CZ298246B6 - Deriváty 1-methylkarbapenu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují - Google Patents

Deriváty 1-methylkarbapenu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ298246B6
CZ298246B6 CZ0191898A CZ191898A CZ298246B6 CZ 298246 B6 CZ298246 B6 CZ 298246B6 CZ 0191898 A CZ0191898 A CZ 0191898A CZ 191898 A CZ191898 A CZ 191898A CZ 298246 B6 CZ298246 B6 CZ 298246B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
nitrobenzyloxycarbonyl
methyl
compound
pyrrolidin
Prior art date
Application number
CZ0191898A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ191898A3 (cs
Inventor
Kawamoto@Isao
Shimoji@Yasuo
Ishikawa@Katsuya
Kojima@Katsuhiko
Yasuda@Hiroshi
Ohya@Satoshi
Utsui@Yukio
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ191898A3 publication Critical patent/CZ191898A3/cs
Publication of CZ298246B6 publication Critical patent/CZ298246B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Predkládaný vynález se týká 1-methylkarbapenemových derivátu obecného vzorce I. Uvedené slouceniny mají vynikající antibakteriální úcinky prostredku pro prevenci nebo lécbu infekcních onemocnení, které obsahují kterýkoliv z uvedených derivátu jako úcinnou slozku. Pouzití uvedených derivátu pri príprave léku pouzitého pro prevenci nebo lécbu infekcních chorob.

Description

Deriváty 1-methylkarbapenu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů 1-methy Ikarbapenemu mající vynikající antibakteriální účinky, prostředků pro prevenci nebo léčbu infekčních onemocnění, které obsahují kterýkoliv z uvedených derivátů jako účinnou složku,, použití uvedených derivátů pří přípravě léku použito tého pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob a postup prevence nebo léčby, který zahrnuje podávání farmakologicky účinného množství některého z uvedených derivátů teplokrevným živočichům.
Dosavadní stav techniky
V současných pracích (H. Kropp a spol., Antimicrob. Agents, Chemother., 22, 62 (1982); S. R. Norrby a spol., tamtéž, 23, 300 (1983)) je uvedeno, že derivátu thienamycínu mají vynikající antibakteriální účinek, ale že ztrácejí svůj účinek následkem rozkladu dehydropeptidázou I, která 20 je inaktivujícím enzymem derivátů thienamycínu přítomným v lidském těle vykazujícím pomalou schopnost regenerace moči.
Dále je známo, že imipenem, který je jedním z derivátů thienamycínu, je příčinou nefrotoxicity. Sloučeniny, které mohou vyléčit tyto poruchy a které projevují vynikající antibakteriální účinek, 25 jsou nyní ve stádiu výzkumu. Byly objeveny deriváty karbapenemu mající methylovou skupinu na 1—pozici karbapenemového jádra a 2-substituovanou pyrrolidin—4—ylthio skupinu na 2-pozici, viz. např. s US-5 122 604, japonskou patentovou přihlášku Kokai Hei 5-339 269, japonskou patentovou přihlášku Kokai Hei 6-172 356, EP-A-0 126 587, EP-A-0 182 213, EP-A-0 442 497, EP-A-0 449 191, EP-A-0 518 588, EP-A-0 560 613, EP-A-0 641 793, 30 WO-A-95,10 520, GB-A-2 279 073 a japonskou patentovou přihlášku Kokai Hei 6-199 860.
JP-A-93,31 0740 popisuje karbapenemové deriváty vzorce a
(kde Ra představuje aikylovou skupinu nebo případně chráněnou hydroxyalkýlovou skupinu; Rb 35 představuje atom vodíku nebo aikylovou skupinu; Rc představuje případně esterifikovanou karboxylovou skupinu; Rd představuje amin-chránicí skupinu, atom vodíku nebo aikylovou skupinu; - Re představuje substituovanou cyklickou aminoskupinu) a jejich soli. Z těchto sloučenin nejbližší sloučenina k sloučeninám podle předkládaného vynálezu je sloučenina připravená v příkladu 18.
Podstata vynálezu
Uvedení vynálezci se zabývali výzkumem sloučeniny, která by překonala výše uvedené nedostatky derivátů thienamycínu a která projevuje silný antibakteriální účinek. Předložený vynález poskytuje novou řadu derivátů 1-methyIkarbapenemu I, které vykazují vynikající antibakteriální účinek a metabolickou stabilitu (zlepšenou schopnost obnovy moči a vyšší stabilitu proti působení dehydropeptidázy I a β-laktamázy) a také projevují nízkou nefrotoxicitu. Sloučeniny I jsou velmi účinné při prevenci nebo léčbě infekčních chorob.
CZ 29824b BO
Předložený vynález poskytuje novou řadu derivátů 1-methyl-karbapenemu, prostředky pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob obsahující uvedené deriváty jako účinnou složku, použití derivátů při přípravě farmaceutických prostředků určených pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob, způsob prevence nebo léčby infekčních chorob, který zahrnuje podávání farmakologicky 5 účinného množství derivátů teplokrevným živočichům, a syntetický proces přípravy těchto derivátů.
Derivát 1-methyIkarbapenemu podle předloženého vynálezu je představen následujícím vzorcem I
kde
Rl představuje atom vodíku nebo C|_4alkylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku nebo esterový zbytek, který může být hydrolyzován in vivo, vybraný ze skupiny, kterou tvoří acyloxyalkylová obsahující Cjg alkylovou skupinu která je substituována C|_6 alkanoylóvou skupinou, která může být substituována C3_6 cykloalkylovou skupinou, alkoxykarbonyl-oxyalkylová skupina obsahující Cm alkylovou skupinu, která je substituována Ci_s alkoxykarbonyloxyskupinou nebo Ci_s cykloalkyloxykarbonyloxyskupinou, ftalidylová sku20 pina nebo l-(2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)alkylová skupina, která může být substituována v 5poloze Cm alkylovou skupinou nebo arylovou skupinou;
A představuje skupinu vzorce Al;
ZAD
- 25 kde ve vzorci Al:
n nabývá hodnoty 0,1 nebo 2, p nabývá hodnoty 0,1 nebo 2,
R3 představuje atom vodíku nebo Cm alkylovou skupinu
Ř4 představuje skupinu Q2;
kde ve vzorci Q2,
B představuje fenylenovou, fenylenalkylovou skupinu, kde uvedená alkylová část je Cm alkylová skupina, cyklohexylenovou, cyklohexylenal kýlovou skupinu, kde uvedená alkylová část je Ci_3 alkylová skupina nebo Ci_5 alkylenovou skupinu, která může mít jeden až tři
-2substituenty, které jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a jednotlivě představují aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, cyklohexylalkylovou skupinu, kde uvedená alkylová část je
C],3 alkylová skupina, Cm alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R7 představuje atom vodíku nebo CM alkylovou skupinu;
R14 představuje skupinu vzorce -C(=NH)R8, kde R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NR9R10, kde R9 a R10 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo Cm alkylovou skupinu, nebo jejich farmaceutic10 ky přijatelnou solí
Příklady „Cw alkylové skupiny“, která je uváděná v definicích R1, R2, R3, R7, R8, R9, R10 a R14 zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, butylovou, izobutylovou, sek-butylovou a terc-butylovou skupinu, přičemž methylové a ethylové skupiny jsou výhodné 15 a nej výhodnější je methylová skupina.
R1, R3, R7, R9 a R10 výhodně představují atom vodíku, methylovou a ethylovou skupinu, z nichž výhodný je atom vodíku a methylová skupina a nejvýhodnější je atom vodíku.
Příklady „skupiny představované obecným vzorcem -NR9R10“ v definici R8 mohou zahrnovat aminoskupínu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, ethylaminoskupinu a diethylamínoskupinu, z nichž výhodná je aminoskupina.
Příklady R8 zahrnují atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, aminoskupínu, 25 methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, ethylaminoskupinu a diethylaminoskupinu, z nichž jsou výhodné atom vodíku, methylová skupina a aminoskupina, přičemž aminoskupina je nej výhodnější.
Příklady „skupiny představované obecným vzorcem -C(=NH)R8“ v definici R14 zahrnují formi30 midoyl, acetimidoyl a amidinovou skupinu, přičemž amidinová skupina je výhodná.
Příklady R14 zahrnují formimidoylovou, acetimidoylovou a amidinovou skupinu, z nichž amidinová skupina je nejvýhodnější.
Příklady „fenylenové skupiny“ uvedené v definici B mohou zahrnovat 1,2-fenylenovou,
1.3- fenylenovou a 1,4-fenylenovou skupinu, z nichž výhodná je 1,4-fenylenová skupina.
Příklady „cyklohexylenové skupiny“ uvedené v definici B mohou zahrnovat 1,2-cyklohexylenovou, 1,3-cyklobexy lenovou a 1,4-cyklohexylenovou skupinu, z nichž výhodná je 1,4- cyklo40 hexylenová skupina.
„Alkylová“ část „fenylenalkylové skupiny“ nebo „cyklohexylenalkýlové skupiny“ uvedené - v definici B představuje lineární nebo rozvětvenou C]_3 alkylovou skupinu. Příklady mohou zahrnovat methylovou, ethylovou a propylovou skupinu, z nichž je výhodná methylová a ethylová 45----skupi-na^a-methylová-skHpina-je-neivýhodtTějšh--Příklady shora uvedené „fenylenalkylové skupiny“ mohou zahrnovat 1,4-fenylenmethylovou,
1.4- fenylenethylovou, 1,4-fenylenpropylovou, 1,3-fenylenm ethylovou, 1,3-fenylenethylovou, 1,2-fenylenmethylovou a 1,2-fenylenethylovou skupinu, z nichž výhodná je 1,4-fenylmethylová skupina.
Příklady shora uvedené „cyklohexylenalkylové skupiny“ mohou zahrnovat 1, ,4-cyklohexylenmethylovou, 1,4-cyklohexylenethylovou, 1,4-cyklohexy lenpropylovou. 1,3-cyklohexylenmethylovou, 1,3-cyklohexylenethylovou, 1,2-cyklohexylenmethylovou a 1,2-cyklohexylen55 ethylovou skupinu, z nichž výhodná je 1,4-cyklohexylenmethylová skupina.
-3CZ Zy5Z4D B6 „Alkylenová“ část „alkylenové skupiny, která může mít jeden až tři substituenty“ v definici B znamená lineární Ci_s alkylenovou skupinu. Příklady mohou zahrnovat methylenovou, ethyleno- i vou, trimethyienovou, tetramethylenovou a pentamethylenovou skupinu, z nichž methylenová, 1 ethylenová, trimethylenová a tetramethylenová skupina jsou výhodné, methylenová, ethylenová a ;
trimethy lenová skupina jsou výhodnější a methylenová skupina je nejvýhodnější. I „Alkylová“ část „cyklohexylalkylové skupiny“ „substituentů“ shora uvedené alkylenové skupiny je lineární Ci_a alkylová skupina. Příklady zahrnují methylovou, ethylovou a propylovou skupinu, io z nichž výhodná je methylová skupina.
Příklady shora uvedené „cyklohexylalkylové skupiny“ mohou zahrnovat cyklohexylmethylovou, cyklohexylethylovou a cyklohexyIpropylovou skupinu, z nichž výhodná je cyklohexyl methylová skupina.
„Alkylová skupina“ „substituentů“ shora popsané alkylenové skupiny je lineární nebo rozvětvená
C]_j alkylová skupina. Příklady mohou zahrnovat methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, butylovou, izobutylovou, sek-butylovou a terc-butylovou skupinu, z nichž methylová, ethylová, izopropylová a izobutylová skupina je výhodná, methylová a izobutylová skupina jsou 20 výhodnější a methylová skupina je nejvýhodnější.
Příklady B zahrnují 1,4—feny lenovou, 1,4-cyklohexylenmethylovou, methylenovou, methylmethylenovou (-CH(CH3)-), ethylenovou, trimethyienovou a 2-hydroxypropylenovou skupinu, z nichž methylenová, methylmethylenová skupina (-CH(CH3)-), ethylenová, trimethylenová 25 a 2-hydroxypropylenova skupina jsou výhodné, methylenová, methylmethylenová (-CH(CH3)-) a ethylenová skupina jsou výhodnější a methylenová skupina je nejvýhodnější.
Výraz „esterový zbytek, který může být hydro lyžován in vivo“ uvedený v definicí R2 označuje skupinu, která může být hydrolyzovaná chemickou nebo biologickou metodou, např. hydrolýzou 30 v živém organismu, přičemž je získána volná kyselina nebo její sůl. Požadované vlastnosti derivátu mohou být zjištěny podáním tohoto derivátu zvířatům, např. krysám nebo myším, nítrožilními injekcemi a studiem přítomnosti původního derivátu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli v tělesné kapalině těchto zvířat po podání derivátu. Příklady takových esterových zbytků zahrnují acyloxyalkylovou, alkoxykarbonyloxyalkylovou, ftalidylovou skupinu a (2-oxo35 1.3-dioxolen-4-yl)alkylovou skupinu, která může mít alkylovou nebo arylovou skupinu v 5poloze.
„Azylová“ část „acyloxyal kýlové skupiny“ představuje lineární nebo rozvětvenou Cj_6 alkanoylovou skupinu, která může být substituována C3_6 cykloalkylovou skupinou, zatímco alkylová 40 část představuje lineární nebo rozvětvenou CM alkylovou skupinu. Příklady acyloxyalkylové skupiny mohou zahrnovat pivaloyloxymdethylovou, i zob utyryloxy methy lovou, 1 Jizobutyry Ιο xy)ethy lovou, acetoxymethylovou, l-(acetoxy)ethylovou, 1-methyIcyklohexylkarbonyloxy-methylovou, l-methylcyklopentylkarbonyloxymethylovou, 2-ethylbutyryloxymethylovou a hexanoyloxymethylovou skupinu, z nichž výhodná je pivaloyloxymethylová, acetoxy methylová a -45----Umeth-ykyklohoxylk-aFbouylexymethylevá-sktŤpimr------------------------------------------------------„Alkoxylová“ část „alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny“ představuje lineární nebo rozvětvenou
Ci_8 alkoxy nebo cykloalkyloxyskupinu, zatímco alkylová část představuje lineární nebo rozvětvenou Cm alkylovou skupinu. Příklady alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny mohou zahrnovat 50 terc-butoxykarbonyloxymethy lovou, 1 Jmethoxykarbonyloxy)ethy lovou, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylovou, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylovou, l-(terc-butoxykarbonyloxy)ethylovou, 1(cyklohexylkarbonyloxy)ethy lovou a Hcyklopentylkarbonyloxyethylovou skupinu, z nichž 1(izopropoxykarbonyloxy)ethylová a l-(cyklohexylkarbonyloxy)ethylová skupina je výhodná.
-4CZ, ZV5Z40 LJt)
Příklady l-(2-oxo-I,3-dioxolen-4-yl)alkýlové skupiny, které mohou mít alkylovou nebo arylovou skupinu v 5-poloze mohou zahrnovat 2-oxo-L3-dioxolen-4-ylmethylovou, 1-(2-oxo-l,3dioxolenM-vl)ethylovou, 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methylovou, l-(5-methyl-2- í oxo-1,3-dioxolen-4-yl)ethylovou. 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylovou, 5-propyl-2- | oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylovou a 5-fényl-2-oxo-l,3-dioxolen—4-ylmethylovou skupinu, z j nichž výhodná je 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolerM-yl methylová skupina. .·;
R2 výhodně představuje atom vodíku nebo esterový zbytek, který může být hydrolyzován invivo. Výhodné příklady esterového zbytku zahrnují 5-mcthyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl- · methylovou, acetoxymethylovou, pivaloyloxymethylovou, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylovou, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylovou a l-ýcyklohexyloxykarbonyloxy)ethylovou skupinu, z nichž nejvýhodnější je atom vodíku.
n výhodně nabývá hodnoty O nebo 1, nejvýhodnější hodnota n je 1.
p výhodně nabývá hodnoty O nebo 1, nej výhodnější hodnota p je 0.
Ve skupině vyjádřené vzorcem Al neplatí žádné zvláštní omezení polohy substituentu skupiny představované vzorcem -(CH2) PNR3R4. Když n nabývá hodnoty O, potom je výhodná 3-poloha 20 kruhu obsahujícího dusík (azetidin). Když n nabývá hodnoty 1, potom je výhodná 3-poloha kruhu obsahujícího dusík (pyrrolidin). Když n nabývá hodnoty 2, potom je výhodná 3- nebo 4-poloha kruhu obsahujícího dusík (piperidin).
V případě potřeby sloučenina I může být' přeměněna na její farmakologickou sůl. Příklady farmakologicky akceptovatelných solí zahrnují soli minerálních kyselin, takové jako hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, fosfát, síran a dusičnan; sulfonáty, jako methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát a p-toluensulfonát; kyselé adiční soli, například soli organických kyselin, jako oxalát, vinan, citrát, maleát, sukcinát, acetát, benzoát, mandelát, askorbát, laktát, glukonát a maleát; soli aminokyselin, jako glycinová sůl, lysinová sůl, argininová sůl, omitinová sůl, glutamát a aspartát; anorganické soli, jako lithiová sůl, sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl a horečnatá sůl; a soli s organickými bázemi, jako je amoniová sůl, triethylaminová sůl, diizopropylaminová sůl a cyklohexylaminová sůl. Z uvedených solí jsou výhodné hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, sulfát, methansulfonát, p-toluensulfonát, oxalát, vinan, citrát, acetát, laktát, glutamát, aspartát, sodná sůl, draselná sůl, amoniová sůl a triethylaminová sůl, přičemž hydro35 chlorid, sulfát, methansulfonát, citrát, acetát a laktát jsou výhodnější a hydrochlorid a sulfát jsou nej výhodnější.
... Jestliže je sůl sloučeniny I ponechána působení vzduchu, dochází k vytvoření hydrátu nebo produktu absorbujícího vodu. Tato se připraví lyofylizací vodného roztoku nebo rekrystalizací.
Takové soli jsou rovněž zahrnuty do předkládaného vynálezu.
Sloučenina vzorce I podle předkládaného vynálezu zahrnuje izomer a směsi izomerů. Výhodným příkladem-izomeru je sloučenina, která má R-konfiguraci v 1-poloze, (5S,6S) konfiguraci v 5- a 6- poloze podobně jako u thienamycinu a R konfiguraci v ct-poloze mající hydroxylovou 45----skupinu ^sttbsritttentti-v-6---poloze7-Konfigurace-(2S^S) snadno zavedená~z~(2S,4R)-4-hydť0xyprolinu je výhodná jako 2- a 4- poloha pyrrolidinové části substituentu v 2-poloze karbapenemových derivátů.
Výhodnými sloučeninami majícími vzorec I jsou následující sloučeniny:
(1) sloučeniny, ve kterých R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu;
(2) sloučeniny, ve kterých R1 představuje atom vodíku;
(3) sloučeniny, ve kterých R2 představuje atom vodíku;
-5CZ 298246 B6 (4) Sloučeniny, kde Aje představované vzorcem A-l, R4 je skupina představovaná Q2 a (4-1) n nabývá hodnoty 0 nebo 1, (4-2) p nabývá hodnoty 0 nebo 1, (4-3) p nabývá hodnoty 0, (4-4) R3 představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, (4-5) R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, (4-6) R3 představuje atom vodíku, (4-7) R7 představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, (4-8) R7 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, (4-9) R7 představuje atom vodíku, (4-10) R114 představuje formimidoylovou, acetimidoylovou nebo amidinovou skupinu, (4-11) R14 amidinovou skupinu, (4-12) B představuje 1,4- feny lenovou, 1,4-cyklohexylenmethy lovou, methylenovou, methylmethylenovou (-CH(CH3)-), ethylenovou, tri methylenovou nebo 2-hydroxypropylenovou skupinu, (4-13) B představuje methylenovou, methylmethylenovou (-CH(CH3)-), ethylenovou, trimethylenovou nebo 2-hydroxypropyleiiovou skupinu, (4-14) B představuje methylenovou, methylmethylenovou (-CH(CH3)-) nebo ethylenovou skupinu, a (4-15) B představuje methylenovou skupinu;
Dále jsou vhodné sloučeniny, které jsou získané kombinací jakýchkoli prvků (1) až (4). Příkladem takových sloučenin jsou;
(1) sloučeniny doložené kombinací volně zvolené ze skupin zahrnujících: (1)-(2), (3), (4-1), (4-2), (4-3), (4-4)-(4-6), (4-7)-(4-9), (4-10) - (4-11) a (4 - 12 ) - (4 - 15).
Příklady jsou uvedeny dále:
(1)— 1: Sloučeniny kde:
R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku,
A představuje vzorec Al, R4 představuje skupinu vzorce Q2, n nabývá hodnoty .0.nebo. 1, _. . . . . .....
p nabývá hodnoty 0 nebo 1.:
R3 představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R7 představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R14 představuje formimidoylovou, acetimidoylovou nebo amidinovou skupinu, a
B představuje 1,4-fenylenovou, 1,4-cyklohexylenmethylovou, methylenovou, methylmethy lenovou (-CH(CH3)-), ethylenovou, tri methylenovou nebo 2-hydroxypropylenovou skupinu.
-6CZ ZV3Z4D BÓ (1)-2: Sloučeniny, kde: 1 . R1 představuje atom vodíku, ·,]
R2 představuje atom vodíku, 1
A představuje skupinu reprezentovanou vzorcem Al, R4 je skupina představená vzorcem Q2, n nabývá hodnoty 0 nebo 1, p nabývá hodnoty 0,
R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R7 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R14 představuje amidinovou skupinu, a
B představuje methylenovou, methylmethylenovou (-€Η(0Η3)-), ethylenovou, trimethylenovou nebo 2- hydroxypropy lenovou skupinu.
(1)-3: Sloučeniny, kde
R1 představuje atom vodíku,
R2 představuje atom vodíku,
A je skupina představovaná vzorcem Al, R4 je skupina představovaná Q2, n nabývá hodnoty 0 nebo 1, p nabývá hodnoty 0,
R3 představuje atom vodíku,
R7 představuje atom vodíku,
R14 představuje amidinovou skupinu, a
B představuje methylenovou, methylmethylenovou (-CH(CH3)-) nebo ethylenovou sku pinu;........ ......... ♦ Ί-V-ýhedné-sleHěeniny, kteFé-jsťnrpředstaveny^vzorcem t mohou být doloženy příklady uvedenýmr v tabulce 1. Mělo by být vzato v úvahu, že sloučeniny I podle předloženého vynálezu nejsou těmito příkladovými sloučeninami nijak omezeny.
CZ 298240 B6
Sloučenina AI
Tabulka!
•č. sl. R1 A ττ sl. R* A
50 H a/ Ni tY'» 0 56 H s-ί w CCN » X-SjCZxN/C\ffl2 Hu i 0 0i3
51 H cořf^ Ni 0 57 ch3 oořC ΐ Mi X 111,2 0 Qíg
52 H Ni inAa)3 0 58 H caí^~ xJ 1 1 lY'·' 0
53 H “G y 0 59. H 0Í3 Ni CON í 4 «
54 H ωΓ~ Ni 0 60 H cotf” x^J CH3 Ni ΊΤΫ'· 0
55 H CCN Ί Ní n 0 61 H ”0 x’ř Υϊ> 0
-8CZ ZWfZ4t) BĎ
----- 62 H u 70’ H ch3 ni Á č zy-H/S7 \h, a»/ Η» h 3 1
63 H w 71 H Ό í 0
64 : H Ní........ »’ 72- H OisV'*11 0
65 H. Ni H .pfÝ'·· 73 H slz* ® inAfiH2 0
66 H NH .11 <7tpTs 75 H NÍ 0
67 H NH It P/-|p í s· 76 H NK “Οχ^'Υ'ι, 0
68 H CH3 Mi 77 H Ní <xE^r%, 0
69 H fflj NH 1 t A-iiďť \i CON / H· li V 0 78 H NI
0
-9-
CL Z93Z40 bó
79 H Mi 87 ch3 NH “TTisT'’ 0
80 H Ml ΑΧ,^'χ ú 88 ch3 NH ® V A 0
:81. H «3 ffl 0 89 . ch3 MI 0
82 H α<3 mí otjl Á 3\ ^fT '« 0 90 CH3 Mi “C^gC^gzC\H3 i 0
83 H CHF NH raí 1 Λ A ^Iřj 8 »s 93 H Mi
84 CHj Mi 0 94 H NH II CT γ·ι%! Ro nh2
85 CH3 NH con~3 Λ θ 95 ch3 nu 11
86 CHn CH3 ffl óxí I 1 JL ^gí g > 96 ch3 ffi “OíT'* o___________________
0
-10CZ 298246 B6
97 Η --ΗΓ~ υ “N-jc-rť'* ΟΟΗ 106 CHi γ®3 ffi w^Yx
98 Η ΛΑ ΝΗ C® > 1 Α-ίΊΝ 0 ί 07 Η O 'Cyy'»* 0
100 Η ΜΙ 108 :CHj O NH <Xjj γ>
101 Η ΜΙ: CH0 109 Η O NH Μγ.
ΪΟ2 Η. ΜΙ Ιί ΟΟΝ , / Η ι, 4 0 ch3 110 CHj O * ΊΓ Y® v> 0
103 CH, Μί U. ΛΜΓ'Ν ο «3 1.13 H co<Xc-ΛΑ-Λ h JA=Ah
104 ch3 ο 114 H χχ.<>^νΛ \==TH
105 Η 115 H
ϊ ΥξΕ7'* NXZ7y?« H £ \^/ H
-11CZ 298246 B6 <í
116 H /\ Μ Γ CON Vn NH2 \Z — 130 H ___* NH ČHa
117 H CON^ Vn-C-^ V*í h 131 H '
118 H 137 H __ NH COK^A JL X^-NHCCf^ wH H
n,9 H , ΛΊ .— ňh' : C0\A V. A zVnh2 HP_/ H \ 138 H con(2X. JT
Έό R co\A / \ Jl n^xN-C-( }-H NH2 : H^V/k 139 H A J '-^'N-CA^N/XNH2 n h
121 H z\ n.X cón \ V' H 0 \—' h 148 H XXXX - CHa j H
122 II Ϊ49 * H XXpaXX CH3 H
'123- H Vvh \_y a 150 H X^A 1 II H CH3O
124 H 153 H: ~ Jf
cfflQ ΛΆ^Γ : >C-< A -hs Ά ' H CON y-NC-^N^H \__f Hk H
- 12CZ 29824b B6
154 H ŇH G0O71pHAcH3 175· H COfA X3 j . 1 II H ch3,o
ý 157 H NH 178 H H & OH H
158 H NH C0fO%I^H CH’ 179 H č0CXcqr^cH3 hJ OH H
159 CH3 c°O uOXh2 184 . H C0<y M|š ČH3
163 H r Γ .CON θ CHa 185 H r coM^y iH3
167 H ; II H ΟΗ,Ο 187 H /X X «Λιη·^ Λ7 O.......
168 H ; crt.0 4 188 H NH NHa 0
.169 H 1 6 H CHjQ 189 H /x xx Γ οοΌΉ h ch3o
•ΠΟ: H =C-. ..xJT - · '
CH3^ CH5
1-53, 1-54, 1-55, 1-56, 1-59, 1-60, 1-61, 1-62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-66, 1-67, 1-68, 1-69,
1.-70, 1-71, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-100, 1-101, 1-102,
1- 130, 1-131, 1-137, 1-138, 1-139,1-148, 1-149, 1-150, 1-163, 1-167, 1-168, 1-169, 1-170,
1-175, 1-178, 1-179, 1-184, 1-185, 1-187, 1-188 a 1-189 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, z nichž jsou následující sloučeniny vhodnější:
-13cz tjo
Kyselina 2-{2-[3-(2-giianidinoacetylamino)pyrrolidin-l-yl-karbonyl]pyrrolidin-4-ylthio}-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová (sloučenina
1-50), ;
kyselina 2—{2—{3—[2—(1 -methy lguanidino)acetylaminojpyrrolidin-l-ylkarbonyl}pyrro li- j din-4-y!thio}-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová (slouče- | nina 1-56),l kyselina 2-{2-{3-[2-guanidino-2-methylacetylamino]pyiTolidin-l-yIkarbonyl}pyiTolidin-'3
4-ylthio}-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová (sloučenina$
1-59), kyselina 2-{2-[3-(3-guanidinopropanoylamino)azetidin-l“ylkarbonyl]pyrrolÍdin-4—ylthio}~6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová (sloučenina 1-65), kyselina 2-{2-[3-(2-guanidino-2-methylacetylamino)azetidin-l-ylkarbonyl]pynOlidin-4ylthio}-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová (sloučenina -68), kyselina 2-{2-{3-[N-(2-guanidinoacetyl)-N-melhylamino]-pyrrolidin-l-ylkarbonyl}pyrrolidin-4-ylthio}-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová (sloučenina 1-150), a kyselina 2-{2-[3-(4-guanidino-3-hydroxybutanoylamino)azetidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio}-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-cm-3-karboxylová (sloučenina 1-188), nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Derivát 1-methylkarbapenemu podle předloženého vynálezu představený vzorcem I může být připraven reakcí sloučeniny karbapenemu představené následujícím vzorcem II
ve kterém RL představuje odstupující skupinu a R23 představuje chránící skupinu karboxylové skupiny, s derivátem merkaptopyrrolidinu, který je představen následujícím vzorcem III,
tlil).
ve kterém R25 představuje chránící skupinu amino skupiny nebo C1-4 alkylovou skupinu a A má stejný obsah jako A až na skutečnost, že amino skupina, hydroxylová skupina, imino skupina a karboxylová skupina zahrnuté ve skupině uvedené pro A jsou chráněny; a následným odstraněním chránící skupiny, pokud je nezbytné. Více, tato může byt přeměněna na její vlastní farmakologicky akceptovatelnou sůl nebo ester, který je hydrolyzovatelný in vivo, pokud je nezbytné.
-14CL Βϋ
Sloučenina I předloženého vynálezu může být podle specifického popisu připravena jedním nebo druhým postupem, který je znázorněn dále v textu (Postup A a Postup B).
Postup A
krok A3
--------------------;------------------------------
- 15CZ 278240 B6 i
Postup B
krok B2
kde Rl, R2, A, R23, R2s a A' mají stejný vyznám, který je popsán výše v textu.
A J ...
R představuje Cm alkansulfonylovou skupinu, takovou jako methan sulfonyl, trifluoromethansulfonyl, ethansulfonyl, propan sulfonyl, isopropansulfonyl nebo butansulfonyl; C6“10 arylsulfonylovou skupinu takovou jako fenylsulfonyl, tolylsulfonyl nebo naftylsulfonyl; di-(Cl_6alkyl)fosforylovou skupinu takovou jako dimethylfosforyl, diethylfosforyl, dipropylfosforyl, diiso10 pro pyl fosfory 1, dibutylfosforyl, dipentylfosforyl nebo dihexylfosforyl; nebo di(C6_,° aryl) fosforylovou skupinu takovou jako difenylfosforyl nebo ditolylfosfoiyl, výhodnější je difenylfosforyí,
R26 představuje Ci 4 alkylovou skupinu takovou jako methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl; halogeno-(CM alkylovou) skupinu takovou jako fluoromethyl, chloromethyl, fluoroethyl, chloro15 ethyl, fluoropropyl, difluoromethyl, difluoroethyl, dichloroethyl, trifluoromethyl nebo trifluoroethyl; 2-acetylaminoethylovou skupinu; 2-acetylaminovinylovou skupinu; C6_10 arylovou skupinu takovou jako fenyl nebo naftyl (uvedená arylová skupina může mít jeden až tři, stejné nebo rozdílné substituenty, jak je popsáno dále v textu. Vzorky substituentů zahrnují atomy halogenu takové jako fluor, chlor a brom; Cm alkylové skupiny takové jako methyl, ethyl, propyl a isopro20 pyl; Cm alkoxy skupiny takové jako methoxy, ethoxy, propoxy a isopropoxy; Cm alkoxykarbonylové skupiny takové jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a t-butoxykarbony 1; karbamoylovou skupinu a mono- nebo di-(Ci-4 alkyl)karbamoylove skupiny; nitro skupinu; hydroxylovou skupinu; a kyaňo skupinu); nebo heteroarylovou skupinu, která má jeden nebo dva atomy
-16CZ 298246 B6 dusíku takovou jako pyridyl nebo pyrimidinyl (uvedená heteroarylová skupina může mít jeden až tři, stejné nebo rozdílné substituenty, jak je popsáno dále v textu. Vzorky substituentů zahrnují atomy halogenu a alkylové skupiny, které byly doloženy výše příklady substituentů arylové skupiny). „Odstupující skupina“ RL je skupina představená náhodně např. vzorcem R24O nebo
R26S(O).
Vzorky „chránící skupiny karboxy skupiny“ R23 mohou zahrnovat alkylové skupiny takové jako methyl, ethyl a t-butyl; C7_i3 aralkylové skupiny takové jako benzyl, difenylmethyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl a 2-nitrobenzyl, které mohou byt substituovány; alkenylové io skupiny takové jako allyl, 2-chloroallyl a 2-methylallyl; haloalkylové skupiny takové jako
2,2,2-trichloroethyl, 2,2-dibromoethyl a 2,2,2-tribromoethyl a 2-trÍmethylsilylethyl. Výhodný je 4-nitrobenzyl a benzyl.
Chrániči skupina pro hydroxylovou, amino, imino nebo karboxy skupinu obsažená v A' nebo R25 15 je chránící skupinou původně používanou na poli organické syntetické chemie, výhodná je
4-nitrobenzyloxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, 4-nitrobenzylová nebo benzylová skupina,
Postup A je procesem přípravy sloučeniny I.
Krok Al je krokem přípravy sloučeniny vzorce V, která je získána reakcí sloučeniny vzorce IV se sulfony lačním nebo fosfory lačním činidlem v neaktivním rozpouštědle za přítomnosti báze.
Vzorky sulfonylačního činidla mohou zahrnovat C]_4 alkansulfonové anhydridy takové jako 25 methansulfonový anhydrid, trifluoromethansulfonový anhydrid a ethansulfonový anhydrid; C610 aryl sulfonové anhydridy takové jako benzen sul fonový anhydrid a p-toluensulfonový anhydrid, výhodnější je p-toluensulfonový anhydrid.
Vzorky fosforylačního činidla mohou zahrnovat di(C i_4alkyl)fosforylové halidy takové jako 30 dimethyl fosforylchlorid a diethylfostoiylchlorid; á di(C6 i o aryl)fosforylové halidy takové jako .....- difenylfostory leh lorid a diteny [fosforyIbromíd, výhodnější-je· difenylfosforyleh lorid. .
Neexistují žádné zvláštní omezení tykající se vlastností rozpouštědla za předpokladu, že toto nemá nežádoucí vliv na reakci. Vzorky zahrnují halogenované uhlovodíky takové jako methylen35 chlorid, 1,2-dichloroethan a chloroform; nitrily takové jako acetonitril; amidy takové jako
Ν,Ν-dimethylformamid a N-dimethylacetamid; estery takové jako ethylacetát a methylacetát; a ethery takové jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, výhodnějšími jsou acetonitril, Ν,Ν-dimethýlformamid a tetrahydrofuran, nejvýhodnější je acetonitril.
Neexistuje žádné zvláštní omezení použitých bází za předpokladu, že tato neovlivňuje jiné části molekuly, zejména β-laktamový kruh. Výhodné vzorky bází zahrnují organické aminy takové jako triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin a 4-dimethylaminopyridin, nejvýhodnější je diisopropylethylamin,
Ačkoliv není specifikováno žádné zvláštní omezení tykající se reakční teploty, z důvodu potlačení postranní reakce je požadována relativně nízká reakční teplota. Reakce je obvykle provedena při teplotě od -20 do 40 °C (výhodně od -10 do 20 °C). Reakční čas závisí hlavně na reakční teplotě nebo vlastnostech reakčního reagentu, obvykle však bude dostatečná doba od 10 minut do 5 hodin (výhodně od 15 minut do 1 hodiny).
Výsledná sloučenina (V) aktuálního krokuje po ukončení reakce získána z reakční směsi známou metodou per se. Do reakční směsi nebo zbytku, kteiý je získán oddestilováním roztoku z reakční směsi, je dodáno např. organické rozpouštědlo, které není smísitelné s vodou, následuje promývání vodou a organické rozpouštědlo je oddestilováno. Takto získaná výsledná sloučenina může byt podle současných technických možností, pokud je nezbytné, čištěna známou metodou per se,
-17CZ 298246 B6 např, překrystalizací, přesrážením nebo chromatografií Výslednou sloučeninu (V), pokud je požadováno, je také možné podrobit následnému kroku bez oddělení.
Krok A2 je krokem přípravy sloučeniny vzorce VI, která je získána reakcí sloučeniny V s deri- ! vátém merkaptopyrrolidinu vzorce III v neaktivním rozpouštědle za přítomnosti báze. ;
Neexistuje žádné zvláštní omezení vlastností použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto nemá nepříznivý vliv na reakci. Vzorky zahrnují halogenované uhlovodíky takové jako methylenchlorid, 1,2-dichloroethan a chloroform; nitrily takové jako acetonitril; amidy takové io jako Ν,Ν-dimethylformamid a Ν,Ν-dimethylacetamid; estery takové jako ethylacetát a methylacetát; a ethery takové jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, výhodnými jsou acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid a tetrahydrofuran, nejvýhodnější je acetonitril.
Ačkoliv neexistuje žádné zvláštní omezení vlastností použitých bází, výhodné vzorky mohou zahrnovat organické aminy takové jako triethylamin a diisopropylethyl amin a anorganické báze takové jako uhličitan draselný a uhličitan sodný, nej výhodnější je diisopropylethylamin.
Ačkoliv není specifikováno žádné zvláštní omezení tykající se reakční teploty, reakce je obvykle provedena při teplotě od -20 do 40 °C (výhodně od -10 do 20 °C). Reakční čas je obvykle 20 v rozmezí od 30 minut do 108 hodin (výhodně od 1 hodiny do 18 hodin).
Výsledná sloučenina VI předloženého vynálezu je po ukončení reakce získána z reakční směsi známou metodou per se. Do reakční směsi nebo zbytku získaného oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi je dodáno např. organické rozpouštědlo, které není smísitelné s vodou, následuje 25 promytí vodou a organické rozpouštědlo je oddestilováno. Výsledná sloučenina může být, pokud je nezbytné, dále čištěna známou metodou per se, např. překrystalizací, přesrážením nebo chromatografií. Výslednou sloučeninu VI, pokud je nezbytné, je také možné podrobit následnému kroku bez oddělení.
Krok A3 je krokem přeměny sloučeniny VI na sloučeninu I, tento je proveden odstraněním chrá------------------ničí skupiny ze sloučeniny .VI.. - ................... ... ............... . .
Metoda odstranění chránící skupiny R23 záleží na použité chránící skupině, chránící skupina avšak bývá obvykle odstraněna metodou běžně používanou na poli syntetické organické chemie. 35 Jestliže je chránící skupina R23 odstraněna redukcí, popsáno specificky, pokud je touto např.
haloalkylová, aralkylová nebo benzhydrylová skupina, potom tato skupina může být odstraněna spojením s redukčním činidlem.
Jestliže je chránící skupinou pro karboxylovou skupinu např. haloalkylová skupina taková jako 40 2,2-dibromoethyl nebo 2,2,2-trichloroethyl, potom výhodným redukčním činidlem je spojení zinku a kyseliny octové.
Ačkoliv neexistuje žádné zvláštní omezení vlastností použitého rozpouštědla, výhodnými jsou alkoholy takové jako methanol a ethanol, ethery takové jako tetrahydrofuran a dioxan, mastné ------------45----kyseliny takové jako kyselina octová a smíšená rozpouštědla taková jako organická rozpouštědla------------a voda.
Reakční teplota je obvykle v rozmezí od 0 do 40 °C (výhodně od 10 do 30 °C). Reakční čas závisí na vlastnostech použité chránící skupiny nebo redukčního činidla, bývá však obvykle 50 v rozmezí od 5 minut do 12 hodin (výhodně od 30 minut do 4 hodin).
Jestliže je chránící skupinou aralkylová skupina taková jako benzyl, 4-nitrobenzyl nebo benzhydíyl skupina, potom vzorky redukčního činidla mohou zahrnovat katalytická hydrogenační činidla taková jako kombinace vodíku a palladium-uhlíku a alkalické kovové sulfidy takové jako
-18CL ZV3Z40 BĎ sulfid sodný nebo sulfid draselný, výhodnými jsou kombinace vodíku s palladium-uhlíkovým katalyzátorem.
Ačkoliv neexistuje žádné zvláštní omezení použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto nemá| žádný nežádoucí vliv na reakci, výhodnými jsou alkoholy takové jako methanol a ethanol, etheryj takové jako tetrahydrofuran a dioxan a smíšená rozpouštědla taková jako organická rozpouštědla3 a voda.|
Reakční teplota je obvykle v rozmezí od 0 do 50 °C (výhodně od 10 do 40 °C). Reakční čas závi10 sí na použité chránící skupině nebo redukčním činidle, tento je však obvykle v rozmezí od minut do 12 hodin (výhodně od 30 minut do 4 hodin).
Po ukončení reakce je výsledná sloučenina získána odstraněním chránící skupinu z reakční směsi známou metodou per se. Výsledná sloučenina může být získána např. filtrací nerozpustných Čás15 tic z reakční směsi a následným oddestilováním rozpouštědla.
Výsledná sloučenina I může být čištěna, pokud je nezbytné, známou metodou per se, např. překrystalizací, preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo sloupcovou chromatografií. Výsledná sloučenina (I) může být přeměněna známou metodou per se na ester, který může být 20 hydrolyzován in vivo, pokud je nezbytné, nebo může být tato čištěna známou metodou per se ve formě farmakologicky akceptovatelné soli.
Pakliže chránící skupina hydroxylove, imido, amino nebo karboxy skupiny (např. v případě
4-nitrobenzyloxykarbonyl skupiny nebo 4-nitrobenzyl skupiny) je obsažena v A' nebo R25, potom tato chránící skupina může být odstraněna současně s výše popsanou chránící skupinou pro karboxylové skupiny.
Proces B je na druhé straně dalším procesem přípravy sloučeniny I. Nezpracovaný materiál sloučeniny vzorce Vil použitý v tomto syntetickém procesu je připraven procesem odhaleným 30 v Japonské Patentové Žádosti Kokai Sho 62-30781,
Krok B1 je krokem přípravy sloučeniny vzorce VI. Tento krok je proveden reakcí sloučeniny VII s derivátem merkaptopyTrolidinu III v neaktivním rozpouštědle za přítomnosti báze.
Neexistuje žádné zvláštní omezení vlastností použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto nemá žádný nežádoucí vliv na reakci. Vzorky mohou zahrnovat tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, vodu a jejich směsi, výhodný je acetonitril.
v
Neexistuje žádné zvláštní omezení vlastností použitých bází za předpokladu, že tato neovlivňuje jiné části molekuly, zejména β-laktamový kruh. Příklady mohou zahrnovat organické aminy takové jako diisopropylethylamin, triethylamin, N-methylpiperidin a 4-dimethylaminopyridin; a anorganické báze takové jako uhličitan draselný a bikarbonát sodný, výhodná báze je diisopropylethylamin. · j - · ···’··
4-5----Ačkoliv není ^pecifikováno-žádrté-zvláštiií omezení týkající se reakční teploty, z důvodu potla cení postranní reakce je výhodné provést reakci pří relativně nízké teplotě. Reakční teplota je obvykle v rozmezí od -20 do 40 °C (výhodně od -10 do 20 °C).
Reakční čas závisí hlavně na reakční teplotě nebo vlastnostech reagentu, obvykle je avšak v roz50 mezí od 15 minut do 75 hodin (výhodně od 30 minut do 18 hodin).
Výsledná sloučenina VI aktuálního kroku je po dokončení reakce získána z reakční směsi známou metodou per se. Do reakční směsi nebo zbytku získaného oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi je dodáno organické rozpouštědlo, které není smísitelné s vodou, následuje pro55 mytí vodou a oddestilování organického rozpouštědla. Výsledná sloučenina může byt čištěna
-19dále, pokud je nutno, známou metodou per se například překrystalizací, přesrážením nebo chromatografií. Výslednou sloučeninu Vije také možné podrobit následnému kroku bez izolace, pokud je nezbytné.
Pakliže Ar nebo R25 obsahuje chránící skupinu, potom sloučenina představená vzorcem I může byt získána podobným způsobem, který je popsán v procesu A, specificky tedy odstraněním chránící skupiny z A' nebo R25 a chránící skupiny karboxy skupin a následnou přeměnou této na ester, který může být, pokud je nezbytné, hydrolyzován in vivo.
Sloučenina představená vzorcem I takto získaná procesem A nebo B může byt přeměněna na její vlastní farmakologicky akceptovatelnou sůl metodou a technikou známou na poli β-laktamových antibiotik.
Merkaptan IV použity jako surový materiál může byt volitelně připraven podle některého ze zná15 mých postupů, který je odhalen např. v I. Kawamoto et. al., Synlett, 575 (1995), Japonské Patentové Žádosti Kokai 2-28180, Japonské Patentové Žádosti Kokai č. Hei 2-3687, Japonské Patentové Žádosti Kokai č. Hei 4-211 083 a Japonské Patentové Žádosti č. Hei 5-339 269.
Výhody vynálezu
Sloučenina představená výše uvedeným vzorcem I a její farmakologicky akceptovatelné soli projevují v širokém spektru vynikající antibakteriální účinky a β-laktamázový tlumivý účinek. Sloučeniny thienamycinu jsou schopné rozkladu, který je způsoben dehydropeptidázou I živých savců, zatímco sloučenina I předloženého vynálezu projevuje vynikající stabilitu proti možným 25 vlivům dehydropeptidázy I, kteráje známým enzymem působícím jako katalyzátor při inaktivaci thienamycinu. Sloučenina I způsobuje vysokou rychlost obnovy moči a projevuje nízkou neíŤotoxicitu. Sloučenina 1 předloženého vynálezu má silné účinky proti široké řadě bakterií, jde např. o Gramový pozitivní bakterie takové jako Staphylocccus aureus a Bacillus subtilit. Gramový negativní bakterie takové jako Escherichia coli, Shigella druhy, Klebsiella pneumoniae, 30 Próteus druhy, Serratia druhy, Enterobacter druhy a Pseudomonas aeruginosa a anaerob takový ____jako Bacteroides fragilis, V. souladu, s.tím sloučenina. (I). předloženého vynálezu je .použitelná - . —_________ jako preventivní prostředek nebo lék (výhodně jako lék) proti mikrobiálním infekcím způsobeným výše uvedenými druhy bakterií.
Použitelnost v průmyslu
Sloučenina I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, pokud je tato použita jako antibakterialní činidlo, může být podávána ústně ve formě tablet, kapslí, granulí, prášku nebo sirupu v její čisté formě nebo ve směsi s nezbytnou farmakologicky akceptovatelnou příměsí takovou jako 40 masťový základ nebo ředidlo; nebo může byt podávána parenterálně ve formě injekcí.
Výše uvedené formulace mohou byt připraveny známým postupem využívajícím příměsi, vzorky ' příměsí zahrnují: masťové základy (např. deriváty cukru takové jako laktóza, cukróza, glukóza, mannitol nebo sorbitol; deriváty škrobu takové jako kukuřičný škrob, bramborový škrob, a45----škrobrdextrm-nebo-karboxyrnethylový škrob; deriváty celulózy lákové jako krystalická celulóza, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropyl methyl celulóza, karboxy methy leelulóza, karboxymethyleelulóza vápníku nebo vnitřně-příčně-provázaná karboxymethylcelulóza sodíku; arabská guma; dextran; pululan; deriváty křemičitanu takové jako lehká bezvodá kyselina křemičitá, syntetické křemičitany hliníku nebo aluminometakřemičitan hořčíku; deriváty fosfátu 50 takové jako fosfát vápenatý; deriváty uhličitanu takové jako uhličitan vápenatý; nebo deriváty síranu takové jako síran vápenatý), pojivá (např. výše uvedené masťové základy; že 1 afina; polyvinylpyrroli-don; nacropol). rozvolňovadla (např. výše uvedené masťové základy nebo chemicky modifikované škrobové deriváty celulózy takové jako příčná karmelóza sodná, karboxymethy lový škrob vápníku nebo póly viny lpyrrolidon s příčnými vazbami), mazadla (např. talek;
kyselina stearová; kovové soli kyseliny stearové takové jako stearát vápenatý nebo stearát
-20CZ 298246 B6 horečnatý; koloidální oxid křemičitý; včelí vosk; vosk takový jako vorvaňovina; kyselina borová; glykol; kyseliny karboxylové takové jako kyselina fumarová nebo kyselina adipová; karboxylát sodný takový jako benzoát sodný; síran takový jako síran sodný; leucin; laurylsíran takový jako laurylsíran sodný nebo laurylsíran horečnatý; kyselina křemičitá taková jako anhydrid kyseliny 5 křemičité nebo hydrát kyseliny křemičité; deriváty škrobu, jejich příklady jsou uvedeny výše pro masťové základy), stabilizátory (např. parahydrobenzoáty takové jako methyl p-hydroxybenzoát nebo propyl-p-hydroxybenzoát; alkoholy takové jako chlorobutanol, benzylalkohol nebo fenylethylalkohol; benzalkonium-chlorid; deriváty fenolu nebo kresolu; thimerosai; anhydrid kyseliny octové nebo kyselina sorbová), látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku (např. běžně 10 používaná sladidla, činidla okyselení nebo příchutě), suspenzační činidla (např. Polysorbate 80, karboxymethylcelulóza sodná), ředidla nebo rozpouštědla (např. voda, ethanol nebo glycerin).
Dávka sloučeniny předloženého vynálezu bude měněna v závislosti na věku a stavu pacienta. Ústně je tato podávána v množství od 1 mg v jednotlivé dávce [dolní limit (výhodně 5 mg)] do 15 2000 mg v jednotlivé dávce [horní limit (výhodně 1000 mg)], zatímco nitrožilně je tato podávaná v množství od 1 mg v jednotlivé dávce [dolní limit (výhodně 5 mg)] do 2000 mg v jednotlivé dávce [horní limit (výhodně 1000 mg)]. V závislosti na stavu pacienta je výše uvedené dávkování nutné podávat v jedné až šesti dávkách denně.
Příklady provedení vynálezu
Předloženy vynález je dále v textu specifikován příklady, odkazy, testy a příklady formulací. Mělo by být však jasné, že předloženy vynález není těmito příklady nijak omezen. Pokud není 25 specifikováno jinak, potom pro měření nukleárního magnetického rezonančního spektra v příkladech a odkazových příkladech byl použit trimethylsilylpropionan-dí sodný jako vnitřní standard pro měření ve tvrdé vodě, zatímco tetramethylsilan byl použit jako vnitřní standard v jiných rozpouštědlech.
------------------příkladl . ---------------- — ----..... _ -------------------------------(!R,5S,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-2-(3S)-3-(L-propylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]“l-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová 35 sloučenina 1-1) (1) Do suspenze z 4-nitrobenzyl~(lR, 5R, 6S)-6-[(lR)-l-hydroxy-ethyl]-l-methyl-2-(difenylfosforyloxy)-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (868 mg) v bezvodém acetonitrilu (13 ml) byl při ochlazování ledem dodán N,N-diisopropylethylamin (254 μΐ) a roztok z (2S,4S)-4-mer40 kapto-l~(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-propyl- amino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidinu (945 mg) v bezvodém acetonitrilu (12 ml), docházelo k promíchávání. Výsledná směs byla promíchávána přes noc při teplotě 0 °C. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Do zbytku byl dodán ethylacetát. Výsledná __________________směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečna45 tým a následné zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografii a eluován postupně směsmi ethylacetát-dichloromethanu (1 : 1)$ methanol-ethylacctát-dichloromethanu (7 : 46,5 : 46,5) a následně methanol-cthylacctát-dichloromethanu (10 : 45 : 45). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly sloučeny, následovala destilace při sníženém tlaku, čímž se získal 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxy50 ethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)--2-[(3S)-3-[l-(4-n>trobenzyloxykarbony lý-L-propylamino]pyrrolidin-1 -ylkarbonyl]-pyrrol idin^l-ylthio]-! -karbapen-2-em-3karboxylát (1,08 g) ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'1: 1775, 1709, 1660, 1607, 1522, 1440, 1404,
1 346.
.91 .
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,27 (3H, dd, >14,3, 7,5
Hz), 1,37 (3H, d, >6,3 Hz), 1,62-2,76 (8H, m), 3,17-3,80 (9H, m), 3,85-4,57 (6H, m),
5,05-5,38 (6H, m),-5,50 (IH, dd, >13,9, 2,6 Hz), 7,40-7,53 (4H, m), 7,65 (2H, >8,5 Hz),
8,13-8,30 (6H,m).
(2) Do roztoku ze sloučeniny (1,06 g), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (18 ml) a vody (9 ml) byl dodán katalyzátor 7,5 % palladium-uhlí (2,1 g). Výsledná směs byla podrobena hydrogenaci při vnější teplotě 30 °C po dobu 2 hodiny. Po ukončení reakce byl kata10 lyzátor odfiltrován ze směsi a filtrát byl promyt diethyletherem a zkoncentrován odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl podroben vratné fázové sloupcové chromatografii [„Cosmosil 75Ci8PREP“ (NAČALAI TESQUE, INC.)] a eluován směsí acetonitri 1-voda (5 :95). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly sloučeny, zkoncentrovány odpařováním při sníženém tlaku a následně lyofilizovány. Čímž se získala sloučenina uvedená v názvu příkladu (133,3 mg) 15 ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1: 3402, 1775, 1637, 1599, 1455, 1386, 1284, 1260.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm; 1,22 (3H, dd, >7,2, 2,6 Hz), 1,30 (3H, d, >6,4 Hz), 1,55-1,74 (IH, m), 1,91-2,13 (4H, m), 2,20-2,49 (2H, m), , 2,71-2,83 (IH, m), 3,06-3,15 (IH, m), 3,19-3,29 (IH, m), 3,31-3,90 (9H, m), 4,04 (IH, dt, >22,3, 8,1 Hz), 4,19-4,35 (3H, m), 4,41^1,53 (IH, m).
Příklad 2 (1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3 S)-3-(guanidinoacetylamino)pyrrolidin->ylkarbonyl]-pyiTolidin4—ylthio]—6—[(1 R)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzo30 rová sloučenina 1-50)
(1) Použitím 4—nítrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-(difenyl fosfo. ryloxy)-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (697 mg)., a. (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinoacetylamino]pyrrolidin-l-yl- příkladu 1-(1)> čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S>l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3 S)-3-[(4-nitrobenzyIoxykarbonyl)guanidinoacety l amino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(IR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát (563 mg) ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”': 3389, 1771, 1706, 1652, 1608, 1522, 1444, 1405, 1383, 1347.
-22LL Ζ93Ζ40 Bt)
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DMŠO-d&) 6 ppm: 1,10-1,25 (6H, m),
1,62-2,18 (3H, m), 2,70-2,90 (IH, m), 3,10-4,37 (14H, m), 4,43^1,68 (IH, m), 5,03-5,27 (4H, m), 5,30, 5,46 (jednotlivě IH, d, >14,1 Hz), 7,46-7,77 (6H, m), 8,15-8,33 (6H, m).
(2) Sloučenina (542 mg) získaná v kroku (1) byla podrobena hydrogenaci a čištěna podobným způsobem popsaným v příkladu 1 —(2), čímž byla získána cílová sloučenina ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'1: 3340, 1754, 1665, 1634, 1452, 1390.
ío Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm: 1,01 (3H, dd, >7,3, 3,4 Hz), 1,10 (3H, d, >6,4 Hz), 1,33-1,52 (IH, m), 1,73-1,90 (IH, m), 1,97-2,15 (IH, m), 2,47-2,58 (IH, m), 2,81-2,92 (IH, m), 2,94-3,03 (IH, m), 3,13-3,31 (3H, m), 3,31-3,67 (4H, m), 3,73-3,87 (3H, m), 3,97-4,09 (2H, m), 4,20-4,30 (IH, m).
Příklad 3 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(L-arginylamino)pyrrolidin-l-yl-karbonyl]pyrrolidin-4-yIthio]-6-[(l R)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová 20 sloučenina 1-94)
__________________(.1).. .Do_suspenze_z .4=nitrobenzyl-(J.R,5R,6S)-6-[(4R)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-(difeny> fosfoiyloxy)->karbapen-2-em-3-karboxylátu (624 mg) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) byl dodán N,N-diisopropylethylamin (183 μΐ) a roztok z (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nÍtrobenzyloxy’ 25 karbonyl)-2-[(3S)-3-[,-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-arginylamino]pynolidin-l-ylkarbonyljpyrrolidinu (953 mg) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) při ochlazování ledem a promíchávání. Výsledná směs byla promíchávána přes noc při teplotě 0 °C. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Do zbytku byl následně dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a' nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a 30 následně zkoncentrována odpařováním pří sníženém tlaku. Zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografii a eluován postupně směsí benzen-acetonitrilu (1 : 1) a následně methanol-benzen-acetonitrilu v poměru od (3 : 48,5 :48,5), (4:48: 48) do (5 : 47,5 : 47,5). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly sloučeny, následovala destilace při sníženém tlaku, čímž byl získán 4-nitrobenžyHlR,5R,6S)^[(lR}M-hydroxyethyl]-l-methyl-2-[(2S,4S)-l-(4^ 35 nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[,-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-arginylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonýl]pyrrótidin-4-ylthioJ- l-karbapen-2-em-3-karboxylát (645 mg) ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1: 3385, 1773, 1712, 1652, 1607, 1521, 1441, 40 1403, 1381,1346.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,25 (6H, m),
1,30-2,20 (7H, m), 2,70-2,90 (IH, m), 2,95^1,35 (15H, m), 4,42-4,70 (IH, m), 5,00-5,50 (8H, m), 7,47-7,79 (8H, m), 8,12-8,32 (8H, m).
-23LZ Ζ98Ζ40 Β6 (2) Sloučenina (603 mg) získaná v krou (1) byla podrobena hydrogenaci a čištěna podobným způsobem popsaným v příkladu 1 —(2), čímž byla získána cílová sloučenina (97,4 mg) ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3352, 1753, 1634, 1454, 1390, 1286, 1263, 1183.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm: 1,21 (3H, t, J=7,8 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,40-1,74 (5H, m), 1,45-2,12 (IH, m), 2,17-2,38 (IH, m), 2,65-2,81 (IH, m), 10 3,00-3,10 (IH, m), 3,12-3,31 (3H, m), 3,35^1,08 (9H, m), 4,15U,30 (2H, m), 4,33-4,47 (lH,m).
Příklad 4 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(3-guanidinopropanoylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin^-ylthio]-6-[(l R)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxyIová kyselina (vzorová sloučenina 1-53)
H 20 (O Použitím 4-ni trobenzy l-( 1R*5R,6SJh6U( 1 RJnMiydroxyethy 1]-1 -methyl-2r(difeny lfosfo.- __________________ ” iylóxýPl-karbapen-2-em-3-karboxylátu (1,02 g) a (2S,4S)-4-mcrkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-guanidinopropanoylamino]-pyrrolidin-lylkarbonyl]pyrrolidínu (1,18 g) byla provedena reakce a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzol-(lR,5S,6S>-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l25 methyl-2-[(2S,4S)-l -(4-nitrobenzyloxykarbony 1)-2-((3 S)-3-[3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinopropanoylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin^l-ylthio]-l-karbapen-2-em-3karboxylát (l,l 1 g) ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3385, 1773, 1709, 1652, 1607, 1522, 1441,
1404, 1382.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 1,05-1,22 (6H, m), 1,62-2,40 (5H, m), 2,72-2,09 (IH, m), 3,07—4,37 (14H, m), 4,44-4,68 (IH, m), 5,03-5,27 -----Hz), 7,47-7,76 (6H, m), 8?r^=VT(6HrmT-----35 (2) Do roztoku ze sloučeniny (1,09 g), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (25 ml) a vody (15 ml) byl dodán katalyzátor (0,8 g) 7,5 % palladium-uhlík, následovala hydrogenace při teplotě 30 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána (314,3 mg) cílová sloučenina ve formě bezbarvého 40 prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3333, 1756, 1645, 1455, 1388, 1286, 1257,
1182.
-24CZ ZVSZ40 B6
Nukleární absorpční rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm : 1,22 (3H, dd, J-7,2, 3,8 Hz),
1,30 (3H, d, J-6, 4 Hz), 1,57-1,70 (IH, m), 1,91-2,09 (IH, m), 2,15-2,35 (IH, m), 2,49-2,62 (2H, m), 2,66-2,79 (IH, m), 3,01-3,11 (IH, m), 3,13-3,23 (IH, m), 3,35-3,87 (9H, m),
3,91—4,07 (IH, m), 4,18-4,30 (2H, m), 4,35-4, 47 (IH, m). Ί i
Příklad 5 1 * Ί (1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S>-2-[3-(guanidinoacetylamÍno)íizetidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yí10 thio]—6—[(IR)—1—hydroxyethyl]—1 -methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová v sloučenina 1-62)
(1) Použitím 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)—6—[(1 R)-l-hydroxyethyl]-!-methy 1-2-difenylfosforyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (2,14 g) a (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzy'loxy- karbonyl)-2-[3-[[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-guanidino]-acetylamino]-azetidin-l-ylkarbonyIjpyrrolidinu (1,59 g) byla provedena reakce a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-
2-[(2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[3-[[2,3-di-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidL no]-acetylamino]azetidin-l-yl-karbonyl]-pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapenem-3-karboxylát 20 (l ,80 g) ve formě prášku.
“ Iňfračeiveňé'abšbřpčníTpektřunr(KBr) vmax cm-t: 3335, 1775, 1735, 1709, 1645, 1626, 1608, 1522, 1496,1439, 1405, 1377,1347, 1322,1290, 1269.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,33-1,41 (6H, m), 2,02-2,27 (2H, m), 2,52-2,82 (IH, m), 3,26-4,54 (15H, m), 4,63-4,80 (IH, m), 5,07-5,36 (6H, m), 5,43-5,60 (IH, m), 7,38-7,70 (8H, m), 8,10-8,25 (8H, m), 8,93 (IH, s), 11,65 (IH, s).
FAB-MS m,z: 1182 [M+HJ+.
(2) Do roztoku ze sloučeniny (1,78 g), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (50 ml) a vody (30 ml) byl dodán katalyzátor (1,3 g) 7,5 % palladium-uhlík, následovala hydrogenace při teplotě 30 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (450,6 mg) ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3331, 1755, 1652, 1593, 1462, 1388, 1282, 1259, 1182,1149, 1107,1074, 1017.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) 5 ppm: 1,22 (3H, d, J=7,1 Hz), 1,30 40 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,60-1,73 (IH, m), 2,57-2,70 (IH, m), 2,97-3,06 (IH, m), 3,15-3,24 (IH, m),
3,35-3,49 (2H, m), 3,73-3,88 (2H, m), 3,91-4,02 (IH, m), 4,05 (2H, s), 4,14-4,30 (3H, m), 4,33-4,46 (IH, m), 4,57-4,74 (2H, m).
FAB-MS m,z: 510 [M+HJ+.
-25CL Ζ7βΖ40 B6
Příklad 6 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-(3-(guanidinopropanoylamino)azetidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin4—y 1 thio]—6—[(1R)-1 -hydroxyethylj-1 -methy 1- l-karbapen-2-cm-3-karboxylová kyselina (vzo5 rová sloučenina 1-65)
(1) Použitím 4-nitrobenzyl-( 1 R,5S,6S)-6-[( 1 R)-14iydroxyethyl]-l-methyl-2^difenylfosforyl- l-karbapenem-3-karboxylátu (1,08 g) a (2S,4S)-4-inerkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[3-[3“[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-propanoylamino]azetidin-l-yl- karbonyl]pyrrolidinu (1,48 g) byla provedena reakce a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu 1—(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl2-[(2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxy karbony i)-2-[3-[3-[2,3-di(4-nitrobenzyloxy karbony l)guan idino]propanoylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]-pyiTolidin^lylthio]-l™karbapenem-3-karboxylát (0,688 g) ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1: 3339, 1775, 1711, 1644, 1608, 1566, 1522, 1440,1406, 1379, 1347,1322, 1261, 1208.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,18-1,40 (6H, m),
1,90-2,22 (2H, m), 2,40-2,80 (3H, m), 3,25-3,55 (3H, m), 3,60^,56 (10H, m), 4,65-4,85 (IH,
m), 40_(8H,_m),_ 5.,45-5.,5.5.(.1 H,_m),_7,42^7,7.0_(8H,_m.),.-8,.l 3-8,30 .(8H,-m),-8,82-8,98 (IH, m), 11,72 (IH, s).
FAB-MSm,z: 1196[M+H]+ (2) Do roztoku ze sloučeniny (1,14 g), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (25 ml) a vody (15 ml) byl dodán katalyzátor (0,8 g) 7,5 % palladium-uhlík, následovala hydrogenace při teplotě 30 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 1 -(2), čímž byla získána cílová sloučenina (293,6 mg) ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'1: 3331, 1755, 1649, 1596, 1463, 1387, 1286, ' 1257, 1225, 1182, 1149, 1108. . . - . .
35-Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm: 1,22 (3H,‘ d,J=7,2 Hz),' 1,30 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,60-1,72 (IH, m), 2,53-2,71 (3H, m), 2,93-3,07 (IH, m), 3,15-3,24 (IH, m),
3,36-3,46 (2H, m), 3,50 (2H, t, >6,3 Hz), 3,73-3,88 (2H, m), 3,90-3,98 (IH, m), 4,10-4,30 (3H, m), 4,33^1,45 (1H, m), 4,51-4,69 (2H, m).
FAB-MS m,z: 524 [M+H]+
-26CZ 298246 B6
Příklad 7 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(4-guanidino-3-hydroxybutanoylamino)pynolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl]-l-methyl- l-karbapen-2-em-35 karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-178)
(1) Použitím 4-nitrobenzyl-( 1 R,5R,6S)-6-[( 1 R)-l-hydroxy ethyl]-1 -methyl-2-difenylfosforyl— l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (1,55 g) a (2S,4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-3-hydroxybutanoylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4- io nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (2,34 g) byla provedena reakce a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-lhydroxvethyl]-2-[(2S,4S)-2-[3S)-344-[2:3-di(4-nitrobcnzyloxykarbonyl)guanidino]-2hydroxybutanoylamino]-pyiTolidin-l-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4ylthio]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát (2,8 g) ve formě amorfní látky,
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3340, 1774, 1732, 1712, 1645, 1608, 1522, 1440, 1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,21-1,37 (6H, m),
1,85-2,38 (6H, m), 2,59-2,66 (IH, m£ 3,27-VL(llI!5JB)^^^(nisjn),_4,46=455_4_(2H,___
---------m),5;05-5;51 (8H,‘m), 7,41-7,66’(8H, m), 8',16-8,25 (8H, m), 8,69-8,71 (IH, m), 11,71-11,73 (IH, m).
(2) Do roztoku ze sloučeniny (2,00 g), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (60 ml) a vody (40 ml) byl dodán katalyzátor (2,00 g) 7,5 % palladium-uhlík. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledného roztoku po dobu 2 hodin při promíchávání a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), čímž bylo získáno 410 mg cílové sloučeniny ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3340,2968, 1754, 1642,1453, 1390.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm: 1,22 (3Ή, dd, J=6,7, 3,7 Hz), 1,30 (3H, d, J-6,4 Hz), 1,53-1,69 (IH, m), 1,92-2,09 (IH, m), 2,17-2,34 (IH, m), 2,40-2,52 (2H,_ m), 2,70-2,78 (IH, m), 3,04-3,10 (IH, m), 3^7-3,27 (2Hrm);-3,33-3,50 (4H, m), 3,54-3,85 (4H, m), 3,96-4,05 (IH, m), 4,16-4,28 (3H, m), 4,38-4,43 (IH, m).
Příklad 8 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-((3S)-3-[(4-guanidinomethylcyklohexyl)-karbonylamino]pyrrolidin1 -y 1 karbony 1 ] pý rro 1 id i n-4-y 1 th i o]-6-[(1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-119)
-27CZ 298246 B6
(1) Použitím 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(l R)-l-hydroxyethyl]-l -methy 1-2-di fenylfosforyloxy-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (1,13 g) a (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[[4-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-guanÍdÍnomethylcyklohexyl]- karbonylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidinu (1,85 g) byla* provedena reakce a čistění podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyf(1 R,5S,6S)-6-((l R)-l-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2—[(3 S>~3— [[4-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)gi]anidinomethylcyklohexyl]karbonylaminolpyrrolidin-l-ylkarbony l]pv rrolidin-4-ylthioJ-l-methy l-l-karbapen-2-em-3-karboxy lát (1,89 g) ve formě 10 amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3393, 2933, 1773, 1717, 1657, 1608, 1522,
1442,1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 0,84-0,99 (2H, m), 1,24-1,44 (6H, m), 1,64-2,25 (1 OH, m), 2,58-2,68 (IH, m), 2,88 (IH, s), 2,96 (IH, s), 3,27-4,57 (16H, m), 4,91-5,61 (8H, m), 7,37-7,67 (8H, m), 8,11-8,28 (8H, m), 9,30-9,50 (2H, m).
(2) Sloučenina (1,80 g), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci podobným 20 způsobem popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (354 mg) ve formě prášku.
______Infračervené-absorpční-spektrum νΛαχ-οιη-:-3·3·3-7Γ293·17'1·75·57?64271·5·467 Γ45Τ; Γ387Γ
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm: 0,98-1,07 (2H, m), 1,22 (3H, dd, J=7,l, 4,7 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,36-1,67 (4H, m), 1,78-1,92 (2H, m), 1,95-2,06 (IH, m), 2,18-2,32 (2H, m), 2,69-2,79 (IH, m), 2,99-3,15 (3H, m), 3,17-3,22 (IH, m), 3,38-3,84 (7H, m), 3,93-4,03 (IH, m), 4,19-4,28 (2H, m), 4,33-4,41(1H, m).
Příklad 9 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(4-guanidinobenzoyl)aminolpynOlidín-l-ylkarbonyl]pyrro1 idin—4—ylthio]—6—[(1 R)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina 35 ' (vzorová sloučenina 1-113)
H
-28CZ 298246 B6 (1) Použitím 4-nitrobenzyl-(l R,5R,6S)-6-[( 1 R)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-difenylfosfo· ryloxy-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (0,59 g) a (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)~2-[(3S)-3-[[4-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinobenzoyl]amino]pyrrolidin1-ylkarbonylJpyrrolidinu (0,91 g) byla provedena reakce a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-2[(2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[[4-di-(4-nitrobenzyloxykarbonyÍ)guanidinobenzoyl]amino]pyrrolidin-l-yl“karbonyl]pyiToltdin-4~ylthio]-l-methyl-l-karbapen-2-em-
3-karboxylát (0,89 g) ve formě amorfní látky.
infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm3397, 1773, 1727, 1717, 1655, 1609, 1522, 1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CD3CN) δ ppm: 1,12-1,26 (6H, m), 1,67-2,30 (4H, m), 2,69-2,84 (IH, m), 3,18-3,98 (9H, m), 4,05-4,28 (3H, m), 4,39-4,64 (2H, m), 4,93-5,48 (8H, m), 6,97-7,38 (8H, m), 7,46^7,85 (5H, m), 8,05-8,23 (7H, m), 9,10-9,38 (2H,m).
(2) Sloučenina (0,87 g), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (130 mg) ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1; 3328, 1754, 1638, 1606, 1571, 1507, 1457, 1388.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm: 1,15 (3H, dd, J-45,3, 7,1 Hz), 1,28-1,31 (3H, m), 1,49-1,70 (IH, m), 2,09-2,21 (IH, m), 2,28-2,43 (IH, m), 2,69-2,78 (IH, m), 3,02-3,07 (IH, m), 3,18-3,23 (IH, m), 3,32-3,44 (2H, m), 3,54-3,89 (5H, m), 4,00-4,07 (IH, m), 4,15^1,26 (2H, m), 4,57-4,63 (IH, m), 7,42 (2H, dd, >6,8, 1,8 Hz), 7,83 (2H, dd, J=6,8,1,8 Hz).
Příklad 10 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-guanidino-2-methylacetylamino]pyrrolidin-l-yIkarbonyljpyrrol idin—4—y lthio]—6—[(1R)- 1-hydroxyethy 1]- 1-methy 1-l-karbapen-2-e m-3-kar boxy lová kyselina (vzorová sloučenina 1-59)
(1) Použitím 4-nitrobenzyl-( 1 R,5R,6S)-6-[( 1 R)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-difenylfosforyloxy-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (1,21 g) a (2S, 4S) -2- [(3S)—3—[(2S)—2—[2,3—di(4— nitrobenzyloxykarbonyl)-guanidino]-2-methylacety lam i no]pyrrolidin- 1-y Ikarbony l]-4merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (1,68 g) byla provedena reakce a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2[(2S,4S)-2-[(3Š}-3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetyl-29CZ 298246 B6 amino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-l -(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrrolidín-4-ylthio]-6-[( 1R)l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen—2-em-3-karboxylát (1,92 g) ve formě amorfní látky, ;|
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1: 3331, 1775, 1734, 1710, 1645, 1623, 1609,|
1522.T
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,23-1,50 (9H, m),-I
1,65-2,25 (3H, m), 2,50-2,70 (IH, m), 3,23-3,90 (8H, m), 3,944,06 (IH, m), 4,22-4,621 (5H, m), 5,04-5,55 (8H, m), 7,00-7,10 (IH, m), 7,38-7,69 (8H, m), 8,09-8,29 (8H, m), 8,94 ίο (IH, d, J=6,8 Hz), 11,62 (IH, s).
(2) Sloučenina (1,88 g), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci a čistění podobným způsoben popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (361 mg) ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1: 3333, 1756, 1633, 1454, 1389, 1344, 1312.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm 1,22 (3H, dd, J=7,2, 3,0 Hz),
1,30 (3H, d, J=6,3 Hz) 1,45 (3H, d, J=7,l Hz), 1,50-1,59 (IH, m), 1,60-1,70 (IH, m), 1,95-2,12 (IH, m), 2,19-2,37 (IH, m), 2,67-2,80 (IH, m), 3,02-3,11 (IH, m), 3,13-3,23 (IH, m),
3,36-3,52 (3H, m), 3,54-3,88 (4H, m), 3,92-4,06 (IH, m), 4,16-4,31 (3H, m), 4,39-4,51 (IH, m).
Příklad 11 (I R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-(2S)-2-guanidino-2-methylacetylamino]-azetidin-l-ylkarbonyl]pyrrolídin-4-ylthio]-6-[( 1 R)-l-hydroxyethyl]-l -methy 1-1 -karbapen-2~em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1 - 68)
(1) Použitím 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-di fenylfosforyloxy-l-karbapen-2-em-3-karboxylátii (969 mg) a (2S,4S)-2-[3-[(2S)-2-[2,3-dÍ(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-guanidino]-2-methylacetylamino]azetidin-l-ylkarbony l]B-merkapto-1(4-nitrobenzyloxykarbonyl]pyrrolidinu (1,32 g) byla provedena reakce a čistění podobným __ způsobem,, který je. popsán vvpříkladu 1-(1),-čímž-byl získán 4-nitrobenzol-(lR.5S.6S)-2í(2S,4S)-2-[3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-inethylacetylamino]azetidin-1 -ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1 R)-l-hydroxy- !· ethyl]-1-methy 1-1-karbapen-2-em-3-karboxylát (1,36 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1: 3328, 1775, 1734, 1710, 1645, 1623, 1609, 1522.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,28-1,50 (9H, m),
1,90-2,28 (IH, m), 2,48-2,80 (IH, m), 3,25-3,57 (3H, m), 3,63-4,80 (11H, m), 4,97-5,60
-30CZ 298246 B6 (8H, m), 7,39 (IH, d, J-7,9 Hz), 7,43-7,70 (8H, m), 8,10-8,30 (8H, m), 8,78 (IH, d, J-6,7 Hz),
11,64 (lH,m).
(2) Sloučenina (1,34 g), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci a čistění 5 podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (321 mg) ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3335, 1754, 1649, 1594, 1462, 1389, 1312, 1287,1256.
o
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm; 1,22 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,48 (3H, d, J-7,0 Hz), 1,62-1,75 (IH, m), 2,58-2,72 (1H, m), 2,98-3,07 (IH, m), 3,16-3,25 (IH, m), 3,33-3,51 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 3,94-4,03 (IH, m), 4,14-4,31 (4H, m), 4,34-4,45 (IH, m), 4,58-4,73 (2H, m).
Příklad 12 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2R)-2-guanidino-2-inethylacetylamino]pyrrolidÍn-l-yl20 karbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1R)-1 -hydroxy ethy 1]-1 -methyl- l-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-59)
(1) Použitím 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-difenylfosforyloxy-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (826 mg) a (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyl· oxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[(2R)-2-[2,3-dí(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidinu (1,204 g) byla provedena reakce a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzol-(lR,5S,6S)-2((2S,4S)-2-[[3S)-3-((2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino3-2-methylacetylamino]pyrrolidín-l-ylkarbony1]-l-(4-nÍtrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4~ylthio]-6-[(lR)-l30 hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát (1,653 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ': 3331, 1774, 1733, 1711, 1645, 1623, 1609, . 1523.... · · . 35 _ Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCŘ) δ ppm: 1,20-1,50' (9H, m); 1,70-1,93 (IH, b), 2,10-2,30 (2H, m), 2,50-2,70 (IH, m), 3,24-4,63 (14H, m), 4,97-5,56 (8H, m), 7,40-7,70 (8H, m), 8,10-8,28 (8H, m).
(2) Sloučenina (1,637 g), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci a čistění 40 podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (260 mg) ve formě pudru.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1: 3335, 1755, 1648, 1453, 1389.
-31CZ 298246 B6
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm: 1,22 (3H, dd, >7,2,
4,6 Hz), 1,30 (3H, d, >6,4 Hz), 1,46 (3H, d, >7,1 Hz), 1,43-1,72 (IH, m), 1,97-2,11 (IH, m),
2,17-2,37 (IH, m), 2,65-2,78 (IH, m), 3,02-3,11 (IH, m), 3,13-3,28 (IH, m), 3,35-3,87 (7H, m), 3,92—4,06 (IH, m), 4,16-4,30 (3H, m), 4,37-4,47 (IH, m).
Příklad 13 (1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-[(2R)-2-guan idino-2-methylacetylamino]-azetidin- >ylkarbo10 nyl]pyrrolÍdin-4-ylthio]-6-[( 1 R)-l -hydroxyethyl]-l -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1 -68)
(1) Použitím 4-nitrobenzyl-( 1 R,5R,6S)-6-[( 1 R)-l-hydroxyethyl]- >methyl-2-difenylfosforyloxy-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (612 mg) a (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenžyl15 oxykarbonyl)-2-(3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino3-2-methylacetyl- amino]azetidin->ylkarbonyl]pyrrolidinu (894 mg) byla provedena reakce a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu 1—(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2[3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetylamino]azetidin-l-ylkarbony I]-1 -(4-nitrobenzy loxvkarbony l)py rrol idin-4-y lth io]-6-[( 1R)-1 -hydroxyethy 1J-1 20 methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát (1,08 g) ve formě amorfní látky.
--Infračervené'absorpční spektrum (KBr) vmax cm *7 3420, 1773, 1736, 1709, 1645, 1623, 1609, 1523.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,29 (3H, d, J-7,1 Hz), 1,37 (3H, d, >6,2 Hz), 1,45 (3H, d, >6,9 Hz), 1,90-2,22 (IH, m), 2,43-2,66 (1H, m), 3,24-4,08 (14H, m), 5,03-5,58 (8H, m), 7,40-7,70 (8H, m), 7,75 (IH, d, >7,5 Hz), 8,13-8,28 (8H, m), 8,74 (IH, t, J-7,1 Hz), 11,65 (IH, s). .
(2) Sloučenina (1,034 g), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci a čistění podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (179 mg) ve formě prášku.
infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3333, 1756, 1649, 1462, 1387, 1313, 1286, 35 _ 1255. w _ __________________ . . . - —--Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm: 1,22 (3H, d, >7,2 Hz), 1,30 (3H, d, >6,4Hz), 1,48 (3H, d, >7,0 Hz), 1,61-1,74 (IH, m), 2,58-2,78 (IH, m), 2,98-3,08 (IH, m), 3,17-3,27 (IH, m), 3,33-3,49 (2H, m), 3,73-3,90 (2H, m), 3,93^1,03 (IH, m), 4,15-4,30 40 (4H, m), 4,33—4,47 (IH, m), 4,55-4,74 (2H, m).
-32CZ 298246 B6
Příklad 14 (1 R,5S,6S)-2-[(2 S,4S>2-[(3 S)—3—[2—(1-methy Iguan id ino)acety lam ino] py rrolidin-1 -y Ikarbo5 ny 1] pyrrol idin-4-y lthio]-6-[( 1R)-1 -hy droxy ethy 1]-1 -methyl-1 -karbapcn-2-cm-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1 - 56)
(1) Použitím 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[( 1 R)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-difenylfosforyloxy-l-karbapen-2-em~3-karboxylátu (936 mg) a (2S.4S>2-[(3S)-3-[2-[1-methyl-2,3- di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]acetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonylJ-4-merkapto-l(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (1,30 g) byla provedena reakce a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu I-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S>6-[(lR>1hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[l-methyl-2,3-di(4-nitro-benzyloxykarbonyl)guanidino]acetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-l15 methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát (972 mg) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1: 3343, 1768, 1709, 1656, 1608, 1522, 1445, 1404.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,20-1,43 (6H, m)} .4J.5-2-26X-3H-m)-2755-2?72-(4H?-m)r3;04^3714-(3Hrmr3;23^i;53“(r5H,ih)r4;9'2-3^3' (6H, m), 7,38 (IH, d, >8,6 Hz), 7,43-7,68 (8H, m), 8,08-8,32 (8H, m), 10,32 (IH, s).
(2) Sloučenina (956 mg), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci a čistění 25 podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (192 mg) ve formě prášku. »
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1; 3353, 1753, 1664, 1622, 1452, 1390, 1285, 1262.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm; 1,22 (3H, dd, > 7,2,
2,6 Hz), 1,30 (3H, d, >6,4 Hz), 1,54-1,71 (IH, m)>,2,18-2,37 (IH, m), 2,67-2,79 (ΙΗ,.τη), ’ 3,00-3,12 (4H; m), 3,15-3,24 (IH, m), 3,35-3,89 (7H, m), 3,93^1,07 (IH, m), 4,10-4,30 (4H, m), 4,41-4,52 (IH, m).
Příklad 15 (1R,5 S,6S)-6-[( 1 R)-l-hydroxyethyl]-1-methy I-2-[(2S,4S>2-(3-[2-( 1-methy Iguanidino)40 acetylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-l-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová kyselina 1-102).
-33CZ 298246 B6
(1) Použitím 4-nitrobenzyl-(lR?5R,6S)-6-[(,R)-l-hydroxyethyl]-l-methy 1-2-difenyl fosfory loxy-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (926 mg) a (2S,4S)-2-[3-[2-[2,3-di(4-nÍtrobenzyloxykarbonyl)-l-methylguanidÍno]acetylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]^l-merkapto-l-(4-nitro- benzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (1,26 g) byla provedena reakce a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu 1—(1), čímž vznikl 4-nitrobenzyH 1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-[2-[2,3di-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-methylguanidino]acetyIamino]azetidin-l-ylkarbonyl]-l-(4n itrobenzyloxy karbony I)pyrrol idin-4-y lthio]-6-[( 1R)-1-hydroxyethyl]-l-methy 1-1-karbapen2-em-3-karboxylát (958 mg) ve formě amorfní látky.
io
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax ciť1: 3392, 1767, 1707, 1671, 1608, 1522, 1451,
1403.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCIj) δ ppm: 1,23-1,42 (6H, m), 15 1,91-2,15 (1H, m), 2,50-2,75 (1H, m), 3,05^1,50 (17H, m), 4,57-4,78 ( 1H, m), 5,03-5,55 (8H, m), 7,35-7,69 (8H, m), 8,08-8,32 (8H, m).
(2) Sloučenina (931 mg), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci a čistění podobným způsoben popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (185 mg) ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3339, 3241, 1754, 1656, 1614, 1462, 1387, -----1-315-1-280:---------25 Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm: 1,22 (3H, d, J—7,2 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,61-1,74 (1H, m), 2,58-2,72 (1H, m), 2,98-3,12 (4H, m), 3,15-3,26 (1H, m),
3,31-3,49 (2H, m), 3,74-3,90 (2H, m), 3,96-4,05 (1H, m), 4,13-4,32 (5H, m), 4,34-4,46 (1H, m), 4,52-4,75 (2H, m).
Příklad 16 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(4-guanidinobutanoylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pynO1 idin-4rylthio]—6-[(1 Rý- 1—hydroxyethyl]— 1-methy 1-1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina 35 (vzorová sloučenina 1-139)
-34CZ 298246 B6 (1) Použitím 4-nitrobenzyl-( 1 R,5R,6S)-6-[( 1 R)-l-bydroxyethyl]-1 -methyl-2-difenylfosfo- ryloxy-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (1,48 g) a (2S,4S>2-[(3S)-3-[4-[2,3Yli(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-guanidino]butanoylamino]pyrrolidin-l -y 1 karbony l]^-merkapt o-1 -(4-a nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (2,20 g) byla provedena reakce a čistění podobným způso-J bem, který je popsán v příkladu 1—(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(l R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-1 [(3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]butanoylamino]pynOlidin-l-ylkarbo-J nyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin^-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-I-* karbapen-2—em-3-karboxylát (2,82 g) ve formě amorfní látky.j
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3341, 1773, 1732, 1712, 1644, 1608, 1522,
1437, 1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,21-1,32 (3H, m), 1J6 (3H, d, >6,4 Hz), 1,79-2,05 (6H, m), 2,09-2,28 (3H, m), 2,60-2,66 (IH, m), 3,27^,10 (10H, m), 4,22-4,29 (2H, m), 4,45-4,56 (2H, m), 5,05-5,51 (8H, m), 6,44-6,83 (IH, m), 7,421-7,66 (8H, m), 8,15-8,25 (8H, m), 8,42-8,49 (IH, m), 11,79 (IH, d, >12,3 Hz).
(2) Sloučenina (2,80 g), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu 1—(2), čímž byla získána cílová sloučenina (540 mg) ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1: 3333, 2967, 1754, 1645,1552, 1453,1388.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm: 1,22 (3H, dd, >7,1, 4,9 Hz), 1,30 (3H, d, >6,4 Hz), 1,49-1,69 (1.H, m), 1,84-2,05 (3H, m), 2,19-2,35 (3H, m), 2,69-2,77 (IH, m), 3,03-3,09 (IH, m), 3,16-3,23 (3H, m), 3,38-3,50 (3H, m), 3,57-3,83 (4H, m), 3,94—4,04 (IH, m) 4,2(M,28 (2H, m) 4,37-4,42 (IH, m).
Příklad 17 (lR.5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-(4-guanidinobutanoylamino)azctidin-l-ylkarbonyl]pyrrolÍdin^ylthio]—6—[(1 R)-l-hydroxyethyl]-l -methyl-1-karbapen-2-cm-3-karboxv 1 ová kysel ina (vzorová sloučenina 1-187)
φ* ·ιΜ (1) Použitím 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-difenylfosforyloxy-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (1,30 g) a (2S,4S)-2-[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-butanoylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (1,90 g) byla provedena reakce a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž byl získán 4~nitrobenzyI-(lR,5S,6S)-2-[2S,4S)-2-[3-[4-[2,3di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]butanoylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzy loxy karbony l)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1 R)-l-hydroxyethyl]-l -methyl- l-karbapen-2em-3-karboxylát (2,05 g) ve formě amorfní látky.
-35CZ 298246 B6
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1: 3340, 1773, 1711, 1645, 1608, 1522, 1438,
1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,20-1,29 (3H, m), 1,35 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,88-2,28 (6H, m), 2,50-2,62 (IH, m), 3,27-3,52 (5H, m), 3,64-3,76 (IH, m), 3,89-4,44 (8H, m), 4,67-4,79 (IH, m), 5,09-5,52 (8H, m), 7,39-7,67 (9H, m), 8,17-8,25 (8H, m), 8,46-8,53 (1H, m), 11,80 (IH, s).
(2) Sloučenina (2,00 g), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci a čištěna ·<
podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (410 mg) I ve formě prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3333, 2967, 1754, 1649, 1551, 1466, 1387.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) 6 ppm: 1,22 (3H, d, J=7,1 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,1 Hz), 1,62-1,71 (IH, m), 1,86-1,93 (2H, m), 2,35-2,39 (2H, m), 2,60-2,71 (IH, m), 2,99-3,05 (IH, m), 3,17-3,25 (3H, m), 3,36-3,48 (2H, m), 3,76-3,97 (3H, m), 4,12-4,28 (3H, m), 4,34-4,41 (IH, m), 4,57-4,67 (2H, m).
Příklad 18 (lR,5S,6S)-2-((2S,4S)-2-[3-(4-guanidino-3-hydroxybutanoylammo)-pyrrolidm-l-ylkarbonyl]azetidin^l-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-188)
(1) Použitím 4-nitrobenz\'l-(IR3R.6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methy 1-2-difenylfosforyloxy-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (1,19 g) a (2S,4S)-2-[[3-(4-[2,3-di(4-nitrobenzyl· oxykarbonyl>-guanidmo]-3-hydroxybutanoylaminolazetidin-l-yl]karbonyl]^l~merkapto-l-(4nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (1,76 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[[3[4-[23-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-3-hydroxybutanoylammo]azetidin-l-yl]~ karbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lmethyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát (1,73 g) ve formě amorfní látky.
- Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm3343, 1773, 1710, 1645, 1608,’ 1522, 1442, 1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,24-1,29 (3H, m), 1,35 (3H, d, >6,2 Hz), 2,01-2,27 (2H, m), 2,36-2,40 (2H, m) 2,55-2,62 (IH, m), 3,27-3,53 (4H, m),
3,59-3,76 (2H, m), 3,85^1,01 (2H, m), 4,06-4,44 (7H, m), 4,46-4,73 (IH, m), 4,93-5,51 (9H, m), 7,00-7,27 (1H, m), 7,46-7,66 (8H, m), 8,17-8,25 (8H, m), 8,69-8,73 (1H, m), 11,72 (1H, s).
(2) Sloučenina (1,70 g), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (210 mg) ve formě prášku.
-36CZ 298246 B6
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm l: 3337,2967, 1755, 1649, 1595, 1462, 1387.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm: 1,22 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,30II (3H, d, J=6,3 Hz), 1,63-1,71 (IH, m), 2,44-2,56 (2H, m), 2,60-2,70 (IH, m), 2,99-3,05 (IH, m),J
3,17-3,29 (2H, m), 3,35-3,44 (3H, m), 3,75-3,88 (2H, m), 3,94-3,99 (IH, m), 4,15—4,28« (4H, m), 4,34-4,43 (1H, m), 4,57-4,68 (2H, m).1
Příklad 19 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-guanidinoacetylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pynOlidin—4—yithio]—6—[(1 R)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-59)
NH
(1) Použitím 4-nitrobenzyI-(l R,5R,6S)-6-[( 1 R)-l-hydroxyethylJ- 1-methy 1-2-difenyIfosforyloxy-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (6,35 g) a (2S,4S)-2-[(3S}-3-(2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-guanidino]acetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyljpyrrolidinu (8,44 g) byla provedena reakce a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž byl získán 4-nítrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(2S,43)-2-[(3S)-3[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guan idino]acetylamino]pyrro 1 idi η-1 -y 1 karbony lJ-1%4-nitrobenzy loxykarbony l)pyrrol idin^4-y lthio]=6-[( 1 R)P 1 -Hýdroxyethýl]-1 -methyl-1 -karbapen2-em-3-karboxylátu (9,64 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'1: 3334, 1773, 1738, 1709, 1645, 1608, 1549, 1522.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,25 (6H, m),
1,58-2,20 (3H, m), 2,70-2,90 (IH, m), 3,10-4,70 (15H, m), 3,10-4,70 (15H, m), 4,95-5,50 (8H, m), 7,45-7,78 (8H, m), 8,13-8,41 (8H, m).
(2) Sloučenina (4,00 g), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenací a čistění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (663 mg) ve formě prášku.
Ultrafialové absorpční spektrum max(H20) nm; 299.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'1: 3340, 1754, 1665, 1634, 1452, 1390.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm: 1,01 (3H, dd, J=7,3, 3,4
Hz), 1,10 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,33-1,52 (IH, m), 1,73-1,90 (IH, m), 1,97-2,15 (IH, m),
2,47-2,58 (IH, m), 2,81-2,92 (IH, m), 2,94-3,03 (IH, m), 3,13-3,31 (3H, m), 3,31-3,67 (4H, m), 3,73-3,87 (3H, m), 3,97^1,09 (2H, m), 4,20-4,30 (IH, m).
-37CZ 298246 Β6 (IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S}-3-(N-(2-guanidinoacetyl)-N-methyl-aminolpynolidin-lyIkarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1 R)-l -hydroxy ethyl j-1-methy I-1 -karbapen-2-em-3karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-100) i
Příklad 20
Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1—(1) a (2), byla
Příklad 21 (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[N-[2-(l-methylguanidíno)acetyl]-N-methylamino]pyrrolid i η— 1 —y Ikarbony l]py rrolidin—4—y lthoj—6—[(1R)- 1-hydroxyethy IJ-1 -methyl-1 -karbapen-2-em3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-170)
Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1-(1) a (2).
Příklad 22 (1 R,5 S,6S)-2-[(2 S,4S)-2-[3-[N-(2-guanidinoacety l)-Ň-methy lam ino]-azetidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin^-ylthiol-6-[( 1 R)-l -hvdroxy-^thyl]-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxy lová kyselina (vzorová sloučenina 1-189)
Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1—(1) a (2).
-38CZ 298246 B6
Příklad 23 (IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4--(2-guanidinoacetylamÍno)piperidin-l-ylkarbonyl]-pyrrolidin-4yIthio]-6-[(1 R)-l -hydroxyethyl]-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzoro5 vá sloučenina 1-72)
Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1-(1) a (2).
Referenční příklad 1 (2S,4S}-4-merkapto-l-(4-nÍtrobenzyloxykarbonyl)-2-((3S)-3-[I-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-propyIamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-pyrrolidin (1) Do roztoku z l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu (3,67 g) v bezvodém acetonitrilu (50 ml) by dodán N,N-karbonyldiimidazol (1,86 g) při pokojové teplotě. Reakční směs byla promíchávána 1 hodinu, následovalo dodání roztoku z (3S)-3-amino-l-(t-butoxykarbonyl)pyrrolidinu (1,86 g) v bezvodém acetonitrilu (20 ml) při ochlazování ledem a reakční směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Do zbytku byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a následně ----zkoncentrována-odparovánímrpří_sTiížěňénrtlalaCZbyteirbýrcištěn silikagelovou sloupcovou chromatografíí (ethylacetát: dichloromethan =1:1), Čímž se získalo 3,31 g (3S)-l-(t-butoxykarbonyl)-3-[l-{4-nítrobenzyloxykarbonyl)-L-pmpylamino]pyTrolidinu ve formě bezbarvé 25 amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3315, 1698, 1608, 1524, 1479, 1405, 1366, 1346,1244. - .
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm : 1,46 (9H, s), 1,64-2,45 (6H, m), 2,90-3,69 (6H, m), 4,27 (IH, bs), 4,40 (IH, bs), 5,22, 5,27 (každé IH, d, >14,0 Hz), 7,52 (2H, d, >8,3 Hz), 8,23 (2H, d, >8,3 Hz).
(2) Do sloučeniny (763 mg), která byla získána v kroku (1), byla dodána kyselina trifluoroocto35 _ vá (3 ml) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla promíchávána 10 minut, následovalo dodání 1,2-dichloroethanu a hexanu, čímž vznikla sraženina. Sraženina byla oddělena usazováním, promyta etherem, následně bylo oddestilováno rozpouštědlo, čímž byl získán (3S)—3—[l —(4— nitrobenzyloxykarbonyl)-L-propylamino]pyrrolidin-trÍfluoroacetát Získaná látka byla uschována pro následné kroky zpracování bez čistění.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'1; 1782, 1676, 1551, 1526, 1437, 1408, 1347, 1209,1171.
-39CZ 298246 B6
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,84-2,50 (6H, m),
3,20-3,75 (6H, m), 4,27 (IH, b), 4,55 (IH, bs), 5,17, 2,26 (každé IH, d, J=13,5 Hz), 7,51 (2H, d,
J—8,3 Hz), 8,22 (2H, d, J=8,3 Hz).
(3) Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitro-benzyloxykarbonyl)-L-prolinu (772 mg) v bezvodém acetonitrilu (12 ml) byl dodán N,N-karbonyldiimidazol (293 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán N,Ndiisopropylethylamin (301 μΐ) a roztok ze sloučeniny, která byla získána v kroku (2), v bezvodém acetonitrilu (10 ml), směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla 10 zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Do zbytku byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, následně byla tato zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografii (ethylacetát: dichloromethan = 1:1, methanol: ethylacetát: dichloromethan = 5 : 47,5 : 47,5), ‘ čímž bylo získáno 1,17 g (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-215 [(3S)-3-[l-(4-nitrobenz}4oxykarbonyl)-L-propylainino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidinu ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3319, 1709, 1657, 1608, 1521, 1439, 1404, 1346,1300,1248.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,60-2,60 (8H, m),
2,98-4,60 (17H, m), 5,00-5,40 (4H, m), 6,75-6,95 (2H, m), 7,18-7,33 (2H, m), 7,38-7,60 (4H, m), 8,13-8,30 (4H, m).
(4) Do směsi ze sloučeniny (1,16 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (1,6 ml) byla dodána kyselina trifluorooctová (5,6 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (260 μΐ) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, vodou a nasy30 ceným solným roztokem, vysušen bezvodým síranem horečnatým a následně zkoncentrován ______odpařováním-při-sníženém-tlakUj-čímž-bylo-získáno-958-mgcílové-sIoučeniny:--------------Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1: 3320, 1709, 1656, 1607, 1522, 1438, 1404, 1346.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,55-2,80 (8H, m), 3,15-4,58 (12H, m), 5,03-5,43 (4H, m), 7,40-7,60 (4H, m), 8,108,30 (4H, m).
Referenční příklad 2 (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)~3-(l-methyl-L-prolylamÍno)pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-l-(^nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin (1) Do suspenze z 1 -methy 1-L-prolinu (600 mg) a (3S)-3-amino-l-(t-butoxykarbonyl)pyrrolidinu (758 mg) v bezvodém DMF (10 ml) byl dodán l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (856 mg) a 1-hydroxybenzotriazol (550 mg). Směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodným roztokem uhličitanu sodného, 15 % solným roztokem a nasycena solným rozto50 kem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografii (ethylacetát, 5 % methanol: ethylacetát, 10 % methanol: ethylacetát), čímž bylo získáno 1,11 g (3S)-l-(t-butoxykarbony 1)-3-( l-methyl-L-prolylamino)pyrrol idinu.
-40CZ 298246 B6
Infračervené absorpční spektrum (CHC13 roztok) vmax cm”1: 3337, 1672, 1514, 1478, 1455,
1412,1368.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,46 (9H, s,)> 1,60-1,90, (4H, m), 2,06-2,40 (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,80-2,90 (IH, m), 3,00-3,27 (2H, m), 3,32-3,50 (2H, m), 3,60-3,70 (IH, m), 4,35-4,52 (IH, m).
(2) Do roztoku ze sloučeniny (980 mg), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (8 ml), byla dodána kyselina trifluorooctová (4 ml) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla promíchávána 10 minut, následně byla zkoncentrován při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt hexanem a etherem, čímž bylo získáno 1,84 g (3S)—3—(1 -methyl-L-prolylamíno)pyrrolidinu.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 1674, 1570, 1461, 1429, 1398, 1327, 1203, 1142.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm: 2,00-2,30 (4H, m),
2,32-2,50 (IH, m), 2,52-2,66 (IH, m), 2,95 (3H, s), 3,17-3,33 (2H, m), 3,37-3,68 (3H, m), 3,72-3,84 (3H, m), 4,1 M,21 (IH, m), 4,48-4,60 (IH, m).
(3) Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitro-benzyloxykarbonyl)-L-prolinu (1,47 g) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) byl dodán N,N-karbonyldiimidazol (562 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán N,Ndiisopropylethylamin (1,2 ml) a roztok ze sloučeniny (1,84 g), která byla získána v kroku (2), v bezvodém acetonitrilu (10 ml), směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1—(3), čímž bylo získáno 1,23 g (2S,4S)-4—(4-methoxybenzyl)thio~2-[(3 S)-3-(I-niethy l-D-proly lamino)pyrrolidin-l -y Ikarbonyljpyrrolidinu.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3320, 1710, 1656, 1609, 1584, 1512, 1439, .1.4.0.4,..13.4.6__:----------------------------------------------------------------Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,56-2,55 (10H, m), 2,31 (3H, s), 2,80-2,90 (IH, m), 2,95-3,20 (2H, m), 3,27-4,10 (7H, m), 3,79 (3H, s), 4,30-4,55 (2H, m), 4,98-5,37 (2H, m), 6,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,18-7,30 (2H, m), 7,37-7,50 (2H, m),
8,18-8,28 (2H, m).
(4) Do roztoku ze sloučeniny (1,21 g), která byla získána v kroku (3), s anisolem (2,1 ml) byla dodána kyselina trifluorooctová (7,4 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (340 μΐ), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1-(4), čímž bylo získáno 1,03 g cílové sloučeniny.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3306, 1709, 1655, 1607, 1522, 1441, 1405, 1346, 1283, 1261.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm: 1,55-4,70 (23H, m), 5,03-5,30 (2H> m), 7,50-7,68 (2H, m), 8,18-8,28 (2H, m).
Referenční příklad 3 (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[(4—nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinoacetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pynolidin
-41CZ 298240 B0 (1) Do roztoku z (3S)-l-(t-butoxykarbonyI)-3-(aminoacetylamino)pyrrolidinu (2,50 g) ve vodě (35 ml) byl dodán uhličitan sodný (1,31 g) a kyselina formámidinsulfonová (1,53 g) při ochlazování ledem, směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi byl, dodán tetrahydrofuran (30 ml). Do výsledné směsi byl dodán po kapkách roztok z p-nitrobenzylI
-chloroformiátu (4,43 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a současně 1 N vodný roztok hydroxidui sodného (21 ml), následovalo promíchávání při stejné teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční| směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem,» vysušena bezvodým síranem horečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku, čímž byl získán (3S)-l-(t-butoxykarbonyl)-3-[di(4-nitrobenzyloxy-karbonyl)guanidinoacetylaminojpyrrolidin. Získaná látka byla ponechána pro následující kroky zpracování bez čistění.
(2) Do roztoku ze sloučeniny, která byla získána v kroku (1), v methanolu (50 ml) byl dodán
N vodný roztok hydroxidu sodného (3 ml), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Do zbytku byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát, 5 % methanol: ethylacetát), čímž bylo získáno 991 mg (3S)-l-(t-butoxykarbonyl)-3-[(4-nÍtrobenzyloxykarbonyl)guanidinoacetylaminolpynOlidinu ve . formě světlé žluté amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 1664, 1608, 1524, 1479, 1414, 1368, 1347, 1291.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCIj) δ ppm: 1,57-1,93 (IH, m), 2,05-2,20 (IH, m), 3,10-3,28 (IH, b), 3,32-3,50 (2H, b), 3,58 (IH, dd, J=11,4, 6,1 Hz), 3,92 (2H, bs), 4,28-4,48 (IH, b), 5,19 (2H, s), 7,54 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,20 (2H, d, J=8,6 Hz).
(3) Do roztoku ze sloučeniny (951 mg), která byla získána v kroku (2), v bezvodém dichloro- methanu (10 ml) byla dodána kyselina trifluorooctová (4 ml) při ochlazování ledem. Směs byla -upravena-podobným-způsobem-popsaným_v-odkazu-3=(2.),-čímž-byl-získán-(3S)^3=[(4=nitro=‘------------benzyloxykarbonyl)guanidinoacetylamino]pyrrolidin-2-trifluoroacetát.
Infračervené absorpční spektrum (kapalinná vrstva) vmax cm-1: 1752, 1674, 1525, 1436, 1351, 1319,1246, 1202,1139.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-d6~D2O) δ ppm: 1,75-2,25 (2H, m), 2,92-3,08 (IH, řn), 3,15-3,47 (3H, m), 4,00 (2H, s), 4,25-4,40 (IH, m), 5,42 (2H, s), 7,71 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,28 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,57 (IH, d, >6,3 Hz).
(4) Do roztoku z ( 2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4—nitrobenzyloxvkarbony 1)—L—prolinu (960 mg) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) byl dodán N,N-karbonyIdiimidazol (365 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán N,Ndiisopropylethylamin (535 μΐ) a roztok ze sloučeniny, která byla získána v kroku (3), v bezvodém acetonitrilu (15 ml), směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla J čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1-(3), čímž bylo získáno 986 mg (2S,4S)-4. (4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinoacetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidinu ve formě bezbarvé amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1: 1705, 1655, 1609, 1521, 1441, 1405, 1346, 1290.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3 -D2O) δ ppm: 1,70-2,20 (3H, m),
2,36-2,53 (IH, m), 2,95-3,45 (4H, m), 3,65-3,90 (7H, m), 3,79 (3H, s), 4,25^,47 (2H, m),
-42CZ 298246 B6
5,05-5,20 (4H, m), 6,86 (2H, d, >8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,40-7,58 (4H, m), 8,10-8,27 (4H, m).
(5) Do směsi ze sloučeniny (961 mg), která byla získána v kroku (4), a anisolu (1,3 ml) byla| dodána kyselina trifluorooctová (4,6 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (213 μΐ) při ochla-| zování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs* byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1-(4), čímž bylo získáno 773 mg cílové1 sloučeniny.$
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3323, 1703, 1652, 1608, 1521, 1441, 1405, 1379, 1346,1290.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3 -D2O) δ ppm: 1,80-2,25 (3H, m),
2,59-2,78 (IH, m), 3,17-3,68 (3H, m), 3,72-3,99 (4H, m), 4,01—4,15 (IH, m), 4,35^1,50 (2H, m), 5,10-5,25 (4H, m), 7,38-7,58 (4H, m), 8,10-8,27 (4H, m).
Referenční příklad 4 (2S,4S)-4-merkapto-1-(4-n itrobenzy loxykarbonyl)-2-[(3 S)-3-[a:,tó-di(4-nitrobenzyloxykarbony l)-L-arginylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin (1) Do suspenze z [ac,fo-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-argininu (4,68 g) a (3S)-3-amino-l(t-butoxykarbonyl)pyrrolidinu (1,49 g) v bezvodém DMF (50 ml) byl dodán 1 -(3-d i methyl aminopropyl)-3-ethylkarbodiirnid-hydrochlorid (1,68 g) a 4-dimethylaminopyridin (15 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2,5 hodiny. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodným roztokem uhličitanu sodného, 15 % solným roztokem a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát: dichloromethan = 1:1, methanol: ethylacetát: dichloronethan -5-:_47;5-:-4-7;5rmethanol-:-ethylacetát-:-dichloromethan-=-8-:-46-:-46);-čímž-se-získalo-l-47-g· (3S)-1-( t-butoxykarbonyl )-3-[°c,(D-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl) -L- arginyljpyrrolidinu ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1: 3311,1723, 1660, 1607, 1523, 1479, 1410, 1367,1347,1282.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CĎ13) δ ppm: 1,44 (9H, s), 1,52-2,20 (6H, m), 3,10-3,32 (3H, b), 3,32-3,47 (2H, b), 3,50-3,62 (IH, m), 4,13-4,25 (IH, m), 4,30-4,43 (IH, m), 5,16 (4H, s), 7,47 (2H, d, >8,6 Hz), 7,53 (2H, d, >8,6 Hz), 8,11-8,25 (4H, m).
(2) Sloučenina (1,42 g) získaná v kroku (1) a kyselina trifluorooctová (5 ml) byly zpracovány podobným způsobem popsaným v odkazu 1-(2), čímž byl získán (3S)-3-[oc,ú)-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-arginyl]pyrrolidin-2-trifluoroacetát.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1: 1749, 1675, 1609, 1524, 1454, 1439, 1350, 1251, 1204.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm: 1,60-1,95 (4H, m),
1,95-2,10 (IH, m), 2,29-2,42 (IH, m), 3,17-3,65 (6H, m), 4,02-4,18 (IH, m), 4,4W,53 (IH, m), 5,14, 5,22 (každé IH, d, >14,1 Hz), 5,36 (2H, s), 7,50 (2H, d, >8,6 Hz), 7,58 (2H, d, >8,6 Hz), 8,15 (2H, d, >8,6 Hz), 8,19 (2H, d, >8,6 Hz).
-43CZ 298246 B6 (3) Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thicH-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu (991 mg) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) byl dodán N,N-karbonyldiimidazol (376 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán N,Ndiisopropylethylamin (703 μΐ) a roztok ze sloučeniny, která byla získána v kroku (2), v bezvodém acetonitrilu (15 ml), směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1-(3), čímž bylo získáno 1,19 g (2S,45)-4-(4methoxybcnzyloxykarbonyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[cc.o-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-arginylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidinu ve formě bezbarvé amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 1709, 1652, 1608, 1521, 1440, 1404, 1346, 1284,1249.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,45-2,30 (8H, m),
2,37-2,50(lH, m), 3,00-3,37 (5H, m), 3,45-3,58 (IH, m), 3,70-3,87 (IH, m), 3,74 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,95—4,09 (2H, m), 4,20-4,31 (IH, m), 4,39 (IH, dd, >9,1, 7,1 Hz), 4,50-4,70 (IH, b), 5,00-5,29 (6H, m), 5, 87 (IH, d, J=7,66 Hz), 6,86 (2H, d, >8,5 Hz), 7,24 (2H, d, >8,5 Hz), 7,43 (2H, d, >8,6 Hz), 7,49 (2H, d, >8,6 Hz), 7,55 (2H, d, >8,6 Hz), 8,18 (2H, d, >8,6 H2), 8,21 (4H, d, >8,6 Hz).
(4) Do směsi ze sloučeniny (1,16 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (1,2 ml) byla dodána kyselina trifluorooctová (4,3 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (197 μΐ) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodiny. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 144), čímž bylo získáno 965 mg cílové sloučeniny,
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1: 3392, 3319, 1708, 1647, 1608, 1520, 1440, 1405, 1347, 1320, 1284.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,20-2,30 (8H, m), 2;60=2770-Cl-Hrm)-3;00=3-,60-(6Hrm-)-3;90=4733-(4H-m),-4;49-(-l-H-dd->8r7—773-Hz-)7
4,53-4,70 (IH, b), 5,05-5,35 (6H, m), 5,88 (IH, d, >7,6 Hz), 7,39-7,60 (6H, m), 8,10-8,30 (6H, m).
Referenční příklad 5 (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[3-(4-nitrobenzyloxýkarbonyl)guanidinopropanoy lamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin (1) t-butyl-(3S)-3-[3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinopropanoylamino]-l-pynOlidinkarboxylát
N,N-diisopropylethylamin (961 μΐ) a 3,5-dimethyÍpyrazol-l-karboxamidin-nitrát (1,11 g) byl dodán do roztoku z t-butyl-(3S)-3-(3-aminopropanoylamino)-l-pyrrolidinkarboxylátu (1,42 g) v bezvodém N,Ν'-dimethylformamidu (10 ml) při ochlazování ledem, směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla vlita do etheru (150 ml), čímž vznikla olejová sraženina. Sraženina byla rozpuštěna ve směsi bezvodého dichloromethanu a bezvodého tetrahydrofuranu v poměru 5:2 (70 ml). Do výsledného roztoku byl po kapkách dodán roztok z N-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxy-5-norbonien-23-dikarboxyimidii (4,35 g) v bezvodém dichloromethanu (35 ml) při ochlazování ledem, následovalo dodání N,N-diisopropylaminu (1,90 ml). Výsledná směs byla promíchávána přes noc. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrována odpalováním při sníženém tlaku. Zbytek byl suspendován v methanolu (50 ml). Do suspenze byl dodán 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (6 ml) při
-44CZ 298Z40 B6 ochlazování ledem, následovalo promíchávání přes noc. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt vodou a nasyceným solným roztokem, vysušen bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrován odpařováním pří sníženém tlaku. Zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografii (ethylacetát, ethylacetát - methanol), čímž bylo získáno 955 mg cílové sloučeniny.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3315, 1737, 1658, 1606, 1543, 1523, 1494, 1479, 1415.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,66-1,90 (1H, m), 2,00-2,20 (IH, b), 3,32-2,50 (2H, b), 3,08-3,25 (IH, b), 3,30-3,45 (2H, b), 3,50-3,63 (3H, m), 4,30-4,46 (IH, m), 5,16 (2H, s), 7,54 (2H, d, >8,6 Hz), 8,20 (2H, d, >8,6 Hz).
(2) (3S)-3-[3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinopropanoylamino]-pyrrolidin-ditrifluoroacetát
Do roztoku ze sloučeniny (1,34 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém díchloromethanu (10 ml) byla dodána kyselina trifluorooctová (4 ml) pří ochlazování ledem. Výsledná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt směsí hexanu a etheru, čímž byla získána cílová sloučenina. Získaná látka byla uchována pro následné kroky zpracování bez čistění.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3305, 1754, 1673, 1612, 1555, 1527, 1435, 1351, 1319.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-dJ δ ppm: 1,72-1,90 (IH, m), 2,02-2,20 (IH, m), 2,40-2,57 (2H, m), 2,90-3,07 (1H, m), 3,13-3,44 (3H, m), 3,44-3,60 (2H, m), 4,20-4,37 (IH, m), 5,39 (2H, s), 7,69 (2H, d, >8,7Hz), 8,27 (2H, d, >8,7 Hz).
„(3.)—(2S,4S)>J4=methoxybenzyl)thio=142>nitrobcnzyloxy karbony [(3 S.)=3—[3—(4—nitro^_ benzy loxykarbony l)guanidinopropanoy lam inoj—pyrrolidin—1 —ylkarbonyljpyrrolidin
Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu (1,31 g) v bezvodém acetonitrilu (20 ml) byl dodán N,N-karbonyldiÍmidazol (499 mg). Výsledná směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 30 minut, následovalo dodání N,N-diisopropylethylaminu (975 μΐ) a roztoku ze sloučeniny, která byla získána v kroku (2), v bezvodém acetonitrilu (25 ml). Směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát:methanol), čímž bylo získáno 1,41 g cílové sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3316, 1707, 1651, 1608, 1521, 1440, 1405, 1346,1319, 1286.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,68-2,52 (5H, m), 3,00-4,18 (13H, m), 3,79 (3H, s), 4,28-4,52 (2H, m), 4,96-5,24 (4H, m), 6,70-6,80 (IH, b), 6,86 (2H, d, >8,5 Hz), 6,92-7,17 (IH, b), 7,24 (2H, d, >8,5 Hz), 7,41 (2H, d, >8,6 Hz), 7,52 (2H, d, >8,6 Hz), 8,17 (2H, d, >8,7 Hz), 8,22 (2H, d, >8,7 Hz).
-45CZ 298246 B6 (4) (2S,4S>-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinopropanoylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin
Do směsi ze sloučeniny (1,39 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (1,87 ml) byla dodána kyselina trifluorooctová (6,63 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (302 μΙ) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním pří sníženém tlaku. Zbytek byl promyt směsí etheru a hexanu, následně byl rozpuštěn v ethylacetátu. Ethyl acetátový roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušen bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrován při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 1,21 g cílové sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3316, 1708, 1649, 1607, 1521, 1439, 1405, 1373,1346, 1285.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,60-2,40 (4H, m),
2,60-2,80 (IH, m), 3,05—4,62 (12H, m), 5,02-5,28 (4H, tn), 7,47-, 68 (4H, m), 8,15-8,28 (4H, m).
Referenční příklad 6 (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[3-[[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]acetylamino]azetidin-l-ylkárbonyl]pyrrolidin (1) t-butyl-3-[[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]acetylamino]-l-azetidinkarboxylát
Do roztoku zt-butyl-3-(aminoacetylamino)-l-azetidinkarboxylátu (785 mg) v tetrahydrofuranu (13 ml) byl dodán roztok z 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloxy)karbonyliminopyrazol-l-ylrnetliyr]k“arbam'átu—(l;42“g)_v-tetrahydrofuranu_('12-ml)_pří-ochlazování—ledem—směs—bylapromíchávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Do reakční směsí byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou, vodným roztokem hydrogensíranu draselného a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a zkontrována odpařováním při sníženém tlaku, Zbytek byl překrystalizován z diisopropyletheru, následovalo promytí, čímž bylo získáno 1,94 g cílové sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.
Bod tání: 99 °C až 101 °C.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3316, 1744, 1683, 1643, 1626, 1610, 1549, 1524,1496.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, s), 3,73 (2H, dd, J=9,5, 5,1 Hz), 4,09 (2H, d, J=5,2 Hz), 4,23 (2H, dd, J=9,5, 7,8 Hz), 4,53—4,67 (IH, m), 5,22 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,69 (IH, d, J=6,9 Hz), 7,54 (4H, d, J=8,2 Hz), 8,22 (2H, d, J=6,6 Hz), 8,25 (2H, d, J=6,6 Hz), 8,90 (IH, t, J=5,2 Hz), 11,65 (IH, s).
(2) 3-[[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]acetylamino]azetidintrifluoroacetát
Do roztoku ze sloučeniny (1,92 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (10 ml) byla dodána kyselina trifluorooctová (5 ml) pří ochlazování ledem. Výsledná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny, následovala koncentrace při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt směsí hexanu a etheru, následovalo odpařování rozpouštědla, čímž bylo získáno 2,78 g cílové sloučeniny. Získaná látka byla uschována pro následné kroky zpracování bez čistění.
-46CZ 298246 B6
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm 3316, 1756, 1679, 1609, 1599, 1526, 1441,
1393, 1350.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz DMSO-d6) δ ppm-3,82^1,20 (6H, m), 4,50-4,70 (IH, m), 5,20 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,61 (2H„ d, >8,6 Hz), 7,71 (2H, d, >8,6 Hz),
8,24 (2H, d, >8,3 Hz), 8,27 (2H, d, >8,3 Hz).
(3) (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)—2-[3-[[2,3-di(4-nitroio benzyloxykarbonyl)guanidinoiacetylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin
Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu (1,43 g) v bezvodém acetonitrilu (22 ml) byl dodán Ν,Ν-karbonyldiimidazol (545 mg). Výsledná směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsí byl dodán 15 N,N-diisopropylethylamin (581 μΐ) a roztok ze sloučeniny (2,78 g), která byla získána v kroku (2), v bezvodém acetonitrilu (23 ml), směs byla promíchávána pří pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi byl dodán dichloromethan. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 2,57 g cílové sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní 20 látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1.- 3313, 1738, 1706, 1645, 1626, 1609, 1555, 1522, 1438, 1405, 1378, 1347, 1320, 1291, 1250.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,89-2,07 (IH, m), 2,29-2,42 (IH, m), 3,00-3,17 (IH, m), 3,23-3,38 (IH, m), 3,68-4,47 (13H, m), 4,47—4,80 (IH, m), 5,04-5,33 (6H, m), 6,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,18-7,30 (2H, m), 7,39-7,58 (6H, m), 8,14-8,28 (6H, m), 8,91 (IH, t, >5,0 Hz), 11,66 (IH, s).
(4) (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[3-[[2,3-di-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinΌjacetylamίno]azctidin^>ylkarbonyl·]pyrrolidin-----------------------:-----Do směsi ze sloučeniny (2,53 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (2,87 ml) byla dodána kyselina trifluorooctová (10,17 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (463 μΐ) při ochlazování 35 ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt směsí etheru a hexanu a následně rozpuštěn v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušen bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrován odpařováním při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 2,16 g cílové 40 sloučeniny ve formě bezbarvé látky.
. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1: 3315, 1737, 1707, 1645, 1626, 1609, 1554, 1522, 1496, 1434, 1405, 1377, 1347, 1321, 1291/
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,90-2,08 (2H, m),
2,53-2,65 (IH, m), 3,20-3,48 (2H, m), 3,75^1,82 (9H, m), 5,03-5,37 (6H, m), 7,43-7,58 (6H, m), 8,15-8,29 (6H, m), 8,91 (IH, t, >5,0 Hz), 11,66 (IH, s). ’
Referenční příklad 7 (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[3-[3-[2,3-dÍ-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanídino]propanoylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin
-47CZ 298246 B6 (1) t-butyl-3-[[3-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-propanoylamino]-l-azetidinkarboxylát
Do roztoku z t-butyl-343-aminopropionylamino)-l-azetidinkarboxylátu (545 mg) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl dodán roztok z 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloxy)karbonyliminopyrazol-l-ylmethylikarbamátu v tetrahydrofuranu (15 ml) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou, vodným roztokem hydrogensíranu draselného a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát), čímž se získalo 1,28 g cílové sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1: 3333, 1739, 1701, 1645, 1609, 1567, 1523, 1496, 1478, 1414, 1379, 1368, 1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz. CDC13) δ ppm : 1,42 (9H, s,), 2,52 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,68-3,81 (4H, m), 4,23 (2H, dd, >9,3, 7,8 Hz), 4,57-4,73 (1H, m), 5,22 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,58 (1H, d, >6,6 Hz), 7, 48-7,58 (4H, m), 8,17-8,27 (4H, m), 8,92 (1H, t, >5,9 Hz), 11,72 (lH,s).
(2) 3-[3-[2,3-di(>nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]propanoylamino]-azetidin-trifluoroacetát
Do roztoku ze sloučeniny (1,25 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (6 ml) byla dodána kyselina trifluorooctová (3 ml) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt směsí hexanu a etheru a rozpouštědlo bylo následně oddestilováno, čímž se získalo 1,86 g cílové sloučeniny. Získaná sloučenina byla uschována pro následné kroky zpracování bez čištění.
Infračervené-absorpčnrspektrum-(K:Br)-vmax-cmz’:-32T6rl-755—1'678—1·609Η·5·2·5—1·4·56Η4Τ2γ 1381,1350,1322,1205,1145.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-d6 +D2O) δ ppm: 2,42 (2H, t, >6,4 Hz), 3,56 (2H, t, >6,4 Hz), 3,93 (2H, dd, >11,2, 7,8 Hz), 4,08 (2H, dd, >11,2, 8,3 Hz), 4,504,67 (1H, m), 5,20 (2H, s), 5,35 (2H, s), 7,63 (2H, d, >8,5 Hz), 7,68 (2H, d, >8,5 Hz),
8,24 (2H, d, >6,8 Hz), 8,27 (2H, d, >6,8 Hz).
(3) (2S,4S)-4-(4~methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3-[3-[2,3-di(4nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]propanoyl-amino]azetidin-l-yl]karbonyl]pyrrolidin
Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu (909 mg) v bezvodém acetonitrilu (13 ml) byl dodán N,N-karbonyldiimidazol (346 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsí byl dodán N,Ndiisopropylethylamin (338 μΐ) a roztok ze sloučeniny (1,68 g), která byla získána v kroku (2), v bezvodém acetonitrilu (15 ml), směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi byl dodán dichloromethan. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát - methanol), čímž se získalo 1,88 g cílové sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1: 3330, 1737, 1709, 1644, 1609, 1567, 1522,
1432, 1406, 1379, 1346, 1320, 1252.
-4R CZ 298246 B6
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,85-2,08 (IH, m), 2,28-2,58 (3H, m), 3,00-3,17 (IH, m), 3,23-3,37 (IH, m), 3,62^4,01 (1 OH, m), 4,07-4,28 (2H, m), 4,32-4,46 (IH, m), 4,6(Ε4,83 (IH, m), 5,06-5,32 (6H, m), 6,85 (2H, d, J=8,6 Hz;),
7,18-7,32 (2H, m), 7,38-7,60 (6H, m), 8,16-8,28 (6H, m), 8,80-8,92 (IH, m), 11,72 (IH, s).
(4) (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[[3-[3-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]propanoylamino]azetidin-l-yl]karbonyl]pyrrolidin
Do směsi ze sloučeniny (1,88 g), který byla získána v kroku (3), a anisolu (2,1 ml) byla dodána 10 kyselina trifluorooctová (7,45 mi) a kyselina trifluoromethansulfonová (339 μΐ) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku, Zbytek byl promyt směsí etheru a hexanu a následně rozpuštěn v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušen bezvodým síranem 15 horečnatým a zkoncentrován odpařováním při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 1,50 g cílové sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1: 3331, 1736, 1709, 1644, 1608, 1567, 1522, 1496,1432, 1406, 1378, 1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,90-2,10 (2H, m), 2,45-2,74 (3H, m), 3,20-3,47 (2H, m), 3,67-4,85 (9H, m), 5,05-5,42 (6H, m), 7,43-7,62 (6H, m), 8,15-8,30 (6H, m), 8,80-9,00 (IH, m), 1.1,73 (IH, s). ·
Referenční příklad 8 (2S,4S)-2-[(3S)-3-[3-hydroxy-4-(4-nitrobenzyloxykarboňyl)amino-butanoylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitro-benzyloxykarbonyl)pyrrolidin
------(V)-(2S',4S·)—2—[(35)-3—[·3—hydroxy—4—(4—nitrobenzyloxykarbonyl-)aminobutanoylamino]-------pyrrolidin-l-ylkarbonylj-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4—nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin »
Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitro-benzyloxykarbonyl)-L-prolinu 35 (2,87 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) byl dodán N,N'-karbonyldiimidazol (1,25 g), následovalo promíchávání při teplotě 30 °C po dobu 1 hodiny, Do reakční směsí byl dodán N,N-diisopropylethylamin (1,68 ml) a roztok z (3S)-3-[3-hydroxy-4-(4-nitrobenzyloxykarbo' nyl)aminobutanoylamino]pyrrólidin-trifluoroacetáťu (3,19 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml). Výsledná směs byla ponechána odstát při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla 40 zkoncentrována odpařováním pří sníženém tlaku a do zbytku byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta postupně vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn sílikage lovou sloupcovou chromatografii (dichloromethan : ethylacetát: methanol), čímž bylo získáno 3,81 g titulní sloučeniny ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3316, 1709, 1647, 1609, 1520, 1440, 1346.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,47-2,72 (8H, m),
2,95-3,58 (6H, m), 3,60-4,18 (4H, m), 3,76 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,20^1,62 (2H, m), 4,97-5,28 (4H, m), 5,35-5,60 (IH, m), 6,80-7,02 (2H, m), 7,17-7,35 (2H, m), 7,41-7,60 (4H, m),
8,13-8,33 (4H, m).
-49CZ 298246 B6 (2) (2S,4S)-2-[(3 S)-3-[3-hydroxy^-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aniinc^butanoylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]^l-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyiTolidin
Do směsi ze sloučeniny (2,38 g), která byla získána v kroku (1), a ani sólu (3,30 ml) byla po kap- ;
kách dodána kyselina trifluorooctová (11,60 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (0,53 ml) při ochlazování leden, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční ] směs byla zředěna 1,2-dichloroethanem a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt postupně hexanem a diethyletherem čeřením. Do zbytku byl dodán ethylacetát a nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného, následovalo promíchávání. Jakmile se oddělila ) organická vrstva, tato byla promyta postupně vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 2,01 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky,
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1: 3319, 1710,1647, 1608, 1521, 1440, 1346.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,84-2,36 (7H, m),
2,54-2,77 (IH, m), 3,12-3,59 (6H, m), 3,62^1,15 (4H, m), 4,24-4,50 (3H, m), 5,00-5,38 , (4H, m), 5,46-5,60 (IH, m), 7,45-7,52 (4H, m), 8,16-8,23 (4H, m).
Referenční příklad 9 (2S,4S)-2“C(3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-3-hydroxybutanoylamino]pyrrolidin-l-karbonyl]-4-merkapto-l-(4—nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin (1) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-guanidino]-2-hydroxybutanoylamino]pyrrolidin-l-yl karbony l]-4-(4—methoxybenzyI)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin
Do roztoku 2 (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio~l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu (1762g) v bezvoděm teťřáliydřofuranu (3Oml)-byl~dodairN;N-lčářboňyrdiimidážól-(0;7Ig); následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byl dodán N,N-diisopropylethylamin (0,95 ml) a roztok z (3S)-3-[[3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidÍno-2-hydroxypropyl]-karbonylamino]pyrrolidin-trifluoroacetátu (1,62 g) v bezvodém tetra35 hydrofuranu (20 ml). Výsledná směs byla ponechána odstát při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku, do zbytku byl následně dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta postupně vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrována odpařováním pří sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát: methanol), čímž bylo získáno 2,70 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky, • Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1: 3338, 1709, 1645, 1609, 1570, 1522, 1440,
1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,52-2,55 (8H, m),
2,98-3,21 (IH, m), 3,23-4,05 (9H, m), 3,76 (2H, s), 4,19-4,62 (2H, m), 4,98-5,36 (6H, m),
6,80-6,97 (2H, m), 7,17-7,38 (2H, m), 7,40-7,59 (6H, m), 8,13-8,28 (6H, m), 8,66-8,78 (IH, m), 11,72 (IH, s).
(2) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2”hydroxybutanoylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyi]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin
Do směsi ze sloučeniny (2,65 g), která byla získána v kroku (1), a anisolu (2,83 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (10 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (0,46 ml) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zředěna 1,2-dichloroethanem a zkoncentrována odpařování při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt postupně hexanem a diethyletherem čeřením. Do zbytku byl dodán ethylacetát a nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného, následovalo promíchávání. Jakmile byla organická vrstva oddělena, byla tato postupně promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrována odpařováním pří sníženém tlaku, čímž bylo získáno 2,34 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3337, 1735. 1709, 1645, 1609, 1522, 1440, 1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,63-2,22 (7H, m),
2,32-2,39 (2H, m), 2,63-2,70 (IH, m), 3,19-3,71 (7H, m), 3,73-4,15 (2H, m), 4,38—4,51 (2H, m), 4,98-5,35 (6H, m), 7,43-7,55 (6H, m), 8,17-8,26 (6H, m), 8,70-8,72 (1H, m), 11,73 (IH, s).
Referenční příklad 10 (2S,4S)-4-merkapto-1 -(4-n itrobenzy loxykarbony 1>—2—[(3 S)-3-[[4-di(4-nitrobenzy loxykarbonyl)guanidinomethylcyklohexyl]karbonylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin (1) (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l“(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[[4-di(4nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinomethylcyklohexyl]karbonylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrol i din
Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu (0,98 g) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) byl dodán Ν,Ν'-karbonyldi imidazol (0,39 g), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán N,Ndiisopropylethylamin (0,96 ml) a roztok z (3 S)-3-[[4-di(4-n itrobenzy loxy karbony l)guanidino-methylcyklohexyl] karbony lamino] pyrrol idin=2^trifluoroacetátu-(T,90-g)- Vbezvodénraceton itr i 1 u (15 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 18-(1), čímž bylo získáno 2,10 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3389, 2933, 1717, 1656, 1608, 1522, 1440,
1346.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm; 0,70-1,06 (2H, m), 1,08-2,25 (12H, m), 2,36-2,57 (IH, m), 3,82-4,07 (9H, m), 3,77 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,30-4,58 (2H, m), 4,88-5,43 (6H, m), 6,81-6,95 (2H, m), 7,20-7,32 (2H, m), 7,38-7,66 (6H, m), 8,12-8,39 (6H, m), 9,22-9,60 (2H, m).
(2) (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[[4-di(4_nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinomethylcyklohexyl]karbonylamino]pyrrolidin-lylkarbonyl]pyrrolidin
Do směsi ze sloučeniny (2,09 g), která byla získána v kroku (1), a anisolu (2,07 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (7,34 mi) a kyselina trifluoromethansulfonová (0,34 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 18-(2), čímž bylo získáno 1,78 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3392, 2933, 1717, 1647, 1608, 1522, 1441,
1346.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm : 0,87-0,99 (2H, m), 1,34-1,44 (2H, m), 1,62-2,23 (9H, m), 2,63-2,73 (IH, m), 3,15-3,64 (4H, m), 3,68^1,20
-51 CZ 298246 B6 (7H, m), 4,41-4,55 (2H, m), 4,95-5,51 (6H, m), 7,43-7,57 (6H, m), 8,15-8,29 (6H, m),
9,29-9,50 (2H, m).
Referenční příklad 11 (2 S, 4 S)-4—mcrkap to- l-(4-nitrobenzyloxy karbony 1)-2-((3 S)-3-[ [4—di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinobenzoyllamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin (1) (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)lhio-l-(4—nitrobenzyloxykarbony 1)-2-((3S)-3-[[4-di(4nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinoben2oyllamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin
Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu (0,62 g), 4-dimethylaminopyridinu (0,42 g) a (3S)-3-[[4-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guani15 dinobenzoyl]amino]pyrrolidin-hydrochloridu (0,75 g) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (35 ml) byl dodán l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid-hydrochlorid (0,32 g) a 1hydroxybenzotriazol (0,22 g) a výsledná směs byla ponechána odstát přes noc při teplotě 0 °C. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta postupně vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a následně zkoncentrována 20 odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát: methanol), čímž bylo získáno 0,77 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3396, 1729, 1713, 1655, 1609, 1522, 1439,
1346.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDClg) δ ppm: 1,53-2,62 (7H, m), 3,00-4,25 (11H, m), 4,36-4,52 (IH, m), 4,62-5,43 (6H, m), 6,75-7,00 (2H, m), 7,08-7,60 (10H, m), 7,62-8,36 (8H, m), 9,12-9,70 (2H, m).
(2) (2S,4S)-4“merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[[4-di(4-nÍtrobenzyloxykařborřy l)guaňi’d iňobenzoyl]ámiňč]pyřřol idiň^l^rkařboňyl] pynOlidiň
Do směsi ze sloučeniny (1,05 g), která byla získána v kroku (1), a anisolu (1,11 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (3,90 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (0,18 ml) při 35 ochlazování ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 18-(2), čímž bylo získáno 0,91 g cílové sloučeniny ve formě žlutého prášku.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3330, 1762, 1703, 1667, 1609, 1586, 1524.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm; 1,89-2,81 (4H, m), 3,27-4,11 (7H, m), 4,40-4,70 (2H, m), 5,05-5,40 (6H, m), 7,27-7,66 (10H, m), 7,92-8,29 (8H,m), 9,65-10,00 (2H,m). ..
Referenční příklad 12 (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2S)“2-[2,3-di(4--nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin so (1) (3S)-3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetyIamino]-lpyrrolidinkarboxylát
Do roztoku z t-butyl-(3S)-3-[(2S)-2-amino-2-methylacetylamino]-l-pyrrolidinkarboxylátu (713 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byl dodán roztok z 4-nitrobenzyl-[(4-nitro-52 CZ B6 benzyloxy)-karbonylimino-pyrazol-l-ylmethyl]karbamátu (1,18 g) v tetrahydrofuranu (15 ml).
Výsledná směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž bylo získáno 1,62 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky.
*
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,38-1,50 (12H, m),J
1,60-1,87 (IH, m), 2,02-2,20 (IH, m), 3,12-3,30 (IH, b), 3,30-3,50 (2H, b), 3,53-3,65 (IH, m),J
4,33-4,46 (IH, m), 4,48-4,63 (IH, m), 5,21 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,50-6,75 (IH, b), 7,48-7,61I (4H, m), 8,18-8,29 (4H, m), 8,73 (IH, d, J=6,6 Hz), 11,67 (IH, s).J
Ί (2) (3S)-3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetylamÍnolpyrrolidin-trifluoroacetát
Do roztoku ze sloučeniny (1,59 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (6 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (3 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(2), Čímž byla získána cílová sloučenina. Získaná látka byla uchována pro použití v následných reakcích bez oddělení.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 1750, 1673, 1623, 1611, 1557, 1525, 1433, 1416, 1381.
¥
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (3H, d, >6,9 Hz), 2,03-2,43 (2H, m), 3,18-3,60 (4H, m), 4,52^1,72 (2H, m), 5,25 (2H, s), 5,33 (2H, s), 7,53 (2H, d, >7,3 Hz), 7,56 (2H, d, >7, 3 Hz), 8,16-8,34 (5H, m), 8,93-9,10 (IH, b), 9,40-9,58 (IH, b).
(3) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-guanidino]-2-methylacetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-4-(4-methoxybenzyl)thio-í-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin
Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu .(.l,.1.3-g)_v_bezvodém-acetonitrilu-(-lO-ml)-byl-dodán-N5N'-kaFbonyldiimidazol-(430-mg),-následoválo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byl dodán N,Ndiisopropylethylamin (0,42 ml) a roztok ze sloučeniny (2,26 g), která byla získána v kroku (2), v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(3), čímž byla získána cílová sloučenina (2,06 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3324, 1737, 1709, 1645, 1623, 1610, 1547, 1522,1436.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (3H, d, >7,0 Hz),
1,65-2,18 (2H, m), 2,32-2,50 (IH, m), 3,00-3,21 (IH, mj, 3,26-3,55 (3H, m), 3,65^,04 (3H, m), 4,04-4,25 (3H, m), 4,98-5,34 (8H, m), 6,82-6,90 (2H, m), 7,00-7,10 (IH, m), 7,17-7,30 (2H, m), 7,37-7,58 (6H, m), 8,08-8,28 (6H, m), 9,00 (IH, d, >6,8 Hz), 11,64 (IH, s).
(4) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-guanidino]-2-methylacety laminolpyrrol idin-l-y Ikarbony l]^-merkapto-l-(4-nitrobcnzx'loxykarbonyl)pyrrolidin
Do směsi ze sloučeniny (2,01 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (2,21 ml) byla po kapkách dodána kyselina tri fluorooctová (7,85 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (358 μΐ) pří ochlazování ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16—(4), čímž bylo získáno 1,71 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3320, 1737, 1710, 1644, 1624, 1609, 1547,
1522.
-53Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,37 (3H, d, J-6,8 Hz),
1.65- 1,98 (2H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,56-2,75 (2H, m), 3,17-3,59 (4H, m), 3,65^,20 (3H, m), 4,35-4,65 (3H, m), 5,00-5,37 (6H, m), 7,00-7,13 (IH, m), 7,37-7,60 (6H, m), 8,10-8,30 (6H, m), 8,99 (IH, d, J=6,7 Hz), 11,64 (IH, s).
Referenční příklad 13 (2,3,4S>2-[3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetylamÍno]azetidin-l-yl karbonyl]-4-merkapto~l-(4-nitro-benzyloxykarbonyl)pyrrolidin (1) t-butyl-3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzylpxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetylamino]1-azetidinkarboxylát
Do roztoku z t-butyl-3-[(2S)-2-amino-2-methylacetylamino]-l-azetidinkarboxylátu (557 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) byl dodán roztok z 4-nitrobénzyl-[(4-nitrobenzyloxy)karbonylimino-pyrazol-l-ylmetliyl]karbamátu (974 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž bylo získáno 1,32 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, s), 1,45 (3H, d, >7,0 Hz), 3,65-3,78 (2H, m), 4,12-4,30 (2H, m), 4,50-4,66 (2H, m), 5,19, 5,24 (každé IH, d, >13,5 Hz), 5,29 (2H, s), 7,10 ( IH, d,’ 3=7,1 Hz), 7,54 (4H, d, >8,4 Hz), 8,19-8,28 (4H, m), 8,69 (1H, d, >6,6 Hz), 11,64 (IH, s).
(2) 3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2—methyl acety lam inojazetidintrifluoroacetát
Do roztoku ze sloučeniny (1,27 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (6 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (3 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs_byla_následně_upravena_podobným-způsobem-popsaném-v-odkazu-16-(-2-)-čímž-byla-zís-kána cílová sloučenina. Získaná látka byla uchována pro použití v následným reakcích bez oddělení.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3212, 1752, 1674, 1622, 1611, 1559, 1525, 1434.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,34 (3H, d, >6,9 Hz), 3,84-4,22 (4H, m), 4,48^1,68 (2H, m), 5,18, 5,24 (každé IH, d, >13,9 Hz), 5,38 (2H, s), 7,62 (2H, d, >8,7 Hz), 7,70 (2H, d, >8,7 Hz), 8,24 (2H, d, >5,5 Hz), 8,27 (2H, d, >5,5 Hz),
8.65- 8,87 (2H, b,), 8,93 (IH, d, >6,7 Hz).
(3) (2S,4S)-2-[3-(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]~4-(4-methoxybenzyl)-thit>-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin
Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-mtrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu (924 mg) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) byl dodán N,N -karbonyIdiimidazol (352 mg), směs byla promíchávána při pokojové teplotě 1 hodinu. Do reakční směsi byl dodán Ν,Ν-diisopropylethylamin (343 μΐ) a roztok ze sloučeniny (1,76 g), která byla získána v kroku (2), v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(3), čímž byla získána cílová sloučenina (1,64 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3319, 1737, 1708, 1644, 1623, 1610, 1522,
1434.
-54Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCř) δ ppm: 1,44 (3H, d, >6,9 Hz),
1,85-2,03 (IH, m), 2,30-2,50 (IH, m), 3,00-3,15 (IH, m), 3,23-3,37 (IH, m), 3,66-4,75 (13H, m), 4,98-5,36 (6H, m), 6,85 (2H, d, >8,6 Hz), 7,28-7,58 (9H, m), 8,63-8,80 (6H, m), 8,77 (IH, d, >6,7 Hz), 11,66 (IH, s).
(4) (2S,4S)-2-[3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidÍn
Do směsi ze sloučeniny (1,62 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (1,81 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (6,42 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (292 μΙ) při ochlazování ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(4), čímž bylo získáno 1,35 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'1: 3321, 1737,1708, 1645, 1623, 1548, 1522.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (3H, d, >7,0 Hz),
I, 88-2,10 (2H, m), 2,46-2,73 (IH, m), 3,18-3,50 (2H, m), 3,75-4,81 (8H, m), 5,02-5,40 (6H, m), 7,39 (IH, d, >7,6 Hz), 7,43-7,60 (6H, m), 8,10-8,30 (6H, m), 8,77 (IH, d, >6,8 Hz),
II, 66 (IH, s).
Referenční příklad 14 (2S,4S)~2-[(3S)-3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetylaminolpyrrolidin-l-ylkarbonyl]^l-mcrkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin (1) t-buty 1-(3 S)-3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guan idino]-2-methylacety 1amino]-l-pyrrolidinkarboxylát
Do_roztoku_z_t=buty l=(3.S)=3=[(-2R)-2-amino-2-methylacety lam ino]-l -pyrrol idinkarboxylátu(448 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl dodán 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloxy)karbonyliminopyrazol-l-ylmethyl]-karbamát (776 mg) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž byla získána cílová sloučenina (1,096 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3316, 1739, 1693, 1645, 1623, 1548, 1524,
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (12H, s), 1,73-1,88 (IH, m), 2,07-2,21 (IH, m), 3,05-3,25 (IH, b), 3,32-3,50 (2H, b), 3,55-3,66 (IH, m), 4,36-4,47 (IH, m), 4,52-4,64 (IH, m), 6,70 (IH, d, >7,2 Hz), 7,55 (4H, d, >8,8 Hz), 8,22 (2H, d, >7,3 Hz), 8,25 (2H, d, >7,3 Hz), 8,72 (IH, d, >5,6 Hz), 11,65 (1H, s).
(2) (3 S>3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetylamino]pyrrolidintrifluoroacetát
Do roztoku ze sloučeniny (1,087 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (5 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (2 ml) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(2), čímž byla získána cílová sloučenina. Získaná látka byla uchována pro použití v následných reakcích bez oddělení.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3290, 1739,1674, 1645, 1625, 1555,1524.
-55CG DO
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb + D2O) δ ppm: 1,44 (3H, d,
J=6,8 Hz), 1,88-2,39 (2H, m), 3,20-3,55 (4H, m), 4,47^1,68 (2H, m), 5,13-5,33 (4H, m), 7,25 (2H, d, J=5,2 Hz), 7,55 (2H, d, J=5,2 Hz), 8,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,23 (2H, d, J=8,8 Hz).
(3) (2 S,4S)-2-[(3 S)-3-[(2 R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl]guanidino]-2-methylacety Ιηπι ino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-4-(4-methoxybenzyl)thio-l -(4-nitrobenzy loxy karbony l)pyrrolidin
Do roztoku z (2S,4S)-4—(4-mcthoxybcnzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-I-prolinu (737 mg) v bezvodého acetonitrilu (20 ml) byl dodán Ν,Ν'-karbonyldiimidazol (281 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě 1 hodinu. Do reakční směsi byl dodán N.N-diisopropylethylamin (0,75 ml) a roztok ze sloučeniny (1,157 g), která byla získána v kroku (2), vbezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(3), čímž byla získána cílová sloučenina (1,394 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3326, 1737, 1709, 1645, 1623,1610, 1522.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz. CDCfi) δ ppm: 1,40 (3H, d, J=6,9 Hz), 20 1,93-2,20 (2H, m), 2,30-2,46 (IH, m), 2,94-3,55 (5H, m), 3,60-3,90 (8H, m), 4,20-4,60 (3H,
m), 4,92-5,33 (6H, m), 6,77-6,90 (2H, m), 7,15-7,60 (8H, m), 8,07-8,28 (6H, m).
(4) (2S,4S)-4-merkapto-l-(4—nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin
Do směsi ze sloučeniny (1,381 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (1,5 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (4,9 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (0,27 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(4), čímž byla získána cílová sloučenina (1,216 g) ve formě amorfní látky.
_____Infračervené_absorpčnLspektrum_(KBr)_vmax_cml:_3321,_l 736,_17_10._1645,_1624,J 609,_15_47._ 1522.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36-1,48 (3H, m), 35 1,83-2,27 (2H, m), 2,57-2,72 (IH, m), 3,10-3,57 (5H, m), 3,77-3,96 (2H, m), 4,00^1,17 (IH, m), 4,30-4,62 (3H, m), 4,98-5,33 (6H, m), 7,38-7,60 (6H, m), 8,10-8,28 (6H, m).
Referenční příklad 15 (2S,4S)-2-[3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetylamino]azetidin-I-ylkarbonyl]^l-merkapto-l-(4-nitrobcnzyloxykarbonyl)pyrrolidin (1) t-butyl-3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetylamino]45 azetidin-l-ylkarbonyí]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolÍdin
Do roztoku z t-butyl-3-[(2R)-2-amino-2-methylacetylamino]-l-azetidinkarboxylátu (443 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl dodán 4—nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloxy)karbonylimino-pyrazol-l-ylmethyl]karbamát (820 mg) při ochlazování ledem.
Výsledná směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž byla získána cílová sloučenina (0,860 g) ve formě amorfní substance.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,30-1,50 (12H, m),
3,67-3,78 (2H, m), 4,18—4,30 (2H, m), 4,50-4,67 (2H, m), 5,19, 5,25 (každé IH, d, J=13,5 Hz),
-56CZ Ζ9δΖ40 BĎ
5,29 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,54 (4H, d, J=8,6 Hz), 8,23 (2H, d, J=5,4 Hz), 8,26 (2H, d,
J=5,4 Hz), 8,69 (IH, d, J=7,1 Hz), 11,64 (IH, s).
(2) 3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl )guanidino]-2-methylacetylamino]azetidÍn5 trifluoroacetátj
Do roztoku ze sloučeniny (846 mg), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu1 (10 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (3 ml) při ochlazování ledem. Reakční1 směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(2), čímž byla zísίο kána cílová sloučenina. Získaná látka byla uchována pro použití v následných reakcích bez oddělení.
Infračervené absorpční spektrum (kapalinná vrstva) vmax cm”1: 3213, 1758, 1677, 1610, 1600, 1560, 1526.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz. DMSO-dQ δ ppm-: 1,33 (3H, d, J=6,9Hz), 3,70-4,80 (6H, m), 5,20 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,62 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,20-8,31 (4H, m), 8,60-8,85 (2H, b), 8,92 (IH, d, J=6,6 Hz).
(3) (2S.4S)-2-[3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinoJ-2-methylacetylamin]· azetídin-l-ylkarbonyl]^4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin
Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-( 4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu.
(585 mg) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) byl dodán Ν,Ν’-karbonyldÍÍmidazol (223 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byl dodán N,N-diisopropylethylamin (0,57 ml) a roztok ze sloučeniny (1,26 g), která byla získána v kroku (2), v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(3), čímž byla získána cílová sloučenina (1,047 g) ve formě amorfní látky.
______Infračervené_absorpční-spektrum-(KBr-)_vmax-cm-;_3322,-1-736,-1-708—1645—162-3—1-610—1-5-2¾-------------1436, 1406.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,44 (3H, d, J=6,9 Hz),
1,90-2,10 (IH, m), 2,26-2,42 (IH, m), 2,95-3,17 (IH, m), 3,22-3,40 (IH, m), 3,63^1,80 (1 IH, m), 4,95-5,38 (8H, m), 6,86 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,15-7,63 (8H, m), 7,55 (IH, d, J=7,8 Hz), . 8,10-8,35 (6H, m), 8,72 (IH, d), J=6,8 Hz), 11,65 (IH, s).
(4) (2S,4S)-2-[3-H(2S)-2-[2,3^di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-2-methylacetyl- amino]azetidin-l-ylkarbonyl]-4-nerkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin
Do směsi ze sloučeniny (1,032 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (1,2 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (3,7 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (0,2 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným 45 v odkazu 16-(4), čímž byla získána cílová sloučenina (902 mg) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1: 3323, 1736, 1709, 1645, 1623, 1522, 1496, 1434.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (3H, d, J-7,1 Hz),
I, 88-2,17 (IH, m), 2,46-2,68 (IH, m), 3,10-3,60 (2H, m), 3,70-4,85 (8H, m), 5,00-5,47 (6H, m), 7,34-7,63 (6H, m), 7,76 (IH, d, J=8,8 Hz), 8,10-8,40 (6H, m), 8,72 (IH, d, J=6,4 Hz),
II, 65 (IH, s).
CZ 29824() B6
Referenční příklad 16 (2S,4S)-2-[(3S}-3-[2-[l-methyl-2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]acetylamino]py rro li din-1-yl karbony l]—4-merkapto-l-( 4-nitrobenzyIoxykarbonyl)pyrrolidin (1) t—butyl—(3S)—3—[2—[1 -methy 1-2,3-di(4-nitrobcnzyloxykarbonyl)guanidino]acetylamino]1-pyrrolidinkarboxylát
Do roztoku z t-butyl-(3S)-3-[2-methylamÍnoacetylamino]-l-pynOlidinkarboxylátu (669 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byl dodán 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloxy)karbonylíminoimidazol-l-ylmethyljkarbamát (1,11 g) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž byla získána cílová sloučenina (1,50 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1: 3305, 1759, 1691, 1609, 1523, 1453, 1406, 1367.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,70-1,88 (IH, m), 2,02-2,33 (IH, m), 3,09 (3H, s), 3,15-3,28 (IH, m), 3,32-3,50 (2H, m), 3,53-3,70 (IH, m), 4,28 (2H, s), 4,37-4,50 (IH, m), 5,27 (4H, s), 7,30-7,47 (1H, b), 7,56 (4H, d, >8,6 Hz),
8,24 (4H, d, J-8,6 Hz).
(2) (3S)-3-[2-[l-rnethyl-2,3-di(4-nitrobenz.yloxykarbonyl)guanidino]acetylamino]pyrrolidintrifluoroacetát
Do roztoku ze sloučeniny (1,48 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (8 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (4 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(2), čímž byla získána cílová sloučenina. Získaná látka byla uchována pro použití v následných reakcích bez oddělení.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ý 3212, 1777, 1672, 1609, 1524, 1454, 1436.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,77-1,95 (IH, m), 2,05-2,23 (IH, m), 2,93-3,50 (7H, m), 4,05, 4,12 (každé IH, d, >16,5 Hz), 4,23—4,40 (IH, m), 5,16 (4H, s), 7,59 (4H, d, >9, 2 Hz), 8,17 (4H, d, >9,2 Hz), 8,38 (IH, d, >6,6 Hz), 8,70-9,00 (2H,b).
(3) (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-2-[(3S)-3-[2-[l-methyl-2,3-di(4-nitrobenzy]oxykarbonyl)guanidino]acctylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pynOlidin
Do roztoku z (2 S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxy karbony l)-L-prol inu (1,05 g) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) byl dodán Ν,Ν'-karbonyldiimidazol (401 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě. Do reakční směsí byl dodán N,N-diisopropylethylamin (392 μΙ) a roztok ze sloučeniny (2,02 g), která byla získána v kroku (2) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(3), čímž byla získána cílová sloučenina (1,69 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3393, 3339, 1756, 1705, 1687, 1656, 1609,
1521, 1441.
-58LL ZV5Z40 Bb
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,60-2,00 (2H, m),
2,03-2,25 (IH, m), 2,40-2,52 (IH, m), 2,97-4,08 (15H, m), 4,23—4,57 (4H, m), 4,90-5,38 (6H, m), 6,80-6,92 (2H, m), 7,10-7,70 (9H, m), 8,08-8,31 (6H, m), 10,85 (IH, b).
(4) (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3 S)-3-[2-[ l-methyl-2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanídino]acetylamino]pynOÍidin-l-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxy)pyrrolÍdin
Do směsi ze sloučeniny (1,66 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (1,83 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (6,49 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (296 μΐ) při ochlazování ledem. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16(4), čímž byla získána cílová sloučenina (1,34 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3327, 1756, 1705, 1687, 1653, 1608, 1521, 1441.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,75-2,27 (3H, m),
2,58-2,75 (IH, m), 3,05—4,55 (15H, m), 4,94-5,38 (6H, m), 7,37-7,62 (7H, m), 8,10-8,33 (6H, m), 10,34 (IH, d, >27,8 Hz).
Referenční příklad 17 (2S,4S)-2-[3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-]-methylguanidino]acetylamino]azetidinl-ylkarbonyI]-4-merkapto-l-(4—nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin (1) t-butyl-[3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-methylguanidino]acetylamino]-lazetidinkarboxylát
Do roztoku z t-butyl-3-[2-methylaminoacetylamino]-l-azetidinkarboxylát (670 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byl dodán 4-nitrobenzyI-[(4-nitrobenzyloxy)karbonylíminopyrazol-l-ylmethvl1-karbamát_(_1.0_7_g),_při_ochlazovánLledem—Výsledná-směs-byla- upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž byla získána cílová sloučenina (1,22 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3212, 1758, 1702, 1661,1609, 1563, 1524.
Nukleární magneticko rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,44 (9H, s), 3,11 (3H, s), 3,70-3,80 (2H, m), 4,20-4,34 (4H, m), 4,5(M,66 (lH,m), 5,27(2H, s)/7,56 (4H, d, >8,6 Hz), 7,77 (IH, d, >6,5 Hz), 8,25 (4H, d, >8,6 Hz), 10,32^10,47 (IH, b).
(2) 3-(2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-methylguanidíno]acetylamino]azetidin-trifluoroacetát
Do roztoku ze sloučeniny (1,22 g), která byla získaná v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (12 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (6 ml) pří ochlazování ledem. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(2), čímž byla získána cílová sloučenina. Získaná látka byla uchována pro použití v následných reakcích bez oddělení.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3215, 1777, 1676, 1609, 1524, 1454, 1435, 1377, 1351.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,03 (3H, s),
3,83-4,01 (2H, m), 4,03^1,18 (4H, m), 4,52-4,70 (IH, m), 5,14 (4H, s), 7,56 (4H, d, >8,7 Hz),
8,15 (4H, d, >8,7 Hz), 8,56-8,82 (3H, m).
-59CZ Z98Z40 Bb (3) (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-[3-[2-[2,3-di(4nitrobenzyloxykarbonyl)-l-methylguanidino]acetylamino]azetidin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin
J
Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu (888 mg) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) byl dodán Ν,Ν'-karbonyldiimidazol (337 mg),3 následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byl dodán N,N-diisopropylethylamin (330 μΐ) a roztok ze sloučeniny (1,69 g), která byla získána v kroku (2), v bezvodém tetrahydrofuranu (16 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsoben popsaným v odkazu 16-(3), čímž byla získána cílová sloučenina (1,59 g) ve formě amorfní látky.j
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1: 3306, 1758, 1705, 1667, 1609, 1521, 1443,
1404.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,86-2,03 (IH, m), 2,32-2,53 (IH, m), 3,00-3,17 (4H, m), 3,22-3,37 (IH, m), 3,67-4,47 (13H, m), 4,55^1,76 (IH, m), 4,95-5,38 (6H, m), 6,80-6,90 (2H, m), 7,10-7,60 (8H, m), 8,12-8,31 (6H, m).
(4) (2S,4S)-2-[3-[2-[2,3-di(4—nitrobenzyloxykarbonyl)-l-methyl-guanidino]acetylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin
Do směsí ze sloučeniny (1,58 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (1,77 ml) byla po kapkách dodána kyselina tri fluorooctová (6,26 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (285 μΐ) při ochlazování ledem. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16(4), čímž byla získána cílová sloučenina (1,30 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3309, 1757, 1705, 1665, 1608, 1522, 1445, 1404.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,87-2,08 (2H, m), 2,53-2,70 (IH, m), 3,05-3,15 (3H, m), 3,21-3,50 (2H, m), 3,75-4,82 (9H, m), 5,00-5,40 (6H-m)-7-38-7-i60-(6Hrm)r8Fl-2-8r3-3-(6Hrnv>-----------------------------------------------------------Referenční příklad 18 (2S,4S)—2—[(3S)—3—[4—[2,3—di(4—nitrobenzyloxy karbony l)guanidino]-butanoy laminolpyrrolidin1-ylkarbonyl]—4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin (1) t—buty 1—(3 S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbony l)guanidino] butanoylamino]-l -pyrrolidinkarboxylát
Do roztoku z t-butyl-(3S)-3-(4-arriinobutanoylamino)-l-pynOlidinkarboxylátii (1,36 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) byl dodán 4-nítrobenzyl-[(4-nitrobenzyloxy)karbonyliminopyrazol-l-ylmethyl]karbamát (1,60 g) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž byla získána cílová sloučenina (2,50 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3335, 1737, 1693, 1645, 1609, 1573, 1524,
1412,1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz. CDC13) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,70-2,21 (4H, m), 2,25 (2H, t, >7,0 Hz), 3,15-3,53 (5H, m), 3,62 (IH, dd, >11,3, 6,5 Hz), 4,34-4,51 (IH, m), 5,19-5,29 (4H, m), 6,32-6,35 (IH, m), 7,54 (4H, d, >8,6 Hz), 8,20-8,27 (4H, m), 8,47 (lH,t, >5,7 Hz), 11,80 (IH, s).
(2) (2S.4S)-2-[(3S)-3-[4-[23-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanídino]biitanoylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pynOlidin
Do roztoku ze sloučeniny (2,50 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (25 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (15 ml) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání při stejné teplotě po dobu 15 minut a při pokojové teplotě po dobu dalších 15 minut. Reakční směs byla zředěna 1,2-dichloroethanem a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt postupně hexanem a diethyletherem čeřením, rozpouštědlo bylo následně oddestilováno, čímž byl získán surový (3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]butanoylamino]pyrrolidin-trifluoroacetát (2,55 g). Získaná látka byla uchována pro použití v následných reakcích bez oddělení.
Na druhé straně, do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prolinu (1,66 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) byl dodán Ν,Ν'-karbonyldiimidazol (0,72 g), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byl dodán N,N-diisopropylethylamin (1,30 mg) a roztok z (3S)-3-[4-[2,3-di(4—nitrobenzyloxykarbonyl)-guanidino]butanoylamino]pyrrolidin-trifluoroacetátu (2,55 g), kteiý byl získán v předešlém kroku, v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a směs byla ponechána odstát při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním pří sníženém tlaku, do zbytku byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta postupně vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrována odpařováním pří sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografii (ethylacetát : methanol), čímž byla získána cílová sloučenina (2,56 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3335, 1709, 1644, 1609, 1572, 1522, 1437,
1346.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,73-2,27 (7H, m), 2,39-2,52 (IH, m), 2,98-3,18 (IH, m), 3,28-4,10 (11H, m), 3,35 (2H, s), 4,20-4,56 (2H, m), 4,95-5,36 (6H, m), 6,31-6,87 (3H, m), 7,21- 7,68 (8H, m), 8,14-8,25 (6H, m), 8,41-8,50 .(lH,_m),J4,79_(.lH,_d,J=l_4,8_Hz)__i---------------------------------- (3) (2S,4S)-2-[(3S}-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyI)guanidino]butanoylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin
Do směsi ze sloučeniny (2,50 g), která byla získána v kroku (2), a ani sólu byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (9,60 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (0,66 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16—(4), čímž byla získána cílová sloučenina (2,15 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1: 3337, 1734, 1709, 1645, 1608, 1522, 1440,
1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,75-2,28 (7H, m), 2,62-2,70 (IH, m), 3,21-3,91 (9H, m), 3,98-4,15 (IH, m), 4,38-4,56 (2H, m), 5,03-5,35 (6H, m), 6,34-7,10 (IH, m), 7,27-7,56 (6H, m), 8,16-8,26 (6H, m), 8,42-8,48 (IH, m), 11,80 (IH, d, J-12,2Hz).
Referenční příklad 19 (2S,4S)-2-[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]butanoylamino]azetidin-l-ylkarbony l]-4-merkapto-1-(4—n itrobenzy loxykarbony l)pyrrol id t n
-61 C£ Z98Z40 Bb (1) t-butyl-[3-[4-[2.3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]butanoylamino]-l-azetidinkarboxylát
Do roztoku z t-butyl-3-(4-aminobutanoylamino)-l-azetidinkarboxylátu (0,89 g) z bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) byl dodán 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloxy)karbonylimino-pyrazol>ylmethyl]karbamát (1,45 g) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž byla získána cílová sloučenina (1,95 g) ve formě amorfní látky.
to Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“’: 3336, 1737, 1699, 1645, 1609, 1572, 1524, 1414,1380, 1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz. CDC13) δ ppm: 1,39 (9H, s), 1,88-1,95 (2H, m), 2,25-2,29 (2H, m), 3,53 (2H, dd, >12,5, 6,1 Hz), 3,81 (2H, dd, >9,2, 5,3 Hz), 15 4,20-4,24 (2H, m), 4,66-4,75 (IH, m), 5,23-5,30 (4H, m), 7,40 (IH, d, >7,7 Hz), 7,53-7,57 (4H, m), 8,20-8,27 (4H, m), 8,51 (IH, t, >6,1 Hz), 11,81 (IH, s).
(2) (2S.4S)-2-[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]butanoylamino]azelidin-lylkarbonyl]-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin 20
Do roztoku ze sloučeniny (1,90 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (20 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (10 ml) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání při stejné teplotě po dobu 10 minut a následně při pokojové teplotě po dobu dalších 10 minut. Reakční směs byla zředěna 1,2-dichloroethanem a zkoncentrována odpařová25 ním při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt postupně hexanem a diethyletherem čeřením, rozpouštědlo bylo oddestilováno, čímž byl získán surový 3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]butanoylamino]azetidin-trifluoroacetát (1,93 g). Získaná látka byla uchována pro použití v následné reakci bez oddělení.
Na druhé straně, do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbo------nyl.)=L=prolinu-(-l,-30-g-)-v-bezvodcin-tetrahydrofuranu-(-2-5-ml-)-byl-dodán-N7N-'-k-arbonyldiimida--zolu (0,56 g), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsí byl dodán Ν,Ν-diisopropylethylamin (1,01 ml) a roztok z 3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-butanoylamino]azetidin-trifluoroacetátu (1,93 g), kteiý byl získán v předchozím kroku, v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 32-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (2,20 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3338, 1709, 1644, 1609, 1574, 1522, 1433, 40 1346.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,70-2,00 (3H, m), ’ 2,18-2,42 (3H, m), 3,04-3,13 (IH, m), 3,24-3,33 (IH; m), 3,44-3,52 (2H, m), 3,71-4,00 (3H, m), 3,72 (2H, s), 3,79 (3H, m), 4,10^1,41 (3H, m), 4,65-4,78 (IH, m), 5,04-5,34 (6H, m), 45 6,80 (2H, d, >8,6 Hz), 7,10-7,27 (3H, m), 7,35-7,55 (6H, m), 8,17-8,26 (6H, m), 8,45-8,53 (IH, m), 11,81 (IH, s).
(3) (2S,4S)-2-[3-[4-[2,3-di(4-mtrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-butanoylamino]azetidin-lylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin
Do směsi ze sloučeniny (2,10 g), která byla získána v krou (2), a anisolu (2,38 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (8,50 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (0,58 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16- (4) , čímž byla získána cílová sloučenina (1,90 g) ve formě amorfní látky.
-62Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm l: 3337, 1733, 1709, 1645, 1608, 1522, 1433,
1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,87-2,07 (5H, m), 5 2,17-2,34 (2H, m), 2,50-2,72 (IH, m), 3,20-3,55 (4H, m), 3,91-4,27 (4H, m), 4,29-4,53 (IH,
m), 4,63-4,83 (IH, m), 5,05-5,36 (6H, m), 7,27-7,56 (7H, m), 8,18-8,26 (6H, m), 8,46-8,54 (IH, m), 11,81 (IH, s).
io Referenční příklad 20 (2S,4S)-2-[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-3-hydroxybutanoylamino]azetidin-1-ylkarbonylpl-merkapto-1-(4-nitrobenzy loxykarbonyl)pyrrol id in (1) t-butyl-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbony])guanidino]-3-hydroxybutanoylamino]-lazetidinkarboxylát
Do roztoku z t-butyl-3-(4-aminohydroxybutanoylamÍno)-l-azetidinkarboxylátu (1,0 g) vbezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) byl dodán 4-nitroben2yI-[(4-nitrobenzyloxy)karbonylimino20 pyrazol-l-ylmethyl]karbamát (1,55 g) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž byla získána cílová sloučenina (2,10 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3336, 1737, 1699, 1647, 1609, 1570, 1524, 25 1414, 1380, 1367, 1348.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,42 (9H, s), 2,40 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,45-3,52 (IH, m), 3,62-3,68 (IH, m), 3,73-3,77 (2H, m), 4,10-4,25 (3H, m),
4,58-4,66 (IH, m), 4,94 (IH, d, J=3,l Hz), 5,22 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,94 (IH, d, J=7,4 Hz), 30 7,54-7,56 (4H, m), 8,20-8,26 (4H, m), 8,73 (IH, t, J=5,5 Hz), 11,74 (IH, s).
(2) (2S,4S>-2-[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidinol-3-hydroxybutanoyÍamino]azetidin-1 -y lkarbonyl]—4-(4-methoxybenzy 1 )th io-1 -(4-n i trobenzyloxy karbony l)pyrrolidin
Do roztoku ze sloučeniny (2,00 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (20 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (10 ml) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání pří stejné teplotě po dobu 10 minut a pří pokojové teplotě po dobu dalších 20 minut. Reakční směs byla zředěna 1,2-dichloroethanem a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt postupně hexanem a diethyletherem čeřením, následovalo odpařování rozpouštědla, čímž byl získán surový [3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-3-hydroxybutanoylamino]azetidin-trifluoroacetát (2,04 g). Získaná látka byla uchována pro použití v následném kroku bez oddělení.
Na druhé straně, do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbo45 nyl)-L-prolÍnu (1,30 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl dodán Ν,Ν'-karbonyldiimidazol (0,60 g), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán N,N-diisopropylethylamin (0,78 ml) a roztok z [3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]- 3-hydroxybutanoylamino]azetidin-trif1uoroacetátu (2,04 g), který byl získán v předchozím kroku, v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 32-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (2,02 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3335, 1708, 1644, 1609, 1570, 1522, 1440,
1347.
-63CZ ZV&Mb B6
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,86-2,05 (IH, m),
2,32-2,49 (4H, m), 3,04-3,13 (IH, m), 3,25-3,32 (IH, m), 3,40-3,51 (IH, m), 3,59-3,98 (4H, m), 3,72 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,09-4,25 (3H, m), 4,34-4,51 (IH, m), 4,61^1,75 (IH, m),
5,03-5,34 (6H, m), 6,85 (2H, d, >8,5 Hz), 7,00-7,28 (3H, m), 7,42-7,55 (6H, m), 8,17-8,25 (6H, m), 8,71-8,72 (IH, m), 11,73 ( IH, s).
(3) (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-mtrobenzyloxykarbonyl)-2-[[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-3-hydroxybutanoylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin
Do směsi ze sloučeniny (2,00 g), která byla získána v kroku (2), a anisolu (2,20 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (7,70 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (0,35 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16- (4) , čímž byla získána cílová sloučenina (1,75 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1: 3339, 1735, 1709, 1645, 1609, 1522, 1440,
1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,93-2,05 (2H, m),
2,34-2,42 (2H, m), 2,58-2,64 (IH, m), 3,24-3,50 (3H, m), 3,63-3,68 (IH, m), 3,81—>47 (7H,m), 4,65-4,91 (2H, m), 5,05-5,30 (6H, m), 7,00-7,31 (IH, m), 7,47-7,55 (6H, m),
8,18-8,26 (6H, m), 8,71-8,73 (IH, m), 11,73 (IH, s).
Referenční příklad 21 (2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]acetylammo]pyrrolidin-lylkarbonyl]-4-merkapto-l-4-nitrobenzyloxykarbonyI)pyrrolidin (1) >butyl-(3S)-3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]acetylamino]-l-pyrrolidinkarboxylát
Do roztoku z t—butyl—(3S)-3-(2-aminoacetylamino)- 1-pynolidinkarboxy latu (3,07 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (45 ml) byl dodán roztok z 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloxy)karbonylimino-pyrazol-l-ylmethyl]karbamátu (5,38 g) v tetrahydrofuranu (35 ml) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou, vodným roztokem hydrogensíranu draselného a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn silikageíovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát: dichloromethan), čímž byla získána cílová sloučenina (7,82 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1: 3308,1740,1691, 1646,1626,1554, 1524.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,68-1,92 (IH, m), 2,03-2,22 (IH, m), 3,10-3,30 (1H, b), 3,30-3,50 (2H, b), 3, 56-3,67 (IH, m), 4,08 (2H, d, >5,1 Hz), 4,37—>51 (IH, m), 5,22 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,30-6,40 (IH, m), 7,48-7,60 (4H, m), 8,17-8,30 (4H, m), 8,88-8,98 (IH, m), 11,65 (IH, s).
(2) (3S)-3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]acetylamino]pyrrolidin-trifluoroacetát
Do roztoku ze sloučeniny (7,82 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (10 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (5 ml) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání po dobu 4 hodin. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt směsí hexanu a etheru, rozpouštědlo bylo oddestilováno, čímž bylo
-64získáno 1,00 g cílové sloučeniny. Získaná sloučenina byla uschována pro použití v následné reakci bez čistění.
Infračervené absorpční spektrum (kapalinná vrstva) vmax cm-1: 1757, 1676, 1610, 1598, 1526, 5 1440.
Nukleární magnetická rezonanční spektrum (270 MHz. DMSO-d6) δ ppm: 1,72-1,90 (IH, m), 2,03-2,21 (IH, m), 2,90-3,07 (1H, m), 3,12-3,46 (3H, m), 3,99 (2H, s), 4,20-4,38 (IH, m), 5,20 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,61 (2H, d, >8,6 Hz), 7,71 (2H, d, >8,6 Hz), 8,24 (2H, d, >7,3 Hz), 8,27 10 (2H, d, >7,3 Hz), 8,40 (1H, d, >6,3 Hz).
(3) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]acetylamino]pyiTolidin-l-ylkarbonyl]^H4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolÍdin
Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-L-prormu (5,38 g) v bezvodém acetonitrilu (70 ml) byl dodán N,N-karbonyldiimidazol (2,04 g), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsí byl dodán N,Ndiisopropylethylamin (2,0 ml) a roztok ze sloučeniny (11,00 g), která byla získána v kroku (2), v bezvodém acetonitrilu (35 ml), směs reagovala přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Do zbytku byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a následně zkoncentrována odpařováním pří sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát: methanol), čímž byla získána cílová sloučenina (10,09 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm~': 3319,1737,1708,1645, 1609, 1552, 1522.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,60-1,88 (IH, m),
1,98-2,20 (IH, m), 2,30-2,50 (1H, m), 2,94-3,56 (5H, m), 3,66-4,60 (1.2H, m), 5,00-5,36 30 (6H, m), 6,80-7,60 (10H, m), 8,06-8,28 (6H, m).
(4) (2S,4S)-2-[(3S)“3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanÍdino]acetyÍamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]^l-mcrkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarboiiyl)pyrrolidin
Do směsi ze sloučeniny (9,90 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (11,1 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (39,2 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (1,79 ml) při ochlazování ledem, směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byl dodán 1,2-dichloroethan, následovala koncentrace odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem b(karbonátu sodného, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušen bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědlo bylo následně oddestilováno při sníženém tlaku, čímž byla získána cílová sloučenina (8,75 g) ve formě amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1: 3326, 1737, 1708, 1645, 1609, 1552, 1522.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,78-2,22 (3H, m), 2,57-2,68 (IH, m), 3,17^,60 (12H, m), 5,03-5,38 (6H, m), 7,40-7,60 (6H, m), 8,10-8,28 (6H, m).
Referenční příklad 22 (2S,4S)-2-[(3S)-3-[N-[2-[2,3-di(>nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]acetyl]-N-methylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzy[oxykarbonyl)pyrrolidin
-65Cílová sloučenina může byt získána podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), (2), (3) a (4).
Referenční příklad 23 (2S,4S)-2-[(3S)-3-pM-[2-[2,3-di(4~nitrobenzyloxykarbonyl)-l-methylguanidino]acetyl]-Nmethy!amino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-4-mcrkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin
Cílová sloučenina může byt získána podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), (2), (3) a (4).
Referenční příklad 24 (2 S,4S)-2-[3-[N-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino]acetyl]-N-methy lamino]azetidin-l-ylkarbonyl}-4-merkapt(^l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin
Cílová sloučenina může byt získána podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), (2), (3) a (4).
Referenční příklad 25 (2S,4S)-2-[4-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidÍno]acetylamino]piperidin-l-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin
Cílová sloučenina může byt získána podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), (2), (3) a (4).
Test_____________________________________________________________________________________________
Antibakteriální účinky byly měřeny zřeďovací metodou na agarové plotně, pomocí které byla určena minimální tlumicí koncentrace (pg,ml) oproti různým choroboplodným bakteriím. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5. Bakterie A, B a C použité za účelem testu, které jsou uvedeny v tabulce 5, jsou následující:
A: Staphylococcus aurfeus 209P '
B: Escherichia coli N1HJ
C: Pseudomanas aeruginosa 1001
Tabulka 5
Minimální tlumicí koncentrace (μΙ/ml)
Sloučenina mikroorganismus
A B c
Sloučenina, př 1 <0,01 <0,01 0,1
Sloučenina př. 2 <0,01 <0,01 0,05
Sloučenina př. 6 <0,01 <0,01 0,05
Sloučenina př. 12 <0,01 <0,01 0,05
-66CZ 298246 B6
Podle výše uvedených výsledků je možné říci, že sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu mají silné protibakteriální účinky. V dodatku, sloučeniny předloženého vynálezu jsou stálé proti působení dehydropeptidázy I a (3-laktamázy a projevují vysokou schopnost obnovy moče. Dále, projevují nízkou nefrotoxicitu.
Formulace 1
Kapsle
Sloučenina z příkladu 1 50 mg'
Laktóza 128 mg
Kukuřičný škrob70 mg
Stearát hořečnatý2 mg
250 mg
Výše uvedené složky jsou všechny ve formě prášku, tyto jsou smíchány a prosety přes síť s 60 očky, směs je následně plněna do želatinových kapslí č. 3 majících obsah 25 mg, takto jsou připraveny kapsle.
Formulace 2
Tablety
Sloučenina z příkladu 150 mg
Laktóza 126 mg
Kukuřičný škrob23 mg
Stearát hořečnatý1 mg
200 mg
Výše uvedené složky jsou ve formě prášku, jsou smíchány, zpracovány granulací za mokra _s_kukuřičným_škrobem,_v_ysušeny_ a_směs-je_následně-zpracována-do-formy-tablet-stFojem-navýrobu tablet, čímž jsou připraveny tablety o hmotností 200 mg. Tablety mohou být, pokud je nezbytné, opatřeny povlakem cukru. '

Claims (10)

1. Derivát 1-methylkarbapenu obecného vzorce I t kde
R1 představuje atom vodíku nebo C Malkylovou skupinu,
-67CZ 298246 B6
R2 představuje atom vodíku nebo esterový zbytek, který může být hydro lyžován in vivo, vybraný ze skupiny, kterou tvoří acyloxyalkylová obsahující CM alkylovou skupinu, která je substituována C|_6 alkanoylovou skupinou, která může být substituována C3_$ cykloalkylovou skupinou; alkoxykarbonyloxyalkylová skupina obsahující C14 alkylovou skupinu, která je substituována Ci_s alkoxykarbonyloxyskupinou nebo Ci.s cykloalkyloxykarbonyloxyskupinou, ftalidylová skupina nebo l-(2-oxo-l,3-dioxolen^l-yl)alkýlová skupina, která může být substituována v 5-poloze CM alkylovou skupinou nebo arylovou skupinou;
A představuje skupinu obecného vzorce A1;
ZAĎ kde v obecném vzorci Al:
n nabývá hodnoty 0,1 nebo 2, p nabývá hodnoty 0,1 nebo 2,
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a
R4 představuje skupinu obecného Q2;
Λ
R1A (Q2), kde v obecném vzorci Q2,
----B—představuje-fenylenovou,_fenylenalkylo.vou_skupinu,_kde_u.vede.ná_alkyl.oyá_část_je C|_3- alkylová skupina, cyklohexylenovou, cyklohexylenalkylovou skupinu, kde uvedená alkylová část je C]_3 alkylová skupina nebo Ci_5 alkylenovou skupinu, která může mít jeden až tři substituenty, které jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a jednotlivě představují aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, cyklohexylalkylovou skupinu, kde uvedená alkylová část je C|_3 alkylová skupina, Cm alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R7 r představuje atom vodíku nebo-CiM alkylovou skupinu;
R14 představuje skupinu vzorce -C(=NH)R8, kde R8 představuje atom vodíku, Ct_4 alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NR9R10, kde R9 a R10 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo Cm alkylovou skupinu;
nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
2. 1-Methylkarbapenemová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu; nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
3, 1-Methylkarbapenemová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém:
Rl představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, n nabývá hodnoty 0 nebo 1, p nabývá hodnot 0 nebo 1,
-68CZ 298246 B6
R3 představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R7 představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R14 představuje formimidoylovou, acetimidoylovou nebo amidinovou skupinu a
B představuje 1,4-fenylenovou, 1,4-cyklohexylenmethylovou, methylenovou, methylmethylenovou, ethylenovou, trimethylenovou nebo 2-hydroxypropylenovou skupinu; nebo její farmako10 logicky přijatelná sůl.
4. 1-Methylkarbapenemová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém:
R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, n nabývá hodnoty 0 nebo 1 p nabývá hodnoty 0, *
20 R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R7 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R14 představuje amidinovou skupinu, a
B představuje methylenovou, methylmethylenovou, ethylenovou, trimethylenovou nebo 2-hydroxypropylenovou skupinu;
nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
______5.__l-Mcthylkarbapcncmo.vá.sloiičenina_podle.nárokuJ.,.obecneho-vzorcc-L-ve.kterém:-------R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, *
35 n nabývá hodnoty 0 nebo 1 p nabývá hodnoty 0,
R3 představuje atom vodíku,
R7 představuje atom vodíku,
R14 představuje amidinovou skupinu, a
45 B představuje methylenovou, methylmethylenovou, nebo ethylenovou skupinu;
nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
6. 1-Methylkarbapenemová sloučenina podle nároku 1, kterou je:
Kyselina 2-{2-[3-(2-guanidinoacetylamÍno)pyrrolidin-l-yl-karbonyl]pyrrolidÍn-4-ylthio}-6(1 -hydroxyethy 1)-1 -methyl-1 -karbapcn-2-em-3 -karboxy 1 o vá, kyselina 2-{2-{3-[2-(l-methylguanidino)acetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl}pyrrolidin-455 ylthio}-6-(l-hydroxyethyl)-]-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová,
-69CL 298240 B6 *
kyselina 2 - {2- {3-[2-guanidino-2-m ethy lacety lam i no] pyrro lidi n-l-y Ikarbonyl } pyrro lidi n-4y lthio} -6-( 1 -hydroxyethyl)-l -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxy lová,
5 kyselina 2-{2-[3-(3-guanidinopropanoylamino)azetidin-l-yl-karbonylpyrrolidin-4—ylthio}-
6(l-hydroxyethyl)-I-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina 2-{2-[3-(2-guanidino-2-methylacetylamino)azetidin-l-ylkarbonyl]pyiTolidin-4-ylthio} -6-( 1 -hydroxyethy lý-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxy lová, kyselina 2- {2- {3-[N-(2-guanid inoacetylj-N-m ethy lam ino]-pyrrol i din- 1-y Ikarbonyl} pyrro Iidin—4—y Ith io} —6—(1 -hydroxyethyl)-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina 2-{2-[3~(4-guanidino-3-hydroxybutanoylamino)azetidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin-415 ylthio}-6~(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová, a kyselina 2-{2-[3-(2-guanidinoacctylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonylmethylpyrrolidin-4-ylth i o} —6—(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylová
20 nebo jejich farmakologicky přijatelná sůl.
7. Způsob přípravy 1-methyIkarbapenemové sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli podle kteréhokoli z nároků 1 až6, vyznačuj icí se tím, že zahrnuje reakci karbapenemové sloučeniny obecného vzorce II %
kde RL představuje odštěpující se skupinu a R23 představuje chránící skupinu karboxylové skupiny, s merkaptopyrrolidinovým derivátem obecného vzorce III
A' < III)r , kde R25 představuje chránící skupinu aminoskupiny nebo C| 4 alkylovou skupinu a A’ má stejný 30 význam jako A definované shora, s podmínkou, že kterákoli z aminoskupiny, hydroxylové skupiny nebo iminoskupiny zahrnuté ve skupině A je chráněná; v případě potřeby odstranění chránící skupiny; a konverzi produktu na farmakologicky přijatelnou sůl nebo ester, který může být v případě potřeby hydrolyzován in vivo.
35
8. Antibakteriální činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku l-methylkarbapenemovou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 6.
-70Z70Z4O DO
9. Použití 1-methyl karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva používaného pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob.
10. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob, vyznačující se t í m , že obsahuje jako aktivní látku 1-methylkarbapenemovou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 6.
CZ0191898A 1995-12-21 1996-12-20 Deriváty 1-methylkarbapenu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ298246B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33313595 1995-12-21
JP30894096 1996-11-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ191898A3 CZ191898A3 (cs) 1998-09-16
CZ298246B6 true CZ298246B6 (cs) 2007-08-01

Family

ID=26565749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0191898A CZ298246B6 (cs) 1995-12-21 1996-12-20 Deriváty 1-methylkarbapenu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6090802A (cs)
EP (1) EP0882728B1 (cs)
KR (1) KR100386993B1 (cs)
CN (1) CN1095843C (cs)
AT (1) ATE223411T1 (cs)
AU (1) AU711135B2 (cs)
CA (1) CA2241092C (cs)
CZ (1) CZ298246B6 (cs)
DE (1) DE69623497T2 (cs)
DK (1) DK0882728T3 (cs)
ES (1) ES2181927T3 (cs)
HK (1) HK1015766A1 (cs)
HU (1) HUP9901376A3 (cs)
MX (1) MX9805023A (cs)
NO (1) NO310684B1 (cs)
NZ (1) NZ324447A (cs)
PT (1) PT882728E (cs)
WO (1) WO1997023483A1 (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ272099A3 (cs) 1997-02-07 1999-11-17 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Karbapenémové sloučeniny, jejich použití a jejich meziprodukty
WO1999057121A1 (fr) 1998-05-01 1999-11-11 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Derives de carbapenem, son utilisation et composes intermediaires a base de carbapenem
WO2000034282A1 (fr) * 1998-12-07 2000-06-15 Sankyo Company, Limited Derives de 1-methylcarbapenem
TWI250160B (en) * 1999-07-06 2006-03-01 Sankyo Co Crystalline 1-methylcarbapenem compound
US7041660B2 (en) 1999-07-06 2006-05-09 Sankyo Company, Limited Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives
US6531594B2 (en) * 2000-08-24 2003-03-11 Mitsubishi Chemical Corporation Process for producing 1H-3-aminopyrrolidine and derivatives thereof
ATE315568T1 (de) * 2000-11-20 2006-02-15 Sankyo Co Verfahren zur herstellung antibakterieller verbindungen vom carbapenem-typ
MXPA03010607A (es) * 2001-05-21 2004-04-02 Kyoto Pharma Ind Compuesto de carbapenem.
WO2003024928A2 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
CA2644316A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Sankyo Company Limited Crystal of 1-methyl carbapenem compound
CA2602097A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing carbapenem derivatives having 1-alkylpyrrolidine structure
US20080227768A1 (en) * 2005-05-13 2008-09-18 Makoto Michida Crystal of 1-Methylcarbapenem Compound
CN101918407B (zh) 2008-01-18 2014-02-26 默沙东公司 β-内酰胺酶抑制剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0182213A1 (en) * 1984-11-08 1986-05-28 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carbapenem compounds and production thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS62155279A (ja) * 1984-11-08 1987-07-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物
JP3005045B2 (ja) * 1990-02-14 2000-01-31 住友製薬株式会社 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法
TW198034B (cs) * 1990-03-27 1993-01-11 Manyu Seiyaku Kk
NO302475B1 (no) * 1991-06-04 1998-03-09 Sankyo Co 1-metylkarbapenemderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
JP3048196B2 (ja) * 1991-06-20 2000-06-05 第一製薬株式会社 カルバペネム誘導体
CZ290002B6 (cs) * 1992-03-11 2002-05-15 Sankyo Company Limited Antimikrobiální karbapenemové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
JP3411589B2 (ja) * 1992-05-11 2003-06-03 第一製薬株式会社 カルバペネム誘導体
JP3344662B2 (ja) * 1992-09-14 2002-11-11 三共株式会社 カルバペネム−３−カルボン酸誘導体
JPH06199860A (ja) * 1992-09-16 1994-07-19 Sankyo Co Ltd カルバペネム誘導体
AU4912393A (en) * 1993-06-15 1994-12-22 Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. 1-beta-methyl-2-thiolic carbapenem derivatives
GB9320816D0 (en) * 1993-10-08 1993-12-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel compounds
DK0900797T3 (da) * 1996-04-26 2002-09-09 Sankyo Co Et 1-methylcarbapenemderivat

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0182213A1 (en) * 1984-11-08 1986-05-28 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carbapenem compounds and production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO982873L (no) 1998-08-21
KR19990071960A (ko) 1999-09-27
DE69623497D1 (de) 2002-10-10
NZ324447A (en) 1999-08-30
EP0882728B1 (en) 2002-09-04
CA2241092A1 (en) 1997-07-03
ATE223411T1 (de) 2002-09-15
DE69623497T2 (de) 2003-05-28
KR100386993B1 (ko) 2003-12-18
CN1209130A (zh) 1999-02-24
HUP9901376A2 (hu) 1999-08-30
EP0882728A4 (en) 1999-03-24
CN1095843C (zh) 2002-12-11
AU711135B2 (en) 1999-10-07
MX9805023A (es) 1998-11-30
DK0882728T3 (da) 2003-01-06
CZ191898A3 (cs) 1998-09-16
NO310684B1 (no) 2001-08-13
WO1997023483A1 (en) 1997-07-03
US6090802A (en) 2000-07-18
ES2181927T3 (es) 2003-03-01
AU1171897A (en) 1997-07-17
CA2241092C (en) 2004-04-27
PT882728E (pt) 2002-11-29
HUP9901376A3 (en) 2000-03-28
HK1015766A1 (en) 1999-10-22
EP0882728A1 (en) 1998-12-09
NO982873D0 (no) 1998-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196800B (en) Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component
FI101226B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-£2-(karbonyyli)pyrrolidin-4- yylitio|-6-(1-hydroksietyyli)-1-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyyliha ppojohdannaisten valmistamiseksi
EP0747381A1 (en) Carbapenem derivative
CZ298246B6 (cs) Deriváty 1-methylkarbapenu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
RU2097383C1 (ru) Производные карбапенема и способ их получения
CZ20031325A3 (cs) 1-methylkarbapenemové deriváty
RU2162088C2 (ru) 1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций
JP2955276B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体を含有する抗菌剤
JP2965922B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
JP3199300B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
AU651505B2 (en) Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives
JP3384768B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体を含有する医薬
RU2160737C2 (ru) Производные 1-метилкарбапенема, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ антибактериального воздействия
JP2004043438A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体を含有する医薬
JPH08134075A (ja) 新規なカルバペネム誘導体
JPH1036370A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
WO1994005667A1 (en) Carbapenem derivatives and processes for preparing the same
JPH11193232A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体を含有する抗菌剤
JPH10168081A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
MXPA98008893A (en) Derivatives of 1-metilcarbapen

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111220