CN1309713C - 制备头孢菌素侧链的方法 - Google Patents

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Abstract

含氮有机碱与通式(I)的羧酸的盐的制备方法，其中Q和R具有此公开内容中所定义的含义，该盐可用于制备头孢菌素侧链。

Description

制备头孢菌素侧链的方法
本发明涉及制备含氮有机碱与式(I)羧酸的盐的方法
其中：
-Q是氮、烃基(hydrocarbyl CH)或氯代二价碳基(chlorocarbyl，CCl)；
-R是三苯甲基、二苯甲基或对甲氧基苄基。
该方法从式(II)的化合物起始，提供了高产率和高纯度的式(I)化合物
其中Q如以上所定义。
式(I)的酸与含氮有机碱的盐可以被容易地转化成相应的游离酸(I)或转化成其溶剂合物，或转化成通式(III)的化合物，其可以被分离或直接用于制备第三代和第四代头孢菌素类抗生素，如头孢地尼和头孢达肟(cefdaloxime)。
Figure C0282221400063
在通式(III)的化合物中，Q和R如以上所定义，Z是头孢菌素类抗生素合成中常规使用的羧基活化基团，如酸酐、酯或酰卤。
技术背景
式(I)的羧酸是制备对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物具有广谱活性和高效性的第三代和第四代头孢菌素的重要合成子。
迄今已知的制备上述化合物的更有效的方法包括(图式1)通过肟基与氢化钠(US 4935508)或叔丁醇钾(US 5637721)成盐以及随后与式(V)的卤化物反应将式(IV)的酯衍生化，获得式(VI)的衍生物。反应产率通常不超过80％。式(VI)的化合物必须经水解反应才能转化成式(I)的酸，随后须将该酸以与有机酰胺的溶剂合物的形式纯化。总产率通常不超过60％，就生产率而言，该方法不适当，因为获得纯度适于随后使用的式(I)的酸需要很多步骤。
                   (图式1)
在图式1的化合物中，Q和R如以上所定义，R’是烷基。
另一方面，如Bucourt等在Tetrahedron 34，2233(1978)中所报道，在叔胺存在将下式(IV)的酯与式(V)的卤化物反应(图式2)生成式(VII)的N-功能基化的化合物或式(VIII)的N，O-二功能基化的化合物，其中Q、R和R’如以上所定义。
Figure C0282221400072
(图式2)
现已发现，通过在含氮有机碱存在下，于工业惰性有机溶剂中，可式(II)的羧酸与式(V)的卤化物反应可一步获得高产率和高纯度的式(I)化合物与含氮有机碱的盐。
所述的盐可有利地用于制备中间体，该中间体可被分离或直接用于制备第三代和第四代头孢菌素。事实上，由于它们在常规用于这些制备的有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中有良好的溶解度，这些盐可以使反应速率更快，在所获得产物的产率和纯度方面具有优势。
发明详述
本发明涉及制备含氮有机碱与通式(I)的羧酸的盐的方法
Figure C0282221400081
其中
-   Q是氮、烃基(CH)或氯代二价碳基(CCl)，优选氮；
-   R是三苯甲基、二苯甲基或对甲氧基苄基，优选三苯甲基；
该方法包括在含氮有机碱和有机惰性溶剂的存在下，将通式(II)的羧酸
Figure C0282221400082
其中Q具有以上定义的含义，
与式(V)的卤化物反应
            (V)        RX
其中R具有以上定义的含义，X是选自氯、溴和碘的卤素。
含氮有机碱可选自：叔胺，优选三乙胺、三丁胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、三辛胺；脒，优选二氮杂双环壬烯(DBN)和二氮杂双环十一碳烯(DBU)；胍，优选四甲基胍。有机惰性溶剂可选自：卤代烃，优选二氯甲烷和二氯乙烷；羧酸酯，优选乙酸乙酯和乙酸丁酯；酮，优选丙酮、二乙基酮和甲基乙基酮；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；芳香烃，优选苯、甲苯和二甲苯；醚，优选四氢呋喃、二烷或乙二醇二甲醚；亚砜或砜，优选二甲亚砜、二甲砜和环丁砜；或其混合物。
可以在-50℃至200℃，优选0℃至100℃范围内的温度下进行反应。
典型而言，以相对于式(II)化合物的化学计算量或以略微过量的摩尔数使用卤化物(V)，而有机碱可以以1∶1至1∶10，优选1∶2至1∶5范围内的比例存在。
通常加入由式(II)的化合物、碱和有机惰性溶剂组成的混合物中的卤化物可以以一份或分多份直接加入，或将其先溶于适宜的有机溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或二甲苯中，然后在几分钟至若干小时范围的时间内加入反应混合物中。通常当残留的化合物(II)低于3％(HPLC分析)时视为反应完全。
下文中称为化合物(IA)的盐通常在反应过程中或在冷却混合物时结晶，因此可以被容易地滤出。它们通常以高纯度形式获得；如果必要，可以通过在10℃至100℃，优选25℃至70℃范围内的温度下，用选自以下的惰性有机溶剂处理将它们进一步纯化以除去任何副产物(如二-或三-功能基化的产物)：卤代烃，优选二氯甲烷或二氯乙烷；芳香烃，优选甲苯或二甲苯；或其混合物，任选存在共溶剂如酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。通过用水或含水溶剂处理可进一步纯化盐(IA)，以除去存在的痕量起始化合物(II)和任何水溶性的胺盐酸盐。
干燥盐(IA)不需要特殊操作，可以例如在30℃至100℃的温度下，于真空或通风下进行。
根据文献(Liebigs Ann.1996，1743-1749)中报道的常规方法，盐(IA)可用于制备相应的式(I)的游离酸和其例如与甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的溶剂合物。
甚至更有利的是，根据文献(US 6,093,814、Organic Process Research &Development 1997，1121-123)中所述的方法，盐(IA)可用于制备通式(III)的活泼衍生物，其可以被分离或直接用于酰化反应以获得头孢菌素类抗生素，如头孢地尼、头孢达肟和其它第三代和第四代头孢菌素。
在式(III)的化合物中，Q和R如上所述，Z是羧基活化基团，其和与其结合的C＝O基团一起形成：
1.式-C(O)-O-P(O)(OR1)2的混合酸酐，其中R1是芳基或C1-C6直链或支链烷基；优选的酸酐是与二乙基磷酸的式-C(O)-O-P(O)(OEt)2的酸酐(Synthetic Communication，28(1)，1998，35-44)；
2.式-C(O)-O-P(S)(OR1)2的混合酸酐，其中R1如以上所定义；优选的酸酐是与二乙基硫代磷酸的式-C(O)-O-P(S)(OEt)2的酸酐(EP 0812846)；
3.式-C(O)-O-SO2R1的混合酸酐，其中R1如以上所定义；优选的混合酸酐是与对甲苯磺酸的式-C(O)-O-SO2(p-C6H4)CH3的酸酐(US5,589,594)；
4.式-C(O)-O-COR1的混合酸酐，其中R1如以上所定义；优选的混合酸酐是与新戊酸的式-C(O)-O-COC(CH3)3的酸酐；
5.式-C(O)-O-CO2R1的混合酸酐，其中R1如以上所定义；优选的混合酸酐是与乙基碳酸的式-C(O)-O-CO2Et的酸酐；
6.式-C(O)-O-R2的活泼酯，其中R2是芳基或杂环残基如五氯-1-苯基、苯并三唑-1-基、N-琥珀酰亚氨基、N-邻苯二甲酰亚氨基；优选与1-羟基苯并三唑的酯(The Journal of Antibiotics，1990，43(12)，1564-1572)；
7.式-C(O)-S-R3的硫酯，其中R3是选自2-吡啶基、苯并噻唑-2-基、苯并唑-2-基、苯并咪唑-2-基的杂环残基；优选与2-巯基苯并噻唑的硫酯(EP 0037380、EP 0849269)；
8.式-C(O)NR3R4的活泼酰胺，其中NR3R4是选自咪唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、苯并三唑基的含氮杂环残基；优选与苯并三唑-3-氧化-1-基的酰胺(The Journal ofAntibiotics，1993，46(2)，359-361)；
9.式-C(O)Cl的酰氯，其中化合物(I)的氨基可以是游离的或是与无机酸或有机酸的盐的形式(US 6,030,965)。
与式(I)的酸相比，在常规用于活化反应的有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中，盐(IA)的溶解度通常更大，反应通常更快，产率更高且产生的式(III)的化合物纯度更好。
因此，可以用盐(IA)完成制备通式(IX)的头孢菌素的方法，
该方法包括将式(IA)的盐转化成式(III)的化合物，将后者与适宜的7-氨基-头孢烷酸衍生物反应以及随后将肟基去保护。
在式(IX)的化合物中，Q如以上所定义，A是头孢菌素化学的典型残基，优选乙烯基(-CH＝CH2)或甲氧基亚甲基(-CH2-O-CH3)。
根据本发明的方法的优选实施方案，制备了化合物(IX)头孢地尼(其中Q是烃基(-CH)且A是乙烯基)和头孢达肟(其中Q是烃基(-CH)且A是甲氧基亚甲基)。
以下实施例更详细地阐述了本发明。
实施例
实施例1(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸三乙铵盐的制备。
在剧烈搅拌下，于2.5小时内，向于84-90℃加热的200g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸在2.2升环丁砜和500ml三乙胺中的混悬液中，加入溶于1300ml甲苯的297g三苯基氯甲烷。剧烈搅拌下，将反应混合物于85-90℃保持1小时。将混悬液冷却至20℃并于1.5小时后过滤。将固体用水和甲苯洗涤、然后干燥，获得475g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸三乙铵盐。
IR(KBr)cm-1：3440-3230，3054，1610。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.45-7.10(15H，mm，苯基-H)；7.00(2H，s，-NH2)；6.50(1H，s，噻唑-H)；2.97(6H，q，-CH2三乙胺)；1.14(9H，t，-CH3三乙胺)。
按照实施例1中所述的方法，但是用适宜的有机碱代替三乙胺，获得了以下化合物：
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸三丁铵盐；
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸N-甲基吗啉盐；
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸N-甲基吡咯烷盐；
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸N-甲基哌啶盐。
实施例2  (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸的制备。
在剧烈搅拌下，于2.5小时内，向于85-90℃加热的200g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸在2.2升环丁砜和500ml三乙胺中的混悬液中，加入溶于1300ml甲苯的297g三苯基氯甲烷。剧烈搅拌下，将反应混合物于84-90℃保持1小时。将混悬液冷却至20℃并于1.5小时后过滤。用水洗涤固体后，将其加入150ml纯化水和1100ml乙醇中。将混悬液加热至50℃，于30分钟内再加入1100ml乙醇。在1小时内将混合物逐渐冷却至10℃，通过加入20％盐酸将其酸化至pH 4.0，然后于10℃下保持1小时并过滤。将固体用水洗涤、干燥，获得366g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸。
与文献(Kamachi等，The Journal of Antibiotics，1990，1564-1572)报道的数据比较，IR和NMR分析确证了产物的结构。
实施例3(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸三乙铵盐的纯化。
将150g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸三乙铵盐于600ml甲苯中的混悬液加热至65℃并在搅拌下于65℃放置60分钟。然后将混悬液冷却至5℃并于1小时后过滤。将固体用甲苯洗涤并在真空下于65℃干燥12小时，获得134g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸三乙铵盐。
实施例4(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸三乙铵盐的纯化。
将300g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸三乙铵盐于600ml纯化水中的混悬液冷却至10℃并在搅拌下放置2小时。然后将混悬液冷却至2℃并于1小时后过滤。将固体用水洗涤、然后干燥，获得192g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸三乙铵盐。
实施例5  2-苯并噻唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基硫代乙酸酯的制备。
室温下，向310g二(2-巯基苯并噻唑基)二硫化物于2250ml二氯甲烷中的混悬液中，加入244g三苯基膦并在搅拌下将混悬液于21℃保持30分钟。之后，在5分钟内向混悬液中加入465g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸三乙铵盐。将温度升高至27℃。将混悬液于23-25℃下保持90分钟，然后过滤，将固体用二氯甲烷洗涤并干燥，获得456g2-苯并噻唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基硫代乙酸酯。
与文献(Wollmann等，Liebigs Ann.，1996，1743-1749)报道的数据比较，NMR分析确证了产物的结构。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.30-8.24(1H，d)；8.13-8.07(1H，d)；7.63-7.53(2H，m)；7.40-7.20(17H，m)；6.83(1H，s)。

Claims (14)

1.制备含氮有机碱与通式(I)羧酸的盐的方法
其中：
-Q是CH；
-R是三苯甲基、二苯甲基或对甲氧基苄基；并且
-所述含氮有机碱是选自三乙胺、三丁胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、三辛胺的叔胺；选自二氮杂双环壬烯和二氮杂双环十一碳烯的脒；或四甲基胍，
该方法包括在含氮有机碱和有机惰性溶剂的存在下，将通式(II)的羧酸
其中Q具有以上定义的含义，
与式(V)的卤化物反应
                    (V)    RX
其中R具有以上定义的含义，X是选自氯、溴和碘的卤素。
2.权利要求1的方法，其中的含氮有机碱是选自以下的叔胺：三乙胺、三丁胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、三辛胺。
3.权利要求1的方法，其中的含氮有机碱是选自二氮杂双环壬烯和二氮杂双环十一碳烯的脒。
4.权利要求1的方法，其中的含氮有机碱是四甲基胍。
5.权利要求1-4中任意一项的方法，其中的惰性有机溶剂选自：卤代烃、羧酸酯、酮、酰胺、芳香烃、醚、亚砜或砜或其混合物。
6.权利要求5的方法，其中的惰性有机溶剂选自：二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、二乙基酮、甲基-乙基酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二烷、乙二醇二甲醚、二甲亚砜、二甲砜和环丁砜或其混合物。
7.权利要求1的方法，其进一步包括将权利要求1所定义的盐转化成各自的羧酸(I)。
8.含氮有机碱与通式(I)的羧酸的盐
Figure C028222140003C1
其中：
-Q是CH；
-R是三苯甲基、二苯甲基或对甲氧基苄基，并且
-所述含氮有机碱是选自三乙胺、三丁胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、三辛胺的叔胺。
9.权利要求8的盐，其中的含氮有机碱是选自以下的叔胺：三乙胺、三丁胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、三辛胺。
10.选自以下的权利要求9的盐：
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸三乙铵盐；
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸三丁铵盐；
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸N-甲基吗啉盐；
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸N-甲基吡咯烷盐；
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸N-甲基哌啶盐。
11.制备通式(IX)的头孢菌素的方法，
Figure C028222140004C1
其中Q如权利要求1中所定义，A是乙烯基或甲氧基亚甲基，该方法包括将式(III)的衍生物与7-氨基-头孢烷酸反应，随后将肟基去保护，
Figure C028222140004C2
其中Q和R如权利要求1中所定义，Z是羧基活化基团，该方法的特征在于由权利要求8-10的盐获得式(III)的衍生物。
12.权利要求11的方法，其中在式(III)的化合物中，Z是羧基活化基团，其和与其结合的C＝O基团一起形成：
-式-C(O)-O-P(O)(OR1)2的混合酸酐，其中R1是芳基或C1-C6直链或支链烷基；
-式-C(O)-O-P(S)(OR1)2的混合酸酐，其中R1如以上所定义；
-式-C(O)-O-SO2R1的混合酸酐，其中R1如以上所定义；
-式-C(O)-O-COR1的混合酸酐，其中R1如以上所定义；
-式-C(O)-O-CO2R1的混合酸酐，其中R1如以上所定义；
-式-C(O)-O-R2的活泼酯，其中R2是选自五氯-1-苯基、苯并三唑-1-基、N-琥珀酰亚氨基、N-邻苯二甲酰亚氨基的芳基或杂环残基；
-式-C(O)-S-R3的硫酯，其中R3是选自2-吡啶基、苯并噻唑-2-基、苯并唑-2-基、苯并咪唑-2-基的杂环残基；
-式-C(O)NR3R4的活泼酰胺，其中NR3R4是选自咪唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、苯并三唑基的含氮杂环残基；
-式-C(O)Cl的酰氯，其中式(I)化合物的氨基可以是游离的或是与无机酸或有机酸的盐的形式。
13.权利要求11或12的方法，其中在式(IX)的化合物中，Q是-CH，A是乙烯基。
14.权利要求11或12的方法，其中在式(IX)的化合物中，Q是-CH，A是甲氧基亚甲基。
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