Alkyl.

Weiterhin bevorzugt bilden R¹ und R² derart eine Alkylen-Brücke, dass R¹R²N- eine Gruppe ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol, 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepin, 2,3,6,7-Tetrahydro-1H-azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R¹³ substituiert ist, Piperidin-4-on, Piperidin-4-on-oxim, Piperidin-4-on-O-C_1-4-alkyl-oxim, Morpholin und Thiomorpholin bedeutet, wobei gemäß der allgemeinen Definition von R¹ und R² ein- oder mehrere H-Atome durch R¹⁴ ersetzt sein können, und/oder die zuvor genannten Gruppen in einer gemäß der allgemeinen Definition von R¹ und R² angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann. Hierbei besonders bevorzugte Gruppen Cy sind C_3-7-Cycloalkyl, Aza-C_4-7-cycloalkyl-, insbesondere Cyclo-C_3-6-alkylenimino-, sowie 1-C_1-4-Alkyl-aza-C_4-7 -cycloalkyl-.

Die von R¹ und R² gebildete C_2-8-Alkylen-Brücke, in der wie angegeben -CH₂-Gruppen ersetzt sein können, kann, wie beschrieben, mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein Einfachbindung verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_3-7-Cycloalkyl, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-, 1H-Imidazol, Thienyl und Phenyl.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_3-7-Cycloalkyl, Aza-C_4-8-cycloalky-, Oxa-C_4-8-cycloalkyl-, 2,3-Dihydro-1H-chinazolin-4-on.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_4-7-Cycloalkyl, Phenyl, Thienyl.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems verbunden ist, bedeutet Cy bevorzugt C_4-8-Cycloalkyl oder Aza-C_4-8-cycloalkyl.

Besonders bevorzugt besitzt die Gruppe

eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln

worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R¹R²N- gebildeten Heterocyclus durch R¹⁴ ersetzt sein können und der mit dem durch die Gruppe R¹R²N-gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und
X', X'' unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder C_1-3-Alkylen und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X' bzw. X'' verbunden ist, auch -C_1-3-Alkylen-O-, -C_1-3-Alkylen-NH- oder -C_1-3-Alkylen-N(C_1-3-alkyl)-, und
X'' zusätzlich auch -O-C_1-3-Alkylen, -NH-C_1-3-Alkylen oder -N(C_1-3-alkyl)-C_1-3-Alkylen und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X'' verbunden ist, auch -NH-, -N(C_1-3-alkyl)- oder -O- bedeutet,
wobei in den zuvor für X', X'' genannten Bedeutungen jeweils ein C-Atom mit R¹⁰, vorzugsweise mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_1-3-alkyl- und/oder C_1-4-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, C_4-7-Cycloalkenyl und C_4-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und
wobei in X', X'' unabhängig voneinander jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und worin R², R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁸, R²⁰, R²¹ und X die zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

In den zuvor aufgeführten bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen von R¹R²N sind folgende Definitionen des Substituenten R¹⁴ bevorzugt: C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyl-carbonyl-, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonylamino-, C_1-4-Alkoxy-carbonylamino-C_1-3-alkyl, Amino-, C_1-4-Alkyl-amino-, C_3-7-Cycloalkyl-amino-, N-(C_3-7-Cycloalkyl)-N-(C_1-4-alkyl)-amino-, Di(C_1-4-alkyl)-amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyl-amino-C_1-3-alkyl-, C_3-7-Cycloalkylamino-C_1-3-alkyl-, N-(C_3-7-Cycloalkyl)-N-(C_1-4-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino-carbonyl-, C_3-7-Cycloalkyl-amino-carbonyl-, N-(C_3-7-Cycloalkyl)-N-(C_1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyridinyl-oxy-, Pyridinyl-amino-, Pyridinyl-C_1-3-alkyl-amino-.

Ganz besonders bevorzugten Bedeutungen des Substituenten R¹⁴ sind C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkoxy, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_1-3-alkyl, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyl-amino-C_1-3-alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_3-7-Cycloalkyl)-N-(C_1-4-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_1-3-alkyl- und Aminocarbonyl.

In den genannten bevorzugten Bedeutungen von R¹⁴ können jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein.

Vorzugsweise bedeutet X eine C_1-6-Alkylen-Brücke, in der

– eine nicht mit dem N-Atom der R¹R²N-Gruppe benachbarte -CH₂-Gruppe durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein kann und/oder
– eine nicht mit dem N-Atom der R¹R²N-Gruppe benachbarte -CH₂-Gruppe durch -O-, -S-, -CO- oder -NR⁴-, besonders bevorzugt durch -O-, -S- oder -NR⁴-, derart ersetzt sein kann, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,

wobei R⁴ mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein kann,
wobei die Brücke X mit R¹ unter Einschluss des mit R¹ und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R² unter Einschluss des mit R² und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
wobei zwei C-Atome oder ein C- und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche C_1-4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und
wobei ein C-Atom mit R₁₀ und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_4-7-Cycloalkenyl und C_4-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems, insbesondere einer Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe, miteinander verbunden sein können.

Vorzugsweise ist in der Gruppe X eine unmittelbar mit der Gruppe R¹R²N-benachbarte -CH₂-Gruppe nicht durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO₂)-, -CO- oder -NR⁴-ersetzt.

Sind in der Gruppe X ein oder zwei -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O- -S-, -(SO)-, -(SO₂)-, -CO- oder -NR⁴- ersetzt, so sind diese Gruppen vorzugsweise durch eine Alkylenbrücke mit mindestens 2 C-Atomen von der Gruppe R¹R²N-beabstandet.

Sind in der Gruppe X zwei -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO₂)-, -CO- oder -NR⁴- ersetzt, so sind diese Gruppen vorzugsweise durch eine Alkylenbrücke mit mindestens 2 C-Atomen voneinander getrennt.

Ist in der Gruppe X eine -CH₂-Gruppe der Alkylen-Brücke erfindungsgemäß ersetzt, so ist diese -CH₂-Gruppe vorzugsweise nicht mit einem Heteroatom, einer Doppel- oder Dreifachbindung unmittelbar verbunden.

Vorzugsweise weist die Alkylen-Brücke X, X' oder X'' keine oder maximal eine Imino-Gruppe auf. Die Position der Imino-Gruppe innerhalb der Alkylenbrücke X, X' oder X'' ist vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe NR¹R² oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome nicht miteinander benachbart sind.

Bevorzugt bedeutet X eine unverzweigte C_1-4-Alkylen-Brücke und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X verbunden ist, auch -CH₂-CH=CH-, -CH₂-C≡C-, C_2-4-Alkylenoxy oder C_2-4-Alkylen-NR⁴-,
wobei R⁴ mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein kann,
wobei die Brücke X mit R¹ unter Einschluss des mit R¹ und X verbunden N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
wobei in X ein C-Atom mit R¹⁰ und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_4-7-Cycloalkenyl und C_4-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und
wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und
worin R¹, R⁴ und R¹⁰ wie zuvor und nachstehend definiert sind.

Besonders bevorzugt bedeutet X -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X verbunden ist, auch -CH₂-CH=CH-, -CH₂-C≡C-, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-O- oder -CH₂-CH₂-NR⁴- oder -CH₂-CH₂-CH₂-NR⁴-,
wobei R⁴ mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein kann,
wobei die Brücke X mit R¹ unter Einschluss des mit R¹ und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
wobei in X ein C-Atom mit R¹⁰, vorzugsweise einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_1-3-alkyl- und/oder C_1-4-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C_1-4 -Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-Reste unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und
wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet X für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X verbunden ist, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-NR⁴- oder -CH₂-CH₂-CH₂-NR⁴-, die wie angegeben substituiert sein können.

Für den Fall, dass R⁴ mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden ist, besitzt Y vorzugsweise die Bedeutung Phenyl und R⁴ vorzugsweise die Bedeutung C_2-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl. Hierbei bevorzugte heterocyclische Ringsysteme sind Indol, Dihydroindol, Chinolin, Dihydrochinolin, Tetrahydrochinolin und Benzoxazol.

Der Rest R⁴ weist vorzugsweise nur dann die Bedeutung Vinyl auf, wenn R⁴ mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden ist.

Die Gruppe X weist vorzugsweise keine Carbonyl-Gruppe auf.

Vorteilhafterweise weist die Gruppe X in der Bedeutung C_2-4-Alkylenoxy, insbesondere -CH₂-CH₂-CH₂-O-, keinen Hydroxy-Substituenten auf.

Ist in X, X' oder X'' ein C-Atom substituiert, so sind bevorzugte Substituenten ausgewählt aus der Gruppe der C_1-4-Alkyl-, C_2-4-Alkenyl-, C_2-4-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_1-3-alkyl- und C_1-4-Alkoxy-Reste. Des weiteren können in X, X' oder X'' ein C-Atom zweifach und/oder ein oder zwei C-Atome ein- oder zweifach substituiert sein, wobei bevorzugte Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe C_1-4-Alkyl-, C_2-4-Alkenyl-, C_2-4-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl und C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, und zwei C_1-4-Alkyl- und/oder C_2-4-Alkenyl-Substituenten auch unter Ausbildung eines gesättigten oder einfach ungesättigten carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten eines oder zweier C-Atome in X, X' oder X'' sind ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, wobei zwei Alkylsubstituenten an einem C-Atom auch unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können.

In den zuvor und nachfolgend aufgeführten Bedeutungen der Substituenten der Brücken X, X' und/oder X'' sowie der Bedeutungen der Brücken X, X' und/oder X'' selbst können jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein.

Bedeutet Y ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem, so ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe X -CH₂-, -CH₂-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-, insbesondere -CH₂- oder -CH₂-CH₂-, die wie angegeben substituiert sein können.

Für den Fall, dass der Index b den Wert 1 besitzt, bedeutet X besonders bevorzugt -CH₂-, wobei X mit Y unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems wie angegeben miteinander verbunden sein kann und hierzu die -CH₂-Brücke mit C_2-3-Alkyl substituiert ist. Die -CH₂-Brücke kann ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl und C_3-5-Cycloalkyl aufweisen.

Für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, bedeutet X besonders bevorzugt -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-NR⁴- oder -CH₂-CH₂-CH₂-NR⁴-, wobei die genannten Gruppen ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl und C_3-5-Cycloalkyl aufweisen können.

Sind in der Gruppe X, X' oder X'' ein oder mehrere C-Atome mit einem Hydroxy- und/oder C_1-4-Alkoxy-Rest substituiert, so ist das substituierte C-Atom vorzugsweise nicht unmittelbar mit einem weiteren Heteroatom benachbart.

Die Brücke X kann auch eine Einfachbindung bedeuten. Vorzugsweise kann die Brücke X nur dann eine Einfachbindung bedeuten, wenn die erfindungsgemäße Verbindung gemäß einer der Teilformeln Ia, Ib oder Id, insbesondere gemäß einer der Teilformeln Ia oder Ib, ganz besonders bevorzugt der Teilformel Ib, beschrieben werden kann.

Die Gruppe Y besitzt vorzugsweise eine Bedeutung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl oder Benzoxazolyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R²¹ substituiert sein können. Hierbei kann R¹ mit Y und/oder X mit Y wie zuvor angegeben verbunden sein.

Falls die Gruppe Y die Bedeutung Phenyl oder Pyridinyl besitzt, sind die Brücken X und Z vorzugsweise in para-Stellung mit der Gruppe Y verbunden.

Besonders bevorzugt ist eine Bedeutung der Gruppe Y ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen

insbesondere weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf

wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰ substituiert sein können, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R²¹ substituiert sein.

Die Gruppe Y kann mit der Gruppe X unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein. Hierbei bevorzugte Bedeutungen der miteinander verbundenen Gruppen -X-Y- sind ausgewählt aus der Liste bestehend aus

Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert.

Besonders bevorzugte Substituenten R²⁰ der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C_1-4-Alkyl-amino-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, -CH=N-OH und -CH=N-O-C_1-4-alkyl.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R²⁰ der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, im Falle eines Phenylrings auch Nitro.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y substituiertes Phenylen der Teilformel

worin L¹ eine der zuvor für R²⁰ angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise F, Cl, Br, I, CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃, CN oder NO₂, besitzt oder H bedeutet.

Eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe A ist Aryl oder Heteroaryl.

Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl oder Naphthyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe Cy keine Amino-Gruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist.

Vorzugsweise weist die Gruppe A keinen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-4-Alkyl-sulfonylamino-, C_1-4-Alkyl-carbonyl-amino-, C_1-4-Alkyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkyl-carbonyl-amino-C_1-3-alkyl und Phenylcarbonylamino- auf. Ferner nicht bevorzugte Substituenten sind Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C_3-6-alkyl-aminocarbonyl-, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-carbonyl, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_2-4-alkylaminocarbonyl, Phenyl-amino-carbonyl, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-C_1-3-alkyl, Di-(C_1-4-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl, Cyclo-C_3-6-alkyl-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-carbonyl-C_1-3-alkyl, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_2-4-alkyl-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl und Phenyl-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl.

Darüber hinaus weist die Gruppe A vorzugsweise keinen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nitro und tert-Butyloxycarbonylamino jeweils in ortho-Stellung zur Brücke W auf.

Besitzt b den Wert 0, so ist die Gruppe A vorzugsweise ein-, zwei- oder dreifach substituiert.

Besitzt b den Wert 1, so ist die Gruppe A vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Besitzt b den Wert 1 und ist die Gruppe A einfach substituiert, so befindet sich der Substituent vorzugsweise in ortho Position bezogen auf die Gruppe W.

Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen

wobei die aufgeführten Gruppen wie angegeben mit R²⁰ ein- oder mehrfach substituiert sein können, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe Cy keine Amino-Gruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist. Die angegebenen Bedeutungen der Gruppe A Phenyl und Pyridyl sind in dem Fall bevorzugt, dass b den Wert 1 besitzt.

Besonders bevorzugte Substituenten R²⁰ der Gruppe A sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, -CHO, Hydroxy, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C_2-4-Alkinyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino-, Amino-, C_1-4-Alkyl-amino-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkyl-amino-carbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, -CH=N-OH und -CH=N-O-C_1-4-alkyl.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R²⁰ der Gruppe A sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkyl-amino- und Di-(C_1-4-alkyl)-amino-.

Für den Fall, dass b den Wert 0 besitzt, ist eine besonders bevorzugte Bedeutung der Gruppe A substituiertes Phenyl der Teilformel

worin
L² eine der für R²⁰ angegebenen Bedeutungen besitzt oder H, vorzugsweise F, Cl, Br, I, CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃, CN oder NO₂ bedeutet,
L³ eine der für R²⁰ angegebenen Bedeutungen besitzt oder H, vorzugsweise F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CN, NO₂, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3 -alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyl-O-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkoxy, -COO-C_1-4-alkyl oder -COOH bedeutet,
q den Wert 0, 1 oder 2 besitzt.
mit der Maßgabe, dass die Phenyl- und Naphthyl-Gruppe lediglich maximal einfach mit Nitro substituiert sein kann.

Besonders bevorzugt ist A substituiertes Phenyl gemäß obiger Teilformel, in der q 1 oder 2 bedeutet und/oder mindestens ein Substituent L² zum Substituenten L³ in meta-Stellung steht.

Weiterhin eine bevorzugte Teilformel für A, insbesondere für den Fall, dass b den Wert 0 besitzt, ist

wobei die Bindung zur Gruppe W über das C-Atom mit der Positionsnummer 2 oder 3 erfolgt.

Für den Fall, dass b den Wert 1 besitzt, ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe B Aryl oder Heteroaryl, das wie angegeben substituiert sein kann.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit R²⁰, eine Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein.

Vorzugsweise ist die Gruppe B ein-, zwei- oder dreifach, insbesondere ein- oder zweifach substituiert. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur Gruppe A.

Besonders bevorzugte Substituenten R²⁰ der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C_2-4-Alkinyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C_1-4-Alkyl-amino-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(C_1-4-alkyl)-amino-carbonyl-.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R²⁰ der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF₃, C_1-3-Alkyl, C_1-4-Alkoxy und Trifluormethoxy.

R⁴ weist eine der für R¹⁷, vorzugsweise eine der für R¹⁶, angegebenen Bedeutungen auf.

Besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R⁴ sind H, C_1-6-Alkyl und C_3-6-Alkenyl. Ist R⁴ mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden, so sind besonders bevorzugte Bedeutungen von R⁴ C_2-6-Alkyl und C_2-6-Alkenyl.

Ist R¹¹ eine C_2-6-Alkenyl- oder C_2-6-Alkinyl-Gruppe, so sind die Bedeutungen -CH=CH₂, -CH=CH(CH₃), -CH=C(CH₃)₂ sowie -C≡CH, -C≡C-CH₃ bevorzugt.

Der Substituent R²⁰ weist vorzugsweise keines der folgenden Strukturelemente auf:

a) -CO-Aryl oder -CO-Heteroaryl, insbesondere -CO-Phenyl, wobei Heteroaryl, Aryl und Phenyl substituiert sein können,
b) -C(=NH)-NH-, wobei die N-Atome substituiert sein können und/oder
c) -NH-CO-NH-, wobei die H-Atome substituiert sein können.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R²⁰ sind Halogen, Hydroxy, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl und C_1-4-Alkoxy, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R²⁰ F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R²¹ sind C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-C_1-3-alkyl, -SO₂-N(C_1-3-alkyl)₂ und Cyclo-C_3-6-alkylenimino-sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.

Cy bedeutet vorzugsweise eine C_3-7-Cycloalkyl-, insbesondere eine C_5-7-Cycloalkyl-Gruppe, eine C_5-7-Cycloalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei Aryl oder Heteroaryl vorzugsweise ein monocyclisches oder kondensiert bicyclisches Ringsystem darstellt, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R²¹ substituiert sein können.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Insbesondere sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen
Y Phenyl, 1H-Indolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin gemäß der vorstehend als bevorzugt beschriebenen Bedeutung, insbesondere mit L¹ substituiertes Phenyl gemäß zuvor angegebener Teilformel und/oder
A mit L² und L³ substituiertes Phenyl gemäß der zuvor angegebener Teilformel bedeutet.

Ganz besonders sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen A, B, b, X, Y, Z, R¹, R², R³ und W unabhängig voneinander eine oder mehrere der vorstehend genannten bevorzugten Bedeutungen aufweisen.

Bevorzugte Gruppen von Verbindungen gemäß dieser Erfindung lassen sich durch folgende Formeln beschreiben

wobei die in den Formeln Ia.1 bis Ia.7, Ib.1, Ic.1 und Id.1 enthaltenen Brücken X in den Bedeutungen -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-NR⁴-, -CH₂-CH₂-CH₂-NR⁴-, -CH₂-CH₂-Ound -CH₂-CH₂-CH₂-O- ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl und C_3-5-Cycloalkyl aufweisen können,
wobei R¹, R², R³, R⁴ und R²⁰ die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen und mehrfach vorkommende Substituenten die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können und
R³ vorzugsweise H oder Methyl bedeutet,
Q CH oder N bedeutet, wobei CH durch R²⁰ substituiert sein kann,
L¹ vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro bedeutet,
p den Wert 0 oder 1 besitzt,
R²⁰ jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C_1- ₄-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, -CHO, Hydroxy, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C_2-4-Alkinyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkyl-amino-carbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, -CH=N-OH und -CH=N-O-C_1-4-alkyl bedeutet, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe Cy keine Amino-Gruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist;
besonders bevorzugt ist R²⁰ ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C_2-4-Alkinyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl- und ω-(C_1- ₄-Alkoxy)-C_1-3-alkyl-;
r, s jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1, 2 oder 3 besitzen, vorzugsweise mindestens ein Index r oder s nicht den Wert 0 bedeutet, und
wobei die Verbindungen gemäß der Maßgaben (M1) bis (M14) nicht umfasst sind.

Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.

Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.

Die Bezeichnung C_1-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..

Die Bezeichnung C_1-n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH₂-), Ethylen (-CH₂-CH₂-), 1-Methyl-ethylen (-CH(CH₃)-CH₂-), 1,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH₃)₂-CH₂-), n-Prop-1,3-ylen (-CH₂-CH₂-CH₂-), 1-Methylprop-1,3-ylen (-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-), 2-Methylprop-1,3-ylen (-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.

Der Begriff C_2-n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl etc..

Der Begriff C_2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..

Der Begriff C_1-n-Alkoxy bezeichnet eine C_1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C_1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..

Der Begriff C_1-n-Alkylthio bezeichnet eine C_1-n-Alkyl-S-Gruppe, worin C_1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..

Der Begriff C_1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C_1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C_1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..

Der Begriff C_3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..

Der Begriff C_5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..

Der Begriff C_3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C_3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C_3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.

Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl.

Der Begriff Cyclo-C_3-7-alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 7 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.

Der Begriff Cyclo-C_3-7-alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo-C_3-7-alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem.

Begriffe, wie Aryl-C_1-n-alkyl, Heteroaryl-C_1-n-alkyl, etc. bezeichnen C_1-n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.

Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen.

Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.

Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann.

So kann in dem Beispiel

der Substituent R²⁰ im Falls = 1 an jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Falls = 2 können unterschiedlich voneinander ausgewählte Substituenten R²⁰ an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein.

Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C_1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl-C_2-4-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alkoxycarbonyl- oder R_eCO-O-(R_fCR_g)-O-CO-Gruppe, in der
R_e eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,
R_f ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R_g ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder ReCO-O-(R_fCR_g)-O-Gruppe, in der
R_e bis R_g wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.

Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen in analoger Anwendung zu den nachfolgend näher erläuterten Herstellungsverfahren erhalten, die ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung darstellen. Nachfolgend verwendete Abkürzungen sind in der Einleitung zum experimentellen Teil definiert oder dem Fachmann als solche geläufig.

Enthalten nachfolgend aufgeführte Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte Reste R¹, R², R³, X, Y, Z, A oder B mit Aminfunktionen, so werden diese vorzugsweise in geschützter Form, beispielsweise mit einer Boc-, Fmoc- oder Cbz-Schutzgruppe, eingesetzt und am Ende der Reaktionen nach Standardmethoden freigesetzt. Schema 1:

Um eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib zu erhalten, setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel A1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A2 im Sinne einer Sonogashira-Kupplung in Gegenwart eines Katalysators wie zum Beispiel Palladium mit oder ohne Liganden und Kupferiodid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dioxan, DMF, Toluol, Acetonitril oder THF oder Lösungsmittelgemisch unter Verwendung einer Aminbase wie zum Beispiel Triethylamin oder anorganischen Base wie Cäsiumcarbonat bei Temperaturen zwischen –20°C und 200 °C um. Schema 2:

Um Verbindungen der Formel 6 zu erhalten, wird ein Anilinderivat der Formel 1 mit einer Verbindung der Formel 2 umgesetzt. Handelt es sich bei der Verbindung 2 um ein Arylboronsäurederivat, so erfolgt die Umsetzung zur Verbindung 3 in Gegenwart eines Katalysators wie zum Beispiel Palladium mit oder ohne Liganden in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aus beispielsweise Dioxan, DMF, Toluol, THF oder Wasser unter Verwendung einer Base wie zum Beispiel Triethylamin oder Kaliumcarbonat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 200 °C. Anstelle der Arylborsäurederivate können auch metallorganische Arylverbindungen wie zum Beispiel Zinn- oder Zinkverbindungen verwendet werden. Handelt es sich bei der Verbindung 2 um ein Alkinderivat, so erfolgt die Umsetzung zur Verbindung 3 im Sinne einer Sonogashira-Kupplung in Gegenwart eines Katalysators wie zum Beispiel Palladium mit oder ohne Liganden und Kupferiodid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aus beispielsweise Dioxan, DMF, Toluol, Acetonitril oder THF unter Verwendung einer Base wie zum Beispiel Triethylamin bei Temperaturen zwischen –20 °C und 200 °C. Eine Verbindung der Formel 4 erhält man durch Reaktion einer Verbindung der Formel 3 mit Propincarbonsäure in Gegenwart einer Base und von Aktivierungsreagenzien wie zum Beispiel CDI, TBTU oder DCC. Anstelle der Propincarbonsäure kann auch Propincarbonsäurechlorid verwendet werden. Verbindungen der Formel 4 können zu Verbindungen der Formel 6 im Sinne einer Sonogashira-Kupplung wie vorstehend beschrieben umgesetzt werden. Alternativ kann eine Verbindung der Formel 4 im Sinne einer Sonogashira-Kupplung wie beschrieben mit Verbindung 7 zur Reaktion gebracht werden. Die daraus resultierende Verbindung der Formel 8 wird in das Sulfonsäurederivat 9 durch Reaktion mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 50 °C umgewandelt. Für die Umsetzung zu einer Verbindung der Formel 6 ist es denkbar anstelle des Mesylates 9 ein analoges Tosylat oder eine entsprechende Halogenverbindung einzusetzen. Eine Verbindung der Formel 9 wird mit dem entsprechenden Amin in einem Lösungsmittel wie beispielsweise THF bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 150 °C zur Reaktion gebracht, wobei eine Verbindung der Formel 6 entsteht. Schema 3a:

Um eine Verbindung der allgemeinen Formel A4 zu erhalten, setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel A3 mit einem Ester der Propinsäure, vorzugsweise mit Propinsäureethylester, im Sinne einer Sonogashira-Kupplung in Gegenwart eines Katalysators wie zum Beispiel Palladium mit oder ohne Liganden und Kupferiodid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dioxan, DMF, Toluol, Acetonitril oder THF oder Lösungsmittelgemisch unter Verwendung einer Aminbase wie zum Beispiel Triethylamin oder anorganischen Base wie Cäsiumcarbonat bei Temperaturen zwischen –20 °C und 200 °C um. Die Verbindung der allgemeinen Formel A4 wird im Zuge einer Esterspaltung in eine Verbindung der allgemeinen Formel A5 überführt. Die Esterspaltung kann in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Dioxan oder THF mit oder ohne Zusatz von Wasser in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C erfolgen. Eine Esterspaltung ist auch in einem organischen Lösungsmittel wie THF oder Dioxan in Gegenwart von Säure, beispielsweise wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure möglich. Schema 3b:

Eine Verbindung der allgemeinen Formel A5 kann auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel A7 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dioxan, Ethanol oder THF mit oder ohne Zusatz von Wasser mit einer Base wie Kaliumtertiärbutylat, Natriumhydroxid oder Natriumethylat bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C umsetzt. Es ist aber auch möglich, für diese Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel A7 mit Pyridin oder Chinolin bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C zur Reaktion zu bringen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel A7 erhält man durch Bromierung einer Verbindung der allgemeinen Formel A6 in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen –20 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 °C und Raumtemperatur. Schema 3c:

Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia erhält man durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel A8 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A5 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise DMF, THF, Dioxan, Acetonitril oder Toluol in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin und von Aktivierungsreagenzien wie zum Beispiel CDI, TBTU oder DCC. Anstelle der Verbindung A5 kann auch das Carbonsäurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid der Verbindung A5 verwendet werden Schema 4:

Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic erhält man vorteilhaft durch Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel A12 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, THF oder Dioxan in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Palladium oder Platin bei Temperaturen zwischen 0 °C und 150 °C. Die Umsetzung der Verbindung A12 zur Verbindung Ic kann aber auch in Gegenwart anderer wasserstoffübertragender Reagenzien erfolgen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel A12 erhält man durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel A9 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A11 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise DMF, THF, Dioxan, Acetonitril oder Toluol in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin und von Aktivierungsreagenzien wie zum Beispiel CDI, TBTU oder DCC. Anstelle der Verbindung A9 kann auch das Carbonsäurechlorid der Verbindung A9 verwendet werden. Verbindung Ic kann auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel A10 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A11 unter Bedingungen zur Reaktion bringt, wie vorstehend für die Umsetzung von A9 und A11 zu A12 beschrieben. Die Verbindung der allgemeinen Formel A10 kann durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel A9 analog der Umsetzung von A12 zu Ic erhalten werden. Schema 5:

Eine Verbindung der allgemeinen Formel A21 kann wie folgt erhalten werden. Das Zimtsäurederivat A13 wird durch Reaktion mit Ameisensäureorthomethylester mit oder ohne organischem Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, THF oder Dioxan bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 200 °C in das geschützte Zimtsäurederivat A14 überführt. Dieses wird im Zuge einer Amidknüpfung mit dem Amin der allgemeinen Formel A11 in Gegenwart von TBTU und Triethylamin in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise DMF oder THF bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel A15 entsteht. Durch Einwirkung von Säure wie beispielsweise Trifluoressigsäure auf Verbindung A15 in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Wasser oder Kombinationen derselben bei Temperaturen zwischen 0 °C und 100 °C erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel A16. Reduktion von Verbindung A16 durch Einwirkung eines Hydridüberträgers wie Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise THF in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 0 °C und 100 °C liefert eine Verbindung der allgemeine Formel A17. Umsetzung von A17 mit Methansulfonsäurechlorid in einem organischen Solvens wie Dichlormethan in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 °C und 100 °C ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel A18. Zur Überführung von A17 in A18 kann auch die Reaktion von A17 mit Thionylchlorid verwendet werden. Verbindung A20 erhält man durch Umsetzung von A18 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A19 in einem organischen Solvens wie DMF, Acetonitril oder THF bei Temperaturen von 0 °C und 100 °C. Eine Verbindung der allgemeinen Formel A21 erhält man durch Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel A20 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, THF oder Dioxan in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Palladium oder Platin bei Temperaturen zwischen 0 °C und 150 °C. Die Umsetzung der Verbindung A20 zur Verbindung A21 kann aber auch in Gegenwart anderer wasserstoffübertragender Reagenzien erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können.

Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (–)-Weinsäure, (+)- oder (–)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (–)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(–)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (–)-Form erhalten.

Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.

Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.

Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.

Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.

Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Obesitas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Obesitas umfasst vorallem exogener Obesitas, hyperinsulinärer Obesitas, hyperplasmischer Obesitas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Obesitas, hypothyroider Obesitas, hypothalamischer Obesitas, symptomatischer Obesitas, infantiler Obesitas, Oberkörperobesitas, alimentärer Obesitas, hypogonadaler Obesitas, zentraler Obesitas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.

Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen.

Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Obesitas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.

Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.

Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.

Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

– Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes,
– Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen,
– Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten,
– Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck,
– Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose,
– Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis,
– Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen,
– Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.

Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, β3 Adreno Rezeptor Agonisten.

Insulin Sensibilisatoren umfassen Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.

Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigern sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.

Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.

Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1, etc.) erhalten werden.

Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden.

α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate.

β3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide.

Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren.

Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.

Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine.

Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).

Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.

Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat.

Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas umfassen Lipstatin.

Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti-Obesitas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die β₃ Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Antiobesitas oder anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-Inhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine oder Fenfluramine), ein Dopamin-Antagonist (wie beispielsweise Bromocriptine), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist, ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein GI Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine.

Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten.

Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).

Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine.

Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.

Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.

Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.

HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.

Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.

Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen Ibuprofen.

Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.

Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.

Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nicht-therapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Obesitas, Bulimie, Diabetes und/oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen.

Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = Body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Vorbemerkungen:
Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, ¹H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden R_f-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten R_f-Werte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F₂₅₄ (E.

Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH₃ beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH₃ in Wasser. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX^TM, 35-70 my) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen: Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) – C18; 3.5 μm; 4.6 × 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL/min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden A und B)
Symmetry 300 (Waters), 3.5 μm; 4.6 × 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL/min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methode C)

Methode A:	Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min
Methode B:	Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 4 min, dann 6 min 1:9:0.01
Methode C:	Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 4 min, dann 6 min 1:9:0.01

Präparative Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) – C18; 3.5 μm; 30 × 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL/min; Detektion bei 254 nm.
Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden.
Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.
Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.

Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

abs.	absolutiert
Boc	tert-Butoxycarbonyl
Cbz	Benzyloxycarbonyl
CDI	N,N'-Carbonyldiimidazol
CDT	1,1'-Carbonyldi(1,2,4-triazol)
DMF	N,N-Dimethylformamid
Ether	Diethylether
EtOAc	Essigsäureethylester
EtOH	Ethanol
Fmoc	9-Fluorenylmethoxycarbonyl
ges.	gesättigt
halbkonz.	halbkonzentriert
HCl	Salzsäure
HOAc	Essigsäure
HOBt	1-Hydroxybenzotriazol-hydrat
Hünigbase	N-Ethyldiisopropylamin
HV	Hochvakuum
i. vac.	in vacuo (im Vakuum)
KOH	Kaliumhydroxid
konz.	konzentriert
MeOH	Methanol
MTBE	Methyl-tert-butylether

NaCl	Natriumchlorid
NaOH	Natriumhydroxid
org.	organisch
Ph	Phenyl
RT	Raumtemperatur
TBTU	2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat
TEBAC	Triethylbenzylammoniumchlorid
TFA	Trifluoressigsäure
THF	Tetrahydrofuran
→*	kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests

Beipiel 1.1:
3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4-prop-1-ynyl-plhenyl)-amid
1.1.a. 4-Prop-1-ynyl-phenylamin
5,47 g (25 mmol) 4-Iodanilin, 0,878 g (1,25 mmol) Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid, 0,47 g (2,5 mmol) Kupfer(I)iodid und 20 ml Piperidin werden in eine Druckapperatur gegeben. Anschließend werden 6,1 bar gasförmiges Propin ein die Druckapperatur eingeleitet, wobei die Temperatur auf 39°C ansteigt. Daher wird mit Wasser gekühlt. Man lässt zwei Stunden bei Raumtemperatur rühren und extrahiert die Reaktionsmischung anschließend mit Essigsäureethylester und Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäuerethylester=4:1) gereinigt.
Ausbeute: 2,1 g (64 % d. Theorie)
C₉H₉N (M= 131,17)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 132 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 132
1.1.b. Propinsäure-(4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid
Zu einer Lösung von 375 mg (5,35 mmol) Propinsäure in 10 ml Dichlormethan werden bei 0°C 1,2 g (5,86 mmol) DCC gegeben und 30 Minuten gerührt. Anschließend werden 0,7 g (5,35 mmol) 4-Prop-1-ynyl-phenylamin, gelöst in Dichlormethan, langsam zugetropft und zwei Stunden bei weiterhin 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol= 40:1).
Ausbeute: 0,7 g (71,4 % d. Theorie)
C₁₂H₉NO (M= 183,21)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 184 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 184
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Essigsäure 20:1)
1.1.c. 1-(4-Iod-benzyl)-pyrrolidin
Eine Lösung aus 5 g (16,83 mmol) 4-Iod-benzylbromid, 1,41 ml (17 mmol) Pyrrolidin und 4,8 ml (34,43 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan werden 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 4 g (82,7 % d. Theorie)
C₁₁H₁₄IN (M= 287,14)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 288 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 288
1.1.d. 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid
10 ml Acetonitril werden entgast und mit 0,35 ml (2 mmol) Ethyldiisopropylamin und 0,2 g (0,69 mmol) 1-(4-Iod-benzyl)-pyrrolidin versetzt. Anschliessend wird nochmals entgast und es werden nacheinander 13 m g Kupfer(I)iodid, 34 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 137 mg (0,75 mmol) Propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Anschluss mit 60 mg Propinsäure-(4-prop-1-ynylphenyl)-arnid versetzt. Nach 24 Stunden wird der Ansatz eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 30:1:0,1 bis 20:1:0,1)
Ausbeute: 24 mg (10 % d. Theorie)
C₂₃H₂₂N₂O (M= 342,44)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 343 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 343
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10:1:0,1)
Beipiel 1.2:
3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid
1.2.a. 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid
40 ml THF werden entgast, mit 2,62 g (8,03 mmol) Cäsiumcarbonat und 4-Iodbenzylalkohol versetzt und nochmals entgast. Zu dieser Reaktionsmischung werden nacheinander 138 mg (0,12 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 53 mg (0,28 mmol) Kupfer(I)iodid und 0,7 g (3,2 mmol) Propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid gegeben. Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung im Anschluss eingeengt. Die Reinigung des Rückstands erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol= 60:1).
Ausbeute: 0,5 g (57,8 % d. Theorie)
C₁₉H₁₅NO₂ (M=289,33)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 290 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 290
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol =50:1)
1.2.b. Methansulfonsäure-4-[(4-prop-1-ynyl-phenylcarbamoyl)-ethynyl]-benzylester
Zu einer Lösung von 0,5 g (1,72 mmol) 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propynoic acid (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid und 0,49 ml (3,6 mmol) Triethylamin in 20 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0,14 ml (1,8 mmol) Methansulfonsäurechlorid langsam zugetropft und die Reaktionsmischung zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dreimal mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether gerührt.
Ausbeute: 0,48 g (75,6 % d. Theorie)
C₂₀H₁₇NO₄S (M= 367,42)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 368 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 368
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)
1.2.c. 3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid
Eine Reaktionsmischung aus 0,5 mg (0,13 mmol) Methansulfonsäure-4-[(4-prop-1-ynyl-phenylcarbamoyl)-ethynyl]-benzylester, 0,028 ml (0,28 mmol) Piperidin in 5 ml THF wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol= 25:1 bis 15:1).
Ausbeute: 13 mg (26,8 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 180-181 °C
C₂₄H₂₄N₂O (M= 356,47)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 357 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 357
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)
Analog Beispiel 1.2.c wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beipiel 1.8:
3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid
1.8.a. Propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus Propinsäure und 4'-Methoxy-biphenyl-4-ylamin.
Ausbeute: 1,3 g (17,2 % d. Theorie)
C₁₆H₁₃NO₂ (M= 251,28)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 252 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 252
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)
1.8.b. 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.2.a aus Iodbenzylalkohol und Propinsäure-(4'-methoxybiphenyl-4-yl)-amid.
Ausbeute: 0,21 g (22,9 % d. Theorie)
C₂₃H₁₉NO₃ (M= 357,41)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 358 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 358
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)
1.8.c. Methansulfonsäure-4-[(4'-methoxy-bipheny-4-ylcarbamoyl)-ethynyl]-benzylester
Hergestellt analog Beispiel 1.2.b aus 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid und Methansulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 0,18 g (70,3 % d. Theorie)
C₂₄H₂₁NO₅S (M= 435,50)
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)
1.8.d. 3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'methoxy-phenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.2.c aus Methansulfonsäure-4-[(4'-methoxy-bipheny-4-yllcarbamoyl)-ethynyl]-benzylester und Piperidin.
Ausbeute: 5 mg (18,8 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 170°C
C₂₈H₂₈N₂O₂ (M= 424,54)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 425 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 425
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)
Analog Beispiel 1.8.d wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beipiel 1.17:
3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
1.17.a. 4'-Chlor-3-fluor-biphenyl-4-ylamin
Zu einer Reaktionsmischung von 2,28 g (12 mmol) 4-Brom-2-Fluoranilin und 0,6 g (0,51 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium in 90 ml Dioxan werden nacheinander 1,95 g (12,47 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure, gelöst in 10 ml Methanol und 3,9 g (36,79 mmol) Natriumcarbonat, gelöst in 10 ml Wasser, zugefügt und 14 Stunden bei 80°C gerührt. Im Anschluss wird Essigsäureethylester zugesetzt und die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und mit Essigsäureethylester und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäuerethylester= 3:1) gereinigt.
Ausbeute: 2 g (75,2 % d. Theorie)
C₁₂H₉FN (M= 221,66)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 222 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 222
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1)
1.17.b. Propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4'-Chlor-3-fluor-biphenyl-4-ylamin und Propinsäure.
Ausbeute: 0,16 g (43,7 % d. Theorie)
C₁₅H₉ClFNO (M= 273,69)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 274/276 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 274/276
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1)
1.17.c. 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-Iod-benzyl)-pyrrolidin und Propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid.
Ausbeute: 20 mg (13 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 136°C
C₂₆H₂₂ClFN₂O (M= 432,92)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 433/435/437 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 433/435/437
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10:1:0,1)
Beipiel 1.18:
3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
1.18.a. 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.2.a aus Propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid und 4-Iodbenzylalkohol.
Ausbeute: 0,4 g (41 % d. Theorie)
C₂₂H₁₅ClFNO₂ (M= 379,82)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 380/382 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 380/382
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak=20:1:0,1)
1.18.b. Methansulfonsäure-4-[(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-ethinyl]-benzylester
Hergestellt analog Beispiel 1.2.b aus 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-amid und Methansulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 0,23 g (50 % d. Theorie)
C₂₃N₁₇ClFN₂O₂S (M= 457,91)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 456/458 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 456/458
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 20:1:0,1)
1.18.c. 3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.2.c aus Methansulfonsäure-4-[(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-ethinyl]-benzylester und 4-Methylpiperidin.
Ausbeute: 13 mg (21 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 149-150°C
C₂₈H₂₆ClFN₂O (M= 460,98)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 461/463 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 461/463
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 20:1:0,1)
Analog Beispiel 1.2.c wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beipiel 1.23:
3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid
1.23.a. Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4'-Chlor-biphenyl-4-ylamin und Propinsäure.
Ausbeute: 0,4 g (29,2 % d. Theorie)
C₁₅H₁₀ClNO (M= 255,70)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 256/258 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 256/258
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 20:1)
1.23.b. Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid
Zu einer Lösung von 0,4 g (1,56 mmol) Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid in 10 ml THF werden bei 0°C 75 mg (1,72 mmol) Natriumhydrid (55%ig) zugegeben und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 0,098 ml (1,56 mmol) Methyliodid zugetropft und 14 Stunden gerührt, wobei man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Im Anschluss wird die Reaktionsmischung mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäuerethylester= 3:1).
Ausbeute: 0,15 g (35,6 % d. Theorie)
C₁₆H₁₂ClNO (M= 269,73)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 270/272 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 270/272
R_f-Wert: 0.61 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäuerethylester 1:1
1.23.c. 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methylamid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-Iod-benzyl)-pyrrolidin und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid.
Ausbeute: 38 mg (25,4 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 161-164°C
C₂₇H₂₅ClN₂O (M= 428,96)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 429/431 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 429/431
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10:1:0,1)
Beipiel 1.24:
3-[4-(4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)methyl-amid-ditrifluoroacetat
1.24.a. 1-(4-Iod-benzyl)-4-pyrrolidin-1-yl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 4-Iod-benzylbromid und 4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin.
Ausbeute: 0,57 g (51 % d. Theorie)
C₁₆H₂₃IN₂ (M= 370,28)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 371 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 371
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 20:1)
1.24.b. 3-[4-(4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlorbiphenyl-4-yl)-methyl-amid-ditrifluoroacetat
Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-Iod-benzyl)-4-pyrrolidin-1-yl-piperidin und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid.
Ausbeute: 5 mg (4 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 161-164°C
C₃₂H₃₄ClN₃O X 2 CF₃CO₂H(M= 740,14)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 512/514 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 512/514
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10:1:0,1)
Beipiel 1.25:
3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)methyl-amid
1.25.a. 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.2.a aus 4-Iod-benzylalkohol und Propinsäure-(4'-chlorbiphenyl-4-yl)-methyl-amid.
Ausbeute: 0,52 g (90 % d. Theorie)
C₂₃H₁₈ClNO₂ (M= 375,85)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 376/378 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 376/378
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10:1:0,1)
1.25.b. Methansulfonsäure-4-{[(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-carbamoyl]-ethynyl}-benzylester
Hergestellt analog Beispiel 1.2.b aus 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid.
Ausbeute: 0,54 g (100 % d. Theorie)
C₂₄H₂₀ClNO₄S (M= 453,94
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 454/456 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 454/456
1.25.c. 3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.2.c aus Methansulfonsäure-4-{[(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-carbamoyl]-ethynyl}-benzylester und 4-Methylpiperidin.
Ausbeute: 8 mg (16 % d. Theorie)
C₂₉H₂₉ClN₂O (M= 457,02)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 457/459 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 457/459
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10:1:0,1) Analog Beispiel 1.2.c wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beipiel 1.33:
3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
1.33.a. 1-(4-Trimethylsilanylethynyl-benzyl)-pyrrolidin
Eine Reaktionsmischung von 1 g (3,48 mmol) 1-(4-Iod-benzyl)-pyrrolidin, 5 ml Piperidin, 105 mg (0,091 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 10 mg (0,053 mmol) Kupfer(I)iodid wird auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,59 ml (4,18 mmol) Trimethylsilylacetylen zugetropft und anschließend das Kühlbad entfernt. Es wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nachfolgend mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäuerethylester= 1:1).
Ausbeute: 0,75 g (83,6 % d. Theorie)
C₁₆H₂₃NSi (M= 257,45)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 258 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 258
1.33.b. 1-(4-Ethynyl-benzyl)-pyrrolidin
Eine Lösung von 0,75 g (2,91 mmol) 1-(4-Trimethylsilanylethynyl-benzyl)-pyrrolidin in 10 ml Dichlormethan und 10 ml Methanol wird mit 2,4 ml einer 1 M Natronlauge versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert und anschließend über Natriumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 0,4 g (74,1 % d. Theorie)
C₁₃H₁₅N (M= 185,27)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 186 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 186
1.33.c. (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure
Zu einer Lösung von 2,3 g (12,41 mmol) 1-(4-Ethynyl-benzyl)-pyrrolidin in 50 ml THF werden bei –78°C 5,98 ml (14,85 mmol) einer 1,6 M Butyllithiumlösung in n-Hexan zugetropft und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird Trockeneis in die Reaktionsmischung gegeben. Danach lässt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen und rührt für 14 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abgetrennt und das Solvens entfernt.
Ausbeute: 0,3 g (10,5 % d. Theorie)
C₁₄H₁₅NO₂ (M= 229,28)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 230 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 230
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
1.33.d. 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Eine Lösung von 0,3 g (1,30 mmol) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure, 0,27 g (1,32 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-ylamin, 0,42 g (1,32 mmol) TBTU und 0,18 ml (1,32 mmol) Triethylamin in 30 ml DMF wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol= 10:1).
Ausbeute: 0,095 g (17,5 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: ab 180°C
C₂₆H₂₃ClN₂O (M= 414,93)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 415/417 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 415/417
R_f-Wert: 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 5:1)
Beipiel 1.34:
3-{4-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlorbiphenyl-4-yl)-amid
1.34.a. 2-[1-(4-Iod-benzyl)-piperidin-4-yl]-propan-2-ol
Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 4-Iod-benzylbromid und 2-Piperidin-4-yl-propan-2-ol.
Ausbeute: 1,01 g (67% d. Theorie)
C₁₅H₂₂INO (M= 359,25)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 360 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 360
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 20:1)
1.34.b. 3-{4-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 2-[1-(4-Iod-benzyl)-piperidin-4-yl]-propan-2-ol und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid.
Ausbeute: 45 mg (30 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 194-195°C
C₃₀H₃₁ClN₂O₂ (M= 487,04)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 487/489 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 487/489
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10:1:0,1)
Beipiel 1.35:
3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
1.35.a. 1-(4-Iod-benzyl)-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 4-Iod-benzylbromid und 4-Methyl-pipiridin.
Ausbeute: 0,95 g (71,6% d. Theorie)
C₁₃H₁₈IN (M=315,20)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 316 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 316
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 20:1)
1.35.b. 3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-Iod-benzyl)-4-methyl-piperidin und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid.
Ausbeute: 50 mg (27 % d. Theorie)
C₂₈H₂₇ClN₂O (M= 442,99)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 443/445 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 443/445
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 10:1)
Beipiel 1.36:
3-[4-(4-Methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
1.36.a. 1-(4-Iod-benzyl)-4-methoxy-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 4-Iod-benzylbromid und 4-Methoxy-piperidin.
Ausbeute: 0,93 g (66,7% d. Theorie)
C₁₃H₁₈INO (M=331,19)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 332 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 332
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 20:1)
1.36.b. 3-[4-(4-Methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-Iod-benzyl)-4-methoxy-piperidin und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid.
Ausbeute: 25 mg (13 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 145-146 °C
C₂₈H₂₇ClN₂O₂ (M= 458,99)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 459/461 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 459/461
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 10:1)
Beipiel 1.37:
3-[4-(4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
1.37.a. 1-(4-Iod-benzyl)-4-methyl-piperidin-4-ol
Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 4-Iod-benzylbromid und 4-Methyl-piperidin-4-ol.
Ausbeute: 0,22 g (30% d. Theorie)
C₁₃H₁₈INO (M=331,19)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 332 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 332
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 20:1)
1.37.b. 3-[4-(4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-Iod-benzyl)-4-methyl-piperidin-4-ol und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid.
Ausbeute: 25 mg (13 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 192-193 °C
C₂₈H₂₇ClN₂O₂ (M= 458,99)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 459/461 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 459/461
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 10:1)
Beipiel 1.38:
3-[4-(4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
1.38.a. 3-[4-(4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-Iod-benzyl)-4-pyrrolidin-1-yl-piperidin und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid.
Ausbeute: 15 mg (7 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 191-192 °C
C₃₁H₃₂ClN₃O (M= 498,07)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 498/500 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 498/500
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10:1:0,1)
Beipiel 1.39:
3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
1.39.a. 1-(4-Iod-benzyl)-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 4-Iod-benzylbromid und Pipiridin.
Ausbeute: 0,85 g (67% d. Theorie)
C₁₂H₁₆IN (M=301,17)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 322 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 302
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 20:1)
1.39.b. 3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-Iod-benzyl)-piperidin und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid.
Ausbeute: 6 mg (4 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 179,5 °C
C₂₇H₂₅ClN₂O (M= 428,96)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 429/431 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 429/431
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10:1:0,1) Analog Beispiel 1.2.c werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beipiel 2.1.:
3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-biphenyl-4-ylamid
2.1.a. 2-(4-Iod-phenyl)-ethanol
0,474 g (2,48 mmol) Kupfer(I)iodid, 5 g (24,86 mmol 2-(4-Brom-phenyl)-ethanol und 7,45 g (49,73 mmol) Natriumiodid werden in einer Argonatmosphäre nacheinander in einen Kolben gegeben. Im Anschluss werden 0,438 g (4,97 mmol) Dimethylendiamin und 25 ml Dioxan zugesetzt und die Reaktionsmischung 14 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nachfolgend wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur mit 20 ml konzentrierter Ammoniaklösung versetzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 5,4 g (87,5 % d. Theorie)
C₈H₉IO (M= 248,06)
ber.: Molpeak (M)⁺: 248 gef.: Molpeak (M)⁺: 248
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 10:1)
2.1.b. Methansulfonsäure-2-(4-iod-phenyl)-ethylester
Hergestellt analog Beispiel 1.2.b aus 2-(4-Iod-phenyl)-ethanol und Methansulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 5,7 g (77,4 % d. Theorie)
C₉H₁₁IO₃S (M= 326,15)
ber.: Molpeak (M)⁺: 326 gef.: Molpeak (M)⁺: 326
2.1.c. 1-[2-(4-Iod-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin
Zu einer Lösung von 2 g (6,13 mmol) Methansulfonsäure-2-(4-iod-phenyl)-ethylester in 30 ml DMF werden 1 ml (12,26 mmol) Pyrrolidin gegeben und die Reaktionslösung sechs Stunden bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abgetrennt und das Solvens entfernt.
Ausbeute: 1,28 g (69,3 % d. Theorie)
C₁₂H₁₆IN (M= 301,17)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 302 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 302
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 10:1)
2.1.d. Propinsäure-biphenyl-4-ylamid
Zu einer Lösung von 2,89 g (41,36 mmol) Propinsäure in 100 ml Dichlormethan werden bei –15°C 9,38 g (45,5 mmol) DCC portionsweise zugegeben und eine Stunde gerührt. Anschließend wird eine –15°C kalte Lösung von 7 g (41,36mmol) Biphenyl-4-ylamin in 30 ml Dichlormethan zugetropft und zwei Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wird das Kühlbad entfernt und man lässt die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Reaktionsmischung werden 20 g Celite zugegeben und anschließend filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Acetonitril versetzt und gerührt. Die Suspension wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Petrolether und Pentan gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration isoliert.
Ausbeute: 5,5 g (60,1 % d. Theorie)
C₁₅N₁₁NO (M= 221,26)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 222 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 222
R_f-Wert: 0.7 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 10:1)
2.1.e. 3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-biphenyl-4-ylamid
25 ml THF werden entgast und mit 0,25 g (0,83 mmol) 1-[2-(4-Iod-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin, 0,81 g (2,49 mmol) Cäsiumcarbonat, 16 mg (0,083 mmol) Kupfer(I)iodid und 38 mg (0,033 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium versetzt. Anschließend wird nochmals entgast, und es werden 184 mg (0,83 mmol) Propinsäure-biphenyl-4-ylamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegossen und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10:1:0,1)
Ausbeute: 90 mg (27,5 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 180-189°C
C₂₇H₂₆N₂O (M= 394,52)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 395 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 395
Beipiel 2.2.:
3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-4-chlor-phenylamid
2.2.a. Propinsäure-(4-chlor-phenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus Propinsäure und 4-Chlor-anilin.
Ausbeute: 0,56 g (31,2 % d. Theorie)
C₉N₆CINO (M= 179,60)
ber.: Molpeak (M-H)^–: 178/180 gef.: Molpeak (M-H)^–: 178/180
R_f-Wert: 0.53 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
2.2.b. 3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-4-chlor-phenylamid
Hergestellt analog Beispiel 2.1.e aus Propinsäure-(4-chlor-phenyl)-amid und 1-[2-(4-Iod-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin.
Ausbeute: 80 mg (34,1 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 153-154°C
C₂₁H₂₁ClN₂O (M= 352,86)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 353/355 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 353/355
Beipiel 2.3.:
3-(1-Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-propin-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
2.2.a. 5-Brom-indan-1-ol
Zu einer Lösung von 5 g (22,98 mmol) 5-Brom-1-indanon in 100 ml Isopropanol werden bei Raumtemperatur 0,9'87 g (23 mmol) Natriumborhydrid gegeben und die Reaktionsmischung fünf Stunden gerührt. Anschließend wird durch vorsichtige Zugabe von Kaliumhydrogensulfatlösung ein acider pH-Wert eingestellt und die Reaktionsmischung mit tert.Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert und im Anschluss mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird nach Abtrennen des Magnesiumsulfats im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in tert.Butylmethylether gelöst und nacheinander mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser extahiert. Danach wird über Magnesiumsulfat getrocknet und über Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 3,6 g (73,5 % d. Theorie)
C₉H₉BrO (M= 213,07)
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 6:4)
2.3.b. 5-Brom-1-chlor-indan
Zu einer Lösung von 3,8 g (17,83 mmol) 5-Brom-indan-1-ol in 200 ml Dichlormethan werden bei –10°C 3,09 ml (37,45 mmol) Thionylchlorid, gelöst in gekühltem Dichlormethan, zugetropft, Man lässt die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 14 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend werden nacheinander Eis und 100 ml verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die organische Phase wird zweimal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens abdestilliert.
Ausbeute: 3,7 g (90 % d. Theorie)
C₉H₈BrCl (M= 231,52)
R_f-Wert: 0.91 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 6:4)
2.3.c. 1-(5-Brom-indan-1-yl)-pyrrolidin
Zu einer Lösung von 3,71 g (16,92 mmol) 5-Brom-1-chlor-indan in 250 ml Dichlormethan werden bei 0°C 7 ml (85,23 mmol) Pyrrolidin zugesetzt. Man lässt die Reaktionmischung auf Raumtemperatur erwärmen und 24 Stunden rühren. Im Anschluss wird einmal mit Wasser extrahiert und die organische Phase mit Kaliumhydrogensulfatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die wässrige Phase mit Natriumcarbonatlösung basisch gestellt, um das Produkt freizusetzen. Diese Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 1,81 g (42,4 % d. Theorie)
C₁₃H₁₆BrN (M= 266,18)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 266/268 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 266/268
2.3.c. 1-(5-lod-indan-1-yl)-pyrrolidin
Hergestellt analog Beispiel 2.1.a aus 1-(5-Brom-indan-1-yl)-pyrrolidin.
Ausbeute: 1,42 g (83,5 % d. Theorie)
C₁₃H₁₆IN (M= 313,18)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 314 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 314
2.3.d. (1-Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-propinsäure
Unter einer Argonatmosphäre warden bei 0°C 0,5 g (1,59 mmol) 1-(5-Iod-indan-1-yl)-pyrrolidin und 123 mikroliter (2 mmol) Propinsäure in 25 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,66 ml (4,79 mmol) Triethylamin, 30 mg (0,16 mmol) Kupfer(I)iodid und 80 mg (0,11 mmol) Ditriphenylphophinpalladiumdichlorid gegeben und zwei Stunden gerührt, wobei man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 8:2:0,2)
Ausbeute 0,1 g (24,5 % d. Theorie)
C₁₆H₁₇NO₂ (M= 255,31)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 256 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 256
2.3.f. 3-(1-Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-propin-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Eine Lösung aus 0,1 g (0,39 mmol) (1-Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-propinsäure und 47 mikroliter (0,43 mmol) N-Methylmorpholin in 5 ml absolutem THF wird bei –15°C mit 56 mikroliter (0,43 mmol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt und zehn Minuten gerührt. Im Anschluss werden 87 mg (0,43 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-ylamin bei Raumtemperatur zugegeben und die Reaktionsmischung 14 Stunden gerührt. Nachfolgend gibt man 3 ml Dichlormethan zur Reaktionsmischung und rührt diese 48 Stunden. Danach wird die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 8:2:0,2)
Ausbeute: 9 mg (5,7 % d. Theorie)
C₂₈H₂₅ClN₂O (M= 440,97)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 441/443 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 441/443
Beipiel 2.4.:
3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
2.3.a. 3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.1.e aus Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid und 1-[2-(4-Iod-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin.
Ausbeute: 70 mg (32,8 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 217-218 °C
C₂₇H₂₅ClN₂O (M= 428,96)
ber.: Moipeak (M+H)⁺: 429/431 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 429/431
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol=10:1)
Beipiel 2.5.:
3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-(4-prop-1-inyl-phenyl)-amid
2.4.a. 3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-(4-prop-1-inyl-phenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.1.e aus Propinsäure- (4-prop-1-inyl-phenyl)-amid und 1-[2-(4-Iod-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin.
Ausbeute: 20 mg (11 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 198-199 °C
C₂₄H₂₄N₂O (M= 356,47)
R_f-Wert: 0.1 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol=10:1)
Beipiel 3.1.:
3-Phenyl-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid
3.1.a. Diethyl-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin
Zu einer Suspension von 71,7 g (515,41 mmol) p-Nitrophenol und 284,94 g (2,061 mol) Kaliumcarbonat in 600 ml DMF werden bei Raumtemperatur 88,7 g (515,41 mmol) (2-Chlor-ethyl)-diethyl-amin-hydrochlorid gegeben und die Reaktionsmischung acht Stunden auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 110,52 g (90 % d. Theorie)
C₁₂H₁₈N₂O₃ (M= 238,28)
R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 10:1)
3.1.b. 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin
Eine Reaktionsmischung aus 110,52 g (0,464 mol) Diethyl-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin und 17 g Raney-Nickel in 700 ml Methanol wird 30 Stunden bei 20°C und 3 bar Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 93 g (96,2 % d. Theorie)
C₁₂H₂₀N₂O (M= 208,30)
ber.: Molpeak (M)⁺: 209 gef.: Molpeak (M)⁺: 209
3.1.c. [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-carbaminsäuremethylester
76,38 g (366,66 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin und 101,65 ml (733,33 mmol) Triethylamin werden in 400 ml THF gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 49,16 g (366,66 mmol) Dimethylpyrocarbonat in 200 ml THF innerhalb von 45 Minuten bei 25°C zugetropft und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt, wobei ein Niederschlag auftritt, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird weiter eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Eluens: Essigsäureethylester/Petrolether= 3:1).
Ausbeute: 63,3 g (64,8 % d. Theorie)
C₁₄H₂₂N₂O₃ (M= 266,34)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 267 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 267
R_f-Wert: 0.62 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 3:1)
3.1.d. [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amin
Zu einer Suspension von 10,68 g (281,59 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml absolutem THF werden 30 g (112,63 mmol) [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-carbaminsäuremethylester, gelöst in 300 ml absolutem THF, unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre langsam zugetropft. Nachfolgend wird 14 Stunden gerührt, wobei man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Anschließend werden nach Reaktionskontrolle 7 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt und 14 Stunden gerührt. Durch Zugabe von 60 ml 20%iger Natronlauge wird die Reaktion abgebrochen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diisopropylether gespült. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abdestilliert.
Ausbeute: 24,7 g (98,6 % d. Theorie)
C₁₃H₂₂N₂O (M= 222,33)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 223 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 223
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10:1)
3.1.e. 3-Phenyl-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid
Eine Lösung von 0,29 g (2 mmol) Phenyl-propinsäure, 0,44 g (2 mmol) [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amin, 0,7 g (2,2 mmol) TBTU 0,29 g (2,2 mmol) HOBT und 0,51 ml (3 mmol) Hünigbase in 30 ml THF und 2 ml DMF wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 80:20)
Ausbeute: 130 mg (18,5 % d. Theorie)
C₂₂H₂₆N₂O₂ (M= 350,46)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 351 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 351
R_f-Wert: 0.39 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 80:20)
Beipiel 3.2.:
3-(4-Methoxy-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid
3.2.a. 3-(4-Methoxy-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amin und (4-Methoxy-phenyl)-propinsäure in Dichlormethan als Lösungsmittel.
Ausbeute: 300 mg (46,3 % d. Theorie)
C₂₃H₂₈N₂O₃ (M= 380,49)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 381 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 381
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 80:20)
Beipiel 3.3:
3-(4-Chlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid
3.3.a. 3-(4-Chlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amin und (4-Chlor-phenyl)-propinsäure in Dichlormethan als Lösungsmittel.
Ausbeute: 36 mg (5 % d. Theorie)
C₂₂H₂₅ClN₂O₂ (M= 384,91)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 385/387 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 385/387
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
Beipiel 3.4:
3-(2,4-Dichlor-phenyl-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
3.4.a. 2,3-Dibrom-3-(2,4-dichloro-phenyl)-propancarbonsäure
Zu einer Suspension von 11,67 g (53,76 mmol) 2,6-Dichlorzimtsäure in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff werden bei 0°C 9,45 g (59,14 mmol) Brom, gelöst in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff, getropft und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluss wird das Solvens abdestilliert und der Rückstand mit Petrolether versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert und im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 19,22 g (94,9 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 184-185°C
C₉H₆Br₂Cl₂O₂ (M= 376,86)
3.4.b. (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure
Eine Lösung von 19,2 g (50,94 mmol) 2,3-Dibromo-3-(2,4-dichloro-phenyl)-propancarbonsäure in 130 ml tert-Butanol wird portionsweise mit insgesamt 22,86 (203,78 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt, so dass die Temperatur 40°C nicht übersteigt. Anschließend wird noch 90 min bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 2N Salzsäure gegossen und der Niederschlag in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird im Umlufttrockenschrank bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 9,73 g (88,8 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 168-171 °C
C₉H₄Cl₂O₂ (M= 215,03)
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Eisessig = 10:1:0,1)
3.4.c. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin und (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 0,62 g (85 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 107-109°C
C₂₁H₂₂Cl₂N₂O₂ (M= 405,32)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 405/407/409 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 405/407/409
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 5:1:0,1)
Beipiel 3.5:
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid
3.5.a. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 3.4.c aus 4-(2-Diethylamino-propoxy)-phenylamin und (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 0,41 g (65,2 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 70-72°C
C₂₂H₂₄Cl₂N₂O₂ (M= 419,35)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 419/421/423 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 419/421/423
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 5:1:0,01)
Beipiel 3.6:
3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid
3.6.a. (E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-acrylsäureethylester
Zu einer Lösung von 1,124 g (4,04 mmol) (E)-3-(4-Brom-phenyl)-acrylsäureethylester in 50 ml Dioxan werden bei Raumtemperatur 173 mg (0,15 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 4,4 ml (8,8 mmol) einer 2M Natriumcarbonatlösung gegeben. Zu dieser Reaktionsmischung werden 0,689 g (4,404 mmol) 4-Chlor-phenylboronsäure, gelöst in 10 ml Methanol zugesetzt und fünf Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/Essigsäuerethylester= 9:1).
Ausbeute: 0,94 g (74,4 % d. Theorie)
C₁₇H₁₅ClO₂ (M= 286,76)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 287/289 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 287/289
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäuerethylester = 40:10)
3.6.b. [(E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-acrylsäure
Zu einer Lösung aus 0,9 g (3,13 mmol) (E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-acrylsäureethylester in 30 ml Ethanol werden 6,27 ml einer 1M Natronlauge zugesetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 6,27 ml 1N Salzsäure abgebrochen und die Reaktionsmischung zwei Stunden gerührt. Im Anschluss wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird wiederholt mit Wasser gespült und im Vakuumtrockenschrank bei 80 °C getrocknet.
Ausbeute: 0,68 g (67 % d. Theorie)
C₁₅H₁₁ClO₂ (M= 258,70)
ber.: Molpeak (M-H)^–: 257/259 gef.: Molpeak (M-H)^–: 257/259
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
3.6.c. (E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-N-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid
Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus [(E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-acrylsäure und 4-Piperidin-1-ylmethyl-phenylamin.
Ausbeute: 0,57 g (62,9 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 265-270°C
C₂₇N₂₇ClN₂O (M= 430,98)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 431/433 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 431/433
R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
3.6.d. 2,3-Dibrom-3-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-N-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid
Eine Suspension von 150 mg (0,348 mmol) (E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-N-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid in 15 ml Dichlormethan wird mit 0,02 ml (0,383 mmol) Brom versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand aus Petrolether umkristallisiert und im Vakuumtrockenschrank bei 70 °C getrocknet.
Ausbeute: 0,19 g (92,4 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 145-150°C
C₂₇H₂₇Br₂ClN₂O I(M= 590,79)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 589/591/593/595
gef.: Molpeak (M+H)⁺: 589/591/593/595
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
3.6.e. 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 3.4.b aus 2,3-Dibrom-3-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-N-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid.
Ausbeute: 26 mg (23,9 % d. Theorie)
C₂₇H₂₅ClN₂O I(M= 428,96)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 429/431 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 429/431
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
Beipiel 3.7:
3-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid
3.7.a. 5-Brom-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin
Zu einer Lösung von 20 g (81,89 mmol) 2,5-Dibrompyridin in 250 ml absolutem THF werden in einer Argonatmosphäre 1,15 g (1,63 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 0,311 g (1,63 mmol) Kupfer(I)iodid und 50 ml Triethylamin zugegeben. Bei 17 °C wird zu diesem Reaktionsgemisch eine Lösung von 13 ml (90,14 mmol) Trimethylsilylacetylen in 20 ml THF zügig zugetropft. Nach zehn Minuten wird die Kühlung entfernt. Nach 20 Minuten beträgt die Temperatur 30 °C. Daraufhin wird auf 20 °C gekühlt und kurze Zeit gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösungextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether).
Ausbeute: 20,4 g (98 % d. Theorie)
C₁₀H₁₂BrNSi (M=254,20)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 254/256 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 254/256
R_f-Wert: 0.72 (Kieselgel, Petrolether)
3.7.b. 5-(4-Chlor-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin
In einer Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 20,4 g (80,25 mmol) 5-Brom-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin und 26,33 g (160 mml) 4-Chlorphenylboronsäure in 350 ml Dioxan 6,93 g (6 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 17 ml einer 2M Natriumcarbonatlösung gegeben und die Reaktionsmischung fünf Stunden bei 90 °C gerührt, wobei alle 30 Minuten 7 ml 2M Natriumcarbonatlösung zugesetzt werden. Anschließend werden bei Raumtemperatur 1000 ml Essigsäureethylester zugesetzt, und es wird zweimal mit je 400 ml Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether bis Petrolether/Essigsäuerethylester= 9:1).
Ausbeute: 7,9 g (34,4 % d. Theorie)
C₁₆H₁₆ClNSi (M= 285,85)
ber.: Molpeak (M-H)^–: 286/288 gef.: Molpeak (M-H)^–: 286/288
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäuerethylester = 8:2)
3.7.c. 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethynyl-pyridin
Eine Reaktionsmischung aus 7,4 g (25,88 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin und 7,18 g (52 mmol) Kaliumcarbonat in 80 ml Methanol wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 500 ml Dichlormethan zugesetzt und die Reaktionsmischung mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether bis Petrolether/Essigsäuerethylester= 8:2).
Ausbeute: 2 g (36,2 % d. Theorie)
C₁₃H₈ClN (M= 213,66)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 214/216 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 214/216
3.7.d. [5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure
Zu einer Lösung von 0,5 g (2,34 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethynyl-pyridin in 30 ml absolutem THF werden bei –10 °C 1,6 ml (2,46 mmol) Butyllithiumlösung (1,6M in Hexan) zugetropft und fünf Minuten bei -8 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei – 70 °C portionsweise mit Trockeneis versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser suspendiert und mit 1,6 ml 1N Salzsäure versetzt, worauf ein Niederschlag entsteht. Im Anschluss wird Essigsäureethylester zugegeben und die Suspension filtriert. Der Feststof wird im Vakuumtrockenschrank bei 70 °C getrocknet.
Ausbeute: 0,25 g (41,5 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 210°C
C₁₄H₈ClNO₂ I(M= 257,67)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 258/260
gef.: Molpeak (M+H)⁺: 258/260
3.7.e. 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus [5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure und 4-Piperidin-1-ylmethyl-phenylamin.
Ausbeute: 0,2 g (48 % d. Theorie)
C₂₆H₂₄ClN₃OI(M= 429,95)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 430/432 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 430/432
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:0,1)
Beipiel 3.8:
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid-hydrochlorid
3.8.a. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-Diethylamino-ethyl)-phenylamin und (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 0,3 g (47 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 204-208°C
C₂₁H₂₂Cl₂N₂O (M= 425,78)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 389/391/393 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 389/391/393
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 5:1:0,01)
Beipiel 3.9.
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 90 mg (0,44 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethyl)-phenylamin und 99 mg (0,40 mmol) 2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 71 mg (42 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 145-150 °C
C₂₂H₂₂ClF₃N₂O (M= 422,88)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 423/425 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 423/425
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.10
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-methylamino]-phenyl}-amid-formiat
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 90 mg (0,44 mmol) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-methylamino]-phenylamin (Herstellung siehe internationale Patentanmeldung WO 01/27081) und 99 mg (0,40 mmol) 2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 64 mg (38 % der Theorie)
C₂₁H₂₁ClF₃N₃O x CH₂O 2 (M= 469,89)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 424/426 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 424/426
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.11
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 67 mg (0,3 mmol) 4-(2-Diethylamino-propoxy)-phenylamin und 75 mg (0,3 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 71 mg (52 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 172-176 °C
C₂₃H₂₄ClF₃N₂O₂ (M= 452,90)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 453/455 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 453/455
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.12
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 69 mg (0,33 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin und 75 mg (0,30 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 70 mg (53 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 194-197 °C
C₂₂H₂₂ClF₃N₂O₂ (M= 438,88)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 439/441 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 439/441
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.13
3-(2-Chlor-4-methyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amin und (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 60 mg (22 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 135-138 °C
C₂₃H₂₄ClF₃N₂O₂ (M= 452,90)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 453/455 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 453/455
R_f-Wert: 0,4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.14
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-Diethylaminomethyl-phenylamin und (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 72 mg (59 % der Theorie)
C₂₁H₂₀ClF₃N₂O (M= 408,85)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 409/411 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 4091411
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.15
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-phenylamin und (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 78 mg (60 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 182-186 °C
C₂₁H₁₅ClF₃N₃O₂ (M= 433,82)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 434/436 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 434/436
R_f-Wert: 0,33 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.16
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-pyrazol-1-yl-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-Pyrazol-1-yl-ethoxy)-phenylamin und (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 56 mg (43 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 120-125 °C
C₂₁H₁₅ClF₃N₃O₂ (M= 433,82)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 434/436 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 434/436
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3,17
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-[1,2,4]triazol-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-[1,2,4]Triazol-4-yl-ethoxy)-phenylamin und (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 51 mg (39,4 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 223-227 °C
C₂₀H₁₄ClF₃N₄O₂ (M= 434,80)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 435/437 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 435/437
R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel, DichlormethanlMethanol = 9:1)
In Analogie zu den vorstehend erwähnten Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
Beipiel 4.1:
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.1.a. [2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin
Zu einer Lösung von 35 g (0,202 mol) 2-Chlor-4-nitro-phenol in 350 ml DMF werden 112 g (0,81 mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 35 g (0,203 mol) (2-Chlor-ethyl)-diethyl-aminhydrochlorid versetzt und drei Stunden bei 80 °C und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand auf 1000 ml Wasser gegossen und diese Mischung dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 49,6 g (90 % d. Theorie)
C₁₂H₁₇ClN₂O₃ (M= 272,73)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 273 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 273
R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
4.1.b. [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin
Hergestellt analog Beispiel 3.1.b aus [2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin in Methanol in einer Reaktionszeit von 4,5 Stunden.
Ausbeute: 36,12 g (81,8 % d. Theorie)
C₁₂H₁₉ClN₂O (M= 242,75)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 243/245 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 243/245
R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
4.1.c. (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäurechlorid
Eine Reaktionsmischung aus 0,34 g (1,58 mmol) (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure und 0,14 ml (1,9 mmol) Thionylchlorid in 15 ml absolutem Toluol wird drei Stunden bei 70 °C gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in absolutem Toluol aufgenommen und die Lösung bis zur Trockne eingeengt. Dieser Vorgang wird anschließend noch einmal wiederholt und der Rückstand roh weiter umgesetzt.
4.1.d. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
0,37 g (1,58 mmol) (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäurechlorid werden in 15 ml absolutem Toluol gelöst und unter Eiskühlung mit 0,77 g (3,16 mmol) [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin, gelöst in 10 ml absolutem Toluol, versetzt und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluss wird die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester und verdünnter wässriger Ammoniaklösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol= 9:1). Das erhaltene Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert und im Vakuumtrockenschrank bei 50 °C getrocknet.
Ausbeute: 0,21 g (30,2 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 98-100°C
C₂₁H₂₁Cl₃N₂O₂ (M= 439,77)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 439/441/443 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 439/441/443
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
Beipiel 4.2:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.2.a. (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäurechlorid
Hergestellt analog Beispiel 4.1.c aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure. Die Verbindung wird roh weiter umgesetzt.
4.2.b. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 4.1.d aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäurechlorid und [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 0,26 g (27,5 % d. Theorie)
C₂₂H₂₁Cl₂F₃N₂O₂ (M= 473,32)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 473/475 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 473/475
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
Beipiel 4.3:
3-Pyridin-2-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid
4.3.a. Pyridin-2-yl-propinsäure
Zu einer Lösung von 1 g (9,7 mmol) 2-Ethinylpyridin in 30 ml absolutem THF werden bei –10 °C 6,3 ml n-Butyllithiumlösung (1,6 M in Hexan) zugetropft und 30 Minuten gerührt. Bei –78 °C wird portionsweise Trockeneis zugesetzt und man lässt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach etwa einer Stunde wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand unter Eiskühlungin 10 ml 1N Salzsäure aufgenommen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropanol und Diethylether gespült und im Vakuumtrockenschrank bei 70 °C getrocknet.
Ausbeute: 0,6 g (42 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 130°C
C₈H₅NO₂ (M= 147,13)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 148 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 148
4.3.b. 3-Pyridin-2-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus Pyridin-2-yl-propinsäure und [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 0,37 g (53,3 % d. Theorie)
C₂₀H₂₂ClN₃O₂ X HCl (M= 408,33)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 372/374 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 372/374
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
Beipiel 4.4:
3-Biphenyl-4-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.4.a. 3-Biphenyl-4-y1-2,3-dibrom-propancarbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 3.4.a aus 3-Biphenyl-4-yl-acrylsäure.
Ausbeute: 5 g (91,2 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 200-203°C
C₁₅H₁₂Br₂O₂ (M= 384,07)
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 90:10:1)
4.4.b. Biphenyl-4-yl-propinsäure
Hergestellt analog Beispiel 3.4.b aus 3-Biphenyl-4-yl-2,3-dibrom-propancarbonsäure.
Ausbeute: 2,8 g (96,8 % d. Theorie)
C₁₅H₁₀O₂ (M= 222,24)
Schmelzpunkt: 170°C
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 223 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 223
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 90:10:1)
4.4.c. Biphenyl-4-yl-propinsäurechlorid
Hergestellt analog Beispiel 4.1.c aus Biphenyl-4-yl-propinsäure. Die Verbindung wird roh weiter umgesetzt.
4.4.d. 3-Biphenyl-4-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 4.1.d aus Biphenyl-4-yl-propinsäurechlorid und [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 0,28 g (31,3 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 105-108°C
C₂₇H₂₇ClN₂O₂ (M= 446,98)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 447/449 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 447/449
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
Beipiel 4.5:
3-(2,4,6-Trichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid
4.5.a. Triphenyl-(2,4,6-trichlor-phenylethynyl)-silan
In einer Argonatmosphäre werden 9 g (34,6 mmol) 1-Brom-2,4,6-trichlorbenzol, 9,8 g (34,45 mmol) Triphenylsilylacetylen und 15 ml Triethylamin in 100 ml absolutem Dioxan gelöst und bei 90 °C mit 0,2 g (1,04 mmol) Kupfer(I)iodid und 1,2 g (1,04 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium versetzt und 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/Toluol= 5:1). Das Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert und im Vakuumtrockenschrank bei 70 °C getrocknet.
Ausbeute: 6,9 g (43 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 115-120°C
C₂₆H₁₇Cl₃Si (M= 463,87)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 463/465/467/469
gef.: Molpeak (M+H)⁺: 463/465/467/469
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/Toluol= 4:1)
4.5.b. 1,3,5-Trichlor-2-ethinyl-benzol
Eine Reaktionsmischung aus 5 g (10,8 mmol) Triphenyl-(2,4,6-trichlor-phenylethynyl)-silan und 4,2 g (16,2 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid in 50 ml absolutem THF wird eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt, Der Rückstand wird in Diethylether und Wasser aufgenommen und extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/Toluol= 9:1).
Ausbeute: 0,46 g (20,7 % d. Theorie)
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/Toluol= 9:1)
4.5.c. (2,4,6-Trichlor-phenyl)-propinsäure
Hergestellt analog Beispiel 4.3.a aus Triphenyl-(2,4,6-trichlor-phenylethynyl)-silan und Trockeneis.
Ausbeute: 3,3 g (77,7 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 170-175°C
C₉H3Cl₃O₂ (M= 249,48)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 249/251/253 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 249/251/253
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 50:10:1)
4.5.d. 3-(2,4,6-Trichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2,4,6-Trichlor-phenyl)-propinsäure und [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 0,72 g (82,9 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 188-191 °C
C₂₁H₂₀Cl₄N₂O₂ X HCl (M= 510,67)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 473/475/477/479/481
gef.: Molpeak (M+H)⁺: 473/475/477/479/481
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak=90:10:0,1)
Beipiel 4.6:
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid
4.6.a. [2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin
Zu einer Lösung von 5,3 g (30 mmol) 3-Chior-4-fluor-nitrobenzol und 4,3 g (33 mmol) 3-Diethylaminopropan-1-ol in 50 ml DMF werden bei 0 °C 1,6 g (33 mmol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) zugesetzt und zwei Stunden gerührt. Im Anschluss wird auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak= 9:1:0,1).
Ausbeute: 8 g (93 % d. Theorie)
C₁₃H₁₉ClN₂O₃ (M= 286,76)
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:0,1)
4.6.b. [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin
Hergestellt analog Beispiel 3.1.b aus [2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin in Methanol in einer Reaktionszeit von 8 Stunden.
Ausbeute: 6,7 g (93,5 % d. Theorie)
C₁₃H₂₁ClN₂O (M= 256,77)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 257/259 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 257/259
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 50:10:0,1)
4.6.c. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3.4.c aus [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin und (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure
Ausbeute: 0,62 g (84,3 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 180-185°C
C₂₂H₂₃Cl₃N₂O₂ X HCl(M= 490,26)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 453/455/457/459
gef.: Molpeak (M+H)⁺: 453/455/457/459
R_f-Wert: 0.7 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 50:10:0,1)
Beipiel 4.7:
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid
4.7.a. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäurechlorid und [2-(2-Methoxy-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 0,25 g (31,2 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 205-207°C
C₂₂H₂₄Cl₂N₂O₃ X HCl (M= 471,81)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 435/437/439 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 435/437/439
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 50:10:0,1)
Beipiel 4.8:
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[2-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.8.a. (2-(3-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin
Hergestellt analog Beispiel 4.1.a aus 3-Chlor-4-nitro-phenol und (2-Chlor-ethyl)-diethyl-aminhydrochlorid.
Ausbeute: 1,25 g (79,5 % d. Theorie)
C₁₂H₁₇ClN₂O₃ (M= 272,73)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 273/275 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 273/275
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
4.8.b. [2-(3-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin
Hergestellt analog Beispiel 3.1.b aus [2-(3-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin in Essigsäureethylester.
Ausbeute: 1,05 g (95,4 % d. Theorie)
C₁₂H₁₉ClN₂O (M=242,75)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 243/245 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 243/245
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel, Dichiormethan/Methanol = 90:10)
4.8.c. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[2-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäurechlorid und [2-(3-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 0,53 g (65,5 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 128-130°C
C₂₁H₂₁Cl₃N₂O₂ X HCl(M= 476,23)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 439/441/443 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 439/441/443
R_f-Wert: 0.7 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 50:10:0,1)
Beipiel 4.9:
3-(4-Chlor-phenyl)-propincarbonsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid
4.9.a. 5-Nitro-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol
Eine Reaktionsmischung aus 16,22 g (0,1 mol) 5-Nitroindol, 35 g (0,205 mol) 1-(2-Chlor-ethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid und 51 g (0,369 mol) Kaliumcarbonat in 500 ml DMF wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 25 g (96,3 % d. Theorie)
C₁₄H₁₇N₃O₂ (M=259,31)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 260 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 260
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
4.9.b. 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol
Hergestellt analog Beispiel 3.1.b aus 5-Nitro-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol in THF als Solvens.
Ausbeute: 0,83 g (93,9 % d. Theorie)
C₁₄H₁₉N₃ (M= 229,32)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 230 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 230
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
4.9.c. 3-(4-Chlor-phenyl)-propincarbonsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-11H-indol und (4-Chlor-phenyl)-propinsäure in THF als Lösungsmittel.
Ausbeute: 186 mg (47,5 % d. Theorie)
C₂₃H₂₂ClN₃O (M= 391,90)
Schmelzpunkt: 135-144°C
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 393/394 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 393/394
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
Beipiel 4.10:
3-(4-Chlor-phenyl)-propincarbonsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1 H-indol und (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure in THF als Lösungsmittel.
Ausbeute: 133 mg (31,2 % d. Theorie)
C₂₃H₂₁Cl₂N₃O (M= 426,34)
Schmelzpunkt: 127-129°C
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 426/428/430 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 426/428/430
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
Beipiel 4.11:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propincarbonsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid
4.11.a. (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäureethylester
Eine Reaktionsmischung aus 0,556 ml (5,42 mmol) Propinsäureethylester, 875 mg (2,8 mmol) 3-Chlor-4-iod-benzotrifluorid, 214 mg (0,3 mmol) Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid, 57,1 mg (0,3 mmol) Kupfer(I)iodid und 1,17 g (3,6 mmol) Cäsiumcarbonat in 50 ml THF wird entgast und in einer Argonatmosphäre 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 0,65 g (43,3 % d. Theorie)
C₁₂H₈ClF₃O₂ (M= 276,64)
ber.: Molpeak: (M+H)⁺: 277/279 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 277/279
4.11.b. (2-Chlior-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure
0,65 g (1,175 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäureethylester werden in 20 ml Ethanol gelöst, mit 2 ml 2M Natronlauge versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2 ml 1M Salzsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 0,14 g (48 % d. Theorie)
C₁₀H₄ClF₃C₂ (M= 248,59)
ber.: Molpeak (M-H)^–: 247/249 gef.: Molpeak (M-H)^–: 247/249
R_f-Wert: 0.09 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester=4:1)
4.11.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propincarbonsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol und (2-Chlor-4-trifluorphenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 160 mg (66,5 % d. Theorie)
C₂₄H₂₁ClF₃N₃O (M= 459,90)
Schmelzpunkt: 200-205°C
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 460/462 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 460/462
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol= 90:10:)
Beipiel 4.12:
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzooxazol-5-yl]-amid
4.12.a. 5-Nitro-2-vinyl-benzoxazol
Eine Reaktionsmischung aus 1,54 g (10 mmol) 2-Amino-4-nitrophenol, 1,36 g (10 mmol) 3-Chlorpropionsäureethylester und 20 g Polyphosphorsäure wird zwei Stunden bei 170°C gerührt. Im Anschluss wird der Ansatz durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung bei Raumtemperatur neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol = 20:1).
Ausbeute: 0,3 g (15,8 % d. Theorie)
C₉H₆N₂O₃ (M= 190,16)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 191 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 191
R_f-Wert: 0.8 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)
4.12.b. 5-Nitro-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzoxazol
Eine Lösung von 1 g (5,25 mmol) 5-Nitro-2-vinyl-benzoxazol und 0,66 ml (8 mmol) Pyrrolidin in 8 ml Ethanol wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluss wird die Reaktionslösung eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 20:1:0,1).
Ausbeute: 0,74 g (53,9 % d. Theorie)
C₁₃H₁₅N₃O₃ (M= 261,28)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 262 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 262
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 20:1:0,1)
4.12.c. 5-Amino-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzoxazol
Eine Reaktionsmischung aus 0,74 g (2,83 mmol) 5-Nitro-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzoxazol und 0,1 g Palladium (auf Aktivkohle 10%ig) in 20 ml Ethanol wird drei Stunden bei 3 bar und 20°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 0,6 g (91,6 % d. Theorie)
C₁₃H₁₇N₃O (M= 231,30)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 232 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 232
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 20:1:0,1)
4.12.d. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzooxazol-5-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus 5-Amino-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzoxazol und (2,4-Dlchlorphenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 43 mg (33,1 % d. Theorie)
C₂₂H₁₉Cl₂N₃O₂ (M=428,32)
Schmelzpunkt: 130°C
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 428/430/432 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 428/430/432
C₁₃H₁₇N₃O (M=231,30)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 232 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 232
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak= 10:1:0,1)
Beipiel 4.13
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-ethoxycarbonyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.13.a. 2-(2-Diethylamino-ethoxy)-5-nitro-benzoesäure-ethylester
1,06 g (5,00 mmol) 2-Fluor-5-nitro-benzoesäureethylester und 0,58 ml (5,00 mmol) 2-Diethylaminoethanol werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0 °C 0,36 g (7,45 mmol) Natriumhydrid (50-prozentig) zugegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten bei 0 °C gerührt, auf Eiswasser gegossen und schließlich dreimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester 4.1 als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 0,30 g (19 % der Theorie)
C₁₅H₂₂N₂O₅ (M= 310,35)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 311 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 311
R_f-Wert: 0,1 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 4:1)
4.13.b. 5-Amino-2-(2-diefhylamino-ethoxy)-benzoesäure-ethylester
Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 0,30 g 2-(2-Diethylamino-ethoxy)-5-nitro-benzoesäure-ethylester in Essigsäureethylester.
Ausbeute: 0,27 g (100 % der Theorie)
C₁₅H₂₄N₂O₃ (M= 280,37)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 281 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 281
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 39:1:0,1)
4.13.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-ethoxycarbonyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 99 mg (0,40 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 120 mg (0,44 mmol) 5-Amino-2-(2-diethylamino-ethoxy)-benzoesäure-ethylester.
Ausbeute: 44 mg (22 % der Theorie)
C₂₅H₂₆ClF₃N₂O₄ (M= 510,94)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 511/513 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 511/513
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.14
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.14.a. [2-(2-Brom-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin
Hergestellt analog Vorschrift 4.13.a. ausgehend von 0,66 g (2,00 mmol) 2-Brom-1-fluor-4-nitro-benzol und 0,40 ml (3,00 mmol) 2-Diethylamino-ethanol.
Ausbeute: 0,95 g (100 % der Theorie)
C₁₂H₁₇BrN₂O₃ (M= 317,185)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 317/319 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 317/319
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Dichlormethan (Methanol 9:1).
4.14.b. 3-Brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin
Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 1,10 g (3,47 mmol) [2-(2-Brom-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin in Essigsäureethylester.
Ausbeute: 0,58 g (58 % der Theorie)
C₁₂H₁₉BrN₂O (M= 287,202)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 287/289 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 287/289
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.14.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 450 mg (1,80 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-propinsäure und 550 mg (1,92 mmol) 3-Brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin.
Ausbeute: 370 mg (40 % der Theorie)
C₂₂H₂₁BrClF₃N₂O₂ (M= 517,77)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 517/519/521 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 517/519/521
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19:1)
Beipiel 4.15
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-nitro-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.15.a. N-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenyl]-acetamid
Zu einer Lösung von 1,52 g (6,07 mmol) N-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-acetamid in 25 mL konz. Schwefelsäure werden bei –10 °C portionsweise 0.74 g (7.29 mmol) Kaliumnitrat zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei –10 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch aus Eis und konzentriertem wässrigen Ammoniak gegossen und die wässrige Phase mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 1,8 g (100 % der Theorie)
C₁₄H₂₁N₃O₄ (M= 295,34)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 296 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 296
R_f-Wert: 0,50 (Alox, Dichlormethan/Methanol 39:1).
4.15.b. 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenylamin
Eine Lösung von 1,85 g (6.26 mmol) N-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenyl]-acetamid in halbkonzentrierter wässriger Salzsäure wird 2 Stunden bei 100 °C gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Eis und konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gestellt und die wässrige Phase mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 1,38 g (87% der Theorie)
C₁₂H₁₉N₃O₃ (M= 253,30)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 254 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 254
R_f-Wert: 0,68 (Alox, Dichlormethan/Methanol 39:1).
4.15.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-nitro-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 450 mg (1,80 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-propinsäure und 500 mg (1,98 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenylamin.
Ausbeute: 590 mg (68 % der Theorie)
C₂₂H₂₁CIF₃N₃O₄ (M= 483,87)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 484/486 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 484/486
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.16:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid-formiat
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 99 mg (0,40 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-propinsäure und 110 mg (0,44 mmol) [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 49 mg (25 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 112-116 °C
C₂₃H₂₂Cl₂F₃N₂O₂ x CH₂O₂ (M= 533,37)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 487/489/491 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 487/489/491
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.17:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid
4.17.a. [3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butyl-ester
Hergestellt analog Vorschrift 3.1.c. ausgehend von 3,00 g (12,4 mmol) 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin und 2,97 g (13,6 mmol) Di-tert-butyl-pyrocarbonat in Dichlormethan.
Ausbeute: 2,85 g (67 % der Theorie)
C₁₇H₂₇ClN₂O₃ (M= 342,86)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 343/345 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 343/345
4.17.b. [3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methylamin
Hergestellt analog Beispiel 3.1.d. aus 2,85 g (8,31 mmol) [3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-carbaminsäure-tert.butyl-ester mit 10,63 ml (24,9 mmol) 10-prozentiger Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 0,72 g (34 % der Theorie)
C₁₃H₂₁ClN₂O (M= 256,77)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 257/259 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 257/259
R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel, Ethylacetat/Methanol/Ammoniak 9:1:0,1).
4.17.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methylamid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 99 mg (0,40 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-propinsäure und 110 mg (0,44 mmol) [3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methylamin.
Ausbeute: 54 mg (28 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 97-100 °C
C₂₃H₂₃Cl₂F3N₂O₂ (M= 487,35)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 487/489/491 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 487/489/491
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.18:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 75 mg (0,30 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-propinsäure und 79 mg (0,33 mmol) [2-(2-Methoxy-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 14 mg (10 % der Theorie)
C₂₃H₂₄ClF₃N₂O₃ (M= 468,90)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 469/471 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 469/471
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.19:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.19.a. Diethyl-[2-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin
Zu einer Lösung von 2,70 g (17,4 mmol) 2-Fluor-5-nitro-toluol und 2,54 ml (19,2 mmol) 2-Diethylaminoethanol in 50 mL DMF werden unter Argonatmosphäre bei 0 °C 0,92 g (19,2 mmol) Natriumhydrid (50-prozentig in Öl) zugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei 0 °C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Anschließend wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Dichlormethan/Methanol 9:1 als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 3,1 g (71 % der Theorie)
C₁₃H₂₀N₂O₃ (M= 252,31)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 253 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 253
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)
4.19.b. 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-methyl-phenylamin
3,10 g (12,3 mmol) Diethyl-[2-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin werden in 250 mL Essigester gelöst, 0,55 g Raney-Nickel zugegeben und das Gemisch 36 Stunden bei 50 psi und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 2,70 g (99% der Theorie)
C₁₃H₂₂N₂O (M= 222,33)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 223 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 223
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)
4.19.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 75 mg (0,30 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-propinsäure und 73 mg (0,33 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-methyl-phenylamin.
Ausbeute: 134 mg (99 % der Theorie)
C₂₃H₂₄ClF₃N₂O₂ (M= 452,90)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 453/455 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 453/455
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.20
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-amino-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Zu einer Lösung von 250 mg (0,52 mmol) 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-nitro-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid in 50 ml Ethylacetat werden bei Raumtemperatur 870 mg (10,3 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 1,17 g (5,17 mmol) Zinn-(II)-chlorid-dihydrat gegeben. Das Gemisch wird zwölf Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt man Wasser zu und trennt die organische Phase ab. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Die Reinigung des Rückstands erfolgt durch Säulenchromatographie an Alox (Eluens: Dichlormethan/Methanol = 39:1).
Ausbeute: 100 mg (43 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 127-130 °C
C₂₂H₂₃ClF₃N₃O₂ (M= 453,89)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 454/456 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 454/456
R_f-Wert: 0,60 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 39:1)
Beipiel 4.21:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-methansulfonylamino-phenyl]-amid
Zu einer Lösung von 0,1 g (0,22 mmol) 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-amino-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid in 5 ml Pyridin werden bei 0 °C 0,019 ml (0,242 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und drei Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abdestillert. Der Rückstand wird gefriergetrocknet.
Ausbeute: 101 mg (86,3 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 57-60 °C
C₂₃H₂₅ClF₃N₃O₄S (M= 531,98)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 532/534 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 532/534
R_f-Wert: 0,32 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.22:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-methyl-amid
4.22.a. [4-(3-Diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-carbaminsäuretertiärbutylester
Hergestellt analog 3.1.c aus 4-(3-Diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin.
Ausbeute: 0,26 g (91,6 % der Theorie)
C₁₈H₃₀N₂O₄ (M= 338,45)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 339 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 339
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
4.22.b. [4-(3-Diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-methyl-amin
Hergestellt analog 3.1.d aus [4-(3-Diethylamino-propoxy)-3-methoxy-phenyl]-carbaminsäuretertiärbutylester.
Ausbeute: 0,08 g (44,7 % der Theorie)
C₁₄H₂₄N₂O₂ (M= 252,36)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 253 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 253
4.22.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-methyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und [4-(3-Diethylamino-propoxy)-3-methoxy-phenyl]-methyl-amin.
Ausbeute: 33 mg (30 % der Theorie)
C₂₄N₂₆ClF₃N₂O₃ (M= 482,93)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 483/485 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 483/485
R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.23:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-fluor-phenyl]-amid
4.23.a. [Diethyl-[3-(2-fluor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin
Hergestellt analog 4.6.a aus 3,4-Difluor-nitrobenzol und 2-Diethylaminoethanol.
Ausbeute: 6,94 g (87,4 % der Theorie)
C₁₂H₁₇FN₂O₃ (M= 256,27)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 257 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 257
R_f-Wert: 0,46 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
4.23.b. 4-(3-Diethylamino-ethoxy)-3-fluor-phenylamin
Hergestellt analog 3.1.b aus [Diethyl-[3-(2-fluor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin.
Ausbeute: 5,93 g (97,1 % der Theorie)
C₁₂H₁₉FN₂O (M= 226,29)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 229 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 227
R_f-Wert: 0,33 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
4.23.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-fluor-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 4-(3-Diethylamino-ethoxy)-3-fluor-phenylamin.
Ausbeute: 0,14 g (33,5 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 85-88 °C
C₂₂H₂₁ClF₄N₂O₂ (M= 456,87)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 455/457 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 455/457
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.24:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-amid
4.24.a. 1-[2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin
Eine Reaktionsmischung aus 7,8 g (27,81 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-chlor-4-nitro-benzol und 10,14 ml (84 mmol) 4-Methylpiperidin in 100 ml Dichlormethanwird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung durch Säulenchromatographie an 400 g Alox Akt. II-III (Eluens: Dichlormethan/Methanol=49:1) gereinigt.
Ausbeute: 6,9 g (83 % der Theorie)
C₁₄H₁₉ClN₂O₃ (M= 298,77)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 209/301 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 209/301
R_f-Wert: 0,48 (Alox, Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1)
4.24.b. 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin
Hergestellt analog 3.1.b aus 1-[2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin.
Ausbeute: 3,66 g (59 % der Theorie)
C₁₄H₂₁ClN₂O (M= 268,78)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 269/271 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 269/271
R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
4.24.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin.
Ausbeute: 0,33 g (66 % der Theorie)
C₂₄H₂₃Cl₂F₃N₂O₂ (M= 499,36)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 499/501/503 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 499/501/503
R_f-Wert: 0,68 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 49:1)
Beipiel 4.25:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethylamino]-phenyl}-amid
4.25.a. (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Eine Lösung aus 12,02 g (32,45 mmol) 2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethylamin in 100 ml DMF wird mit 17,94 g (64,82 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß werden 5,81 g (32,45 mmol) 3-Chlor-4-fluor-nitrobenzol zugesetzt und die Reaktionsmischung 18 Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und der kristalline Rückstand abfiltriert.
Ausbeute: 8,85 g (91,6 % der Theorie)
C₁₄H₂₀ClN₃O₂ (M= 297,78)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 298/300 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 298/300
4.25.b. 2-Chlor-N¹-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-benzol-1,4-diamin
Hergestellt analog 3.1.b aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin.
Ausbeute: 7 g (89,3 % der Theorie)
C₁₄H₂₂ClN₃ (M= 267,80)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 268/270 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 2681270
R_f-Wert: 0,6 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 49:1)
4.25.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethylamino]-phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 2-Chlor-N¹-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-benzol-1,4-diamin.
Ausbeute: 0,35 g (70,2 % der Theorie)
C₂₄H₂₄Cl₂F₃N₃O (M= 498,38)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 455/457 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 455/457
Beipiel 4.26:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethylamino}-phenyl]-amid-formiat
4.26.a. N-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N,N-diethyl-ethan-1,2-diamin
Hergestellt analog 4.25.a aus N¹,N¹-Diethyl-ethan-l,2-diamin und 3-Chlor-4-fluor-nitrobenzol.
Ausbeute: 9,2 g (99,1 % der Theorie)
C₁₂H₁₈ClN₃O₂ (M= 271,74)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 272/274 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 272/274
R_f-Wert: 0,72 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 49:1)
4.26.b. 2-Chlor-N¹-(2-diethylamino-ethyl)-benzol-1,4-diamin
Hergestellt analog 3.1.b aus N-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N,N-diethyl-ethan-1,2-diamin.
Ausbeute: 6,15 g (78 % der Theorie)
C₁₂H₂₀ClN₃ (M= 241,76)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 242/244 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 242/244
R_f-Wert: 0,62 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 49:1)
4.26.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethylamino)-phenyl)-amid-formiat
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 2-Chlor-N¹-(2-diethylamino-ethyl)-benzol-1,4-diamin.
Ausbeute: 0,17 g (32,8 % der Theorie)
C₂₂H₂₂Cl₂F₃N₃O x HCOOH (M= 518,36)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 472/474/476 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 472/474/476
Beipiel 4.27:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-amid
4.27.a. 1-(2-Chlor-4-nitro-benzyl)-4-methyl-piperidin
Zu 2 ml (16,22 mmol) 4-Methylpiperidin werden bei Raumtemperatur 1 g (4,85 mmol 2-Chlor-4-nitrobenzylchlorid langsam zugetropft und 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 1,3 g (99,7 % der Theorie)
C₁₃H₁₇ClN₂O₂ (M= 268,74)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 269/271 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 269/271
R_f-Wert: 0,4 (Alox, Petrolether)
4.27.b. 3-Chlor-4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenylamin
Hergestellt analog 3.1.b aus 1-(2-Chlor-4-nitro-benzyl)-4-methyl-piperidin.
Ausbeute: 0,93 g (80 % der Theorie)
C₁₂H₂₀ClN₃ (M=241,76)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 242/244 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 242/244
R_f-Wert: 0,59 (Alox, Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1)
4.27.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenylamin.
Ausbeute: 25 mg (5,3 % der Theorie)
C₂₃H₂₁Cl₂F₃N₂O (M= 469,33)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 469/471/473 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 469/471/473
R_f-Wert: 0,59 (Alox, Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1)
Beipiel 4.28:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid
4.28.a. (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäurechlorid
Hergestellt analog 4.1.c aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäure. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 8,8 g (100 % der Theorie)
C₈N₅Cl₂NO₃ (M= 234,04)
4.28.b. 2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N,N-diethyl-acetamid
Hergestellt analog 4.1.d aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäurechlorid und Diethylamin in Essigsäureethylester.
Ausbeute: 3,7 g (100 % der Theorie)
C₁₂H₁₅ClN₂O₃ (M= 270,71)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 271/273 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 271/273
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1:1)
4.28.c. [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethyl]-diethyl-amin
Zu einer Lösung von 3,7 g (13,67 mmol) 2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N,N-diethyl-acetamid in 130 ml THF werden bei Raumtemperatur 65 ml (65 mmol) einer 1 M Boran-THF-Lösung zugetropft und vier Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand mit 15 ml Methanol und 15 ml verdünnter Salzsäure versetzt. Danach wird die Mischung 15 Minuten bei 100 °C gerührt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Im Anschluß wird die Mischung mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Alox, neutral, Akt.II-III (Eluens: Petrolether/Essigsäuerethylester= 4:1).
Ausbeute: 2,1 g (59,8 % der Theorie)
C₁₂H₁₇ClN₂O₂ (M= 256,73)
R_f-Wert: 0,63 (Alox, Petrolether/Essigsäuerethylester= 3:1)
4.28.d. 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenylamin
Hergestellt analog 3.1.b aus [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 1,8 g (100 % der Theorie)
C₁₂H₁₉ClN₂ (M=226,75)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 227/229 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 227/229
R_f-Wert: 0,63 (Alox, Petrolether/Essigsäuerethylester= 1:1)
4.28.e. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und Chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenylamin.
Ausbeute: 0,21 g (46,8 % der Theorie)
C₂₂H₂₁Cl₂F₃N₂O (M= 457,32)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 457/459/461 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 457/459/461
R_f-Wert: 0,63 (Alox, Petrolether/Essigsäuerethylester= 1:1)
Beipiel 4.29:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenyl}-amid
4.29.a. 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylamin
Hergestellt analog 4.28.a bis c aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäurechlorid.
Ausbeute: 0,71 g (99,3 % der Theorie)
C₁₄H₂₁ClN₂ (M= 252,79)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 253/255 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 253/255
4.29.b. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylamin.
Ausbeute: 0,21 g (45,3 % der Theorie)
C₂₄H₂₃Cl₂F₃N₂O (M= 483,36)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 483/485/487 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 483/485/487
R_f-Wert: 0,65 (Alox, Petrolether/Essigsäuerethylester= 1:1)
Beipiel 4.30:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(cyclopropyl-methyl-amino)-ethyl]-phenyl}-amid
4.30.a. [(E)-2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-vinyl]-dimethyl-amin
Eine Reaktionsmischung aus 8,49 g (48 mmol) 2-Chlor-4-nitrotoluol und 15,03 ml (72,8 mmol) tert.Butoxybis(dimethylamino)methan in 200 ml THF wird acht Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand mit Petrolether versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Petrolether gespült und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 11 g
C₁₀H₁₁ClN₂O₂ (M= 226,66)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 227/229 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 227/229
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1)
4.30.b. (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-acetaldehyd
Zu einer Lösung von 10 g (30,88 mmol) [(E)-2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-vinyl]-dimethyl-amin in 200 ml Ethanol werden 50 ml 1N Salzsäure zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung eingeengt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/Essigsäuerethylester= 3:1).
Ausbeute: 4,5 g (73 % der Theorie)
C₈H₆ClNO₃ (M= 199,59)
R_f-Wert: 0,62 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester= 1:1)
4.30.c. [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethyl]-cyclopropyl-methyl-amin
Zu einer Lösung von 1 g (5,01 mmol) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-acetaldehyd in 50 ml THF werden 1,07 g (10 mmol) N-Methyl-cyclopropylamin gegeben und anschließend 4,46 g (20 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid (95 %ig) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 120 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Alox, neutral, Akt.II-III (Eluens: Petrolether/Essigsäuerethylester= 5:1).
Ausbeute: 0,75 g (58,8 % der Theorie)
C₁₂H₁₅ClN₂O₂ (M= 254,71)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 255/257 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 255/257
R_f-Wert: 0,61 (Alox, Petrolether/Essigsäuerethylester= 5:1)
4.30.d. 3-Chlor-4-[2-(cyclopropyl-methyl-amino)-ethyl]-phenylamin
Hergestellt analog 3.1.b aus [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethyl]-cyclopropyl-methyl-amin.
Ausbeute: 0,6 g (100 % der Theorie)
C₁₂H₁₇ClN₂ (M= 224,73)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 225/227 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 225/227
R_f-Wert: 0,57 (Alox, Petrolether/Essigsäuerethylester= 1:1)
4.30.e. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(cyclopropyl-methyl-amino)-ethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3-Chlor-4-[2-(cyclopropyl-methyl-amino)-ethyl]-phenylamin.
Ausbeute: 15 mg (3,4 % der Theorie)
C₂₂H₁₉Cl₂F₃N₂O (M= 455,31)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 455/457/459 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 455/457/459
R_f-Wert: 0,3 (Alox, Petrolether/Essigsäuerethylester= 3:1)
Beipiel 4.31:
3-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.31.a. (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäureethylester
Hergestellt analog 4.11.a aus 3-Chlor-4-Iod-nitrobenzol und Propinsäureethylester
Ausbeute: 1,6 g (46,5 % der Theorie)
C₁₁H₈ClNO₄ (M= 253,64)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 254/256 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 254/256
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 6:1)
4.31.b. (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäure
Hergestellt analog 4.11.b aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäureethylester.
Ausbeute: 0,76 g (66,8 % der Theorie)
C₉H₄ClNO₄ (M= 225,59)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 225/227 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 225/227
4.31.c. 3-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin.
Ausbeute: 0,49 g (54,4 % der Theorie)
C₂₁H₂₁Cl₂N₃O₄ (M= 450,32)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 448/450/452 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 448/450/452
R_f-Wert: 0,36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.32:
3-(4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.32.a. (4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäureethylester
Hergestellt analog 4.11.a aus 3-Chlor-4-Iod-brombenzol und Propinsäureethylester
Ausbeute: 0,97 g (48,2 % der Theorie)
C₁₁H₈BrClO₂ (M= 287,54)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 287/289/291 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 287/289/291
R_f-Wert: 0,62 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 6:1)
4.32.b. (4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäure
Hergestellt analog 4.11.b aus (4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäureethylester.
Ausbeute: 0,8 g (93,4 % der Theorie)
C₉H₄BrClO₂ (M= 259,48)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 258/260/262 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 258/260/262
4.32.c. 3-(4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin.
Ausbeute: 0,25 g (64,5 % der Theorie)
C₂₁H₂₁BrCl₂N₂O₂ (M= 484,22)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 483/485/487/489 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 483/485/487/489
R_f-Wert: 0,86 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 49:1)
In Analogie zu den vorstehend erwähnten Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
Beipiel 4.273: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-methoxy-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-amid
4.273.a. 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Vorschrift 1.1.c aus 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und 4-Methylpiperidin.
Ausbeute: 0,7 g (88,2 % der Theorie)
C₁₅H₂₂N₂O₄ (M= 294,35)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 295 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 295
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.273.b. 3-Methoxy-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin
Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin.
Ausbeute: 0,51 g (81,1 % der Theorie)
C₁₅H₂₄N₂O₂ (M= 264,37)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 265 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 265
R_f-Wert: 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.273.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-methoxy-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3-Methoxy-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin.
Ausbeute: 70 mg (23,5 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 207-209 °C
C₂₅H₂₆ClF₃N₂O₃ (M= 494,94)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 495/497 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 495/497
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.274:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid
4.274.a. 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-3,5-dimethyl-piperidin
Hergestellt analog Vorschrift 1.1.c aus 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und 3,5-Dimethylpiperidin.
Ausbeute: 0,4 g (48,1 % der Theorie)
C₁₆H₂₄N₂O₄ (M= 308,38)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 309 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 309
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.274.b. 4-[2-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin
Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-3,5-dimethyl-piperidin.
Ausbeute: 0,35 g (96,9 % der Theorie)
C₁₅H₂₄N₂O₂ (M= 264,37)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 279 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 279
R_f-Wert: 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.274.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 4-[2-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin.
Ausbeute: 160 mg (52,1 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 196-201 °C
C₂₆H₂₈ClF₃N₂O₃ (M= 508,97)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 509/511 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 509/511
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.275:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-((S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid
4.275.a. {(S)-1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol
Hergestellt analog Vorschrift 1.1.c aus 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-methanol.
Ausbeute: 0,2 g (25 % der Theorie)
C₁₄H₂₀N₂O₅ (M= 296,32)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 297 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 297
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.275.b. {(S)-1-[2-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol
Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus {(S)-1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol.
Ausbeute: 0,15 g (83,4 % der Theorie)
C₁₄H₂₂N₂O₃ (M= 266,34)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 267 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 267
R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.275.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-((S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und {(S)-1-[2-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol.
Ausbeute: 140 mg (58,9 % der Theorie)
Schmelzpunkt: Zersetzung bei 300 °C
C₂₄H₂₄ClF₃N₂O₄ (M=496,91)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 497/499 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 497/499
R_f-Wert: 0,2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.276:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amid
4.276.a. 4-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-morpholin
Hergestellt analog Vorschrift 1.1.c aus 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und Morpholin.
Ausbeute: 0,3 g (39,4 % der Theorie)
C₁₃H₁₈N₂O₅ (M= 282,29)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 283 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 283
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.276.b. 3-Methoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamin
Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 4-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-morpholin.
Ausbeute: 0,23 g (85,8 % der Theorie)
C₁₃H₂₀N₂O₃ (M= 252,31)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 253 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 253
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.276.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3-Methoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamin.
Ausbeute: 20 mg (6,9 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 209-211 °C
C₂₃H₂₂ClF₃N₂O₄ (M= 482,89)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 483/485 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 483/485
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 5.1:
(E)-N-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl}-acrylamid
5.1.a. (E)-3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylsäureethylester
Zu einer Suspension von 0,69 ml (8,2 mmol) Pyrrolidin und 2,05 g (14,86 mmol) Kaliumcarbonat in 40 ml DMFwerden 2 g (7,43 mmol) (E)-3-(4-Bromomethyl-phenyl)-acrylsäureethylester gegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak= 90:10:1) gereinigt.
Ausbeute: 0,3 g (15,6 % d. Theorie)
C₁₆H₂₁NO₂ (M= 259,35)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 260 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 260
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:1)
5.1.b. (E)-3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylsäure
Eine Reaktionsmischung aus 0,3 g (1,15 mmol) (E)-3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylsäureethylester und 0,4 g (9,53 mmol) Lithiumhydroxid-monohydrat in 20 ml eines 1:1 Gemisches aus Methanol, THF und Wasser wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure sauer gestellt. Die Mischung wird eingeengt, mit Methanol und Dichlormethan versetzt, filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 0,27 g
C₁₄H₁₇NO₂ (M= 231,29)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 232 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 232
R_f-Wert: Startfleck (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:1)
5.1.c. (E)-N-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid
Hergestellt analog 3.1.e aus (E)-3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylsäure und 4'-Methoxy-biphenyl-4-yl-amin.
Ausbeute: 74 mg (15,4 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 199-200 °C
C₂₇H₂₈N₂O₂ (M= 412,53)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 413 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 413
R_f-Wert: 0.77 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 80:20:1)
Beipiel 5.2:
(E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid
5.2.a. (E)-3-(4-Dimethoxymethyl-phenyl)-acrylsäure
Zu einer Suspension aus 25 g (0,141 mol) (E)-3-(4-Formyl-phenyl)-acrylsäure in 350 ml Methanol werden 38,81 ml (0,354 mmol) Trimethylorthoformiat gegeben und 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Dichlormethan aufgenommen und über Celite filtriert. Das Filtrat wird bis auf 150 ml eingeengt und auf 0 °C abgekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Dichlormethan/Petrolether (1:1) gewaschen und bei 60 °C im Umlufttrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 12,05 g (31,5 % d. Theorie)
C₁₂H₁₄O₄ (M= 222,24)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 245 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 245
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1:1)
5.2.b. (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-dimethoxymethyl-phenyl)-acrylamid
Hergestellt analog 3.1.e aus (E)-3-(4-Dimethoxymethyl-phenyl)-acrylsäure und 4'-Chlor-biphenyl-4-yl-amin.
Ausbeute: 9,8 g
C₂₄H₂₂ClNO₃ (M= 407,90)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 408/410 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 408/410
R_f-Wert:0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 20:1)
5.2.c. (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-formyl-phenyl)-acrylamid
Zu einer Suspension von 9,8 g (24,02 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-dimethoxymethyl-phenyl)-acrylamid in 280 ml Chloroform werden 70 ml Wasser und 21 ml Trifluoressigsäure gegeben und die Reaktionsmischung acht Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Chloroform und Wasser verdünnt, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, über Kieselgel filtriert und das Solvens abdestilliert.
Ausbeute: 5,5 g
C₂₂H₁₆ClNO₂ (M= 361,83)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 362/364 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 362/364
R_f-Wert:0,6 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
5.2.d. (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid
Hergestellt analog 4.30.c aus (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-formyl-phenyl)-acrylamid und 4-Methyl-piperidin.
Ausbeute: 80 mg (21,7 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 207-208 °C
C₂₈H₂₉ClN₂O (M= 445,00)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 445/447 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 445/447
R_f-Wert: 0.76 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 10:1)
Beipiel 5.3:
(E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid
5.3.a. (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-acrylamid
Eine Lösung von 4,4 g (12,16 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-formyl-phenyl)-acrylamid in 200 ml THF wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von drei eingestellt, mit 8,14 g (36,48 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossenen und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit dem abfiltrierten Feststoff vereinigt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak= 30:1:0,1).
Ausbeute: 3,2 g (72,4 % d. Theorie)
C₂₂H₁₈ClNO₂ (M= 363,84)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 364/366 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 364/366
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)
5.3.b. (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl-phenyl)-acrylamid
Eine Suspension von 2,1 g (5,77 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-acrylamid in 100 ml Dichlormethan wird mit 1,7 ml (12,19 mmol) Triethylamin und anschließend mit 0,46 ml (5,88 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, über Kieselgel filtriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 0,4 g (18,1 % d. Theorie)
C₂₂H₁₇Cl₂NO (M= 382,29)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 381/383/385 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 381/383/385
5.3.c. (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid
Hergestellt analog 1.2.c aus (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl-phenyl)-acrylamid und cis-3,5-Dimethylpiperidin.
Ausbeute: 30 mg (30 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 217-218 °C
C₂₉H₃₁ClN₂O (M= 459,03)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 459/461 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 459/461
Analog Beispiel 5.3.c wurden folgende Verbindungen hergestellt:
R_f-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (10:1)
A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (10:1:0,1)
Analog Beispiel 5.3.c werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beipiel 6.1:
N-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid
Eine Reaktionsmischung aus 60 mg (0,14 mmol) (E)-N-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid und 10 mg Raney-Nickel in 30 ml Methanol wird vier Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 56 mg (93,2% d. Theorie)
Schmelzpunkt: 185-188 °C
C₂₇H₃₀N₂O₂ (M= 414,55)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 415 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 415
R_f-Wert: 0.29 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
Beipiel 6.2:
N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propionamid
Eine Reaktionsmischung aus 80 mg (0,18 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1-yimethyl)-phenyl]-acrylamid und 20 mg Raney-Nickel in 15 ml Essigsäureethylester und 15 ml Methanol wird eine Stunde bei 50 psi und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat bis zur Trockne eingedampft und mit Diisopropylether verrührt.
Ausbeute: 40 mg (49,7 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 150-151 °C
C₂₈H₃₁ClN₂O (M= 447,02)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 447/449 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 447/449
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 10:1)
Analog Beispiel 6.2. wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beipiel 7.1:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(2-piperidin-1-yl-chinolin-6-yl)-amid
7.1.a. 6-Amino-2-piperidin-2-yl-chinolin
Hergestellt analog 3.1.b aus 6-Nitro-2-piperidin-2-yl-chinolin.
Ausbeute: 0,79 g (59,6% der Theorie)
C₁₄H₁₇N₃ (M= 227,31)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 228 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 228
R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 19:1)
7.1.b. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(2-piperidin-1-yl-chinolin-6-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 6-Amino-2-piperidin-2-yl-chinolin.
Ausbeute: 170 mg (37,1 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 176-179 °C
C₂₄H₁₉ClF₃N₃O (M= 457,88)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 456/458 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 456/458
R_f-Wert: 0,62 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19:1)
Beipiel 7.2:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(2-isopropylamino-chinolin-6-yl)-amid
7.2.a. Isopropyl-(6-nitro-chinolin-2-yl)-amin
Zu einer Lösung aus 1,25 g (5,99 mmol) 2-Chlor-6-nitro-chinolin in 50 ml Ethanol werden 2,55 ml (29,96 mmol) Isopropylamin gegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in der Mikrowelle zwei Stunden auf 65 °C erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand in 20 ml DMF aufgenommen, mit 2,55 ml (29,96 mmol) Isopropylamin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens anschließend entfernt. Ausbeute: 0,75 g (54,1% der Theorie)
C₁₂H₁₃N₃O₂ (M= 221,25)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 232 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 232
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 2:1)
7.2.b. N²-Isopropyl-chinolin-2,6-diamin
Hergestellt analog 3.1.b aus Isopropyl-(6-nitro-chinolin-2-yl)-amin.
Ausbeute: 0,51 g (78,1 % der Theorie)
C₁₂H₁₅N₃ (M= 201,27)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 202 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 202
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 19:1)
7.2.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(2-isopropylamino-chinolin-6-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und N²-Isopropyl-chinolin-2,6-diamin.
Ausbeute: 140 mg (46,3 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 57-60 °C
C₂₂H₁₇ClF₃N₃O (M= 431,84)
ber.: Molpeak (M+H)⁺: 432/434 gef.: Molpeak (M+H)⁺: 432/434
R_f-Wert: 0,49 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 2:1)
Analog Beispiel 7.1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird. MCH-1 Rezeptorbindungstest

Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R transfizierten Zellen

Spezies: Human

Testzelle: hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen

Resultate: IC50 Werte
Membranen aus mit humanem hMCH-1R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl₂, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt.
200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM ¹²⁵I-tyrosyl melanine concentrating hormone (¹²⁵I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard).
Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode.
Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer Rezeptorbindungsstelle.
Standard:
Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem¹²⁵I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM.
Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.
MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca²+ Mobilisierungstest
Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L-Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1 % PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO₂ und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 × HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384-Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR³⁸⁴-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1 % BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR³⁸⁴ Gerät gemessen.
Datenanalyse:

1. Messung: Die zelluläre Ca²⁺-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10^–6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz.
2. Messung: Die zelluläre Ca²⁺-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10^–6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis-Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve.

Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB=log(EC50(Testsubstanz+MCH)/EC50(MCH) –1)-log C(Testsubstanz)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10^–10 bis 10^–5 M, insbesondere von 10^–9 bis 10^–6 M, erhalten.
Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests bestimmt:
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung:

1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:

Wirkstoff 1.0 mg

Milchzucker 20.0 mg

Hartgelatinekapseln 50.0 mg

71.0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel B
Inhalationslösung für Respimat^® mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung:

1 Hub enthält:

Wirkstoff 1.0 mg

Benzalkoniumchlorid 0.002 mg

Dinatriumedetat 0.0075 mg

Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat^®-Kartuschen abgefüllt.
Beispiel C
Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung:

1 Fläschchen enthält:

Wirkstoff 0.1 g

Natriumchlorid 0.18 g

Benzalkoniumchlorid 0.002 g

Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren:
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel D
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung:

1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg

Lecithin 0.1 Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel E
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung:

Wirkstoff 1.0 mg

Natriumchlorid	0.9 mg
Benzalkoniumchlorid	0.025 mg
Dinatriumedetat	0.05 mg
Wasser gereinigt ad	0.1 ml

Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel F
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung:

Wirksubstanz 5 mg

Glucose 250 mg

Human-Serum-Albumin 10 mg

Glykofurol 250 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel G
Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung:

Wirksubstanz 100 mg

Monokaliumdihydrogenphosphat = KH₂PO₄ 12 mg

Dinatriumhydrogenphosphat = Na₂HPO₄·2H₂O 2 mg

Natriumchlorid 180 mg

Human-Serum-Albumin 50 mg

Polysorbat 80	20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	20 ml

Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel H
Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

Wirksubstanz 10 mg

Mannit 300 mg

Human-Serum-Albumin 20 mg
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat:

Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg

Mannit 200 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel I
Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

Wirksubstanz 20 mg

Lactose 120 mg

Maisstärke 40 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel J
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

Wirksubstanz 20 mg

Maisstärke 80 mg

Kieselsäure. hochdispers 5 mg

Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grösse 3 abfüllen.
Beispiel K
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

Wirksubstanz 50 mg

Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.
Beispiel L
Iniektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml Zusammensetzung:

Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg

Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

Amid-Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der R¹, R² unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest R¹¹ substituierte C_1-8-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH₂-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR¹³- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R¹² ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, oder R¹ und R² bilden eine C_2-8-Alkylen-Brücke, in der – ein oder zwei -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=N- oder -CH=CH- ersetzt sein können und/oder – ein oder zwei -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -SO, -(SO₂)-, -C=N-O-R¹⁸, -CO-, -C(=CH₂)- oder -NR¹³-derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und dass eine Gruppe -C=N-O-R¹⁸ oder -CO- nicht unmittelbar mit der Gruppe R¹R²N- verbunden ist, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R¹⁴ ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy – über eine Einfach- oder Doppelbindung, – über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, – über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder – über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt, R³ H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkyl, X eine Einfachbindung oder eine C_1-8-Alkylen-Brücke, in der – eine -CH₂-Gruppe, die nicht mit der Gruppe R¹R²N- unmittelbar verbunden ist, durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein kann und/oder – ein oder zwei nicht benachbarte -CH₂-Gruppen, die nicht mit der Gruppe R¹R²N- unmittelbar verbunden sind, unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO₂)-, -CO- oder -NR⁴-derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, wobei die Brücke X mit R¹ unter Einschluss des mit R¹ und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R² unter Einschluss des mit R² und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei zwei C-Atome oder ein C- und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche C_1-4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein C-Atom mit R¹⁰ und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_4-7-Cycloalkenyl und C_4-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und W bedeutet eine Einfachbindung, wobei Z -C=C-C(=O)-, -CR^7a=CR^7c-C(=O)- oder -CR^7aR^7b-CR^7cR^7d-C(=O)bedeutet, oder W bedeutet -C(=O)-C=C-, wobei Z eine Einfachbindung bedeutet; und Y eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei R¹ mit Y unter Einschluss der Gruppe X und des mit R¹ und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/oder wobei X mit Y unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und A eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe Cy keine Amino-Gruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist; B eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, b den Wert 0 oder 1, Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen – eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, – eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, – eine Phenyl-Gruppe, – eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, – eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, – eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und wobei in den zuvor genannten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen eine oder zwei nicht benachbarte -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch eine -CO-, -C(=CH₂)-, -(SO)- oder -(SO₂)-Gruppe ersetzt sein können, und wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N-(C_1-4-alkyl)-imino-, Methylen-, C_1-4-Alkyl-methylen- oder Di-(C_1-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R²¹ substituiert sein können, R⁴ eine der für R¹⁷ angegebenen Bedeutungen, C_2-6-Alkenyl oder C_3-6-Alkinyl, R^7a, R^7c H, F, Cl, C_1-4-Alkyl _Oder CF₃, R^7b, R^7d H, F, C_1-4-Alkyl, wobei R^7b und R^7d in der Bedeutung Alkyl unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können; R¹⁰ Hydroxy, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkoxy, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_1-3-alkyl-, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C_1-4-Alkyl-amino-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyl-amino-C_1-3-alkyl, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_1-3-alkyl-, Amino-C_1-3-alkoxy-, C_1-4-Alkyl-amino-C_1-3-alkoxy-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-C_1-3-alkoxy- oder Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_1-3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cyclo-C_3-6-alkylenimino-carbonyl-, R¹¹ C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, R¹⁵-O-, R¹⁵-O-CO-, R¹⁵-CO-O-, Cyano, R¹⁶R¹⁷N-, R¹⁸R¹⁹N-CO- oder Cy-, R¹² eine der für R²⁰ angegebenen Bedeutungen, R¹³ eine der für R¹⁷ angegebenen Bedeutungen, ausgenommen Carboxy, R¹⁴ Halogen, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, R¹⁵-O-, R¹⁵-O-CO-, R¹⁵-CO-, R¹⁵-CO-O-, R¹⁶R¹⁷N-, R¹⁸R¹⁹N-CO-, R¹⁵-O-C_1-3-alkyl , R¹⁵-O-CO-C_1-3-alkyl, R¹⁵-O-CO-NH-, R¹⁵-SO₂-NH-, R¹⁵-O-CO-NH-C_1-3-alkyl-, R¹⁵-SO₂-NH-C_1-3-alkyl-, R¹⁵-CO-C_1-3-alkyl-, R¹⁵-CO-O-C_1-3-alkyl-, R¹⁶R¹⁷N-C_1-3-alkyl-, R¹⁸R¹⁹N-CO-C_1-3-alkyl- oder Cy-C_1-3- alkyl-, R¹⁵ H, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Pyridinyl oder Pyridinyl-C_1-3-alkyl-, R¹⁶ H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_4-7-Cycloalkenyl, C_4-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl-, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_2-3-alkyl-, Amino-C_2-6-alkyl-, C_1-4-Alkyl-Amino-C_2-6-alkyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-Amino-C_2-6-alkyl- oder Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_2-6-alkyl-, R¹⁷ eine der für R¹⁶ angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Pyridinyl, Dioxolan-2-yl, -CHO, C_1-4 -Alkylcarbonyl, Carboxy, Hydroxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-4 -Alkylcarbonylamino-C_2-3-alkyl-, N-(C_1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C_1-4 -Alkyl)-amino-C_2-3-alkyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4 -Alkylsulfonylamino-C_2-3-alkyl oder N-(C_1-4-Alkylsulfonyl)-N(C_1-4 -Alkyl)-amino-C_2-3-alkyl-, R¹⁸, R¹⁹ unabhängig voneinander H oder C_1-6-Alkyl, R²⁰ Halogen, Hydroxy, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl- C_1-3-alkyl-, Hydroxy-C_1-4-alkyl, R²²-C_1-3-alkyl oder eine der für R²² angegebenen Bedeutungen, R²¹ C_1-4-Alkyl, ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl, ω-C_1-4-Alkoxy-C_2-6-alkyl, ω-C_1-4-Alkyl-amino-C_2-6-alkyl-, ω-Di-(C_1-4-alkyl)-amino-C_2-6-alkyl-, ω-Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_2-6-alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyl-carbonyl, C_1-4-Alkoxy-carbonyl oder C_1-4-Alkylsulfonyl, R²² Phenyl-C_1-3-alkoxy, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_2-4-alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C_1-4-Alkoxy-N=HC-, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Carboxy, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C_3-6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-carbonyl, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_2-4-alkyl-aminocarbonyl, Phenyl-amino-carbonyl, C_1-4-Alkyl-sulfonyl, C_1-4-Alkyl-sulfinyl, C_1-4-Alkyl-sulfonylamino-, Amino-, C_1-4-alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-, C_1-4-Alkyl-carbonyl-amino-, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-, Phenyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-4-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxyalkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (1-Pyrrolidinyl)-carbonyl, (1-Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino- oder Alkylaminocarbonylamino-, wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in insbesondere A, B, W, X, Y, Z, R¹ bis R⁴, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R¹⁰ bis R²², jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C_1-3-alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl- und Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkyl- aufweisen und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, wobei folgende Verbindungen gemäß der Maßgaben (M1) bis (M14) nicht umfasst sind: (M1) N-[4-[[(Methylamino)sulphonyl]methyl]phenyl]-3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1-H-indole-5-propanamid oxalat, (M2) 3-[2-[3-[3,6-dihydro-4-(2-naphthyl)-1(2H)-pyridinyl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]-N-methyl-N-phenyl-2-propenamid, (M3) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(1-naphthyl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-methyl-N-phenyl-2-propenamid, (M4) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(2-naphthyl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-methyl-N-phenyl-2-propenamid, (M5) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(2-naphthyl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-phenyl-2-propenamid, (M6) N-[4-[1-(1H-imidazol-1-y1)-2-methylpropyl]phenyl]-3-phenyl-2-propinamid, (M7) 2'-[[3-(dimethylamino)propyl]thio]-3-phenyl-propiolanilid (M8) 2-(Methylthio)-5-[[3-[4-(octadecylamino)phenyl]-1-oxopropyl]amino]-benzoesäure, einschließlich dem Trifluoracetatsalz, (M9) 4-Amino-N-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-benzolpropanamid, (M10) 4-(dimethylamino)-N-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-benzolpropanamid, (M11) β-methyl-4-[[3-[2-[(2-methylphenyl)amino]-6-benzoxazolyl]-1-oxopropylamino]-benzolpropansäure, (M12) 4-[3-[[1-Oxo-3-[2-(phenylamino)-6-benzoxazolyl]-propyl]amino]phenoxy]-butansäure, (M13) 2-Chlor-5-[[1-oxo-3-[4-[(5-phenylpentyl)amino]phenyl]propyl]amino]-benzoesäure (M14) 2-Chlor-5-[[1-oxo-3-[4-[(5-phenylpentyl)amino]phenyl]propyl]amino]-benzoesäuremethylester
Amid-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
worin R¹, R², R³, X, Y, A, B und b die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen.
Amid-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
worin R¹, R², R³, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, X, Y, A, B und b die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen.
Amid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R² unabhängig voneinander H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl-, ω-(C_1-4 -Alkoxy)-C_2-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-4-alkyl-, Carboxyl-C_1-4-alkyl-, Amino-C_2-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-amino-C_2-4-alkyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-C_2-4-alkyl-, Cyclo-C_3-6-alkylenimino-C_2-4-alkyl-, Pyrrolidinyl, N-(C_1-4-alkyl)-pyrrolidinyl, Pyrrolidinyl-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-4-alkyl)-pyrrolidinyl-C_1-3-alkyl-, Piperidinyl, N-(C_1-4-alkyl)-piperidinyl, Piperidinyl-C_1-3-alkyl, N-(C_1-4-alkyl)-piperidinyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Pyridyl oder Pyridyl-C_1-3-alkyl- bedeuten, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit dem in Anspruch 1 definierten Rest R¹² und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann.
Amid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² derart eine Alkylen-Brücke gemäß Anspruch 1 bilden, dass R¹R²N- eine Gruppe ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepin, 2,3,6,7-Tetrahydro-1H-azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R¹³ substituiert ist, Piperidin-4-on-oxim, Piperidin-4-on-O-C_1-4-alkyl-oxim, Morpholin und Thiomorpholin bildet, wobei gemäß Anspruch 1 ein- oder mehrere H-Atome durch R¹⁴ ersetzt sein können, und/oder die in der in Anspruch 1 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann, wobei R¹³, R¹⁴ und Cy die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Amid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe
eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln besitzt

worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R¹R²N- gebildeten Heterocyclus durch R¹⁴ ersetzt sein können und der mit dem durch die Gruppe R¹R²N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und X', X'' unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder C_1-3-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X' bzw. X'' verbunden ist, auch -C_1-3-Alkylen-O-, -C_1-3-Alkylen-NH- oder -C_1-3-Alkylen-N(C_1-3-alkyl)-, und X'' zusätzlich auch -O-C_1-3-Alkylen, -NH-C_1-3-Alkylen oder -N(C_1-3-alkyl)-C_1-3-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X'' verbunden ist, auch -NH-, -N(C_1-3-alkyl)- oder -O- bedeutet, wobei in den zuvor für X', X'' genannten Bedeutungen jeweils ein C-Atom mit R¹⁰, vorzugsweise mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_1-3-alkyl- und/oder C_1-4-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_4-7-Cycloalkenyl und C_4-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und wobei in X', X'' unabhängig voneinander jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und worin R², R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R²⁰, R²¹ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X eine unverzweigte C_1-4-Alkylen-Brücke und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X verbunden ist, auch -CH₂-CH=CH-, -CH₂-C≡C-, C_2-4-Alkylenoxy oder C_2-4-Alkylen-NR⁴- bedeutet, wobei die Brücke X mit R¹ unter Einschluss des mit R¹ und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R² unter Einschluss des mit R² und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei in X ein C-Atom mit R¹⁰ und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_4-7-Cycloalkenyl und C_4-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und worin R¹, R⁴ und R¹⁰ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Amid-Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH=CH-CH₂- und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X verbunden ist, auch -CH₂-CH=CH-, -CH₂-C≡C-, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-NR⁴- oder -CH₂-CH₂-CH₂-NR⁴- bedeutet, wobei die Brücke X mit R¹ unter Einschluss des mit R¹ und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R² unter Einschluss des mit R² und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei in X ein C-Atom mit R¹⁰, vorzugsweise einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl-, ω-(C_1-4-Alkoxy)-C_1-3-alkyl- und/oder C_1-4-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_4-7-Cycloalkenyl und C_4-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und worin R¹, R⁴ und R¹⁰ eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und Benzoxazolinyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R²¹ substituiert sein können, wobei R¹ mit Y und/oder X mit Y wie in Anspruch 1 und 2 angegeben verbunden sein können, und X, R¹, R²⁰ und R²¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R²¹ substituiert sein können, worin R²⁰ und R²¹ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl bedeutet, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R²¹ substituiert sein können, wobei die Gruppe Cy keine Aminogruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist, und R²⁰ und R²¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass b den Wert 0 besitzt.
Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass b den Wert 1 besitzt und B eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furanyl, Thienyl und Pyridyl besitzt, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R²⁰, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können, und R²⁰ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist.
Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Bedeutung gemäß Anspruch 10, A eine Bedeutung gemäß Anspruch 11, B eine Bedeutung gemäß Anspruch 13 und b den Wert 0 oder 1 besitzt.
Amid-Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R² wie in Anspruch 4 oder 5 definiert sind, X wie in Anspruch 8 definiert ist, W und Z wie in den Ansprüchen 2 oder 3 definiert sind.
Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R²⁰ F, Cl, Br, I, OH, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Amino, C_1-3-Alkylamino-, Di-C_1-3-alkyl-amino-, Carboxy oder C_1-4-Alkoxy-carbonyl bedeutet, wobei mehrfach vorkommende Substituenten R²⁰ gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können und im Falle eines Phenyl-Rings dieser zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.
Physiologisch verträgliche Salze der Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16.
Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/oder ein Salz gemäß Anspruch 17 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.
Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/oder ein Salz gemäß Anspruch 17 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 17, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 17, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Reduzierung des Körpergewichts und/oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers.
Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 17, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität.
Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 17, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 17, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Obesitas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.
Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 17, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Obesitas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 17, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligner Mastocytose, systemischer Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.
Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 17, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, geeignet ist.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/oder ein Salz gemäß Anspruch 17 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 17, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, ausgewählt ist sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.