CN1191061C - 药用组合物 - Google Patents

药用组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1191061C
CN1191061C CNB988051222A CN98805122A CN1191061C CN 1191061 C CN1191061 C CN 1191061C CN B988051222 A CNB988051222 A CN B988051222A CN 98805122 A CN98805122 A CN 98805122A CN 1191061 C CN1191061 C CN 1191061C
Authority
CN
China
Prior art keywords
lamivudine
pharmaceutical composition
liquid pharmaceutical
preparation
hydroxybenzoate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB988051222A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1255849A (zh
Inventor
N·－A·T·恩古延
W·M·凯西
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9706295.4A external-priority patent/GB9706295D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CN1255849A publication Critical patent/CN1255849A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1191061C publication Critical patent/CN1191061C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及含有(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-嘧啶-2-酮((-)-2’，3’-二脱氧，3’-硫代胞苷，Epivir，拉米夫定)新的药用制剂以及它们在医疗中的用途。

Description

药用组合物
                    本发明的领域
本发明涉及新的药用组合物及其在医疗方面的用途，该组合物含有(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-嘧啶-2-酮[(-)-2’，3’-二脱氧，3’-硫代胞苷，Epivir，拉米夫定]
                    本发明的背景
逆转录病毒形成RNA病毒的亚群，为进行复制，该亚群首先必须将其基因组的RNA“逆转录”成DNA(一般“转录过程”描述从DNA中合成RNA)。一旦为DNA形式，则可能将病毒基因组掺入到宿主细胞基因组中，从而使其利用宿主细胞的转录/翻译工具达到复制的目的。一旦结合后，实际上不能区别病毒DNA和宿主DNA，并且在这种情况下，病毒可持续细胞的一生。
逆转录病毒的一种人免疫缺陷病毒(HIV)已从患有AIDS(获得免疫缺陷综合征)或具有频繁先于AIDS的症状的患者中重复性分离出来。AIDS为免疫抑制或免疫破坏疾病，该病易遭受致命的机会感染。从特性上，AIDS与进行性T-细胞的缺失有关，特别是具有CD4表面标记的辅助-诱导物亚型。HIV为致细胞病变的，并似乎为优先感染、破坏具有CD4标记的T-细胞，现已认为HIV为AIDS的病原因素。以下的临床疾病也是可由适当的抗-病毒疗法进行治疗的疾病，如AIDS-相关的综合征(ARC)、进行性扩散淋巴结病(PGL)、Karposi氏肉瘤、血小板减少性紫癜、AIDS-相关的神经紊乱如AIDS痴呆综合征、多发性硬化或热带下肢轻瘫、及抗-HIV抗体-阳性和HIV-阳性疾病，包括此类疾病的无症状患者。
被认为是一种增加严重的国际健康问题的成因性因素的另一RNA病毒为非甲非乙肝炎病毒。至少80％的慢性输血后非甲非乙肝炎病例已显示起因于现已鉴定是丙型肝炎的病毒，实际上在对血液产品进行肝炎B病毒筛选的临床试验(setting)中，该病毒可能引起全部的输血后肝炎病例。然而大约一半的急性丙肝感染病例经过数月之后可自然康复，其余的患者转成慢性的，并且许多(即使不是全部所述患者)慢性活性肝炎患者可具有接着发生肝硬变及肝细胞癌的可能性。已阐明丙型肝炎病毒基因组的结构，并且已鉴定该病毒是以与黄病毒相似的单链RNA病毒。
肝炎B病毒(HBV)为感染人体的含有DNA的最小的病毒。其为与已知为嗜肝DNA病毒的密切相关的一类的一个成员，每一种病毒选择感染哺乳或禽宿主如土拨鼠及鸭。最近搞清了肝DNA病毒基因组的复制机制，从而显示了DNA媒介体逆转录的重要性，表明逆转录酶为合理的化疗靶子。HBV为具有世界性范围重要性的病毒性病原体。该病毒与主要的肝细胞癌发病有关，并且认为全世界有80％的肝癌由该病毒引起。临床感染HBV的症状包括头疼、发热、不适、恶心、呕吐、厌食症及腹痛。通常该病毒的复制由免疫反应控制，人体的痊愈周期为数周或数月，但感染可更严重地导致成上述的持久慢性肝病。
美国专利号5,047,407公开了(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-嘧啶-2-酮[Epivir，拉米夫定]及其用于治疗和预防病毒感染。已证明拉米夫定具有抗HIV病毒及其它病毒如HBV的活性。用于临床的拉米夫定通用液体制剂包含disodium(ethylenedinitrilo)tetraacetate二水合物(乙二胺四乙酸二钠盐，EDTA)及6％(v/v)乙醇。然而，优选考虑不含乙醇或其它镇静剂及EDTA或其它不必要的抗氧剂的液体制剂，特别是对于儿科用药及肾或肝缺陷的成人。
为保持抗细菌、酵母菌、霉菌的能力，加入乙醇和EDTA是必要的。已显示为螯合剂的EDTA能通过螯合Mg2+及Ca2+从而增强许多抗微菌剂的活性，上述离子通常起稳定革兰氏阴性菌的细胞壁的作用。关于研究影响拉米夫定口服液防腐能力的因素时，Nguyen等人报道了通过提高EDTA的浓度及将pH值从4.5提高至7.5可以提高防腐能力(Nguyen，N-A.T.等，Drug Development and IndustrialPharmacy 21，14，1671-1682页，1995年)。上述研究还报道了拉米夫定的化学稳定性随着pH值(4.5至7.5)提高而提高。防腐能力在pH值7.5最大，但将pH值从4.5提高至7.5可导致大量的防腐剂如羟基苯甲酸酯(下文称对羟基苯甲酸酯)降解。所有制剂对细菌、酵母菌均有效，但对霉菌(黑曲霉)无效。
在对乙醇浓度对拉米夫定口服液防腐能力的影响研究中，Wells等报道了从拉米夫定口服液减少或除掉乙醇导致不可接受的防腐能力(Wells等，Pharmaceutical Research，10(10)，S171，1993)。
通常拉米夫定的制剂为pH值5.5，含有0.01％EDTA、0.12％(w/v)对羟基苯甲酸甲酯、0.015％对羟基苯甲酸丙酯及6％乙醇。在该制剂中，EDTA的作用为保持pH值和防腐。在该防腐剂浓度和pH下，需要加入乙醇，以便通过抗菌防腐能力(APE)试验，该试验根据美国药典(USP)标准(United States Pharmacopeia 23，<50>，第1681页，1995年)
，英国药典标准(Efficacy of Antimicrobial Preservation，附录X VIC，1995)，及欧洲药典标准(Efficacy of Antimicrobial Preservation，第VIII章14，1992年)。为保持上述对羟基苯甲酸酯的化学稳定性，pH值应维持在5.5。我们惊奇地发现当拉米夫定制剂的pH值＞5.5(图1)，并在含乙醇的制剂中将对羟基苯甲酸酯的浓度提高20-25％时，防腐能力有显著地提高。
我们发现在本发明的拉米夫定口服制剂中，除掉乙醇及EDTA可惊人地保持防腐能力。
本发明的目的是提供含有拉米夫定及防腐剂系统的药用组合物，该防腐剂体系使得可以去除乙醇及EDTA，但同时保持防腐能力。
                    本发明简述
本发明涉及基本上不含乙醇和EDTA的药用组合物，它含有安全的治疗有效量的拉米夫定或其药学上可接受的衍生物以及防腐系统，该防腐系统含有足够浓度的对羟基苯甲酸酯，以便提供和保持防腐能力及pH值大于5.5。
                    本发明详述
本文所用的短语“安全的治疗有效量”意指足够量的药物、化合物、组合物、产物或药物制剂以减少或逆转或治疗服用上述药物或药物制剂的人或哺乳动物所患疾病，而对所述哺乳动物组织没有严重损害。
本文所用短语“药学上可接受的衍生物”意指药学上可接受的盐、溶剂、酯或该酯的盐，或任何给予患者后能够提供(直接或间接地)预期的活性成分或活性代谢物或其残基的其它化合物。
本文所用术语“基本上不含”意指以对所述药用组合物不产生实质作用或提供有利作用的量存在。基本上不含乙醇的药用组合物可含有如小于3％的乙醇，最好为0-1％的乙醇。基本上不含EDTA的药用组合物可含有如小于0.005％的EDTA。
本文所用术语“防腐能力”或“防腐效能”意指所述组合物符合USP草案<51>的标准，(United States Pharmacopeia，1995年1681页)。在检验的产品中如果(a)到第14天存活的细菌浓度减少到仅为初浓度的0.1％；(b)在前14天中，存活的酵母菌和霉菌的浓度保持等于或低于初始浓度；(c)在28天试验周期的其余天数中，每个试验的微生物浓度等于或低于指定的水平，则说明防腐剂是有效的。相似的标准定义于英国药典标准(Efficacy of Antimicrobial Preservation，附录X VI C，1995)，及欧洲药典标准(Efficacy of AntimicrobialPreservation，VIII章14页，1992年)。
本文所用术语“防腐系统”意指产生防腐能力的组分和条件(如pH值)。
本领域的技术人员可理解本文提及的“治疗”引申为预防及治疗确诊的疾病、感染及其症状。
本文所用术语的“EDTA”指乙二胺四乙酸，并包括EDTA二钠盐(edetate disodium，(ethylenedinitrilo)tetraacetic acid disodium salt，disodium ethylemediaminetetraacetate)、EDTA钙二钠盐、EDTA钠铁(III)等。
本发明的组合物使用了安全及治疗有效量的拉米夫定或其药学上可接受的盐、溶剂化物及衍生物和安全、有效量的药学上可接受的载体。
根据本发明的一方面，我们提供药用组合物，它含有拉米夫定及对羟基苯甲酸酯，并基本上不含乙醇和EDTA，其中所述组合物在pH值＞5.5配制。
本发明制剂的pH值范围为5.56-7.4，优选范围为5.56-6.5，最优选范围为5.8-6.2，特别是约为6.0。
根据本发明，可使用羟基苯甲酸酯(parabens)或此类酯的组合，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，及对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合。
在本发明的另一方面，我们提供含有对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯的拉米夫定制剂。对于口服溶液和混悬液，对羟基苯甲酸甲酯的浓度范围为0.096-0.2％(0.96mg/ml-2mg/ml)，对羟基苯甲酸丙酯的浓度范围为0.01％-0.02％(0.1mg/ml-0.2mg/ml)。优选对羟基苯甲酸甲酯的浓度范围为0.15-0.2％(1.5mg/ml-2mg/ml)，对羟基苯甲酸丙酯的浓度范围为0.018％-0.019％(0.18mg/ml-0.19mg/ml)。
根据本发明的另一方面，可以使用合适的缓冲剂提供pH值＞5.5。优选使用柠檬酸钠或磷酸钠。
本发明的组合物可任选使用稀释剂、助溶剂、矫味剂、增稠剂(如聚乙二醇)、甜味剂、缓冲剂或本领域通用的其它赋形剂。
拉米夫定的制备方法公开于WO92/20669及WO95/29174中，在此引入两者公开内容作参考。
本发明包括拉米夫定的药学上可接受的盐、酯或此类酯的盐，或任何其它在以安全、治疗有效量给予人患者后能提供(直接或间接地)抗病毒活性的代谢物或残基的化合物。
可以用适合该组合物物理和化学特征的方法及技术来配制本发明的组合物，并且这些技术和方法是为制备口服制剂领域的技术人员通用的(Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995年)。
按照本发明的制剂可以以适合直接口服给药的各种剂型提供，这些剂型包括液体制剂如糖浆剂、混悬剂或溶液剂。按照本发明的制剂可包括其它药学上可接受的载体如通常用于该制剂中的赋形剂。因此，如糖浆剂可包括糖糖浆、山梨糖醇或氢化葡萄糖糖浆。混悬制剂可包括混悬剂如甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠或分散性纤维素。溶液可包括甜味剂如液体葡萄糖、果糖、木糖醇、maltitol或lycasin。制剂可任选用人工的或天然的矫味剂矫味。
所述制剂可包括适合于口服给药的那些制剂。所述制剂最好以单位剂型提供，并可用药学领域已知的方法制备。此类方法包括将所述活性成分与一种或多种辅助成分组成的载体与结合的步骤。一般情况下，所述制剂可通过使所述活性成分与载体均匀紧密地结合制备。
适合口服给药的本发明的制剂可以以水溶性液体或非水溶性液体中的溶液或悬浮液提供，或者以水包型液体乳剂或油包水型液体乳剂提供。
可用在制药工业制备制剂中的通常使用的方法和技术来制备本发明的制剂。
在本发明的制剂中，拉米夫定所需剂量取决于许多因素，包括所治疗疾病的严重程度、患者的年龄和状况，最终由主治医师决定。然而，在一般情况下合适有效的剂量范围为每天每公斤体重的患者0.1-20mg，优选0.1-5mg/kg/天。最好将所需的剂量分为一、二、三、四或更多的亚-剂量，如包含0.1-100mg/ml，优选5-20mg/ml。
按照本发明的制剂可用于治疗或预防人逆转录病毒的感染，包括HIV的感染，及由此类感染所导致的继发的临床疾病，如AIDS、ARC、进行性扩散的淋巴结病(PGL)、HIV-血清阳性及AIDS-抗体-阳性疾病。
按照本发明可用于治疗或预防人肝炎B病毒(HBV)感染及由此类感染导致的继发临床疾病。
可以将本发明的制与其它适合治疗HIV感染的治疗药物联合用于医疗中，所述其它治疗药物如核苷逆转录酶抑制剂如齐多夫定、扎西他宾、地达诺新、stavudine、5-氯-2’，3’-二脱氧-3’-氟尿苷及(2R，5S)-5-氟-[2-(羟甲基)-1，3-oxathiolan-5-yl]胞嘧啶、1592U89；非-核苷可逆转录酶抑制剂如nevirapine、TIBO及α-APA；HIV蛋白酶抑制剂如saquinair、indinavir、ritonavir、141W94；其它抗-HIV剂如可溶性CD4；免疫调节剂如白介素II、促红细胞生成素、tucaresol；及干扰素如α-干扰素。
可以将本发明的制与其它适合治疗HBV感染的治疗药物(如α-干扰素)联合用于医疗中。
可以将此类联合治疗的组分同时给药(作为单独的制剂或联合制剂)，或在不同时间给药，如顺序给药以获得联合作用。
包括下列非限定性实施例以说明本发明，但不意欲限制本发明的合理的范围。
实施例1
如下制备液体制剂：
1)组成
组分                              含量/1000L 批
拉米夫定*                         10.00kg
蔗糖                               200.0kg
羟基苯甲酸甲酯                     1.50kg
羟基苯甲酸丙酯                     180g
人工草莓矫味剂                     800g
人工香蕉矫味剂                     600g
柠檬酸钠二水合物                   11g
无水柠檬酸                         1g
丙二醇**                          19.4L
调节所需NaOH/HCl                   pH6.0
纯净水                             至1000L
*根据纯度校正量
**丙二醇的体积通过使用1.033g/ml真(ture)密度重量计算。
2)制备方法
将19.4L的丙二醇加入合适体积的辅助容器中。在混合下将1.50kg羟基苯甲酸甲酯和180g羟基苯甲酸丙酯加入丙二醇中，混合至溶解。将纯净水调入具有搅拌装置的不锈钢容器中。混合下加入羟基苯甲酸酯和醇溶液、200.0kg蔗糖、1g无水柠檬酸、11g柠檬酸钠二水合物、800g人工草莓矫味剂、600g人工草莓矫味剂及10kg的拉米夫定并混均。加入足量的纯净水201.65kg并混均。对该溶液取样，测定pH值，调节pH值为6.0。将该溶液通过清洁的过滤器过滤到合适体积的接收器中。
实施例2
用美国药典23<51>(1995年)，United States PharmacopeialConvention，Rockville，Md.，1994年，第1681页所述方法进行抗菌防腐能力试验。
表1.10mg/ml不含乙醇的拉米夫定溶液抗菌防腐能力试验结果(实施例1)。
详细说明
酵母菌和霉菌(黑曲霉，白色念珠菌)：到14天减少1log，到28天无增加。
细菌：到14天减少3log，到28天无增加。
pH值为6.0
      试验微生物     每ml的接种物            每个孵育时间(天)的log减少
    7    14      21      28
金黄色葡萄球菌    9.6×105    5.50   5.98     5.98     5.98
大肠杆菌    8.0×105    5.90   5.90     5.90     5.90
铜绿假单胞菌    1.7×105    5.23   5.23     5.23     5.23
白色念珠菌    9.6×105    3.69   5.98     5.98     5.98
黑曲菌    1.4×105    4.55   5.15     5.15     5.15
实施例3
根据美国药典23<51>(1995年)，United States PharmacopeialConvention，Rockville，Md.，1994年，第1681页描述的方法进行抗菌防腐能力试验。
表2.1拉米夫定制剂(10mg/ml)14天log减少值。
详细说明
酵母菌和霉菌(黑曲霉，白色念珠菌，Z.roouxi)：到14天减少1log，到28天无增加。
细菌：到14天减少3log，到28天无增加。
    pH     m-para     p-para   C.albicans   A.niger   Z.rouxi   S.aureus   E.coli   P.cepacia    P.aeru.
    5.6     0.960     0.12     2.120   3.850    3.66     5.03    5.34     5.01     5.28
    6.3     0.960     0.12     1.980   5.230    5.04     5.15    5.04     5.19     4.98
    5.5     1.350     0.16     5.630**   5.230    5.04     5.15    5.34     5.49     4.98
    6.5     1.350     0.16     5.630   5.230    5.04     5.33    5.16     5.49     4.80
    5.5     1.440     0.16     5.630   5.230    5.04     5.15    5.34     5.49     5.28
    6.5     1.440     0.16     5.630   5.230    5.04     5.63    5.64     5.49     4.98
    6.0     1.800     0.20     5.630   5.230    5.04     5.15    5.64     5.19     5.28
    6.0*     1.800     0.20     5.630   5.230    5.04     5.63    5.64     5.19     5.28
5.5 1.200 0.15 1.36
    5.5     0.960     0.12   0.77
*安慰剂
**Bold数代表100％减少。

Claims (8)

1.用于口服的液体药用组合物，该组合物基本上不含有乙醇并含有低于0.005％的乙二胺四乙酸，而且含有其含量为0.1-100mg/ml的拉米夫定或其药学上可接受的盐及一种防腐系统，其中所述防腐系统还包括0.96-2mg/ml的对羟基苯甲酸甲酯和0.1-0.2mg/ml的对羟基苯甲酸丙酯，所述组合物的pH值为5.56-7.4。
2.按照权利要求1的液体药用组合物，其中所述的组合物pH值为5.56-6.5。
3.按照权利要求1的液体药用组合物，其中所述的组合物的pH为5.8-6.2。
4.按照权利要求1的液体药用组合物，其中对羟基苯甲酸甲酯的浓度为1.5mg/ml至2mg/ml，对羟基苯甲酸丙酯的浓度为0.18mg/ml至0.19mg/ml。
5.按照权利要求1的液体药用组合物，其中所述组合物的pH值为6.0。
6.按照权利要求1的液体药用组合物，其中所述的拉米夫定的剂量范围为5-20mg/ml。
7.拉米夫定或其药学上可接受的盐的用途，该用途为将所述的化合物用于生产用作治疗或预防病毒感染的权利要求1的液体药用组合物。
8.制备权利要求1的液体药用组合物的方法，该组合物是一种口服的液体药物组合物，基本上不含有乙醇并含有低于0.005％的乙二胺四乙酸，而且含有其含量为0.1-100mg/ml的拉米夫定或其药学上可接受的  盐及一种防腐系统，其中所述防腐系统还包括0.96-2mg/ml的对羟基苯甲酸甲酯和0.1-0.2mg/ml的对羟基苯甲酸丙酯，所述组合物的pH值为5.56-7.4，该方法包括将拉米夫定或其药学上可接受的盐与载体相结合的步骤。
CNB988051222A 1997-03-24 1998-03-20 药用组合物 Expired - Lifetime CN1191061C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4235397P 1997-03-24 1997-03-24
US60/042,353 1997-03-24
GBGB9706295.4A GB9706295D0 (en) 1997-03-26 1997-03-26 Lamivudine formulation
GB9706295.4 1997-03-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1255849A CN1255849A (zh) 2000-06-07
CN1191061C true CN1191061C (zh) 2005-03-02

Family

ID=26311267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988051222A Expired - Lifetime CN1191061C (zh) 1997-03-24 1998-03-20 药用组合物

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6004968A (zh)
EP (1) EP0969815B1 (zh)
JP (1) JP3264937B2 (zh)
KR (1) KR100484695B1 (zh)
CN (1) CN1191061C (zh)
AP (1) AP1141A (zh)
AR (1) AR011697A1 (zh)
AT (1) ATE295150T1 (zh)
AU (1) AU728461B2 (zh)
BG (1) BG64690B1 (zh)
BR (1) BR9808060B1 (zh)
CA (1) CA2286126C (zh)
CO (1) CO4980849A1 (zh)
CY (1) CY2569B1 (zh)
CZ (1) CZ298008B6 (zh)
DE (1) DE69830154T2 (zh)
EA (1) EA001990B1 (zh)
EE (1) EE03996B1 (zh)
ES (1) ES2239802T3 (zh)
HK (1) HK1022853A1 (zh)
HN (1) HN1998000045A (zh)
HR (1) HRP980154B1 (zh)
HU (1) HU225600B1 (zh)
ID (1) ID29294A (zh)
IL (1) IL131917A0 (zh)
IS (1) IS2515B (zh)
MY (1) MY116242A (zh)
NO (1) NO326719B1 (zh)
NZ (1) NZ337798A (zh)
PA (1) PA8449301A1 (zh)
PE (1) PE61699A1 (zh)
PL (1) PL190505B1 (zh)
PT (1) PT969815E (zh)
RS (1) RS49772B (zh)
SI (1) SI0969815T1 (zh)
SK (1) SK283417B6 (zh)
SV (1) SV1998000040A (zh)
TW (1) TW536403B (zh)
UY (1) UY24930A1 (zh)
WO (1) WO1998042321A2 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4900074A1 (es) 1996-06-25 2000-03-27 Glaxo Group Ltd Combinaciones antivirales
US6018044A (en) * 1998-01-02 2000-01-25 Roche Vitamins Inc. Light screening compositions
US6432966B2 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
JP2003039582A (ja) * 2001-07-19 2003-02-13 Three M Innovative Properties Co 湿潤防滑性シート及び湿潤防滑構造体
US6855346B2 (en) * 2001-10-05 2005-02-15 Tzu-Sheng Wu Pharmaceutical composition having prophylactic effects on lamivudine-related disease relapse and drug resistance and methods of using the same
MY131488A (en) * 2002-04-08 2007-08-30 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
KR101235507B1 (ko) * 2003-02-28 2013-02-20 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 단백질을 함유하는 안정화 제제
US20040228804A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-18 Jones Alonzo H. Nasal administration of xylitol to a non-human mammal
PE20060484A1 (es) * 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
CN100427082C (zh) * 2005-08-02 2008-10-22 盛华（广州）医药科技有限公司 羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用
GB2470494B (en) * 2008-01-17 2012-08-08 Univ Holy Ghost Duquesne Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to HIV/AIDS
RU2587782C1 (ru) * 2015-01-19 2016-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Стабильная фармацевтическая композиция ламивудина

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
CZ285232B6 (cs) * 1991-05-16 1999-06-16 Glaxo Group Limited Protivirové směsi
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9503850D0 (en) * 1995-02-25 1995-04-19 Glaxo Group Ltd Medicaments
MY115461A (en) * 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
GB9605293D0 (en) * 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
PE61699A1 (es) 1999-07-08
EA199900757A1 (ru) 2000-08-28
CZ340399A3 (cs) 2000-04-12
JP2001501974A (ja) 2001-02-13
PL190505B1 (pl) 2005-12-30
KR20010005624A (ko) 2001-01-15
BR9808060B1 (pt) 2009-05-05
CO4980849A1 (es) 2000-11-27
AP1141A (en) 2003-01-29
PL336038A1 (en) 2000-06-05
CN1255849A (zh) 2000-06-07
AP9901657A0 (en) 1999-09-30
CZ298008B6 (cs) 2007-05-23
HRP980154B1 (en) 2002-06-30
NO994619D0 (no) 1999-09-23
HRP980154A2 (en) 1998-12-31
IS5184A (is) 1999-09-17
WO1998042321A3 (en) 1999-01-07
IL131917A0 (en) 2001-03-19
HUP0002982A3 (en) 2001-12-28
HN1998000045A (es) 1999-03-19
DE69830154T2 (de) 2005-10-13
RS49772B (sr) 2008-06-05
EA001990B1 (ru) 2001-10-22
SI0969815T1 (zh) 2005-08-31
AR011697A1 (es) 2000-08-30
HK1022853A1 (en) 2000-08-25
NO994619L (no) 1999-11-23
IL131917A (en) 2001-01-11
DE69830154D1 (de) 2005-06-16
ES2239802T3 (es) 2005-10-01
BG64690B1 (bg) 2005-12-30
YU47799A (sh) 2002-06-19
BG103818A (en) 2000-06-30
UY24930A1 (es) 2000-10-31
US6004968A (en) 1999-12-21
MY116242A (en) 2003-12-31
WO1998042321A2 (en) 1998-10-01
HU225600B1 (en) 2007-05-02
EP0969815A2 (en) 2000-01-12
SK129999A3 (en) 2000-07-11
PA8449301A1 (es) 2000-05-24
SV1998000040A (es) 1999-03-16
SK283417B6 (sk) 2003-07-01
CY2569B1 (en) 2008-07-02
NO326719B1 (no) 2009-02-02
IS2515B (is) 2009-06-15
EE03996B1 (et) 2003-04-15
ATE295150T1 (de) 2005-05-15
EP0969815B1 (en) 2005-05-11
HUP0002982A2 (hu) 2001-01-29
EE9900440A (et) 2000-04-17
BR9808060A (pt) 2000-03-08
CA2286126C (en) 2003-08-12
CA2286126A1 (en) 1998-10-01
TW536403B (en) 2003-06-11
PT969815E (pt) 2005-07-29
ID29294A (id) 2001-08-16
JP3264937B2 (ja) 2002-03-11
KR100484695B1 (ko) 2005-04-22
NZ337798A (en) 2001-03-30
AU728461B2 (en) 2001-01-11
AU7208498A (en) 1998-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1191061C (zh) 药用组合物
US20110182858A1 (en) Silibinin component for the treatment of hepatitis
CA2664935A1 (en) Compositions for the treatment of hepatitis c and methods for using compositions for the treatment of hepatitis c
JP2023540149A (ja) 抗ウイルス化合物の製剤
US20220193010A1 (en) Methods of using dipivefrin
CN1359290A (zh) 用于预防或治疗病毒性心肌炎的医药组合物
US6730679B1 (en) Pharmaceutical formulations
CN1160081C (zh) 用hiv蛋白酶抑制剂因地那夫和逆转录酶抑制剂3tc,以及任选的azt、ddi或ddc,对hiv感染进行组合治疗
JP3885135B2 (ja) Ｃ型又は非ｂ非ｃ型肝炎ウイルスによる肝機能異常の改善剤
CN1327386A (zh) 抗hiv感染症剂及hiv感染症的治疗方法
US12138264B2 (en) Pharmaceutical compositions
CN107648249B (zh) 去半乳糖替告皂甙在制备防治流感病毒感染的药物中的应用
CA3182788A1 (en) Pharmaceutical compositions for treating infections by a neurotropic virus
EP0906107B1 (en) Compositions comprising vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs
RU2333766C2 (ru) Способы введения далбаванцина для лечения бактериальных инфекций
RU2293562C2 (ru) Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса
CA2277230A1 (en) Method of treating herpes infections
CN1689565A (zh) 金刚乙胺复方抗感冒制剂
CN1781490A (zh) 一种由冰片和灯盏花素组成的复方注射制剂及其制备方法
MXPA99008690A (en) Pharmaceutical compositions
WO1998003176A1 (en) Treatment of feline infections peritonitis by an antiviral

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20050302

CX01 Expiry of patent term