CN117050024B - 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 - Google Patents

一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰胺基嘧啶的合成方法，以2,5‑二氨基嘧啶为原料，先与DMF缩合生成2,5‑二甲胺亚甲氨基嘧啶，再嘧啶环上氯生成2,5‑二甲胺亚甲氨基‑4,6‑二氯嘧啶，最后水解得到2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰胺基嘧啶。本发明整体工艺路线精简，各步反应选择性高，总体收率高达到80%以上，三废排放少利于环保。

Description

一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术
阿巴卡韦是一种抗艾滋病药，是葛兰素威尔康公司1998年12月通过FDA快速审批程序获得市场准入资格的核苷逆转录酶制剂，属于碳环2’-脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，易渗入中枢神经系统，是治疗艾滋病的“鸡尾酒疗法”中不可或缺的药物组成成分。
2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶是阿巴卡韦的重要中间体。关于该中间体的制备方法文献中已有很多报道。其中最为常见方法是以2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶为原料，在DMF和三氯氧磷下Vilsmeier反应，再分步水解得到产品，此方法的相关专利如CN105949133A所示，但是该方法要使用大量三氯氧磷，其后期含磷废水的环保处理成本较高。
申请人致力于研究该中间体的制备方法，已申请的发明专利有CN102127022A、CN103936681B、CN112062726B以及CN115536595B。申请人目前已有最新研究成果，以此来申请本发明专利。
发明内容
本发明的主要目的是：克服现有技术存在的问题，提供一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，整体工艺路线精简，各步反应选择性、总体收率均较高，三废排放少利于环保。
本发明解决其技术问题的技术方案如下：
一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，包括以下步骤：
第一步、将2,5-二氨基嘧啶、缩合试剂以及N,N-二甲基甲酰胺加入溶剂中，进行Vilsmeier反应，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的溶液；所述2,5-二氨基嘧啶与N,N-二甲基甲酰胺的当量比为1：2~2.3；所述2,5-二氨基嘧啶与缩合试剂的当量比为1：0.7~2.5；
第二步、向第一步所得溶液中加入催化剂、缚酸剂以及氯化试剂，进行自由基反应，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基4,6-二氯嘧啶的溶液；所述2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶与催化剂的当量比为1：0.01~0.1；所述2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶与缚酸剂的当量比为1：2.3~3；所述2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶与氯化试剂的当量比为1：2.2~5；
第三步、向第二步所得溶液中滴加pH调节剂，进行水解反应，获得2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。
该方法以2,5-二氨基嘧啶为原料，先与N,N-二甲基甲酰胺（DMF）缩合生成2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶，再嘧啶环上氯生成2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶，最后水解得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。整体工艺路线精简，各步反应选择性高，总体收率高达到80%以上，三废排放相对少，环保效益高。
本发明进一步完善的技术方案如下：
优选地，第一步的具体过程为：
向反应瓶中加入溶剂后，加入2,5-二氨基嘧啶；然后，加入缩合试剂并在搅拌下滴加N,N-二甲基甲酰胺，或者，加入N,N-二甲基甲酰胺并在搅拌下滴加缩合试剂；滴加过程中控制温度在第一预设温度范围内，滴加完毕后逐渐升温至第二预设温度范围内，并保温反应；取样分析反应完全后，冷却至环境温度，加入水或者食盐水进行洗涤，分液取有机相，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的溶液。
更优选地，所述第一预设温度范围为0℃~60℃，所述第二预设温度范围为50℃~90℃；保温反应的温度大于滴加过程中的控制温度。
优选地，第一步中，所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、或邻二氯苯；所述缩合试剂为草酰氯、三光气、氯化亚砜、或双光气。
采用以上优选方案，可进一步优化第一步的具体细节技术特征。
优选地，第二步的具体过程为：
向反应瓶中加入第一步所得含有2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的溶液，加入催化剂以及缚酸剂，溶解混匀后升温至第三预设温度范围内，加入氯化试剂，进行自由基反应；取样分析反应完全后，浓缩回收部分溶剂，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基4,6-二氯嘧啶的溶液。
更优选地，所述第三预设温度范围为30℃~80℃。
优选地，第二步中，所述催化剂为偶氮二异丁腈；所述缚酸剂为三乙胺或三甲胺；所述氯化试剂为氯气、或盐酸与双氧水的混合液。
采用以上优选方案，可进一步优化第二步的具体细节技术特征。
优选地，第三步中，所述水解反应为分步水解反应，由第一次水解反应和第二次水解反应构成；所述第一次水解反应为：向第二步所得溶液中滴加pH调节剂，将pH调节并保持在第一预设pH范围内，将温度调至第一预设水解温度范围内，进行第一次水解反应；所述第二次水解反应为：向第一次水解反应所得反应液中，加入pH调节剂，将pH调节并保持在第二预设pH范围内，将温度调至第二预设水解温度范围内，进行第二次水解反应。
更优选地，在第一次水解反应中，所述第一预设pH范围为0.5~1.5，所述第一预设水解温度范围20℃~45℃，反应时间为4±1小时；在第二次水解反应中，所述第二预设pH范围为3.0~5.0，所述第二预设水解温度范围为50℃~80℃，取样分析反应完全后结束第二次水解反应；第一次水解反应的pH调节剂为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水，第二次水解反应的pH调节剂为碳酸氢钠溶液、乙酸溶液或干冰。
优选地，第三步中，水解反应后将反应液降温，抽滤，滤饼洗涤至中性，烘干后获得2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。
采用以上优选方案，可进一步优化第三步的具体细节技术特征。
本发明以2,5-二氨基嘧啶为原料，先与DMF缩合生成2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶，再嘧啶环上氯生成2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶，最后水解得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。本发明整体工艺路线精简，各步反应选择性高，总体收率高达到80%以上，三废排放相对少，环保效益高；成本较低，经济合理，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明的反应原理图。
图2为本发明实施例1的1H NMR图。
具体实施方式
如图1所示，本发明具体实施的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，包括以下步骤：
第一步、将2,5-二氨基嘧啶、缩合试剂以及N,N-二甲基甲酰胺加入溶剂中，进行Vilsmeier反应，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的溶液。
所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、或邻二氯苯；所述缩合试剂为草酰氯、三光气、氯化亚砜、或双光气。所述2,5-二氨基嘧啶与N,N-二甲基甲酰胺的当量比为1：2~2.3；所述2,5-二氨基嘧啶与缩合试剂的当量比为1：0.7~2.5。
具体而言，第一步的具体过程为：
向反应瓶中加入溶剂后，加入2,5-二氨基嘧啶；然后，加入缩合试剂并在搅拌下滴加N,N-二甲基甲酰胺，或者，加入N,N-二甲基甲酰胺并在搅拌下滴加缩合试剂；滴加过程中控制温度在第一预设温度范围内，滴加完毕后逐渐升温至第二预设温度范围内，并保温反应；取样分析反应完全后（具体的反应终点为液相监控原料和单缩合中间体都反应完全），冷却至环境温度，加入水或者食盐水进行洗涤，分液取有机相，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的溶液。
其中，所述第一预设温度范围为0℃~60℃，所述第二预设温度范围为50℃~90℃；保温反应的温度大于滴加过程中的控制温度。
第二步、向第一步所得溶液中加入催化剂、缚酸剂以及氯化试剂，进行自由基反应，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基4,6-二氯嘧啶的溶液。
所述催化剂为偶氮二异丁腈；所述缚酸剂为三乙胺或三甲胺；所述氯化试剂为氯气、或盐酸与双氧水的混合液。所述2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶与催化剂的当量比为1：0.01~0.1。所述2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶与缚酸剂的当量比为1：2.3~3。所述2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶与氯化试剂的当量比为1：2.2~5。
具体而言，第二步的具体过程为：
向反应瓶中加入第一步所得含有2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的溶液，加入催化剂以及缚酸剂，溶解混匀后升温至第三预设温度范围内，加入氯化试剂，进行自由基反应；取样分析反应完全后（具体的反应终点为HPLC检测2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶反应完全），浓缩回收部分溶剂，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基4,6-二氯嘧啶的溶液。
其中，所述第三预设温度范围为30℃~80℃。
第三步、向第二步所得溶液中滴加pH调节剂，进行水解反应，获得2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。
所述水解反应为分步水解反应，由第一次水解反应和第二次水解反应构成；所述第一次水解反应为：向第二步所得溶液中滴加pH调节剂，将pH调节并保持在第一预设pH范围内，将温度调至第一预设水解温度范围内，进行第一次水解反应；所述第二次水解反应为：向第一次水解反应所得反应液中，加入pH调节剂，将pH调节并保持在第二预设pH范围内，将温度调至第二预设水解温度范围内，进行第二次水解反应。
其中，在第一次水解反应中，所述第一预设pH范围为0.5~1.5，所述第一预设水解温度范围20℃~45℃，反应时间为4±1小时；在第二次水解反应中，所述第二预设pH范围为3.0~5.0，所述第二预设水解温度范围为50℃~80℃，取样分析反应完全后结束第二次水解反应（具体的反应终点为HPLC检测2,5-二甲胺亚甲氨基4,6-二氯嘧啶反应完全）。
此外，第一次水解反应的pH调节剂为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水，第二次水解反应的pH调节剂为碳酸氢钠溶液、乙酸溶液或干冰。
第三步中，水解反应后将反应液降温，抽滤，滤饼洗涤至中性，烘干，获得2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
实施例1
本实施例为制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
采用1000ml四口反应瓶，该反应瓶带有机械搅拌、回流冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗。
向反应瓶中投入二氯乙烷400g，草酰氯53.31g（0.42mol，1.05eq）和2,5-二氨基嘧啶44g（0.4mol，1.0eq），搅拌下滴加DMF：58.4 g（0.8mol，2.0eq），滴加温度控制<45℃，滴加完毕后油浴升温至回流80℃~83.5℃，保温反应2小时，取样分析反应完全，冷却，加入食盐水200g洗涤，分液，得到2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的二氯乙烷溶液。加入催化剂偶氮二异丁腈1.3g（0.008mol，0.02eq）和缚酸剂三乙胺101.2g（1mol，2.5eq），升温至50℃~55℃，缓慢通入氯气95g（1.34mol，3.35eq），液相监控反应完全，得到含2,5-二甲胺亚甲氨基4,6-二氯嘧啶的溶液，减压浓缩。控温40℃以下，滴加10%氢氧化钠溶液，至pH为0.5~1.5，再在40℃反应4小时，加入碳酸氢钠溶液，调节pH至3.5~4.0，加热至70℃~75℃，反应8小时，取样分析反应完全，降温，抽滤，滤饼洗涤中性，烘干，所得产品的纯度为99.7%，产品中含有2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶67.5g，收率81.5%（理论重量82.8g），其1H NMR 400MHz CDCl3图谱如图2所示：1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ=6.33（S，2H，NH2），8.54(s,1H,CH)，9.30(S,1H,NH)。
实施例2
本实施例为制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
采用1000ml反应器，该反应器带有机械搅拌、回流冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗。
向反应器中投入氯仿300g，2,5-二氨基嘧啶44g（0.4mol，1.0eq），DMF：61.3 g(0.84mol，2.1eq)，搅拌下滴加三光气86.6g（0.292mol，0.73eq）的氯仿（含氯仿200g）溶液，滴加温度控制<10℃，滴加完毕后油浴升温至60℃~65℃，保温反应，取样分析反应完全，冷却，加入水200g洗涤，分液，得到2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的氯仿溶液、加入催化剂偶氮二异丁腈3.3g（0.02mol，0.05eq）和缚酸剂三乙胺119.4g（1.18mol，2.95eq），升温至45℃~50℃，缓慢通入氯气100g（1.41mol，3.52eq），液相监控反应完全，得到含2,5-二甲胺亚甲氨基4,6-二氯嘧啶的溶液，减压浓缩。控温40℃以下，往浓缩液中滴加20%氨水，至pH为0.5~1.5，再在40℃反应4小时，加入碳酸氢钠溶液，调节pH至3.5~4.0，加热至70℃~75℃，反应8小时，取样分析反应完全，降温，抽滤，滤饼洗涤中性，烘干，所得产品的纯度为99.5%，产品中含有2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶69.1g，收率83.5%（理论重量82.8g）。
实施例3
本实施例为制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
采用2000ml四口反应瓶，该反应瓶带有机械搅拌、回流冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗。
向反应瓶中投入二氯甲烷400g，2,5-二氨基嘧啶44g（0.4mol，1.0eq），氯化亚砜119g（1mol，2.5eq），搅拌下滴加DMF：67.1 g（0.92mol，2.3eq），滴加温度控制<10℃，滴加完毕后油浴升温至40℃~45℃，保温反应，取样分析反应完全，冷却，加入食盐水200g洗涤，分液，得到2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的二氯甲烷溶液。加入催化剂偶氮二异丁腈2.64g（0.016mol，0.04eq）和缚酸剂三乙胺96g（0.95mol，2.37eq），升温至45℃~50℃，缓慢通入氯气100g（1.41mol，3.52eq），液相监控反应完全，得到含2,5-二甲胺亚甲氨基4,6-二氯嘧啶的溶液，减压浓缩。控温40℃以下，往浓缩液中滴加10%氢氧化钠溶液，至pH为0.5~1.5，再在40℃反应4小时，加入乙酸溶液，调节pH至3.5~4.0，加热至70℃~75℃，反应8小时，取样分析反应完全，降温，抽滤，滤饼洗涤中性，烘干，所得产品的纯度为99.5%，产品中含有2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶68.7g，收率83.0%（理论重量为82.8g）。
实施例4
本实施例为制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的一个具体实施示例。
本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案。
本实施例的一些具体细节如下：
采用1000ml四口反应瓶，该反应瓶带有机械搅拌、回流冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗。
向反应瓶中投入氯仿400g，2,5-二氨基嘧啶：44g（0.4mol，1.0eq），三光气86.6g（0.292mol，0.73eq），搅拌下滴加DMF：61.3 g（0.84mol，2.1eq），滴加温度控制<10℃，滴加完毕后油浴升温至40℃~45℃，保温反应，取样分析反应完全，冷却，加入饱和食盐水200g洗涤，分液，得到2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的氯仿溶液。加入催化剂偶氮二异丁腈3.3g（0.02mol，0.05eq）和缚酸剂三乙胺100g（0.99mol，2.47eq），升温至45℃~50℃，缓慢通入氯气100g（1.41mol，3.52eq）。液相监控反应完全，得到含2,5-二甲胺亚甲氨基4,6-二氯嘧啶的溶液，减压浓缩。控温40℃以下，往浓缩液中滴加10%氢氧化钾溶液，至pH为0.5~1.5，在40℃反应4小时，加入乙酸溶液，调节pH至3.5~4.0，加热至70℃~75℃，反应8小时，取样分析反应完全，降温，抽滤，滤饼洗涤中性，烘干，所得产品的纯度为99.6%，产品中含有2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶68.2g，收率82.4%（理论重量为82.8g）。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (7)

1.一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步、将2,5-二氨基嘧啶、缩合试剂以及N,N-二甲基甲酰胺加入溶剂中，进行Vilsmeier反应，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的溶液；所述2,5-二氨基嘧啶与N,N-二甲基甲酰胺的当量比为1：2~2.3；所述2,5-二氨基嘧啶与缩合试剂的当量比为1：0.7~2.5；
第二步、向第一步所得溶液中加入催化剂、缚酸剂以及氯化试剂，进行自由基反应，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基4,6-二氯嘧啶的溶液；所述2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶与催化剂的当量比为1：0.01~0.1；所述2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶与缚酸剂的当量比为1：2.3~3；所述2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶与氯化试剂的当量比为1：2.2~5；
第三步、向第二步所得溶液中滴加pH调节剂，进行水解反应，获得2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶；
第二步中，所述催化剂为偶氮二异丁腈；所述缚酸剂为三乙胺或三甲胺；所述氯化试剂为氯气、或盐酸与双氧水的混合液；
第二步的具体过程为：
向反应瓶中加入第一步所得含有2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的溶液，加入催化剂以及缚酸剂，溶解混匀后升温至第三预设温度范围内，加入氯化试剂，进行自由基反应；取样分析反应完全后，浓缩回收部分溶剂，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基4,6-二氯嘧啶的溶液；所述第三预设温度范围为30℃~80℃。
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，第一步的具体过程为：
向反应瓶中加入溶剂后，加入2,5-二氨基嘧啶；然后，加入缩合试剂并在搅拌下滴加N,N-二甲基甲酰胺，或者，加入N,N-二甲基甲酰胺并在搅拌下滴加缩合试剂；滴加过程中控制温度在第一预设温度范围内，滴加完毕后逐渐升温至第二预设温度范围内，并保温反应；取样分析反应完全后，冷却至环境温度，加入水或者食盐水进行洗涤，分液取有机相，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的溶液。
3.根据权利要求2所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，所述第一预设温度范围为0℃~60℃，所述第二预设温度范围为50℃~90℃；保温反应的温度大于滴加过程中的控制温度。
4.根据权利要求1至3任一项所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，第一步中，所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、或邻二氯苯；所述缩合试剂为草酰氯、三光气、氯化亚砜、或双光气。
5.根据权利要求1所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，第三步中，所述水解反应为分步水解反应，由第一次水解反应和第二次水解反应构成；所述第一次水解反应为：向第二步所得溶液中滴加pH调节剂，将pH调节并保持在第一预设pH范围内，将温度调至第一预设水解温度范围内，进行第一次水解反应；所述第二次水解反应为：向第一次水解反应所得反应液中，加入pH调节剂，将pH调节并保持在第二预设pH范围内，将温度调至第二预设水解温度范围内，进行第二次水解反应。
6.根据权利要求5所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，在第一次水解反应中，所述第一预设pH范围为0.5~1.5，所述第一预设水解温度范围20℃~45℃，反应时间为4±1小时；在第二次水解反应中，所述第二预设pH范围为3.0~5.0，所述第二预设水解温度范围为50℃~80℃，取样分析反应完全后结束第二次水解反应；第一次水解反应的pH调节剂为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水，第二次水解反应的pH调节剂为碳酸氢钠溶液、乙酸溶液或干冰。
7.根据权利要求1或5或6所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，第三步中，水解反应后将反应液降温，抽滤，滤饼洗涤至中性，烘干后获得2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。
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