CZ285232B6 - Protivirové směsi - Google Patents
Protivirové směsi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285232B6 CZ285232B6 CZ932428A CZ242893A CZ285232B6 CZ 285232 B6 CZ285232 B6 CZ 285232B6 CZ 932428 A CZ932428 A CZ 932428A CZ 242893 A CZ242893 A CZ 242893A CZ 285232 B6 CZ285232 B6 CZ 285232B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azt
- pharmaceutically acceptable
- compound
- antiviral
- solution
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 26
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 3TC Chemical compound 0.000 claims description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 43
- 230000010076 replication Effects 0.000 abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- SMKDHPIQHWRJFP-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-1,3-oxathiolan-2-yl)methyl benzoate Chemical compound O1C(OC)CSC1COC(=O)C1=CC=CC=C1 SMKDHPIQHWRJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 2
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- QYKULYCDZYBCJJ-QWHCGFSZSA-N [(2r,5s)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound N1([C@H]2O[C@H](SC2)COC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O QYKULYCDZYBCJJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- SWOOIHFMFZUHOC-QWHCGFSZSA-N [(2r,5s)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)SC1 SWOOIHFMFZUHOC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical group C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHSVBZUCAFSNBR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanethiol Chemical compound COC(CS)OC NHSVBZUCAFSNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEDEGGYERFFGP-UHFFFAOYSA-N 2-oxoethyl benzoate Chemical compound O=CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 OQEDEGGYERFFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical class N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- GKBMIFPNPOSTHB-BJBKLNMKSA-N recombinant soluble cd4 Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GKBMIFPNPOSTHB-BJBKLNMKSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JAVMESYEMAASLS-UHFFFAOYSA-N tetraazanium dihydrogen phosphate phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[NH4+].OP(O)([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O JAVMESYEMAASLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Protivirové směsi obsahující sloučeniny vzorce I nebo farmaceuticky přijatelného derivátu této sloučeniny a inhibitoru replikace HIV. Řešení se rovněž týká farmaceutických prostředků s obsahem uvedené kombinace sloučenin, vhodných pro použití k léčení osob, infikovaných virem HIV nebo k prevenci u ohrožených osob.ŕ
Description
Protivirové směsi a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká protivirových směsí s obsahem nukleosidových analogů, kromě této látky směsi obsahují další protivirové látky, s výhodou látky, které jsou účinné proti viru HTV. Součást řešení tvoří také farmaceutický prostředek.
Dosavadní stav techniky
Virus lidské imunodeficience HTV způsobuje řadu klinických stavů včetně získaného syndromu defícience imunitního systému AIDS a chronické neurologické poruchy. Nukleosidy jako AZT, ddC a ddl způsobují inhibici replikace HIV in vitro a mají protivirový účinek na enzym reverzní transkriptázy, pro niž je virus kódem po metabolismu v buňkách za vzniku 5'-trifosfátových derivátů.
AZT snižuje nemocnost a úmrtnost u nemocných s AIDS. Infekce buněk HTV však má za následek integraci genomu viru do chromozomu hostitele a je tedy zapotřebí pokračovat v léčení pomocí AZT po dlouhou dobu. Důsledkem dlouhodobého léčení AZT je však toxicita této látky pro kostní dřeň a vznik variant viru HIV-1, které jsou odolné proti AZT. Podobně také někteří nemocní při léčení ddC mají potíže, související s tímto léčením, například trpí periferní neuropatií a rovněž při podávání ddl vznikají nežádoucí účinky, jako pankreatitida a periferní neuropatie.
Použití směsí účinných látek může vyvolat ekvivalentní protivirový účinek při snížení toxicity nebo zvýšení účinnosti některé účinné látky v případě, že mezi látkami, použitými ve směsi, dochází k synergnímu účinku. Nižší celkové dávky účinných látek patrně také sníží výskyt variant HTV, odolných proti těmto látkám. Byla užita řada různých metod ke zkoumání účinků směsí různých sloučenin. Všechny postupy mají svá omezení, některé metody jsou také prováděny na jiných systémech, než pro které jsou určeny. AZT má synergní protivirový účinek in vitro ve směsi s látkami, které brzdí replikaci HTV-1 v jiné fázi než při reverzní transkripci, jde například o rekombinantní rozpustný CD4 castanospermin a rekombinantní interferon alfa. Je však nutno také uvést, že při kombinacích různých látek může dojít ke zvýšení cytotoxicity. AZT a rekombinantní interferon alfa mají zvýšený cytotoxický účinek na mateřské buňky neporušené lidské kostní dřeně.
Byla zkoumána také možnost kombinace AZT s dalšími nukleosidy. Při použití ddC dojde ke snížení cytotoxicity vysokých dávek AZT pro kostní dřeň bez ovlivnění protivirového účinku. Při použití ddl a AZT dochází ke zvýšení selektivity synergním protivirovým účinkem, toxicita pro mateřské buňky lidské kostní dřeně se však sčítá.
Bylo popsáno, že sloučenina vzorce I
-1 CZ 285232 B6
(I) označovaná také BCH-189 nebo NGPB-21 má protivirový účinek zejména proti virům lidské imunodeficience HTV, které jsou příčinou syndromu AIDS, jak bylo popsáno v publikaci 5th Anti-Aids Conference, Montreal, Kanada, 5. až 9. června 1989, Abstracts T.C.O.l a M.C.P.63 a také v evropském patentovém spisu č. 382 562. Sloučenina vzorce I je racemickou směsí dvou enantiomerů se vzorcem 1-1 a 1-2
Přestože enanciomery sloučeniny vzorce I mají proti HTV stejný účinek, jeden z enanciomerů, a to (-)-enanciomer má podstatně nižší toxicitu než (+)-enanciomer.
(-)-enanciomer má chemický název (-)cis-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5yl)(lH)-pyrimidin-2-on. Pokud jde o stereochemii, jde o sloučeninu vzorce 1-1 s názvem (2R,cis>4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on. Sloučenina je známa jako 3TC.
Bylo prokázáno, že sloučenina vzorce I a zvláště její (-)-enanciomer má neočekávané výhody v případě použití se známými inhibitory replikace HTV. Zvláště sloučenina obecného vzorce I má synergní protivirový účinek a/nebo dochází ke snížení cytotoxicity při použití v kombinaci se známými inhibitory replikace HIV.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tedy tvoří protivirové směsi, které obsahují (2R,cis)-4-amino-l-(2hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-lH-pyrimidin-2-on, 3TC, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a 3'-azido-3'-deoxythymidin, AZT, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, přičemž hmotnostní poměr 3TC k AZT je 250 : 1 až 1 : 250.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek s protivirovým účinkem, který obsahuj e (2R,c is)-4-amino- l-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-y 1)-1 H-pyrimidin-2-on, 3TC, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a 3'-azido-3'-deoxythymidin, AZT, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát spolu s farmaceutickým nosičem.
-2CZ 285232 B6
Sloučenina vzorce I se s výhodou užije ve formě svého (-)enantiomeru 3TC.
V případě, že se sloučenina vzorce I uvádí jako (-)-enantiomer, je v podstatě prostá odpovídajícího (+)-enanciomeru, to znamená, že obsahuje nejvýše 5 % hmotnostních (+)-enanciomeru, s výhodou nejvýše 2 a zvláště nejvýše 1 % hmotnostní tohoto druhého enanciomeru.
Pod pojmem „farmaceuticky přijatelný derivát“ se rozumí jakákoliv farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo sůl tohoto esteru, která po podání příjemci je schopna přímo nebo nepřímo uvolnit původní látku nebo její metabolit nebo zbytek s protivirovým účinkem.
Je zřejmé, že sloučeninu vzorce I je možno modifikovat za vzniku jejích farmaceuticky přijatelných derivátů, a to na funkčních skupinách základní struktury i na hydroxymethylové skupině oxathiolanového kruhu. Modifikace těchto funkčních skupin rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Avšak zvláštní význam mají farmaceuticky přijatelné deriváty, získané modifikací 2hydroxymethylové skupiny oxathiolanového kruhu.
Výhodnými estery sloučeniny vzorce I jsou také ty sloučeniny, v nichž je atom vodíku 2hydroxymethylové skupiny nahražen acylovou funkcí obecného vzorce R - C -, kde skupina
O
R esterů, která je odlišná od karbonylové skupiny, se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methyl, ethyl, n-propyl, terc.butyl, n-butyl, dále alkoxyalkyl, jako methoxymethyl, aralkyl, jako benzyl, aryloxyalkyl, jako fenoxymethyl, nebo aryl, jako fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, dále může jít o sulfonátové estery, a to alkylsulfonyl nebo aralkylsulfonyl, například methansulfonyl, o estery s aminokyselinami, jako L-valyl nebo L-isoleucyl a mono-, di- nebo trifosfátové estery.
Ve svrchu popsaných esterech, není-li uvedeno jinak, obsahují alkylové skupiny 1 až 16 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Arylovou skupinou v těchto esterech je s výhodou fenylová skupina.
Vhodnými estery jsou zejména alkylestery o 1 až 16 atomech uhlíku v alkylové části, nesubstituované benzylestery nebo benzylestery, substituované alespoň jedním atomem halogenu, to znamená bromu, chloru, fluoru nebo jodu, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce I jsou soli, odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a zásad. Příkladem vhodných kyselin mohou být kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, chloristá, fumarová, maleinová, fosforečná, glykolová, mléčná, jantarová, p-toluensulfonová, vinná, octová, citrónová, methansulfonová, mravenčí, benzoová, malonová, naftalen-2-sulfonová a benzensulfonová. Jiné kyseliny, jako kyselina šťavelová nejsou farmaceuticky přijatelné, avšak soli těchto kyselin mohou být použitelné jako meziprodukty pro výrobu sloučenin podle vynálezu ajejich adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Soli, odvozené od vhodných bází zahrnují soli s alkalickými kovy, například sodíkem, s kovy alkalických zemin, jako hořčíkem, amonné soli a soli typu NR/, v nichž R znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku.
Sloučenina vzorce I má synergní účinek s druhou složkou, použitou v kombinaci a/nebo je schopna odstranit cytotoxické účinky této druhé složky.
-3CZ 285232 B6
Výhodné účinky sloučeniny vzorce I a druhé protivirové látky je možno pozorovat ve velmi širokém rozmezí poměrů, například 1 : 250 až 250 : 1, s výhodou 1 : 50 až 50 : 1 a zvláště 1:10 až 10 : 1. Je vhodné použít každou ze sloučenin v kombinaci v množství, v němž má protivirovou účinnost v případě, že je užita jako taková.
Je možno očekávat, že uvedené kombinace budou obecně použitelné v případě virových infekcí nebo v případě nádorů, spojených s působením virů u lidí. Inhibice infektivity viru nebo nádorového růstu in vitro nebo in vivo spadá rovněž do rozsahu vynálezu.
Virovou infekci u savců včetně člověka je tedy možno léčit tak, že se současně podává protivirová látka vzorce I a inhibitor replikace HIV.
Je zřejmé, že sloučeninu vzorce I a druhou protivirovou látku je možno podávat současně, následně nebo v kombinaci. V případě, že se sloučeniny podávají jedna po druhé, neměl by interval do podání druhé z účinných látek být tak velký, aby došlo ke ztrátě synergního účinku této kombinace. S výhodou se však obě látky podávají současně.
Je zřejmé, že pokud se vyskytuje zmínka o léčení, týká se tato zmínka jak skutečného léčení infekce nebo jejích příznaků, tak profylaktického použití.
Je také zřejmé, že množství uvedené kombinace, které bude k léčení užito, se bude měnit nejen v závislosti na zvolené sloučenině, nýbrž také v závislosti způsobu podání, povaze léčeného onemocnění, věku a stavu nemocného, skutečné dávky určí ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Obecně je možno uvést, že vhodná dávka se bude pohybovat v rozmezí 1 až 750 mg/kg, například 10 až 75 mg/kg tělesné hmotnosti za den, jde například o dávku 3 až 120 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou 6 až 90 a zvláště 15 až 60 mg/kg za den pro každou z účinných složek kombinace.
Požadovanou denní dávku je možno podat najednou nebo rozděleně ve vhodných intervalech, například ve dvou, třech, čtyřech nebo větším počtu dávek denně.
Uvedená kombinace se s výhodou podává jako léková forma, obsahující například 10 až 1500, s výhodou 20 až 1000 a zvláště 50 až 700 mg každé z účinných složek v jednotlivé dávce.
V ideálních případech by měla být kombinace podávána tak, aby bylo dosaženo nejvyšší koncentrace každé z účinných složek 1 až 75, s výhodou 2 až 50 a zvláště 3 až 30 mM. Toho je možno dosáhnout například nitrožilní injekcí 0,1 až 5% roztoku účinných složek, popřípadě v roztoku chloridu sodného, nebo perorálním podáním dávky 1 až 100 mg každé z účinných složek. Žádoucí koncentrace v krvi je možno udržovat kontinuální infuzí tak, aby byla dodávána dávka 0,01 až 5,0 mg/kg za hodinu nebo přerušovanou infuzí, obsahující 0,4 až 15 mg/kg každé účinné složky.
I když je k léčebným účelům možno podávat účinné složky kombinace ve formě chemických látek, je výhodné je podávat ve formě farmaceutického prostředku.
Podstatu vynálezu tedy dále tvoří farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát a inhibitor replikace HIV spolu s jedním nebo větším počtem farmaceutických nosičů a popřípadě s dalšími léčivými a/nebo profylaktickými látkami. Nosič musí být „přijatelný“, to znamená kompatibilní s ostatními složkami a neškodný.
Farmaceutické prostředky mohou být určeny pro perorální, rektální, nosní, místní podání (včetně sliznicí dutiny ústní a pod jazykem), vaginální nebo parenterální, například nitrosvalové, podnožní nebo nitrožilní podání nebo mohou mít formu, vhodnou pro podání inhalací nebo
-4CZ 285232 B6 insuflací. Farmaceutické prostředky mohou být připraveny ve formě, rozdělené na jednotlivé dávky a je možno je připravit jakýmkoliv známým způsobem. Při všech postupech se vždy mísí účinná složka s kapalným nebo jemně rozptýleným pevným nosičem nebo oběma typy nosičů a pak se popřípadě výsledný produkt tvaruje.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro perorální podání mohou mít tvar jednotek, například kapslí, sáčků nebo tablet, každá z těchto jednotek obsahuje předem stanovené množství účinné složky ve formě prášku, granulátu, roztoku, suspenze nebo emulze. Účinnou složku je také možno zpracovat na jednotku, obsahující větší dávku, na mazání nebo pastu. Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako pojivá, plniva, kluzné látky, desintegrační činidla nebo smáčedla. Tablety je možno povlékat známým způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenze, roztoku nebo emulze ve vodě nebo v oleji, sirupu nebo elixíru, nebo může jít o suchý produkt, určený pro smísení s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím těsně před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například činidla, napomáhající vzniku suspenze, emulgátory, nevodná nosná prostředí, například poživatelné oleje nebo také konzervační látky.
Sloučeniny je možno zpracovat také na formy, vhodné pro parenterální podání, například na injekční formy, jako jednorázové injekce větší dávky nebo kontinuální infuze a je možno je ukládat po jednotlivých dávkách do ampulí, předem naplněných injekčních stříkaček, infuzí s malým objemem nebo lahviček, které obsahují větší počet dávek a konzervační činidlo. Farmaceutický prostředek může mít formu suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí a může obsahovat pomocná činidla, jako činidla pro vznik suspenze, stabilizátory a/nebo dispergační činidla. Účinná látka může být dodávána také ve formě prášku, získaného izolací sterilní pevné látky za aseptických podmínek nebo lyofilizaci z roztoku, tato forma je určena pro smísení s vhodným nosným prostředím, například sterilní bezpyrogenní vodou těsně před použitím.
Pro místní podání na pokožku je možno zpracovat směs podle vynálezu na mazání, krémy, emulze nebo náplasti pro vstřebání kůží. Mazání a krémy mohou mít vodný nebo olejový základ a mohou obsahovat látky k zahuštění a/nebo pro tvorbu gelu. Emulze mohou být na vodném nebo olejovém základě a budou obvykle obsahovat jeden nebo větší počet emulgátorů, stabilizátorů, dispergačních činidel, činidel pro vznik suspenze, nebo pro zahuštění, nebo také barviva.
Prostředky, vhodné pro místní podání ústní sliznicí jsou například tablety kosočtverečného tvaru, obsahující účinnou složku v ochucené základní hmotě, kterou je obvykle sacharóza a akaciová nebo tragakanthový guma, pastilky, obsahující účinnou složku v inertní základní hmotě, jako je želatina a glycerol nebo sacharóza a akaciová guma a ústní vody, které účinnou složku obsahují ve vhodném kapalném nosiči.
Farmaceutické prostředky, určené pro rektální podání při použití pevného nosiče jsou s výhodou čípky, obsahující jednotlivou dávku účinné látky. Vhodnými nosiči jsou kakaové máslo a další běžně užívané materiály. Čípky se vyrábějí smísením účinné složky se změkčeným nebo roztaveným nosičem nebo nosiči s následným zchlazením a tvarováním ve formách.
Prostředky, vhodné pro podání do pochvy mohou mít formu pesarů, tamponů, krémů, gelů, past, pěn nebo sprejů, obsahujících kromě účinné složky také příslušné typy nosičů.
Pro podání do nosu je možno sloučeniny v kombinaci užít jako kapalné spreje nebo dispergovatelné prášky nebo také ve formě kapek.
Kapky je možno připravit při použití vodné nebo nevodné báze, popřípadě při použití jednoho nebo většího počtu dispergačních činidel, solubilizačních látek nebo činidel pro vznik suspenze. Kapalné spreje se obvykle podávají při použití balení pod tlakem.
-5CZ 285232 B6
Pro podání inhalací je kombinace sloučenin obvykle uložena do insuflačního zařízení, rozprašovače nebo tlakového balení nebo je možno užít jiných běžných prostředků pro tvorbu aerosolu. Tlaková balení mohou obsahovat vhodný hnací plyn, například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě aerosolu pod tlakem je možno určit dávku zařazením odměmého ventilu.
Při podání inhalací nebo insuflací je možno kombinaci sloučenin použít také v práškové formě, je například možno práškovou kombinaci sloučenin smísit s inertním práškovým nosičem, jako je laktóza nebo škrob. Práškový prostředek může být dodáván ve formě, rozdělené na jednotlivé dávky, jako jsou například želatinové kapsle nebo blistry, z nichž je možno podávat prášek pomocí inhalačního nebo insuflačního přístroje.
V případě potřeby je možno připravit i prostředky s pomalým uvolněním účinné složky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat ještě další účinné složky, například antimikrobiální látky nebo konzervační prostředky.
Sloučeninu vzorce I je možno připravit způsobem podle evropského patentového spisu č. 382 562.
Jednotlivé enanciomery je možno z racemátu získat rozdělením jakýmkoliv způsobem, známým pro dělení racemátů na odpovídající enanciomery, zejména je možno tyto látky získat ze známého racemátu chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC, enzymaticky zprostředkovaným enancioselektivním katabolismem působením vhodného enzymu, například cytidindeaminázy nebo selektivní enzymatickou degradací vhodného derivátu při použití 5'nukleotidu. Způsoby výroby 3TC byly popsány v PCT patentové přihlášce č. WO91/17159.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
5-methoxy-l,3-oxathiolan-2-methanolbenzoát
Roztok 1,6 g chloridu zinečnatého v 15 ml horkého methanolu se za míchání přidá k roztoku 34,2 g dimethylacetalu merkaptoacetaldehydu a 48,3 g benzoyloxyacetaldehydu v 1300 ml toluenu a směs se pak 50 minut zahřívá pod dusíkem na teplotu varu pod zpětným chladičem. Zchlazená směs se odpaří, zředí malým množstvím toluenu a zfiltruje přes infuzoriovou hlinku. Spojené filtráty a toluen se promyjí dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na olej, který se chromatografuje na sloupci s obsahem 2 kg oxidu křemičitého (Měrek 9385), jako eluční činidlo se užije chloroform, čímž se získá 45,1 g výsledného produktu ve formě oleje jako směs anomerů v poměru přibližně 1:1.
'H-NMR (DMSO-de): 3,1 -3,3 (4H), 3,42 (6H), 4,4-4,6 (4H), 5,41 (1H), 5,46 (1H), 5,54 (1H), 5,63 (1H), 7,46 (4H), 7,58 (2H), 8,07 (4H).
IR-spektrum vmax (CHBr3) 1717,6 cm'1.
-6CZ 285232 B6
Meziprodukt 2 (±)-cis-l-(2-benzoyloxymethyl-l ,3-oxathiolan-5-yl)-( 1 H)-pyrimidin-2,4-dion
Směs 9,62 g jemně mletého uracilu, 50 ml hexamethyldisilazanu a 30 mg síranu amonného se zahřívá pod dusíkem na teplotu varu pod zpětným chladičem až do získání čirého roztoku. Roztok se zchladí a pak se odpaří na bezbarvý olej, který se rozpustí pod dusíkem ve 100 ml acetonitrilu. Roztok se přidá k míchanému, ledem chlazenému roztoku 19,43 g 5-methoxy-l,3oxathiolan-2-methanolbenzoátu (meziprodukt 1) v 600 ml acetonitrilu a pak se přidá ještě 14,7 ml trimethylsilyltrifluormethansulfonátu. Ledová lázeň se odstraní a roztok se zahřívá pod dusíkem 45 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení a odpaření se odparek čistí chromatografii na sloupci s obsahem 1 kg oxidu křemičitého (Měrek 9385), jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu 9:1. Příslušné frakce se zchladí a odpaří, čímž se získá surový odparek. Tento odparek se podrobí fřakční krystalizaci z co nejmenšího množství, přibližně 1200 ml horkého methanolu, čímž se získá 6,32 g výsledného produktu ve formě bílých krystalků.
‘H-NMR (d6-DMSO): 11,36 (1H, bs), 7,50 - 8,00 (6H, m), 6,20 (1H, t), 5,46 (2H, m), 4,62 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,25 (1H, m).
Meziprodukt 3 (±)-(cis)-4-amino-l -(2-benzoyloxymethyl-l ,3-oxathiolan-5-yl)-( 1 H)-pyrimidin-2-on
Postup a)
Suspenze 20,705 g cytosinu a několika miligramů síranu amonného ve 110 ml hexamethyldisilazanu se míchá a zahřívá pod dusíkem 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a pevný zbytek se rozpustí ve 350 ml bezvodého acetonitrilu. Tento roztok se přenese pomocí ohebné jehly do míchaného, ledem chlazeného roztoku 43,57 g 5-methoxy-l,3-oxathiolan-2-methanolbenzoátu (meziprodukt 1) v 650 ml acetonitrilu pod dusíkem. Pak se přidá 33 ml trimethylsilyltrifluormethansulfonátu, roztok se nechá
1,5 hodiny zteplat na teplotu místnosti a pak se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem. Výsledná směs se odpaří, zředí se 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje 3 x 500 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí se 2 x 250 ml vody a 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na pěnu, která se chromatografuje na 600 g oxidu křemičitého (Měrek 7734), jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a methanolu, čímž se získá 31,59 g směsi anomerů v poměru přibližně 1:1. Směs se nechá krystalizovat ze směsi 45 ml vody a 9,0 ml ethanolu, čímž se získá 10,23 g pevné látky, která se nechá překrystalovat ze 120 ml ethanolu a 30 ml vody, čímž se získá 9,26 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
xmax (MeOH) 229,4 mm (E1 % 610), 272,4 mm (E1 % 293).
'H-NMR (DMSO-d6): δ 3,14 (1H), 3,50 (1H), 4,07 (2H), 5,52 (1H), 5,66 (1H), 6,28 (1H), 7,22 (2H), 7,56 (2H), 7,72 (2H), 8,10 (2H).
-7CZ 285232 B6
Postup b)
7,0 ml oxychloridu fosforečného se po kapkách za míchání přidá k ledem chlazené suspenzi 11,65 g 1,2,4-triazolu ve 120 ml acetonitrilu a pak se při udržování vnitřní teploty směsi pod 15 °C po kapkách přidá 22,7 ml triethylaminu. Po 10 minutách se pomalu přidá ještě roztok 6,27 g (±)-cis-l -(2-benzoyloxymethyl-l ,3-oxathiolan-5-yl)-( 1 H)-pyrimidin-2,4-dionu (meziprodukt 2) ve 330 ml acetonitrilu. Pak se směs míchá ještě přes noc při teplotě místnosti. Směs se zchladí na ledové lázni a pak se pomalu přidá 30 ml triethylaminu a pak ještě 21 ml vody. Výsledný roztok se odpaří a odparek se dělí mezi 400 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 3 x200 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se získá 9,7 g surového odparku. Tento odparek se rozpustí ve 240 ml 1,4-dioxanu a přidá se 50 ml koncentrovaného vodného amoniaku (specifická hmotnost 0,880). Po 1,5 hodině se roztok opaří a odparek se rozpustí v methanolu. Dojde kvysrážení pevné látky, která se odfiltruje. Matečný louh se čistí chromatografii na oxidu křemičitém, užije se 600 g oxidu křemičitého (Měrek 9385). Příslušné frakce se spojí a odpaří, čímž se získá 2,18 g produktu ve formě červenohnědožluté pevné látky, produkt je totožný s produktem, získaným postupem za a).
Meziprodukt 4 (±)-(cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-( 1 H)-pyrimidin-2-on
Suspenze 8,19 g (cis)-4-amino-l-(2-benzoyloxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-onu (meziprodukt 3) a 8,24 g pryskyřice Amberlite IRA—400 (OH) se míchá a zahřívá 1 1/4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pevný podíl se odfiltruje a promyje se methanolem. Filtráty se spojí a odpaří. Odparek se rozetře s 80 ml ethylacetátu. Výsledná bílá pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 5,09 g výsledného produktu.
'H-NMR (DMSO-dé): δ 3,04 (1H), 3,40 (1H), 3,73 (2H), 5,18 (1H), 5,29 (1H), 5,73 (1H), 6,21 (1H), 7,19 (2H), 7,81 (1H).
Příklad 1 (—)—cis—4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on
i) Tři baňky s objemem 50 ml s obsahem živného bujónu (Oxoid Ltd) se naočkují plnou bakteriologickou kličkou Escherichia soli (ATCC 23848), odebranou z plotny živného agaru. Baňky se inkubují přes noc při teplotě 37 °C za protřepávání 250 ot/min a pak se každá baňka užije k naočkování 4 litrů prostředí CDD, obsahující 3 g/1 kyseliny glutamové, 0,2 g/1 síranu hořečnatého, 2,5 g/1 síranu draselného, 2,3 g/1 NaCl, 1,1 g/1 NaHPO4.2H2O, 0,6 g/1 NaH2PO4.2H2O a 1,2 g/1 cytidinu ve fermentoru s objemem 7 litrů. Kultury byly pěstovány při teplotě 37 °C a 750 ot/min za provzdušnění 4 litry za minutu. Po 24 hodinách byly buňky odděleny odstředěním při 5000 g celkem 30 minut, čímž bylo získáno 72 g vlhké hmoty. Tento materiál byl znovu uveden do suspenze v 300 ml 20 mM tris-HCl-pufru o pH 7,5 a buňky byly rozrušeny působením ultrazvuku 4 x 45 sekund. Buněčná drť byla odstraněna odstředěním 30 minut při 30 000 g a bílkovina supematantu byla vysrážena přidáním síranu amonného do 75% nasycení. Pak byly sraženina oddělena odstředěním 30 minut při 30 000 g a usazenina byla znovu uvedena do suspenze ve 25 ml 100 mM pufru HEPES o pH7,0 s obsahem síranu amonného až do 75% nasycení. Roztok enzymu byl připraven odstředěním 30 minut při 12 000 ot/min. Supematant byl odložen a usazenina byla rozpuštěna ve 100 mM tris-HCL-pufru o pH 7,0 na původní objem.
-8CZ 285232 B6 ii) 115 mg meziproduktu 4 se rozpustí ve 100 ml vody a míchá. Pak se přidá 0,5 ml roztoku enzymu a směs se udržuje na stálém pH kontinuálním přidáváním 25 mM kyseliny chlorovodíkové. Přeměna se sleduje chirální HPLC, která prokazuje, že přednostně dochází v substrátu k deaminaci (+)-enanciomeru. Po 22 hodinách je (+)-enanciomer v substrátu (doba retence
12.5 minut) zcela odstraněn a pH roztoku se upraví na 10,5 přidáním koncentrovaného hydroxidu sodného.
Získaný roztok se nechá projít sloupcem QAE Sephadexu s rozměrem 30x1,6 cm (A25, Pharmacia) v rovnovážném stavu při pH 11. Sloupec se promyje 200 ml vody a pak se vymývá 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou. Odebírají se frakce po 40 ml a analyzují se pomocí HPLC v reverzní fázi. Frakce 5 až 13, obsahující nezreagovaný (-)-enanciomer se spojí a pH se upraví na 7,5 kyselinou chlorovodíkovou. Frakce 47, obsahující deaminovaný produkt se upraví na pH
7.5 zředěným hydroxidem sodným. Analýzou chirálního HPLC je možno prokázat, že materiál je směsí, tvořenou z 90 % jedním enanciomerem s dobou retence 10,2 minut a obsahuje menší množství druhého enanciomeru s dobou retence 8,5 minut.
iii) Předchozí stupeň za ii) se opakuje ve větším měřítku. 363 mg sloučeniny z příkladu 1 ve 250 ml vody se inkubuje s 0,5 ml roztoku enzymu, připraveného stejným způsobem jako ve stupni i). Další podíly 0,5 ml enzymu se přidají po 18 a 48 hodinách. Reakční směs se míchá 70 hodin a pak se nechá dalších 64 hodin stát. Analýza chirální HPLC prokazuje, že došlo k úplné deaminaci (+)-enanciomeru v substrátu, výsledný roztok byl upraven na pH 10,5 přidáním NaOH.
Získaný roztok byl nanesen na tentýž sloupec QAE a sloupec byl vymýván stejně jako ve stupni i). Frakce 2 až 6, obsahující směs zbylého substrátu a deaminovaného produktu byly spojeny. Frakce 7 až 13, obsahující zbývající substrát, (-)-enanciomer byly rovněž spojeny a pH bylo upraveno na 7,5. Frakce 25 až 26, obsahující deaminovaný produkt byly spojeny a neutralizovány.
Frakce 2 až 6 byly znovu naneseny na tentýž sloupec QAE. Frakce 3 až 11 z tohoto druhého sloupce obsahovaly nezreagovaný substrát, (-)-enanciomer, frakce 70 obsahovala deaminovaný produkt.
iv) Rozdělené frakce ze stupně ii) a iii) byly spojeny a pH bylo upraveno na 7,5. Roztok byl nanesen na sloupec s rozměrem 40 x 2,4 cm s náplní XAD-16 ve vodě. Sloupec byl promyt vodou a jako eluční činidlo pak byla užita směs acetonu a vody v objemovém poměru 1 : 4. Frakce s obsahem požadovaného (-)-enanciomeru byly spojeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 190 mg bílého prášku.
Byly provedeny následující postupy s použitím HPLC.
1. Analytická HPLC v reverzní fázi
sloupec | rozměry 150 x 4,6 mm náplň Spherisorb ODS-2 (5 μΜ) |
eluční činidlo | 50 mM dihydrogenfosforečnanu amonného + 5 % MeCN |
rychlost průtoku detekce | 1,5 ml/min UV při 270 nm |
doba retence | BCH-189 5,5 min deaminovaný BCH-189 8,1 min. |
-9CZ 285232 B6
2. Chirální analytická HPLC sloupec eluční činidlo rychlost průtoku detekce doba retence rozměry 250 x 4,6 mm náplň Cyclobond I Acetyl
0,2 % triethylamoniumacetát o pH 7,2
1,0 ml/min
UV při 270 nm
BCH-189 11,0a 12,5 min deaminovaný BCH-18Í 8,5 a 10,2 min.
Biologická přeměna byla sledována záznamem ubývání z materiálu z vrcholu při době retence
12,5 min a hromadění produktu s dobou retence 10,2 min.
Příklad 2
Protivirový účinek jednotlivé sloučeniny a kombinace
Sloučeniny byly nejprve sériově zředěny na mikrotitračních plotnách s 96 vyhloubeními, každé další ředění bylo dvojnásobné vzhledem k předchozímu ředění. Titrace byly připraveny smísením 25 ml každého ředění sloučeniny jako takové nebo v kombinaci (na konečný objem 50 ml na nových mikrotitračních plotnách s 96 vyhloubeními). Podíly buněk MT-4 (106 buněk/ml) v růstovém prostředí RPMI 1640 byly infikovány HIV-1, kmen RF, bylo užito 2 x 10-3 infekčních dávek/buňka. Virus byl absorbován 90 minut při teplotě místnosti a pak byly buňky promyty růstovým prostředím RPMI 1640 k odstranění neadsorbovaného viru a znovu uvedeny do suspenze v růstovém prostředí RPMI 1640 v množství 106/ml. 50 ml suspenze infikovaných buněk bylo naočkováno do vyhloubení obsahujících účinnou látku nebo pouze živné prostředí. 50 ml suspenze buněk se simulovanou infekcí bylo naočkováno do vyhloubení, neobsahujících účinnou látku. Plotny byly inkubovány 7 dnů při teplotě 37 °C ve vzduchu s 5 % oxidu uhličitého.
Po ukončení inkubace bylo přidáno do všech vyhloubení 10 ml 3-/4,5-dimethylthiazol-2-yl/2,5-difenyltetrazolimbromidu, MTT s obsahem 7,5 mg/ml této látky a plotny byly inkubovány dalších 90 minut při teplotě 37 °C. Pak bylo přidáno 150 ml roztoku Tritonu X-100 v isopropanolu s koncentrací 10 % objemových a buňky byly znovu uvedeny do suspenze. Po 15 minutách při teplotě místnosti byly plotny analyzovány odečtením na zařízení Multiskan MC (Flow Laboratories, Irvine, UK) při 405 nm. Přeměna žlutého MTT na formazanový derivát je maximální u neinfikovaných neošetřených buněk a nedochází tím u neošetřených infikovaných buněk.
Křivky závislosti účinku na dávce byly vytvořeny pro každou sloučeninu jako takové (hodnoty IC50) a pro reciproční titrace každé sloučeniny při pevné koncentraci druhé látky. Pak byly provedeny isobologramy všech kombinací sloučenin za získání hodnot IC50.
Na obr. 1 až 5 jsou uvedeny isobologramy pro 3 TC v kombinaci s AZT, ddC, ddl, Ro 31-8959 aR-82150 (TIBO). V případě, že hodnota IC50 pro kombinaci sloučenin leží na čáře, spojující hodnoty pro každou jednotlivou látku jako takovou, je účinek obou látek aditivní. V případě, že je tato spojnice posunuta do leva, je účinek synergní.
Křivky závislosti odpovědi na dávce pro 3TC v kombinaci AZT, ddC, ddl, Ro 31-8959 a R82150 (TIBO) jsou uvedeny na obr. 1 až 5.
-10CZ 285232 B6
Při stanovení protivirového účinku těchto kombinací nebyly pozorovány žádné toxické účinky.
Příklad 3
Cytotoxicita sloučenin jako takových a v kombinaci.
Při provádění těchto pokusů byla srovnávána cytotoxicita sloučenin 3TC, AZT a ddC jako takový a v kombinaci (při poměrech mg/ml 1:1, 1:5 a 5:1) pro neinfikované lymfocyty z periferní krve a pro stabilizovanou buněčnou linii T-lymfocyty.
Cytotoxicita byla měřena při použití zkoušky na příjem [3H]-thymidinu. Typické křivky závislosti odpovědi na dávce, získané pro každou jednotlivou sloučeninu nebo pro kombinaci 1 : 1 při použití buněk PBL jsou znázorněny na obr. 6 a 7.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Protivirové směsi, vyznačující se tím, že obsahují (2R,cis)-4-amino-l-(2hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-lH-pyrimidin-2-on, 3TC, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a 3'-azido-3'-deoxythymidin, AZT, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, přičemž hmotnostní poměr 3TC k AZT je 250 : 1 až 1 : 250.
- 2. Protivirové směsi podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují (2R,cis)-4amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-lH-pyrimidin-2-on, 3TC, a 3'-azido-3'deoxythymidin, AZT, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát.
- 3. Protivirové směsi podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr 3TC k AZT je v rozmezí 1 : 10 až 10 : 1.
- 4. Farmaceutický prostředek sprotivirovým účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l ,3-oxathiolan-5-yl)-l H-pyrimidin-2-on, 3TC, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a 3'-azido-3'-deoxythymidin, AZT, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát spolu s farmaceutickým nosičem.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že je ve formě pro perorální podání.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919110624A GB9110624D0 (en) | 1991-05-16 | 1991-05-16 | Combinations |
GB919121381A GB9121381D0 (en) | 1991-10-08 | 1991-10-08 | Combinations |
GB919123581A GB9123581D0 (en) | 1991-11-06 | 1991-11-06 | Combinations |
PCT/EP1992/001106 WO1992020344A1 (en) | 1991-05-16 | 1992-05-11 | Antiviral combinations containing nucleoside analogs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ242893A3 CZ242893A3 (en) | 1994-07-13 |
CZ285232B6 true CZ285232B6 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=27265656
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ932428A CZ285232B6 (cs) | 1991-05-16 | 1992-05-11 | Protivirové směsi |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5627186A (cs) |
EP (1) | EP0513917B2 (cs) |
JP (1) | JP2868671B2 (cs) |
KR (1) | KR100246687B1 (cs) |
CN (1) | CN1045961C (cs) |
AT (1) | ATE131730T1 (cs) |
AU (2) | AU1787492A (cs) |
CA (1) | CA2068790C (cs) |
CZ (1) | CZ285232B6 (cs) |
DE (2) | DE69206876T3 (cs) |
DK (1) | DK0513917T4 (cs) |
ES (1) | ES2083668T5 (cs) |
GR (1) | GR3018915T3 (cs) |
HK (1) | HK78897A (cs) |
IE (1) | IE73261B1 (cs) |
IL (1) | IL101883A (cs) |
LU (1) | LU90234I2 (cs) |
MX (1) | MX9202279A (cs) |
NL (1) | NL980018I2 (cs) |
NO (2) | NO301690B1 (cs) |
NZ (2) | NZ242754A (cs) |
OA (1) | OA10058A (cs) |
SK (1) | SK279262B6 (cs) |
TW (1) | TW273550B (cs) |
WO (1) | WO1992020344A1 (cs) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9009861D0 (en) | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US6812233B1 (en) | 1991-03-06 | 2004-11-02 | Emory University | Therapeutic nucleosides |
GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
ES2138624T3 (es) * | 1992-05-13 | 2000-01-16 | Wellcome Found | Combinaciones terapeuticas. |
US6177435B1 (en) | 1992-05-13 | 2001-01-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Therapeutic combinations |
GB9215178D0 (en) * | 1992-07-16 | 1992-08-26 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
IL113432A (en) | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
FR2720397B1 (fr) * | 1994-05-24 | 1996-08-23 | Laphal Laboratoires Sa | Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment. |
TW401303B (en) * | 1994-07-01 | 2000-08-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti-HIV triple combination |
GB9503850D0 (en) * | 1995-02-25 | 1995-04-19 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
MY115461A (en) | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
DE69727240T2 (de) | 1996-06-25 | 2004-11-25 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Kombinationen, enthaltend VX478, Zidovudin und 3TC zur Behandlung von HIV |
US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
GB9622681D0 (en) * | 1996-10-31 | 1997-01-08 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
TW536403B (en) * | 1997-03-24 | 2003-06-11 | Glaxo Group Ltd | An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy |
DE69840216D1 (de) | 1997-08-08 | 2008-12-24 | Celmed Oncology Usa Inc | Verfahren und Zubereitungen um Resistenz gegen biologische oder chemische Therapien zu Überwinden |
US6245750B1 (en) | 1998-01-23 | 2001-06-12 | Newbiotics, Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic agents |
US7462605B2 (en) | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
JP2002518452A (ja) * | 1998-06-24 | 2002-06-25 | エモリ ユニバーシティ | Hivの治療薬物の製造のための他の抗hiv薬と組み合わせた3’−アジド−2’,3’−ジデオキシウリジンの使用 |
CA2378187C (en) | 1999-07-22 | 2011-09-13 | Newbiotics, Inc. | Methods for treating therapy-resistant tumors |
US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
AP2220A (en) * | 2001-05-11 | 2011-03-24 | Cipla Medpro Pty Ltd | Pharmaceutical composition. |
WO2004043433A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical antiviral compositions |
WO2004064846A1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
AU2003242405A1 (en) | 2003-05-22 | 2004-12-13 | Lead Chemical Co., Ltd. | Compounds and preparaitons having antiviral effect |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
EP1975923B1 (en) * | 2007-03-28 | 2016-04-27 | Nuance Communications, Inc. | Multilingual non-native speech recognition |
EP2435052B1 (en) | 2009-05-27 | 2015-07-15 | Hetero Research Foundation | Solid oral dosage forms of lamivudine with isomalt |
WO2011156594A2 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Vaccine Technologies, Incorporated | Therapeutic immunization in hiv infected subjects receiving stable antiretroviral treatment |
WO2013132208A1 (en) | 2012-03-05 | 2013-09-12 | Cipla Limited | Pharmaceutical antiretroviral combinations comprising lamivudine, festinavir and nevirapine |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1214611B (it) * | 1985-05-22 | 1990-01-18 | Schiena Ricerche | Composti per uso cosmetico dermatologico e relative composizioni. |
GB8717955D0 (en) * | 1987-07-29 | 1987-09-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Prevention & treatment of aids |
US5270464A (en) * | 1989-03-14 | 1993-12-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-HIV-1 tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin-2-(thi) ones |
AU3423989A (en) * | 1988-03-23 | 1989-10-16 | New York University | Antiviral composition containing aromatic polycyclic diones and nucleoside analogs and method for treating retrovirus infections |
JPH02504283A (ja) * | 1988-03-23 | 1990-12-06 | ニューヨーク ユニバーシィティ | 芳香族多環式ジオン化合物とヌクレオシド類似化合物とを含む抗ウイルス性組成物及びレトロウイルス感染を治療するための方法 |
US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
JPH02142733A (ja) * | 1988-09-28 | 1990-05-31 | Sigma Tau Ind Farmaceut Riunite Spa | ジドブジン含有エイズ治療剤 |
DE58902899D1 (de) * | 1988-12-14 | 1993-01-14 | Ciba Geigy Ag | 2',3'-dideoxypurinnucleosid/purinnucleosid-phosphorylase-inhibitor kombinationstherapie und zusammensetzungen dafuer. |
US5132291A (en) * | 1989-01-24 | 1992-07-21 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Antivirals and methods for increasing the antiviral activity of azt |
IL93136A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | History of tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thione, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
GR1000618B (el) * | 1989-03-17 | 1992-08-31 | Oncogen | Μεθοδος αναστολης hiv χρησιμοποιωντας συνεργιστικους συνδυασμους νουκλεοσιδικων παραγωγων. |
US5011829A (en) * | 1989-06-02 | 1991-04-30 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutical composition and method of inhibiting virus |
SE464168B (sv) † | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
US5116823A (en) * | 1990-02-27 | 1992-05-26 | Roger Williams General Hospital | Drug combinations containing AZT |
GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
-
1992
- 1992-05-11 DE DE69206876T patent/DE69206876T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-11 SK SK1199-93A patent/SK279262B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-05-11 CZ CZ932428A patent/CZ285232B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-11 AT AT92201328T patent/ATE131730T1/de active
- 1992-05-11 ES ES92201328T patent/ES2083668T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-11 EP EP92201328A patent/EP0513917B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-11 AU AU17874/92A patent/AU1787492A/en not_active Abandoned
- 1992-05-11 WO PCT/EP1992/001106 patent/WO1992020344A1/en active IP Right Grant
- 1992-05-11 DE DE1998175016 patent/DE19875016I2/de active Active
- 1992-05-11 DK DK92201328T patent/DK0513917T4/da active
- 1992-05-15 JP JP4148384A patent/JP2868671B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 NZ NZ242754A patent/NZ242754A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 AU AU16279/92A patent/AU661307B2/en not_active Expired
- 1992-05-15 IL IL10188392A patent/IL101883A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 CN CN92104553A patent/CN1045961C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 CA CA002068790A patent/CA2068790C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 NO NO921947A patent/NO301690B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 KR KR1019920008239A patent/KR100246687B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 TW TW081103780A patent/TW273550B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 NZ NZ299240A patent/NZ299240A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 MX MX9202279A patent/MX9202279A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE921566A patent/IE73261B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-10-22 OA OA60427A patent/OA10058A/en unknown
-
1994
- 1994-03-28 US US08/219,176 patent/US5627186A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-07 GR GR960400321T patent/GR3018915T3/el unknown
- 1996-02-22 US US08/605,610 patent/US5859021A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-12 HK HK78897A patent/HK78897A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-24 LU LU90234C patent/LU90234I2/fr unknown
- 1998-04-28 NL NL980018C patent/NL980018I2/nl unknown
-
1999
- 1999-07-22 NO NO1999018C patent/NO1999018I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ285232B6 (cs) | Protivirové směsi | |
FI87783B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider | |
RU2099338C1 (ru) | (-)-энантиомер цис-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1н)-пиримидин-2-она или его соль, или его сложный эфир, или соль его сложного эфира, смесь (-)-энантиомера и (+)-энантиомера, способы их получения, антивирусная композиция и способ лечения млекопитающих, включая человека, страдающих от вирусной инфекции или восприимчивых к ней | |
KR100279953B1 (ko) | 항-b형 간염 바이러스제 및 항-사람 면역결핍 바이러스제로서의 l-2',3'-디데옥시 누클레오시드 유사체 | |
JPH10507772A (ja) | L−リボフラノシルヌクレオシド | |
RU2139059C1 (ru) | Противовирусная комбинация, содержащая нуклеозидный аналог, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
AP90A (en) | Therapeutic nucleosides. | |
FI111723B (fi) | Menetelmä valmistaa cis-4-amino-1-(2-hydroksimetyyli-1,3-oksatiolan-5- yyli)-(1H)-pyrimidin-2-onin (-)enantiomeeriä käytettäväksi virustenvastaisena aineena | |
AU693795C (en) | L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV)and anti-HIV agents | |
FI90664B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3'-atsido nukleosidien valmistamiseksi | |
SI9110782A (sl) | 1,3-oksatiolanski nukleozidni analogi |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120511 |