CN1161344C - 6,7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐以及它们的制备方法 - Google Patents

6,7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐以及它们的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种以6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐为有效成份的兴奋性氨基酸受体，特别是AMPA受体具有拮抗作用的化合物及其制备方法，涉及通式(1)表示的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐。(式中Q表示卤素原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、或通式(2)Ar-P- (2)(式中Ar表示可以具有1个以上取代基的苯基、萘基；P表示低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基、氧、硫原子)或通式(3)L-A- (3)R表示硝基、三氟甲基、可以被取代的氨基、或通式(7)R1表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R2表示羟基、低级烷氧基、或通式(6)。

Description

6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐 以及它们的制备方法
技术领域
本发明涉及兴奋性氨基酸受体拮抗药，特别是作为对non-NMDA受体的AMPA受体有选择性的拮抗药，可以有效治疗脑神经细胞障碍的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐和它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物。
背景技术
兴奋性氨基酸中的谷氨酸是脊椎动物中枢神经系统中主要的兴奋性传导物质，已知是脑中含量最多的氨基酸。但是，已知由神经轴突末端越过生理区域释放时，使后突触的谷氨酸受体过度兴奋引起神经细胞死亡。这被称为兴奋性神经细胞死亡(exitotoxicity)。
近年来已逐渐明确谷氨酸引起的神经细胞死亡与中风、头部外伤、癫痫重症、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症或阿尔察默病等各种脑神经疾病有很大联系，如果能有效防止这种兴奋性神经细胞死亡，则有可能出现一种与现有疗法完全不同的对这类难治性疾病的治疗。
谷氨酸受体大致可以分为离子通道型受体和G蛋白质结合型受体，该离子通道型受体进一步可以分为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体、non-NMDA受体。另外，后者的non-NMDA受体可以分为AMPA(α-氨基酸-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)受体和KA(红藻氨酸)受体。
对这些兴奋性氨基酸受体的研究正在进行，在non-NMDA受体中具有AMPA受体拮抗作用的药物中没有发现具有NMDA受体拮抗作用的药物(MK-801等)的副作用(学习·记忆障碍和精神分裂样症状等)(Neurosci.Biobehav.Rev.，1992， 16，13-24；J.Pharmacol.Exp.Ther.，1958， 245，969-974)，另外，即使在贫血后给药也可以期待达到脑神经保护效果(Science，1990， 247，571-574)。
另外，报告指出具有NBQX等喹喔啉二酮结构的对AMPA受体具有拮抗作用的化合物基于其物理化学性质考虑，存在造成肾障碍等缺点(J.Cereb.Blood FloW Metab.，1994， 14，251-261)，因此不能说是很理想的化合物。
另外作为与喹喔啉羧酸衍生物结构类似的化合物，已知リリ-公司开发的具有抗病毒作用的化合物--日本专利公开第5416/1981号记载的通式( A)表示的化合物，以及同样由リリ-公司开发的具有抗病毒作用的化合物--日本专利公开第81569/1981号记载的通式( B)表示的化合物。
Figure C9880876400111
(式中X是独立的，表示氯、溴原子；  R表示甲基、乙基)
(式中R、R1分别独立，表示卤素原子；R2表示氢、甲基、乙基；R3表示氢、甲基、乙基、羟乙基、苯甲基、或乙氧羰基甲基；R4表示环辛基、降冰片基(ノルボ二ル基)等)但是，这些化合物6，7位是对称的，已知不象本发明化合物那样对兴奋性氨基酸受体的AMPA受体具有拮抗作用，是与本发明化合物结构不同的物质。
而且，已知由リリ-公司开发的同样具有抗病毒作用的化合物--日本专利公开第69514/1980号记载的通式( C)表示的化合物，描述的化合物与本发明化合物的结构不同，没有记载其具有本发明化合物对兴奋性氨基酸受体的AMPA受体所具有的拮抗作用。
(式中R、R4分别独立，表示氢、硝基、甲氧基；R1、R2分别独立，表示氢、硝基、甲氧基、卤素原子(R、R1、R2、R4中有一个是氢以外的基团；R1、R2不是硝基、甲氧基时，R1、R2分别独立都是卤素原子，R、R4为氢；另外，R、R1、R2、R4中有一个是硝基时，R1、R2任意一方为甲氧基)；R3表示氢、可以被卤素取代的低级烷基、低级环烷基、低级烯基、2-氯乙基，n表示0；2)
另外，根据WO92-11245号的记载，已知由ワ-ナ-ランバ-ト公司开发的具有兴奋性氨基酸拮抗作用的化合物--通式(D)表示的化合物。
Figure C9880876400131
(式中Y表示氧、硫、氮原子；R1、R2、R11、R12表示氢、可以被卤素取代的低级烷基、卤素原子、三氟甲基、氰基、硝基、甲硫基、低级烯基、低级炔基、磺胺基等；R1、R2、R11、R12也可以形成任意的二环(6元环、可以含有杂原子的杂环)；X表示可以具有取代基的磺酰胺基)
但是，没有描述该化合物象本发明化合物那样在喹喔啉6，7位具有非对称的取代基，另外，描述的化合物对AMPA不具有拮抗作用，而且描述的谷氨酸拮抗作用也不是十分充分的。
本发明提供一种对认为是上述疾病和选择性细胞死亡引起的记忆障碍或痴呆病因的谷氨酸的受体具有拮抗作用，特别是对non-NMDA受体中AMPA受体具有高亲和性和选择性，具有脑神经细胞保护效果的化合物。
本发明的方案
本发明人以开发新型脑神经细胞障碍治疗药为目的，为寻找可以有效治疗脑神经细胞障碍的兴奋性氨基酸受体拮抗药，特别是对non-NMDA受体中AMPA受体具有选择性的拮抗药，反复进行了悉心的研究，结果发现本发明的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐对AMPA受体具有优良的拮抗作用。
也就是说，根据本发明发现了通式(1)表示的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐对AMPA受体具有优良的拮抗作用，从而完成了本发明。
Figure C9880876400141
〔式中Q表示卤素原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、或通式(2)
Ar-P-    (2)
(式中Ar表示可以具有1个以上取代基的苯基、萘基；P表示低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基、氧、硫原子)
或通式(3)
L-A-     (3)
(式中L表示通式(4)
Figure C9880876400142
(式中V表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基，T表示苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上的取代基)、氢原子、羟基、硫醇基、可以取代的氨基、低级烷氧羰基、羧基、醛基、或通式(4-a)
Figure C9880876400151
或通式(4-b)
(式中U表示氧原子、硫原子；X表示氧原子、硫原子；W表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R3表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基)、或通式(4-c)
(式中X表示氧原子、硫原子；W表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R4和R5表示相同或不同的芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基)；环B表示可以含有1个或2个氧、氮、硫原子的饱和或不饱和杂环及其缩合环(这些杂环、缩合环上可以具有1个以上取代基)；m表示0或1；
A表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基)、
或通式(5)
Figure C9880876400161
(式中R6和R7相同或不同，表示氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基、可以具有1个以上取代基的苯基、可以具有1个以上取代基的芳烷基)；
R1表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；
R2表示羟基、低级烷氧基、或通式(6)
(式中R8和R9相同或不同，表示芳烷基、苯基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R8和R9也可以与氮原子一同形成环(可以再含有1个或2个杂原子)，R8和R9任意一方表示氢原子，则另一方表示苯氧基、芳烷氧基(这些芳环上也可以具有1个以上取代基)、羟基、低级烷氧基)；
R表示硝基、三氟甲基、可以被取代的氨基、或通式(7)
(式中R10和R11相同或不同，表示芳烷基、苯基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R10和R11也可以与氮原子一同形成环(可以再含有1个或2个杂原子)；n表示1～2)〕。
进一步，根据本发明发现通式(1)表示的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐对AMPA受体具有优良的拮抗作用。
Figure C9880876400171
〔式中Q表示卤素原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、或通式(2)
Ar-P-    (2)
(式中Ar表示可以具有1个以上取代基的苯基、萘基；P表示低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基、氧、硫原子)
或通式(5)
Figure C9880876400172
(式中R6和R7相同或不同，表示氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基、可以具有1个以上取代基的苯基、可以具有1个以上取代基的芳烷基)；
R表示硝基、三氟甲基、可以被取代的氨基、或通式(7)
(式中R10和R11相同或不同，表示芳烷基、苯基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R10和R11也可以与氮原子一同形成环(可以再含有1个或2个杂原子)；n表示1～2)；
R1表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；
R2表示羟基、低级烷氧基、或通式(6)
Figure C9880876400182
(式中R8和R9相同或不同，表示芳烷基、苯基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R8和R9也可以与氮原子一同形成环(可以再含有1个或2个杂原子)，R8和R9任意一方表示氢原子，则另一方表示苯氧基、芳烷氧基(这些芳环上也可以具有1个以上取代基)、羟基、低级烷氧基)〕
进一步，根据本发明发现通式(1-a)表示的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐对AMPA受体具有优良的拮抗作用。
〔式中L表示通式(4)
Figure C9880876400192
(式中V表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基；T表示苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上的取代基)、羟基、硫醇基、可以取代的氨基、低级烷氧羰基、羧基、醛基、或通式(4-a)
Figure C9880876400193
或通式(4-b)
Figure C9880876400194
(式中U表示氧原子、硫原子；X表示氧原子、硫原子；W表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R3表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基)、或通式(4-c)
(式中X表示氧原子、硫原子；W表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R4和R5表示相同或不同的芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基)；环B表示可以含有1个或2个氧、氮、硫原子的饱和或不饱和杂环及其缩合环(这些杂环、缩合环上可以具有1个以上取代基)；m表示0或1；
A表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基；
R1表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；
R2表示羟基、低级烷氧基、或通式(6)
Figure C9880876400202
(式中R8和R9相同或不同，表示芳烷基、苯基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R8和R9也可以与氮原子一同形成环(可以再含有1个或2个杂原子)，R8和R9任意一方表示氢原子，则另一方表示苯氧基、芳烷氧基(这些芳环上也可以具有1个以上取代基)、羟基、低级烷氧基)〕。
进一步，根据本发明发现通式(1-b)表示的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐对AMPA受体具有优良的拮抗作用，从而完成了本发明。
Figure C9880876400211
〔式中L表示通式(4)
(式中V表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基，T表示苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上的取代基)、羟基、硫醇基、可以取代的氨基、低级烷氧羰基、羧基、醛基、或通式(4-a)
Figure C9880876400213
或通式(4-b)
Figure C9880876400214
(式中U表示氧原子、硫原子；X表示氧原子、硫原子；W表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R3表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基)、或通式(4-c)
(式中X表示氧原子、硫原子；W表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R4和R5表示相同或不同的芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基)；环B表示可以含有1个或2个氧、氮、硫原子的饱和或不饱和杂环及其缩合环(这些杂环、缩合环上可以具有1个以上取代基)；m表示0或1；
A表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基；
R表示硝基、可以被取代的氨基、或通式(7)
Figure C9880876400222
(式中R10和R11相同或不同，表示芳烷基、苯基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R10和R11也可以与氮原子一同形成环(可以再含有1个或2个杂原子)；n表示1～2)
R1表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；
R2表示羟基、低级烷氧基、或通式(6)
Figure C9880876400231
(式中R8和R9相同或不同，表示芳烷基、苯基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R8和R9也可以与氮原子一同形成环(可以再含有1个或2个杂原子)，R8和R9任意一方表示氢原子，则另一方表示苯氧基、芳烷氧基(这些芳环上也可以具有1个以上取代基)、羟基、低级烷氧基)〕。
在本发明化合物通式(1-a)中，优选R1为氢原子，R2为羟基、低级烷氧基，A为单键，L是通式(4)所表示的基团中V为低级亚烷基，T为通式(4-a)和通式(4-c)表示的化合物。
这些优选的化合物如下所示，例如：
3，4-二氢-7-(4-(羟甲基)咪唑-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
3，4-二氢-7-(4-((N-(4-乙氧基羰基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
3，4-二氢-7-(4-(((4-乙氧基羰基-2-氟苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
7-(4-((N-(4-羧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(4-((N-(4-乙氧基羰基-2-氟苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
7-(4-((N-(4-羧基-2-氟苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(4-((N-(4-乙氧基羰基甲基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
7-(4-((N-(4-羧基甲基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(4-(((4-乙氧基羰基苯基)氨基羰基氨基)甲基)咪唑-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
7-(4-(((4-羧基苯基)氨基羰基氨基)甲基)咪唑-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
7-(3-甲酰基吡咯-1-基)-3-酮-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
7-(3-(氨基甲基)吡咯-1-基)-3-酮-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯·盐酸盐
7-(3-(((4-乙氧基羰基苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
7-(3-(((4-乙氧基羰基苯基-2-氟苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
3，4-二氢-7-(3-(((4-乙氧基羰基苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
7-(3-(((4-羧基苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(3-(((4-乙氧基羰基-2-氟苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
7-(3-(((4-羧基-2-氟苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸等。
在本发明化合物的通式(1-a)中，优选R为硝基，R1为氢原子，R2为羟基，A为单键，L是通式(4)所表示的基团中V为低级亚烷基，T为通式(4-a)和通式(4-c)表示的化合物。
这些优选的化合物如下所示，例如：
3，4-二氢-6-硝基-7-(4-((N-异丙基氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-正丁基氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-叔丁基氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(4-((N-苯基氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(4-异丙基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(2-溴苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(3-溴苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(4-溴苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(2-氯苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(3-氯苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(2，3-二氯苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4 -二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(2，5-二氯苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(2，6-二氯苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(3，4-二氯苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(4-((N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-6 -硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(4-((N-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(4-((N-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(4-((N-(4-氟苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(4-((N-(2-甲基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(4-((N-(3-甲基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(4-((N-(4-甲基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(4-((N-(2-三氟甲基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(4-((N-(3-三氟甲基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(4-((N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(4-((N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(3-羧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-(4-羧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(4-(((2-氟苯基)氨基羰基氨基)甲基)咪唑基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-(((4-羧基苯基)氨基羰基氨基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(4-((N-苯甲基氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸钠
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(3-((N-苯基氨基甲酰氧基)甲基)-4-吡啶酮-1-基)喹喔啉-2-羧酸
7-(3-((N-(2-溴苯基)氨基甲酰氧基)甲基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(3-((N-(3-溴苯基)氨基甲酰氧基)甲基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(3-((N-(4-溴苯基)氨基甲酰氧基)甲基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(3-((N-(3-羧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(3-(苯基氨基羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-喹喔啉-2-羧酸
7-(3-((2-溴苯基)氨基羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(3-((3-溴苯基)氨基羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6 -硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(3-((4-溴苯基)氨基羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(3-((4-氟苯基)氨基羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(3-((4-甲基苯基)氨基羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3，4-二氢-7-(3-((4-甲氧基苯基)氨基羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(3-(苯甲基氨基羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(3-((4-溴苯甲基)羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
7-(3-((4-溴苯基)羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
3-乙氧基-7-(4-(羟甲基)咪唑基)-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
7-(4-((N-(4-溴苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3-乙氧基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
3-乙氧基-6-硝基-7-(4-(三氟乙酰胺基甲基)咪唑基)喹喔啉-2-羧酸乙酯
3-乙氧基-7-(3-(羟甲基)-4-吡啶酮-1-基)-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
7-(3-氨基-4-吡啶酮-1-基)-3-乙氧基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
7-(3-((4-溴苯基)氨基羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-3-乙氧基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯等。
对于本发明通式(1)在文中所述的“苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)”以及“芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)”以及“环B表示可以再含有1个或2个氧、氮、硫原子的饱和或不饱和杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)”以及“芳烷基、苯基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)”以及“苯氧基、芳烷氧基(这些芳环、杂环上可以具有1个以上取代基)”以及“可以具有1个以上取代基的苯基、可以具有1个以上取代基的芳烷基”以及“可以具有1个以上取代基的苯基、萘基”中的“取代基”例如卤素原子、羟基、可以被卤素原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基、硝基、氨基、氰基、羧基、醛基、羧基低级烷基等；“低级烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等直链或支链的1～6碳烷基；“环烷基”例如环丙基、环戊基、环己基等3～7碳的环烷基；“卤素原子”例如氟、氯、溴、碘；“低级烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等直链或支链的1～4碳烷氧基；“低级烷硫基”例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等直链或支链的1～6碳烷硫基；“低级烷氧基羰基”例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等直链或支链的1～4碳烷氧基羰基；“芳烷氧基”例如苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基等；“芳烷硫基”例如苯甲硫基、苯乙硫基、苯丙硫基等；“可以取代的氨基”例如可以被酰基、芳基磺酰基(例如乙酰基、甲磺酰基、苯磺酰基等)取代的氨基，以及可以被下述取代基取代的氧基：可以被1～2个卤素原子取代的低级烷基、可以具有1～2个取代基的苯基、可以具有1～2个取代基的芳烷基。
这里所说的取代基是指上述说明的“取代基”。
而且，文中所述的“苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)”以及“芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)”以及“芳烷基、苯基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)”中的“杂环”是指可以含有1或2个氮、氧、硫原子的饱和或不饱和单环式或多环式杂环基团，该基团也可以具有1个以上取代基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基(ピラチル)等；“其缩合环”表示上述“杂环”的苯缩合环，例如吲哚基、四氢喹啉基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。另外，“环B表示可以再含有1个或2个氧、氮、硫原子的饱和或不饱和杂环及其缩合环”例如上述“杂环”和“其缩合环”，也表示可以被羰基取代的饱和或不饱和杂环及其缩合环，这可以是羰基在上述“杂环”和“其缩合环”上取代得到的物质，例如2-吡咯烷酮、3-吡咯烷酮、2-咪唑烷酮、2-噻唑烷酮、4-噻唑烷酮、2-噁唑烷酮、4-噁唑烷酮、2-吡啶酮、4-吡啶酮、2-嘧啶酮、4-嘧啶酮、2，4-嘧啶二酮、2-喹诺酮、4-喹诺酮等。另外，“也可以与氮原子-同形成环(可以再含有1个或2个杂原子)”是指可以再含有1个或2个氮、氧、硫原子的饱和单环式或多环式杂环基团，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吲哚基、四氢喹啉基等。
本发明化合物可以按照以下所述制备方法进行制备。
通式(1)所示化合物中R1为氢原子的化合物可以通过使用适当的酸(例如盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸等)，使通式(10)所示化合物在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(例如水、醋酸、甲醇等)中，在20～120℃下反应0.5～72小时合成。
(式中Q、R、R2如前所述，R12表示可以被卤素原子取代的低级烷基、可以具有1个以上取代基的芳烷基)
另外，当通式(10)所示化合物中R2为低级烷氧基时，通式(1)所示化合物中R1为氢原子的化合物可以通过使用适当的碱(例如氢氧化钾、氢氧化锂等)，使通式(10)所示化合物在适当的溶剂(例如水、甲醇、乙醇等)中，在20～100℃下反应0.5～10小时生成羧酸后，使用适当的酸(例如盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸等)，使之在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(例如水、醋酸、甲醇等)中，在20～120℃下反应0.5～72小时合成。
Figure C9880876400331
(式中Q、R、R2、R12与上述相同)
另外，当通式(10)所示化合物中R2为低级烷氧基时，通式(1)所示化合物中R1为氢原子的化合物可以通过使用适当的酸(例如盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸等)，使通式(10)所示化合物在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(例如水、醋酸、甲醇等)中，在20～120℃下反应3～72小时生成酰胺-酯型化合物后，使用适当的碱(例如氢氧化钾、氢氧化钠等)，使之在水、甲醇、乙醇等溶剂中，在20～100℃下反应0.5～10小时合成。
Figure C9880876400332
(式中Q、R、R2、R12与上述相同)
另外，在通式(1)所示化合物中，将R2为低级烷氧基的化合物转变为R2为羟基的化合物时，也可以通过使用适当的碱(例如氢氧化钾、氢氧化锂等)，使该化合物在适当的溶剂(例如水、甲醇、乙醇等)中，在20～100℃下反应0.5～10小时合成。
另外，通式(1)所示化合物中R1为氢原子的化合物也可以使用适当的碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等)，在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)中，使卤化烷基(例如碘化甲基等)、卤化芳烷基(例如氯化苯甲基、4-甲氧基氯化苯甲基等)、或卤化环烷基(例如溴化环戊基、溴化环己基等)在20～120℃反应2～10小时，制得R1被低级戊基、芳烷基(也可以具有1个以上取代基)、环烷基取代的化合物。
另外，通式(1)所示化合物可以通过使用氧化剂，例如DDQ(二氯二氰醌)，在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、苯、甲苯等)中，使通式(11)所示化合物在20～120℃下反应1～24小时合成。
Figure C9880876400341
(式中Q、R、R1、R2与上述相同)。
另外，通式(1)所示化合物也可以通过使用适当的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾等)，在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙醇、甲苯等)中，使通式(11)所示化合物在20～120℃下反应1～72小时合成。
另外，在通式(1)中Q为通式(3)表示的化合物中，L为通式(4)，T中的通式(4-a)和通式(4-c)的W为芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)的化合物也可以通过不使用碱或使用适当的有机碱(例如三乙胺等)，在适当的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、苯、甲苯等)中，使通式(14)所示化合物与通式(12)所示化合物反应合成。
Figure C9880876400351
(式中La表示通式(13)
Figure C9880876400352
(T1表示羟基、硫醇基、可以被取代的氨基；A、R、R1、R2、环B、V、m与上述相同)
Z-N＝C＝Xa    (14)
(式中Z表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；Xa表示氧、硫原子)。
另外，也可以用通式(15)所示化合物代替通式(14)所示化合物，按照公知的方法将其转化为异氰(异硫氰)酸酯或氨基甲酰氯，与通式(14)同样使之与通式(12)反应而合成。
Z-A1-D         (15)
(式中Z表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；A1表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基；D表示氨基、羧基、酰胺基、低级烷氧基羰基)。
例如当D为氨基时，可以在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯等)中，通过不使用碱或使用适当的有机碱(例如三乙胺等)，使光气(硫光气)、光气二聚物(氯甲酸2，2，2-三氯甲酯)或其同系物(氯甲酸4-硝基苯基酯等)在-10～50℃下反应1～5小时，生成氨基甲酰氯或异氰(异硫氰)酸酯。
而且；当D为羧基时，将羧基转变成酰胺后，可以采用Crutius转移反应或Schmidt转移反应生成异氰酸酯；另外当D为酰胺基时，可以采用Hofmann转移反应生成异氰酸酯。另外，当D为羧基时也可以使用DPPA(二苯基磷酸叠氮化物)，直接生成异氰酸酯。
另外，在通式(1)的Q为通式(3)表示的化合物中，L为通式(4)的化合物也可以在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(例如四氢呋喃、苯、甲苯、醋酸等)中，使用适当的无机或有机酸(例如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等)，使通式(17)所示化合物与通式(16)所示化合物在20～120℃下反应0.5～5小时合成。
(式中A、R、R1、R2与上述相同)
Figure C9880876400362
(式中T、V、m与上述相同；R13表示可以被卤素原子取代的低级烷基、可以具有1个以上取代基的芳烷基)。
另外，在通式(1)的Q为通式(3)表示的化合物中，L为通式(4)的化合物也可以在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、苯、甲苯等)中，不使用碱或使用适当的无机或有机碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等)，使通式(19)所示化合物与通式(20)所示化合物或由该通式(20)所示化合物按照下述方法得到的通式(20-a)所示化合物在20～160℃下反应0.5～24小时合成。通式(20-a)所示化合物是通过在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)中，使用适当的碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等)，使卤化烷基(例如碘化甲基等)或卤化芳烷基(例如4-甲氧基氯化苯甲基等)与通式(20)所示化合物在20～120℃下反应2～10小时制得的。
Figure C9880876400371
(式中R、R2与上述相同；Xb表示卤素原子)
(式中R、R2、Xb与上述相同；R1表示低级烷基、可以具有1个以上取代基的芳烷基)
Figure C9880876400381
(式中T、V、环B、m与上述相同)。
另外，通式(1)中Q为通式(2)或通式(5)的化合物也可以通过在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、苯、甲苯等)中，不使用碱或使用适当的无机或有机碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等)，使通式(13-a)或通式(13-b)所示化合物与通式(20)所示化合物或由该通式(20)所示化合物按照下述方法得到的通式(20-a)所示化合物在20～160℃下反应0.5～24小时合成。通式(20-a)所示化合物是通过在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)中，使用适当的碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等)，使卤化烷基(例如碘化甲基等)或卤化芳烷基(例如4-甲氧基氯化苯甲基等)与通式(20)所示化合物在20～120℃下反应2～10小时制得的。
Figure C9880876400382
(式中R、R2、Xb与上述相同)
Figure C9880876400391
(式中R、R1、R2、Xb与上述相同)
Ar-P-H    (13-a)
(式中Ar、P与上述相同)
Figure C9880876400392
(式中R6、R7与上述相同)。
另外，在通式(1)的Q为通式(3)表示的化合物中，L为通式(4)、A为低级亚烷基的化合物可以通过在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、苯、甲苯等)中，不使用碱或使用适当的无机或有机碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等)，使通式(19)所示化合物与通式(18)所示化合物在20～160℃下反应0.5～48小时合成。
Figure C9880876400393
(式中R、R1、R2与上述相同，E表示卤素原子)
(式中T、V、环B、m与上述相同)。
另外，在通式(1)的Q为通式(2)或通式(5)表示的化合物中，A为低级亚烷基的化合物可以通过在适当的溶剂(例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯等)中，使用适当的无机或有机碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等)，使通式(13-a)或通式(13-b)所示化合物与通式(18)所示化合物在25～120℃下反应1～24小时合成。
Figure C9880876400402
(式中R、R1、R2、E与上述相同)
Ar-P-H         (13-a)
(式中Ar、P与上述相同)
Figure C9880876400403
(式中R6、R7与上述相同)。
另外，通式(1)或通式(12)表示的化合物可以通过在适当的溶剂(例如乙醇、甲醇、四氢呋喃等)中，使通式(22)所示酮基丙二酸二酯与通式(21)所示化合物在25～100℃下反应2～12小时合成。
Figure C9880876400411
(式中Q、R与上述相同)
Figure C9880876400412
(式中R14表示低级烷基)。
另外，在通式(10)的Q为通式(3)表示的化合物中，L为通式(4)、T中通式(4-a)和通式(4-c)的W为芳烷基、苯基，萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环上也可以具有1个以上取代基)的化合物可以通过在适当的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、苯、甲苯等)中，不使用碱或使用适当的有机碱(例如三乙胺、吡啶等)，使通式(14)所示化合物与通式(23)所示化合物在20～120℃下反应1～15小时合成。
(式中La、A、R、R2、R12与上述相同)
Z-N＝C＝Xa       (14)
(式中Z、Xa与上述相同)。
另外，也可以用通式(15)所示化合物代替通式(14)所示化合物，按照公知的方法将其转变为异氰(异硫氰)酸酯、或氨基甲酰氯，与通式(14)同样使之与通式(23)反应合成。
Z-A1-D      (15)
(式中Z、A1、D与上述相同)。
例如当D为氨基时，可以在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯等)中，通过不使用碱或使用适当的有机碱(例如三乙胺等)，使光气(硫光气)、光气二聚物(氯甲酸2，2，2-三氯甲酯)或其同系物(氯甲酸4-硝基苯基酯等)在-10～50℃下反应1～5小时，生成氨基甲酰氯或异氰(异硫氰)酸酯。
而且，当D为羧基时，将羧基转变成酰胺后，可以采用Crutius转移反应或Schmidt转移反应生成异氰酸酯；另外当D为酰胺基时，可以采用Hofmann转移反应生成异氰酸酯。另外，当D为羧基时也可以使用DPPA(二苯基磷酸叠氮化物)，直接生成异氰酸酯。
另外，在通式(10)的Q为通式(3)表示的化合物中，L为通式(4)的化合物也可以通过在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、苯、甲苯等)中，不使用碱或使用适当的无机或有机碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等)，使通式(19)所示化合物与通式(24)所示化合物在20～160℃下反应0.5～24小时合成。
(式中R、R2、R12、Xb与上述相同)
(式中T、V、环B、m与上述相同)。
另外，通式(10)中Q为通式(2)或通式(5)表示的化合物也可以通过在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、苯、甲苯等)中，不使用碱或使用适当的无机或有机碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等)，使通式(13-a)或通式(13-b)所示化合物与通式(24)所示化合物在20～160℃下反应0.5～24小时合成。
Figure C9880876400432
(式中R、R2、R12、Xb与上述相同)
Ar-P-H         (13-a)
(式中Ar、P与上述相同)
(式中R6、R7与上述相同)。
另外，在通式(10)的Q为通式(3)所示化合物中，L为通式(4)、A为低级亚烷基的化合物也可以通过在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、苯、甲苯等)中，不使用碱或使用适当的无机或有机碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等)，使通式(19)所示化合物与通式(25)所示化合物在20～160℃下反应0.5～48小时合成。
(式中R、R2、R12、E与上述相同)
Figure C9880876400442
(式中T、V、环B、m与上述相同)。
另外，在通式(10)的Q为通式(2)或通式(5)所示化合物中，A为低级亚烷基的化合物也可以通过在适当的溶剂(例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯等)中，使用适当的无机或有机碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等)，使通式(13-a)或通式(13-b)所示化合物与通式(25)所示化合物在25～120℃下反应1～24小时合成。
(式中R、R2、R12、E与上述相同)
Ar-P-H        (13-a)
(式中Ar、P与上述相同)
Figure C9880876400451
(式中R6、R7与上述相同)。
另外，通式(24)表示的化合物可以通过在适当的溶剂(例如苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃等)中，使用适当的银催化剂(例如氧化银、碳酸银等)，使通式(20)所示化合物与卤化烷基(例如碘化甲基等)或卤化芳烷基(例如4-甲氧基氯化苯甲基等)在20～120℃下反应2～24小时合成。
(式中R、R2、Xb与上述相同)。
另外，也可以在适当的溶剂(例如苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃等)中，使用硼酸盐(例如硼酸四甲基氧鎓盐等)，使通式(20)表示的化合物在0～120℃反应2～6小时合成。
另外，在通式(20)所示化合物中，R为硝基的化合物也可以通过对通式(26)所示化合物进行有选择的硝化合成，即在醋酸溶剂中，使用适当的硝化剂(例如浓硝酸、发烟硝酸、硝酸钾等)，在-10～80℃下反应0.5～5小时合成。
Figure C9880876400453
(式中Xb、R2与上述相同)。
另外，通式(20)表示的化合物也可以通过在适当的溶剂(例如乙醇、甲醇、四氢呋喃等)中，使通式(22)所示酮基丙二酸二酯与通式(27)所示化合物在25～100℃下反应2～12小时合成。
Figure C9880876400461
(式中Xb、R与上述相同)
Figure C9880876400462
(式中R14与上述相同)。
该通式(27)所示化合物的一部分是公知的，可以按照常规方法合成。
另外，通式(20)表示的化合物可以按照下图所示WO92-11245公报或日本专利公开第81569/1981号等记载的方法合成。
(式中Xb、R与上述相同，R15表示低级烷基)。
另外，通式(26)表示的化合物也可以通过在适当溶剂(例如乙醇、甲醇、四氢呋喃等)中，使通式(22)所示酮基丙二酸二酯与通式(31)所示化合物在25～100℃下反应2～12小时合成。
Figure C9880876400471
(式中Xb与上述相同)
Figure C9880876400472
(式中R14与上述相同)。
另外，通式(26)所示化合物的一部分是公知的，可以按照下图所示WO92-11245公报或日本专利公开第81569/1981号等记载的方法合成。
(式中Xb、R15与上述相同)。
另外，在通式(11)的Q为通式(3)所示化合物中，L为通式(4)的化合物也可以通过在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(例如四氢呋喃、苯、甲苯、醋酸等)中，(也可以加入适当的无机或有机酸，例如盐酸、硫酸、甲苯磺酸等)，使通式(17)所示化合物与通式(35)所示化合物在20～120℃、20～80℃下反应5～48小时合成。
Figure C9880876400474
(式中A、R1、R2与上述相同)
Figure C9880876400481
(式中T、V、R13、m与上述相同)。
另外，在通式(11)的Q为通式(3)所示化合物中，L为通式(4)、T中通式(4-a)和通式(4-c)的W为芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环及其缩合环(这些芳环、杂环也可以具有1个以上取代基)的化合物也可以通过在适当的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、苯、甲苯等)中，不使用碱或使用适当的有机碱(例如三乙胺等)，使通式(14)所示化合物与通式(36)所示化合物在20～120℃下反应1～15小时合成。
(式中La、A、R、R1、R2与上述相同)
Z-N＝C＝Xa         (14)
(式中Z、Xa与上述相同)。
另外，也可以用通式(15)所示化合物代替通式(14)所示化合物，按照公知的方法将其转变为异氰(异硫氰)酸酯、或氨基甲酰氯，与通式(14)同样使之与通式(36)反应合成。
Z-A1-D             (15)
(式中Z、A1、D与上述相同)。
例如当D为氨基时，可以在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯等)中，通过不使用碱或使用适当的有机碱(例如三乙胺等)，使光气(硫光气)、光气二聚物(氯甲酸2，2，2-三氯甲酯)或其同系物(氯甲酸4-硝基苯基酯等)在-10～50℃下反应1～5小时，生成氨基甲酰氯或异氰(异硫氰)酸酯。
而且，当D为羧基时，将羧基转变成酰胺后，可以采用Crutius转移反应或Schmidt转移反应生成异氰酸酯；另外当D为酰胺基时，可以采用Hofmann转移反应生成异氰酸酯。另外，当D为羧基时也可以使用DPPA(二苯基磷酸叠氮化物)，直接生成异氰酸酯。
另外，在通式(11)所示化合物中，R为三氟甲基的化合物可以通过催化加氢使通式(1)所示化合物还原合成，即在适当的溶剂(例如乙醇、甲醇、醋酸等)中，在适当的催化剂(例如钯碳、氧化铂、铑-氧化铝等)存在条件下，在20～80℃、常压～5大气压下加氢。
另外，通式(16)所示化合物中R1为氢原子的化合物可以通过在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(例如水、醋酸、甲醇等)中，使用适当的酸(例如盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸等)，使通式(37)所示化合物在20～120℃下反应3～72小时合成。
Figure C9880876400491
(式中R、R2、R12、A与上述相同；R16、R17相同或不同，表示氢原子、氨基的保护基)。
另外，在通式(16)所示化合物中，R2为羟基的化合物也可以通过在适当的溶剂(例如水、甲醇、乙醇等)中，使用适当的碱(例如氢氧化钾、氢氧化钠等)，使通式(38)所示化合物在20～100℃反应0.5～10小时生成羧酸后，在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(例如水、醋酸、甲醇等)中，使用适当的酸(例如盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸等)在20～120℃下反应3～72小时合成。
Figure C9880876400501
(式中R、R1、R2、A、R16、R17与上述相同)。
这里，在通式(37)所示化合物中，A为单键、低级亚烷基的化合物可以通过在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、苯、甲苯等)中，不使用碱或使用适当的无机或有机碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等)，使通式(39)所示化合物与通式(24)或通式(25)所示化合物在20～160℃下反应0.5～48小时合成。
Figure C9880876400502
(式中R、R2、R12、Xb与上述相同)
Figure C9880876400503
(式中R、R2、R12、E与上述相同)
R16R17-NH        (39)
(式中R16、R17与上述相同)。
另外，通式(25)表示的化合物可以通过在适当溶剂(例如四氯化碳、氯仿、醋酸等)中，使用卤化剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴等)，使通式(40)所示化合物在20～100℃反应1～12小时合成。
Figure C9880876400511
(式中R、R2、R12与上述相同)。
另外，在通式(38)所示化合物中，A为低级亚烷基的化合物可以通过在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、苯、甲苯等)中，不使用碱或使用适当的无机或有机碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等)，使通式(39)所示化合物与通式(18)所示化合物在20～160℃下反应5～48小时合成。
Figure C9880876400512
(式中R、R1、R2、E与上述相同)
R16R17-NH         (39)
(式中R16、R17与上述相同)。
另外，通式(18)表示的化合物可以通过在适当的溶剂(例如四氯化碳、氯仿、醋酸等)中，使用卤化剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴等)，使通式(41)所示化合物在20～100℃反应1～12小时合成。
Figure C9880876400521
(式中R、R1、R2与上述相同)。
另外，在通式(35)所示化合物中，R为三氟甲基、R1为氢原子、A为单键的化合物(42)可以按照下图所示方法合成。
可以通过在适当的溶剂(例如乙醇、甲醇、四氢呋喃等)中，使酮基丙二酸二酯(22)与能按照公知方法合成的化合物(43)在20～120℃下反应1～6小时生成化合物(44)，将该化合物硝基化，即在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(例如浓硫酸、二硫化碳、醋酸)中，使用适当的硝化剂(例如浓硝酸、发烟硝酸、硝酸钾等)在-10～80℃下反应0.5～6小时生成化合物(45)，通过催化加氢将其还原，即在适当的溶剂(例如乙醇、甲醇、醋酸、稀盐酸等或其混合溶剂)中，在适当催化剂(例如钯碳、氧化铂、铑-氧化铝等)存在条件下，在20～80℃、常压～5大气压下加氢合成。
(式中R12与上述相同)。
另外，化合物(42)也可以在硝化后经由化合物(45a)和化合物(45b)合成。
即，也可以通过在适当溶剂(例如苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃等)中，使用适当的银催化剂(例如氧化银、碳酸银等)，使化合物(45)与卤化烷基(例如碘化甲基等)或卤化芳烷基(例如4-甲氧基氯化苯甲基等)在20～120℃下反应2～24小时生成化合物(45a)，通过催化加氢将其还原，即在适当的溶剂(例如乙醇、甲醇、醋酸、稀盐酸等或其混合溶剂)中，适当催化剂(例如钯碳、氧化铂、铑-氧化铝等)存在条件下，在20～80℃、常压～5大气压下加氢生成化合物(45b)，再在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(水、醋酸、甲醇等)中，使用适当的酸(例如盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸等)使该(45b)在20～120℃下反应0.5～72小时合成。
另外，也可以通过在适当的溶剂(例如苯、甲苯、氯仿、四氢呋喃等)中，使用硼酸盐(例如硼酸四甲基氧鎓盐等)，使化合物(45)在0～120℃下反应2～6小时合成化合物(45a)。
另外，通式(21)表示的化合物可以通过使通式(19)所示化合物与通式(46)所示化合物反应生成通式(47)所示化合物，将其脱保护(通式48)后，还原硝基得到亚苯基二胺(通式21)。
Figure C9880876400531
(式中Xb、R与上述相同，P1、P2表示氢原子、氨基的保护基)
Figure C9880876400541
(式中T、V、环B、m与上述相同)
(式中Q、R、P1、P2与上述相同)。
通式(46)与通式(19)的反应可以在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、苯、甲苯等)中，不使用碱或使用适当的无机或有机碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等)，在20～160℃下反应5～48小时进行。
通式(47)的脱保护可以在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(例如水、甲醇、乙醇、苯甲醚等)中，使用适当的酸(例如盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸等)在20～120℃下使之反应3～72小时；或者使用适当的碱(例如氢氧化钾、氢氧化钠等)在20～100℃下反应0.5～10小时。
通式(48)中硝基的还原，当R为硝基时可以在水-醇(例如水-乙醇、水-甲醇等)中，在硫化钠和氯化铵存在条件下使之在20～60℃反应合成。而且当R为硝基以外的基团时，也可以通过催化加氢还原进行，即在适当的溶剂(例如乙醇、甲醇、醋酸等)中，在适当催化剂(例如钯碳、氧化铂、铑-氧化铝等)存在条件下，在25～80℃、常压～5大气压加氢进行合成。另外，在适当的溶剂(例如乙醇、稀盐酸、醋酸或其混合溶剂)中，在氯化锡、锌、铁、亚硫酸氢钠等存在条件下，使之在25～100℃下反应合成。
另外，在通式(46)所示化合物中，R为三氟甲基的化合物可以通过在没有溶剂的条件下或在适当的溶剂(例如浓硫酸、二硫化碳、醋酸)中，使用适当的硝化剂(例如浓硝酸、发烟硝酸、硝酸钾等)，使能按照公知方法合成的通式(50)在-10～80℃下反应0.5～2小时发生硝化合成。
(式中Xb、P1、P2与上述相同)。
另外，也可以按照WO92-11245公报由通式(48)所示化合物制成通式(1)所示化合物。即，使通式(48)所示硝基苯胺与丙二酰胺反应生成通式(51)后，进行分子内环化生成通式(52)，脱氧化物生成通式(1)。
Figure C9880876400552
(式中Q、R、R15与上述相同)
本发明的最佳实施例
通过记载的本发明化合物的实施例，进-步详细说明本发明。
(实施例1)
7-氯-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸甲酯
向7-氯-3，4-二氢-3-酮喹喔啉-2-羧酸甲酯(106mg，444μmol)的醋酸(1ml)溶液中添加发烟硝酸(39.5μl，888μmol)的醋酸(0.2ml)溶液，在60℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(10ml)，过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到黄色粉末状标题化合物66.6mg。收率53％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.93(3H，s)，7.91(1H，s)，8.29(1H，s)，13.26(1H)rs).
(实施例2)
3，4-二氢-7-氟-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸乙酯
使用3，4-二氢-7-氟-3-酮喹喔啉-2-羧酸乙酯(558mg，2.36mmol)，采用与实施例1相同的方法，得到黄色粉末状标题化合物297mg 。收率45％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，4.58(2H，q，J＝7.0Hz)，7.89(1H，d，J＝10.6Hz)，8.16(1H，d，J＝6.2Hz).
(实施例3)
7-溴-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876400571
在60℃下，向7-溴-3，4-二氢-3-酮喹喔啉-2-羧酸乙酯(2.60g，8.75mmol)的醋酸(35ml)溶液中滴加发烟硝酸(1.40ml，31.5mmol)，同温下搅拌2小时。向反应液中注入水(300ml)，过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到黄色粉末状标题化合物2.79g。收率93％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，7.86(1H，s)，8.40(1H，s)，13.24(1H，brs).
(实施例4)
3，4-二氢-7-甲基-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸乙酯
向3，4-二氢-7-甲基-3-酮喹喔啉-2-羧酸乙酯(1.65g，7.10mmol)的醋酸(15ml)溶液中滴加发烟硝酸(1.36ml，14.2mmol)，在60℃下搅拌1小时。向反应液中注入冰水，搅拌25分钟，过滤收集析出的晶体。将其风干后，溶解在乙酸乙酯中。再用乙酸乙酯萃取滤液，与先前的有机层合并，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法[正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]精制，得到淡黄色粉末状标题化合物887mg。收率45％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.48(3H，t，J＝7.3Hz)，2.65(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，7.91(1H，s，)，8.02(1H，s)，12.42(1H，brs).
(实施例5)
7-氯-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400581
向实施例1的化合物(64.6mg，228μmol)的甲醇(2ml)溶液中滴加1 N的氢氧化钾水溶液(683μl，683μmol)，加热回流30分钟。冷却后，加入水(5ml)，用醋酸调节为pH4后，蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加水，过滤得到结晶，用水洗涤后风干，得到黄色粉末状标题化合物35.0mg。收率57％。
mp 227-229℃(分解)
HR-MS：268.9824(-1.5mmu)
(实施例6)
3，4-二氢-7-氟-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400582
向实施例2的化合物(100mg，356μmol)的乙醇(3.5ml)溶液中滴加1N的氢氧化钾水溶液(711μl，711μmol)，加热回流2小时。冷却后，加入水(10ml)，用醋酸调节为pH4后，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用合成吸附剂HP-20P〔水→水∶乙腈＝20∶1〕精制后，冷冻干燥，得到黄色粉末状标题化合物69.0mg。收率77％。
mp 213-215℃(分解)
HR-MS：253.0162(+2.7mmu)
(实施例7)
7-溴-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
使用实施例3的化合物(181mg，529μmol)，按照与实施例6同样的方法进行，得到黄色粉末状标题化合物107mg。收率64％。
mp 218-220℃(分解)
HR-MS：312.9358(+2.4mmu)
(实施例8)
3，4-二氢-7-甲基-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400592
在室温下，向实施例4的化合物(231mg，833umol)的甲醇(15ml)悬浊液中加入氢氧化钾(93.5mg，1.67mmol)的水(5ml)溶液，室温下搅拌4小时，再在80℃下搅拌30分钟。冷却后，减压蒸馏反应液。将得到的残渣溶解于水中，冰水浴条件下用浓盐酸调节为pH1以下，搅拌30分钟。过滤收集析出的晶体，依次用水、冷乙醇洗涤，风干，得到淡黄色粉末状标题化合物126mg。收率60％。
mp 239-242℃
Anal.Calcd for C10H7N3O5·1/10H2O：C，47.86；H，2.89；N，16.74
                                    found：C，47.90；H，2.92；N，16.61
(实施例9)
7-氟-3-甲氧基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876400601
将实施例2的化合物(1.00g，3.56mmol)、碘化甲基(440μl，7.07mmol)及氧化银(990mg，4.31mmol)的甲苯(100ml)悬浊液在100℃下搅拌2小时。冷却后，用硅藻土过滤反应液，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法[二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1]精制，得到黄色粉末状标题化合物580mg。收率55％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，4.18(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，7.95(1H，d，J＝10.8Hz)，8.57(1H，d，J＝7.3Hz).
(实施例10)
3-甲氧基-7-甲基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876400602
在室温搅拌条件下，向实施例4的化合物(1.42g，5.12mmol)的无水二氯甲烷(80ml)溶液中加入四氟硼酸三甲基氧鎓盐(3.41g，23.1mmol)，室温下放置4.5小时，再加热回流1.5小时。将反应液注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，分离出有机层，再用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法[正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1]精制，得到淡黄色粉末状标题化合物762mg。收率51％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，2.72(3H，s)，4.17(3H，s)，4.54(2H，q，J＝7.3Hz)，8.03(1H，s)，8.43(1H，s).
(实施例11)
7-(咪唑-1-基)-3-甲氧基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876400611
将实施例9的化合物(1.41g，4.78mmol)及咪唑(1.63g，23.9mmol)的乙腈(10ml)溶液在50℃下搅拌9小时。将反应液用二氯甲烷稀释后，用饱和食盐水洗涤。用二氯甲烷萃取水层，与先前的有机层合并，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法[正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯]精制，得到橙色液体状标题化合物423mg。收率26％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，4.23(3H，s)，4.56(2H，q，J＝7.3Hz)，7.15(1H，t，J＝1.5Hz)，7.27(1H，s)，7.72(1H，s)，8.18(1H，s)，8.46(1H，s).
(实施例12)
3-甲氧基-6-硝基-7-(4-吡啶酮-1-基)喹喔啉-2-羧酸乙酯
向实施例9的化合物(180mg，610μmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入4-吡啶酮(290mg，3.05mmol)，封闭管口，在100℃下搅拌4小时，在90℃下搅拌18小时。冷却反应液后，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法[氯仿∶乙醇＝40∶1→20∶1]精制，得到淡黄色液体状标题化合物70.0mg。收率31％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.2Hz)，4.24(3H，s)，4.56(2H，q，J＝7.2Hz)，6.52(2H，d，J＝7.8Hz)，7.38(2H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，s)，8.60(1H，s).
(实施例13～21)
按照与实施例12相同的方法，得到下表1记载的化合物。
表1
实施例    R                 实施例         R                 实施例         R
(实施例13)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，1.58-1.64(2H，m)，1.71-1.77(4H，m)，3.05(4H，brt，J＝4.8Hz)，4.13(3H，s)，4.53(2H，q，.J＝7.2Hz)，7.69(1H，s)，8.13(1H，s).
(实施例14)
1H-NMR(DMS0-d6，δ)：1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.86(6H，s)，4.05(3H，s，)，4.43(2H，q，J＝7.3Hz)，7.66(1H，s)，8.29(1H，s，).
(实施例15)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，3.27(8H，s)，4.15(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，6.94(2H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，7.00(2H，t，J＝8.8Hz)，7.80(1H，s)，8.18(1H，s).
(实施例16)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，3.23-4.27(4H，m)，3.28-3.33(4H，m)，3.90(3H，s)，4.15(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，6.90(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95-7.05(3H，m)，7.80(1H，s)，8.17(1H，s).
(实施例17)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，3.24-3.28(4H，m)，3.34-3.38(4H，m)，3.81(3H，s)，4.15(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，6.47(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，6.52(1H，t，J＝2.0Hz)，6.60(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.79(1H，s)，8.18(1H，s).
(实施例18)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，3.26-3.32(4H，m)，3.58-3.62(4H，m)，4.16(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，6.90(2H，d，J＝7.3Hz)，7.81(1H，s)，8.17(2H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s).
(实施例19)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，3.24-3.28(4H，m)，3.30-3.32(4H，m)，4.15(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H，s)，8.19(1H，s).
(实施例20)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，3.25-3.29(4H，m)，3.35-3.39(4H，m)，4.15(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，6.91(1H，t，J＝7.3Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(2H，dd，J＝8.8，7.3Hz)，7.80(1H，s)，8.18(1H，s).
(实施例21)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，2.62-2.65(4H，m)，3.11-3.14(4H，m)，3.53(2H，s)，4.13(3H，s)，4.53(2H，q，J＝7.3Hz)，7.34-7.35(5H，m)，7.71(1H，s)，8.13(1H，s).
(实施例22)
3-甲氧基-7-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876400641
向实施例9的化合物(300mg，1.02mmol)的三乙胺(15ml)溶液中添加4-(甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(1.35g，5.10mmol)，封闭管口，在100℃下搅拌8小时。冷却后，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法[正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→4∶1]精制，得到红色粉末状标题化合物145mg。收率30％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，3.22-3.29(8H，m)，3.79(3H，s)，4.15(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，6.87(2H，d，J＝9.3Hz)，6.96(2H，d，J＝9.3Hz)，7.80(1H，s)，8.18(1H，s).
(实施例23～28)
按照与实施例22相同的方法，得到下表2记载的化合物。
表2
Figure C9880876400651
实施例      R                     实施例        R                  实施例        R
Figure C9880876400652
(实施例23)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，3.22-3.26(4H，m)，3.28-3.33(4H，m)，4.15(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，7.02(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.26(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.81(1H，s)，8.18(1H，s).
(实施例24)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，2.34(3H，s)，3.24-3.29(4H，m)，3.34-3.37(4H，m)，4.15(3H，s)，4.54(2H，q，J＝7.3Hz)，6.74(1H，d，J＝7.8Hz)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，6.81(1H，s)，7.19(1H，t，J＝7.8Hz)，7.79(1H，s)，8.18(1H，s).
(实施例25)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，3.15-3.20(4H，m)，3.39-4.04(4H，m)，4.15(3H，s)，4.54(2H，q，J＝7.3Hz)，6.54(1H，t，J＝5.4Hz)，7.77(1H，s)，8.19(1H，s)，8.35(2H，d，J＝5.4Hz).
(实施例26)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，2.15(3H，s)，3.06-3.13(4H，m)，3.62-3.67(2H，m)，3.77-3.83(2H，m)，4.15(3H，s)，4.54(2H，q，J＝7.3Hz)，7.76(1H，s)，8.20(1H，s).
(实施例27)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.29(3H，t，J＝6.8Hz)，1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，3.04-3.09(4H，m)，3.63-3.68(4H，m)，4.15(3H，s)，4.18(2H，q，J＝6.8Hz)，4.54(2H，q，J＝7.3Hz)，7.75(1H，s)，8.18(1H，s).
(实施例28)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，1.72-1.82(2H，s)，2.00-2.09(2H，m)，2.91-2.99(2H，m)，3.28-3.38(2H，m)，3.88-3.97(1H，m)，4.14(3H，s)，4.54(2H，q，J＝7.3Hz)，7.73(1H，s)，8.15(1H，s).
(实施例29)
3-甲氧基-6-硝基-7-苯氧基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400661
将实施例9的化合物(590mg，2.00mmol)、苯酚(941mg，10.0mmol)及碳酸钾(1.38g，10.0mmol)的乙腈(20ml)悬浊液在封闭管中，80℃下搅拌12小时。冷却后，加入少量水溶解无机盐后，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶于饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙醚洗涤。用浓盐酸将水层调节为pH3，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到黄色无定形标题化合物407mg。收率60％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：4.24(3H，s)，7.18(2H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.3Hz)，7.48(2H，t，J＝7.8Hz)，7.51(1H，s)，8.39(1H，s).
(实施例30)
3-甲氧基-6-硝基-7-(3-硝基苯氧基)喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400671
按照与实施例29相同的方法，得到黄色固体状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：4.26(3H，s)，7.51(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.64(1H，t，J＝8.3Hz)，7.71(1H，s)，7.95(1H，t，J＝2.4Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.50(1H，s).
(实施例31)
3-甲氧基-6-硝基-7-(3-硝基苯甲基氨基)喹喔啉-2-羧酸乙酯
在100℃下，将实施例9的化合物(200mg，677μmol)及3-硝基苯甲胺盐酸盐(383mg，2.03mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液搅拌6小时。冷却后加入水.用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法[正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1]精制，得到红色粉末状标题化合物38.8mg。收率13％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.43(3H，t，J＝7.3Hz)，4.11(3H，s)，4.50(2H，q，J＝7.3Hz)，4.73(2H，d，J＝5.4Hz)，7.21(1H，s)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，t，J＝5.4Hz)，8.18(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，s)，8.79(1H，s).
(实施例32)
3-甲氧基-6-硝基-7-邻苯二甲酰基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876400681
在110℃下，将实施例9的化合物(600mg，2.03mmol)及邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.88g，10.2mmol)的乙腈(20ml)溶液在封闭管中搅拌24小时。冷却后加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法[正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→3∶1 ]精制，得到淡黄色粉末状标题化合物70.0mg 。收率8％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.37(3H，t，J＝6.8Hz)，4.17(3H，s)，4.48(2H，q，J＝6.8Hz)，8.01(2H，dd，J＝5.4，2.9Hz)，8.10(2H，dd，J＝5.9，2.9Hz)，8.49(1H，s)，8.71(1H，s).
(实施例33)
7-(咪唑-1-基)甲基-3-甲氧基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
在室温下，向实施例10的化合物(121mg，415μmol)的四氯化碳(30ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(222mg，1.25mmol)，升温至80℃。向反应液中加入2，2′-偶氮二异丁腈(20.5mg，125μmol)，搅拌5.5小时。过滤除去不溶物，蒸馏除去滤液，得到淡褐色粉末。将其溶解于乙腈(50ml)中，加入咪唑(113mg，1.66mmol)，室温下搅拌5.5小时。减压蒸馏反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法[正己烷∶乙酸乙酯＝1∶50]精制，得到淡褐色粉末状标题化合物102mg。收率69％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.45(3H，t，J＝7.3Hz)，4.19(3H，s)，4.52(2H，q，J＝7.3Hz)，5.67(2H，s)，6.98(1H，s)，7.19(1H，s)，7.59(1H，s)，7.63(1H，s)，8.65(1H，s).
(实施例34)
7-二甲基氨基甲基-3-甲氧基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876400691
按照与实施例33同样的方法，得到褐色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，2.23(6H，s)，3.82(2H，s)，4.17(3H，s)，4.54(2H，q，J＝7.3Hz)，8.19(1H，s)，8.28(1H，s).
(实施例35)
3，4-二氢-7-吗啉基-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
在80℃下，将实施例9的化合物(506mg，1.71mmol)及吗啉(749μl，8.56mmol)的乙腈(2ml)溶液搅拌6小时。冷却后，减压蒸馏反应液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法[正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]精制，得到红色液体。将其溶解于甲醇(2ml)后，加入5％的氢氧化钾水溶液(5ml)，室温下搅拌24小时。用3N的盐酸将反应液调节为pH3，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。向其中加入3N盐酸(5ml)，搅拌65小时。过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到红色粉末状标题化合物275mg。收率48％。
mp 213.5-214.5℃
Anal.Calcd for C13H12N4O6·9/10H2O：C，46.41；H，4.13；N，16.65
                                     found：C，46.66；H，4.00；N，16.32
(实施例36)
3，4-二氢-7-(咪唑-1-基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400701
向实施例11的化合物(423mg，1.23mmol)中加入3N盐酸(20ml)，在80℃下搅拌6小时。向反应液中加入浓盐酸(2ml)，再搅拌10小时。用水和甲醇过滤收集析出的晶体，风干，得到褐色粉末状标题化合物166mg。收率44％。
mp＞300℃
Anal.Calcd for C12H7N5O5·1/2H2O：C，46.46；H，2.60；N，22.58
                                   found：C，46.17；H，2.44；N，22.61
(实施例37)
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(4-吡啶酮-1-基)喹喔啉-2-羧酸
向实施例12的化合物(1.34g，3.62mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入水(10ml)和1N氢氧化钾水溶液(10.9ml)，加热回流4小时。冷却后，加入阳离子交换树脂Dowex XFS43279.00，进行中和。过滤除去树脂后，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解于3 N盐酸(70ml)中，室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液后，用水洗涤，风干，得到黄色粉末状标题化合物1.00g。收率81％。
mp 283-285℃
Anal.Calcd for C14H9N4O6·4/5H2O：C，49.07；H，2.82；N，16.35
                                   found：C，48.84；H，2.62；N，16.05
(实施例38)
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(哌啶-1-基)喹喔啉-2-羧酸
使用实施例13的化合物(70.0mg，.194μmol)，按照与实施例37同样的方法，得到紫色粉末状标题化合物31.0mg。收率50％。
mp＞300℃
HR-MS：318.0977(+1.3mmu)
(实施例39)
3，4-二氢-7-二甲基氨基-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400721
使用实施例14的化合物(40.0mg，125μmol)，按照与实施例37同样的方法，得到暗褐色粉末状标题化合物5.00mg。收率15％。
mp 194.5-196.5℃
HR-MS：278.0641(-1.0mmu)
(实施例40)
7-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400722
向实施例15的化合物(357mg，784μmol)的乙醇(4ml)溶液中加入水(1ml)和1N氢氧化钾水溶液(1.57ml，1.57mmol)，加热回流4小时。冷却后加入1N盐酸调节为pH4，加入饱和食盐水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到红色粉末状标题化合物316mg。收率94％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.21(8H，s)，4.04(3H，s)，7.02(2H，dd，J＝9.3，4.9Hz)，7.08(2H，t，J＝9.3Hz)，7.84(1H，s)，8.31(1H，s).
(实施例41～53)
按照与实施例40相同的方法，得到下表3记载的化合物。
表3
实施例       R               实施例         R                  实施例      R
Figure C9880876400732
(实施例41)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.08-3.13(4H，m)，3.17-3.23(4H，m)，3.80(3H，s)，4.02(3H，s)，6.90-6.99(4H，m)，7.80(1H，s)，8.27(1H，s).
(实施例42)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.15-3.20(4H，m)，3.25-3.30(4H，m)，3.73(3H，s)，3.98(3H，s)，6.40(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.52(1H，t，J＝2.0Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.14(1H，t，J＝8.3Hz)，7.72(1H，s)，8.21(1H，s).
(实施例43)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.13-3.18(4H，m)，3.19-3.24(4H，m)，3.70(3H，s)，4.08(3H，s)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，s)，8.36(1H，s).
(实施例44)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.18-3.23(4H，m)，3.58-3.65(4H，m)，3.98(3H，s)，7.10(2H，d，J＝9.3Hz)，7.71(1H，s)，8.09(2H，d，J＝9.3Hz)，8.23(1H，s).
(实施例45)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.10-3.16(4H，m)，3.20-3.25(4H，m)，4.04(3H，s)，7.08(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.33(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.85(1H，s)，8.30(1H，s)
(实施例46)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.18-3.23(4H，m)，3.25-3.29(4H，m)，4.07(3H，s)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，s)，8.36(1H，s).
(实施例47)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.27(3H，s)，3.20-3.21(4H，m)，3.24-3.26(4H，m)，4.05(3H，s)，6.04(1H，d，J＝7.8Hz)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，6.83(1H，s)，7.12(1H，t，J＝7.8Hz)，7.85(1H，s)，8.33(1H，s).
(实施例48)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.19-3.20(4H，m)，3.27-3.29(4H，m)，3.98(3H，s)，6.82(1H，t，J＝7.3Hz)，7.00(2H，d，J＝7.8Hz)，7.24(2H，dd，J＝7.8，7.3Hz)，7.72(1H，s)，8.21(1H，s).
(实施例49)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.73-2.83(4H，m)，3.12-3.18(4H，m)，3.84(2H，s)，4.05(3H，s)，7.34-7.44(5H，m)，7.81(1H，s)，8.31(1H，s).
(实施例50)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.07-3.14(4H，m)，3.85-3.92(4H，m)，3.98(3H，s)，6.67(1H，t，J＝4.9Hz)，7.73(1H，s)，8.23(1H，s)，8.40(2H，d，J＝4.9Hz).
(实施例51)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.04(3H，s)，3.00-3.04(2H，m)，3.05-3.09(2H，m)，3.54-3.59(4H，m)，4.08(3H，s)，7.87(1H，s)，8.37(1H，s).
(实施例52)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.21(3H，t，J＝6.8Hz)，3.01-3.07(4H，m)，3.46-3.54(4H，m)，4.07(2H，q，J＝6.8Hz)，4.08(3H，s)，7.90(1H，s)，8.36(1H，s).
(实施例53)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.47-1.58(2H，m)，1.79-1.89(2H，m)，2.85-2.94(2H，s)，3.15-3.24(2H，m)，3.61-3.70(1H，m)，4.07(3H，s)，7.76(1H，s)，8.30(1H，s).
(实施例54)
3，4-二氢-7-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
向实施例40的化合物(25.0mg，58.5μmol)的醋酸(5ml)溶液中加入47％的氢溴酸(1ml)，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣用水洗涤后风干，得到淡黄色粉末状标题化合物14.0mg。收率56％。
mp 235.5-237.5℃
Anal.Calcd for C19H16FN5O5·7/10H2O：C，53.57；H，4.12；N，16.44
                                      found：C，53.74；H，3.77；N，16.15
HR-FAB+：414.1188(-2.6mmu)
(实施例55～58)
按照与实施例54相同的方法，得到下表4记载的化合物。
表4
Figure C9880876400762
实施例               R               实施例           R
Figure C9880876400763
(实施例55)
mp 222-224℃
HR-FAB+：441.1165(+0.6mmu)
(实施例56)
mp 197-199℃
HR-FAB+：398.1215(+0.2mmu)
(实施例57)
mp 212-214℃
HR-FAB+：362.1153(+5.2mmu)
(实施例58)
mp 213.5-215.5℃
HR-FAB+：391.1126(-0.2mmu)
(实施例59)
3，4-二氢-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400771
向实施例41的化合物(314mg，715μmol)中加入3N盐酸(10ml)，加热回流4小时。用冰冷却反应液，过滤收集不溶物，依次用水、丙酮洗涤，风干，得到褐色粉末状标题化合物247mg。收率75％。
mp 204-206℃
Anal.Calcd for C20H19N5O6·2.1H2O：C，51.86；H，5.05；N，15.12
                          found：C，51.96；H，4.75；N，14.86
HR-FAB+：426.1411(-2.0mmu)
(实施例60)
7-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400781
向实施例49的化合物(30.0mg，70.8μmol)的甲醇(5ml)溶液中加入47％氢溴酸(1ml)，在70℃下搅拌16小时。冷却后，减压浓缩，将得到的残渣用水重结晶，得到淡黄色粉末状标题化合物18.0mg。收率60％。
mp 278-280℃
Anal.Calcd for C20H19N5O5·4/5H2O：C，56.68；H，4.90；N，16.52
                                    found：C，56.79；H，4.65；N，16.23
HR-FAB+：410.1451(-1.4mmu)
(实施例61)
3，4-二氢-7-(4-羟基哌啶-1-基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400791
向实施例53的化合物(30.0mg，86.1μmol)中加入3N盐酸(5ml)，在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，用水重结晶，得到褐色粉末状标题化合物13.0mg。收率44％。
mp 253-255℃
Anal.Calcd for C14H14N4O6·3/10H2O：C，49.50；H，4.33；N，16.49
                                    found：C，49.76；H，4.19；N，16.32
HR-FAB+：334.0894(-1.9mmu)
(实施例62)
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-苯氧基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400792
向实施例29的化合物(400mg，1.17mmol)的乙酸(10ml)溶液中加入浓盐酸(2ml)，室温下放置-夜。在反应液中加入水，过滤收集析出的晶体，依次用水、氯仿洗涤后，风干，得到褐色粉末状标题化合物79.5mg 。收率20％。
mp 154-156℃(分解)
Anal.CaIcd for C15H9N3O6·3/4H2O：C，52.87；H，3.11；N，12.33
                         found：C，52.75；H，3.12；N，12.20
HR-MS：327.0495(+0.3mmu)
(实施例63)
3，4-二氢-6-硝基-7-(3-硝基苯氧基)-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400801
在60℃下，向实施例30的化合物(277mg，717μmol)的醋酸(5ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，相同温度下搅拌3小时。在反应液中加入水，过滤收集析出的晶体，依次用水、氯仿洗涤后，风干，得到黄褐色粉末状标题化合物163mg。收率58％。
mp 198-200℃(分解)
Anal.Calcd for C15H8N4O8·H2O：C，46.16；H，2.58；N，14.36
                               found：C，46.46；H，2.56；N，14.26
HR-FAB+：373.0424(+0.4mmu)
(实施例64)
3，4-二氢-6-硝基-7-(3-硝基苯甲基氨基)-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400811
向实施例31的化合物(38.8mg，90.8μmol)的甲醇(1ml)溶液中加入1N氢氧化钾水溶液(182μl，182μmol)，加热回流1小时。冷却后加入醋酸，调节为pH4，蒸馏除去溶剂。加入水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于醋酸(1ml)后，加入浓盐酸(0.2ml)，室温下放置-夜。在反应液中加入水，过滤收集析出的晶体，依次用水、氯仿洗涤后，风干，得到暗紫色粉末状标题化合物27.2mg。收率78％。
mp 239-241℃
HR-FAB+：386.0716(-2.0mmu)
(实施例65)
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-邻苯二甲酰基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400812
使用实施例32的化合物(50.0mg，118μmol)，按照与实施例63相同的方法，得到黄色粉末状标题化合物5.70mg。收率13％。
mp 297-299℃
HR-FAB-：379.0289(-2.5mmu)
(实施例66)
3，4-二氢-7-(咪唑-1-基)甲基-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸盐酸盐
向实施例33的化合物(102mg，285μmol)中加入4N盐酸(15ml)，在室温下搅拌2小时。在80℃下，再向反应液中追加浓盐酸(1ml)，使之再反应1.5小时，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣溶于水，用活性碳处理后，蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入少量水和乙醇，冰水浴条件下，搅拌放置后，过滤收集析出的晶体，依次用水-乙醇混合液、乙酸乙酯洗涤，风干，得到淡黄色粉末状标题化合物39.7mg。收率39％。
mp＞300℃
Anal.Calcd for C13H9N5O5·HCl·1/2H2O：
                                   C，43.29；H，3.07；N，19.41
                             found：C，43.38；H，3.06；N，19.48
(实施例67)
3，4-二氢-7-二甲基氨基甲基-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400822
在室温下，向实施例34的化合物(161mg，482μmol)的4N盐酸(15ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，在室温下搅拌1小时，在70℃下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入乙腈，过滤收集析出的晶体。将其用合成吸附剂SP-850〔水〕精制，得到黄色粉末状标题化合物82.0mg。收率57％。
mp＞300℃
Anal.Calcd for C12H12N4O5.3/10H2O：C，48.42；H，4.27；N，18.82
                                    found：C，48.35；H，4.00；N，18.77
(实施例68)
7-氟-3-甲氧基-6-硝基喹喔啉-2-甲酰胺
Figure C9880876400831
向实施例9的化合物(542mg，1.84mmol)的甲醇(20ml)悬浊液中加入28％的氨水(1.5ml)，加热回流3小时。减压蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入水，过滤收集析出的晶体，风干后，溶于乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用异丙基醚倾析，风干，得到红褐色粉末状标题化合物369mg。收率76％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：4.18(3H，s)，7.97(1H，d，J＝10.7Hz)，8.56(1H，d，J＝7.3Hz).
(实施例69)
3，4-二氢-7-氟-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-甲酰胺
在0℃下向实施例68的化合物(108mg，406mmol)的醋酸(3ml)溶液中加入48％的氢溴酸(0.6ml)，在室温下搅拌1小时，在60℃下搅拌1.5小时。再将反应液注入到冰水中，搅拌20分钟，过滤收集析出的晶体，风干，得到黄褐色粉末状标题化合物69.7mg 。收率68％。
mp＞300℃
Anal.Calcd for C9H5FN4O4：C，42.87；H，2.00；N，22.22
                         found：C，42.89；H，2.03；N，21.96
(实施例70)
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(4-吡啶酮-1-基)喹喔啉-2-甲酰胺
Figure C9880876400842
向实施例68的化合物(190mg，714mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入4-吡啶酮(339mg，3.57mmol)，在110℃下，封闭管中搅拌24小时。冷却后蒸馏除去溶剂，加入乙醇，过滤收集析出的晶体，依次用乙醇、水、乙醇、氯仿洗涤后，风干，得到褐色粉末。向其中加入3N盐酸(5ml)，室温下搅拌1小时。减压蒸馏反应液，用水洗涤得到的残渣，风干，得到黄褐色粉末状标题化合物21.0mg。收率8％。
mp＞300℃
Anal.Calcd for C14H9N5O5·9/5H2O：C，46.75；H，3.53；N，19.47
                        found：C，47.15；H，3.13；N，19.14
(实施例71)
6-氨基-7-氟-3-甲氧基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876400851
将实施例9的化合物(300mg，1.02mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入10％的钯碳(60mg)，氢气流下(1个大气压)搅拌2小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，得到标题化合物的黄色针状晶体260mg。收率96％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.45(3H，t，J＝7.3Hz)，4.10(3H，s)，4.45(2H，brs)，4.50(2H，q，J＝7.3Hz)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝11.2Hz).
(实施例72)
6-氨基-3，4-二氢-7-氟-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400852
向实施例71的化合物(50.0mg，189μmol)的甲醇(1ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(500μl)，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液后，溶解于醋酸(3ml)，加入47％的氢溴酸(1ml)，静置一夜。减压浓缩反应液，将得到的残渣溶于氢氧化钠水溶液后，用合成吸附剂SP-850〔水〕洗脱。将洗脱液减压浓缩后，用1N的盐酸调至酸性，过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到红褐色粉末状标题化合物10.2mg。收率23％。
mp＞300℃
Anal.Calcd for C9H6FN3O3·3/5H2O：C，46.20；H，3.10；N，17.96
                        found：C，46.32；H，3.02；N，17.77
(实施例73)
7-(3-甲酰基吡咯-1-基)-3-酮-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876400861
在50℃下，向7-氨基-3-酮-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯(3.60g，11.9mmol)的醋酸(60ml)溶液中滴加2，5-二甲氧基四氢呋喃-3-醛(2.01ml，14.2mmol)，在相同温度下搅拌1.5小时。将反应液注入到水(300ml)中，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入二氯甲烷，过滤收集晶体，用二氯甲烷洗涤后，风干，得到黄色粉末状标题化合物2.57g。合并滤液、洗涤液，减压浓缩，用硅胶柱色谱法〔乙酸乙酯-己烷＝2∶1〕处理，又得到973mg。总量为3.54g。收率78％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，4.12-4.17(2H，m)，4.84(1H，d，J＝2.0Hz)，6.60(1H，q，J＝1.5Hz)，6.82(1H，s)，7.04(1H，s)，7.16(1H，s)，7.61(1H，d，J＝1.5Hz)，7.79(1H，s)，9.74(1H，s)，11.02(1H，s).
(实施例74)
7-(3-(氨基甲基)吡咯-1-基)-3-酮-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯盐酸盐
Figure C9880876400871
向实施例73的化合物(1.98g，5.19mmol)的乙醇(56ml)溶液中，加入羟胺盐酸盐(778mg，11.2mmol)，再加入醋酸钠(919mg，11.2mmol)，加热回流2小时。向冷却后的反应液中加入水(300ml)，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶于乙醇(80ml)中，加入钯碳(500mg)，接着加入浓盐酸(4ml)，在室温、氢气流(4个大气压)下搅拌2小时。再向反应液中加入少量水，溶解盐酸盐后，过滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入丙酮，过滤收集晶体，用丙酮洗涤后风干，得到无色粉末状标题化合物2.01g。收率93％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，3.90(2H，q，J＝5.4Hz)，4.12-4.17(2H，m)，4.83(1H，d，J＝2.0Hz)，6.33(1H，t，J＝2.4Hz)，6.69(1H，s)，6.88(1H，d，J＝2.4Hz)，6.98(1H，s)，7.14(1H，s)，7.64(1H，s)，8.06(3H，brs)，11.00(1H，s).
(实施例75)
7-(3-(((4-乙氧基羰基苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
在室温下，向实施例74的化合物(1.03g，2.46mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，加入三乙胺(514μl，3.96mmol)，接着加入4-异氰酸盐安息香酸乙酯(564mg，2.95mmol)，在相同温度下搅拌3小时。将反应液注入水(200ml)中，过滤收集析出的晶体，依次用水、二氯甲烷洗涤后，风干，得到黄白色粉末状标题化合物1.22g 。收率87％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，4.11-4.17(4H，m)，4.26(2H，q，J＝7.3Hz)，4.81(1H，d，J＝2.0Hz)，6.17(1H，t，J＝2.0Hz)，6.46(1H，t，J＝5.4Hz)，6.71(1H，s)，6.80(2H，s)，7.11(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，8.87(1H，s)，10.94(1H，s).
(实施例76)
7-(3-(((4-乙氧基羰基-2-氟代苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
使用实施例74的化合物(900mg，2.15mmol)及3-氟-4-异氰酸盐安息香酸乙酯(901mg，3.23mmol)，按照与实施例75相同的方法，得到黄色粉末状标题化合物448mg。收率35％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，4.11-4.19(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，4.81(1H，d，J＝2.0Hz)，6.17(1H，t，J＝2.0Hz)，6.71(1H，s)，6.808(1H，s)，6.814(1H，s)，7.00(1H，t，J＝5.4Hz)，7.11(1H，s)，7.52(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝11.7，2.0Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.39(1H，t，J＝8.3Hz)，8.71(1H，d，J＝2.9Hz)，10.84(1H，s).
(实施例77)
3，4-二氢-7-(3-(((4-乙氧基羰基苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876400901
在室温下，向实施例75的化合物(100mg，174μmol)的1，4-二氧六环(3ml)溶液中，加入2，3-二氯-5，6-二腈醌(39.5mg，174μmol)，加热回流1小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入二氯甲烷，过滤收集晶体，用二氯甲烷洗涤后，风干，得到黄色粉末状标题化合物94.2mg 。收率95％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，4.19(2H，d，J＝4.9Hz)，4.26(2H，q，J＝7.3Hz)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，6.25(1H，t，J＝2.0Hz)，6.49(1H，t，J＝5.4Hz)，6.92(2H，s)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，s)，8.90(1H，s)，13.21(1H，s).
(实施例78)
3，4-二氢-7-(3-(((4-乙氧基羰基-2-氟苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876400911
使用实施例76的化合物(448mg，757μmol)，按照与实施例5相同的方法，得到黄色粉末状标题化合物252 mg。收率57％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，4.21(2H，d，J＝4.9Hz)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，6.25(1H，t，J＝2.0Hz)，6.93(2H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，t，J＝5.4Hz)，7.66(1H，dd，J＝11.7，2.0Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.75(1H，s)，7.92(1H，s)，8.39(1H，t，J＝8.3Hz)，8.73(1H，d，J＝2.5Hz)，13.21(1H，s).
(实施例79)
7-(3-(((4-羧基苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3，  4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400921
向实施例77的化合物(85.2mg，174μmol)的乙醇(2.4ml)溶液中加入1N氢氧化钾水溶液(596μl，596μmol)，加热回流1小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，溶于少量水中，用4N的盐酸调节为pH4 。蒸馏除去溶剂，再次加入少量水，过滤收集晶体，用水洗涤后，风干，得到黄褐色粉末状标题化合物69.2 mg。收率87％。
mp 234-236℃(分解)
Anal.Calcd for C23H16F3N5O6.H2O：C，51.79；H，3.40；N，13.13
                   Found：C，51.91；H，3.43；N，12.82
HR-FAB-：514.0968(-0.6mmu).
(实施例80)
7-(3-(((4-羧基-2-氟苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400931
向实施例78的化合物(250mg，424μmol)的乙醇(7.5ml)溶液中，加入1 N氢氧化钾水溶液(1.70ml，1.70mmol)，加热回流1小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，溶解于水(5ml)中，用4 N盐酸调节为pH2。过滤收集析出的晶体，用水洗涤后，风干，得到黄色粉末状标题化合物213mg。收率93％。
mp 249-251℃(分解)
Anal.Calcd for C23H15F4N5O6·1/2H2O：C，50.93；H，2.9 7；
                              N，12.91
                       Found：C，50.90；H，2.99；N，12.74
HR-FAB-：532.0882(+0.2mmu).
(实施例81)
3，4-二氢-7-(4-(羟甲基)咪唑-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
向4-(4-(羟甲基)咪唑-1-基)-5-三氟甲基-1，2-亚苯基二胺(200mg，781μmol)的乙醇(10ml)溶液中，加入酮基丙二酸二乙酯(142μl，937μmol)，加热回流4小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷-甲醇(50∶1→10∶1)〕处理，得到淡黄色粉末状标题化合物129mg。收率43％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝6.8Hz)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，4.43(2H，d，J＝5.4Hz)，5.01(1H，t，J＝5.4Hz)，7.21(1H，s)，7.75(1H，s)，7.78(1H，s)，8.03(1H，s)，13.26(1H，brs).
(实施例82)
3，4-二氢-7-(4-(((4-乙氧基羰基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
向实施例81的化合物(129mg，337μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，加入4-异氰酸盐安息香酸乙酯(118mg，675μmol)，在室温下搅拌1小时，静置-夜。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷-乙醇(50∶1→20∶1)〕处理，得到淡黄色粉末状标题化合物130mg。收率67％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，4.38(2H，q，J＝6.8Hz)，5.11(2H，s)，7.53(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8 8Hz)，7.74(1H，s)，7.86(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，brs)，10.20(1H，s)，13.24(1H，brs).
(实施例83)
7-(4-(((4-羧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-3，  4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400951
向实施例的82化合物(130mg，227μmol)的乙醇(5ml)溶液中加入1N氢氧化钾水溶液(681μl，681μmol)，再加入水(1ml)，加热回流2小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，加入水，用3N的盐酸调节为pH2。过滤收集析出的晶体，用水洗涤后，风干，得到白色粉末状标题化合物32.0mg。收率26％。
mp 278-280℃(分解)
Anal.Calcd for C22H14F3N5O7·6/5H2O：C，49.02；H，3.06；
                                   N，12.99
                      Found：C，49.37；H，3.10；N，12.66
HR-FAB-：516.0760(-0.7mmu).
(实施例84)
3-乙氧基-7-(4-(羟甲基)咪唑基)-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876400961
在避光的条件下，向3-乙氧基-7-氟-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯(6.90g，22.3mmol)的乙腈(70ml)溶液中滴加4-(羟甲基)咪唑盐酸盐(15.1g，112mmol)，再滴加三乙胺(23.4ml，168mmol)，加热回流16小时。冷却后，向反应液中加入二氯甲烷，用水洗涤。用二氯甲烷萃取水层，与先前的有机层合并，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法〔乙酸乙酯〕精制，得到褐色粉末状标题化合物3.69g。收率43％。另外，回收到3-乙氧基-7-氟-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯2.15g。收率31％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53(3H，t，J＝7.1Hz)，4.55(2H，q，J＝7.2Hz)，4.66(2H，q，J＝7.2Hz)，4.71(2H，s)，7.09(1H，s)，7.68(1H，d，J＝1.5Hz)，8.15(1H，s)，8.43(1H，s).
(实施例85)
7-(4-((N-(4-溴苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3-乙氧基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876400971
将实施例84的化合物(100mg，258μmol)及4-溴苯基异氰酸酯(51.1mg，258μmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，在室温下搅拌3小时后，蒸馏除去溶剂，得到黄色无定形标题化合物145mg。收率96％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝7.1Hz)，4.55(2H，q，J＝7.2Hz)，4.66(2H，q，J＝7.0Hz)，5.23(2H，s)，6.81(1H，s)，7.24(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，dt，J＝8.8，2.6Hz)，7.70(1H，d，J＝1.5Hz)，8.15(1H，s)，8.45(1H，s).
(实施例86)
7-(4-((N-(4-溴苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876400972
向实施例85的化合物(100mg，171μmol)的醋酸(3ml)溶液中加入浓盐酸(0.5ml)，在室温下搅拌1 6小时。减压浓缩反应液，加入水，过滤收集析出的晶体。依次用水、氯仿洗涤后，风干，得到黄色粉末状标题化合物57.2mg 。收率62％。
mp 270-272℃(分解)
Anal.Calcd for C20H13BrN6O7·1/2H2O：C，44.62；H，2.62；
                   N，15.6 1.
                   Found：C，44.97；H，2.51；N，15.26.
HR-FAB+：529.0123(+1.5mmu)
(实施例87)
7-(4-((N-苯甲基氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸钠
Figure C9880876400981
向实施例84的化合物(100mg，258μmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入苯甲基异氰酸酯(47.8μl，387μmol)，在室温下搅拌6小时。蒸馏除去溶剂后，溶于醋酸(3ml)中，加入浓盐酸(0.6ml)，在室温下搅拌36小时。减压浓缩反应液，溶于2N氢氧化钠水溶液后，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩水层，过滤收集析出的晶体后，依次用水、氯仿洗涤，风干，得到黄色粉末状标题化合物49.0mg。收率36％。
mp 222-224℃(分解)
HR-FAB+：487.0998(+2.0mmu)
(实施例88)
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(4-((N-苯基氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)喹喔啉-2-羧酸
向实施例84的化合物(100mg，258μmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入苯基异氰酸酯(42.1μl，387μmol)，在室温下搅拌6小时。蒸馏除去溶剂后，溶于醋酸(3ml)中，加入浓盐酸(0.6ml)，室温下搅拌36小时。减压浓缩反应液，溶于2N氢氧化钠水溶液后，用乙酸乙酯洗涤。将其用浓盐酸中和，过滤收集析出的晶体。依次用水、氯仿洗涤后风干，得到黑褐色粉末状标题化合物65.2mg 。收率52％。
mp 241-243℃(分解)
HR-FAB+：451.1008(+0.5mmu)
(实施例89～107)
按照与实施例88相同的方法，得到下表5记载的化合物。
表5
Figure C9880876401001
实施例     R         实施例     R         实施例     R          实施例      R
Figure C9880876401002
(实施例89)
mp 266-268℃(分解)
Anal.Calcd for C20H13BrN6O7·HCl.H2O：C，41.15；H，2.76；
                   N，14.40.
                   Found：C，41.07；H，2.67；N，14.35.
HR-FAB+：529.0140(+3.3mmu)
(实施例90)
mp 260-262℃(分解)
Anal.Calcd for C20H13BrN6O7.H2O：C，43.89；H2.76；
                 N，15.36.
                 Found：C，44.24；H，2.66；N，15.03.
HR-FAB+：529.0084(-2.3mmu)
(实施例91)
mp 250-252℃(分解)
HR-FAB-：483.0451(-0.5mmu)
(实施例92)
mp 215-217℃(分解)
Anal.Calcd for C20H13ClN6O7·HCl·1/2H2O：C，45.30；H，2.85；
                   N，15.85.
                   Found：C，45.23；H，2.95；N，15.84.
HR-FAB-：483.0476(+2.0mmu)
(实施例93)
mp 205-207℃(分解)
HR-FAB-：483.0466(+1.0mmu)
(实施例94)
mp 217-219℃(分解)
Anal.Calcd for C20H13FN6O7·HCl·1/2H2O：C，46.75；H，2.94；
                    N，16.36.
                    Found：C，47.1 6；H，3.05；N，16.28.
HR-FAB+：469.0915(+0.7mmu)
(实施例95)
mp 270-272℃(分解)
HR-FAB+：467.0748(-0.4mmu)
(实施例96)
mp251-253℃(分解)
Anal.Calcd for C20H13FN6O7·1/2H2O：C，50.32；H，2.96；
                    N，17.60.
                    Found：C，50.01；H，2.68；N，17.65.
HR-FAB-：467.0787(+3.6mmu)
(实施例97)
mp 265-267℃(分解)
HR-FAB+：465.1156(-0.3mmu)
(实施例98)
mp 223-225℃(分解)
Anal.Calcd for C21H16N6O7·1/2H2O：C，53.28；H，3.62；
               N，17.75.
               Found：C，53.27；H，3.51；N，17.61.
HR-FAB-：463.0996(-0.6mmu)
(实施例99)
mp 252-254℃(分解)
Anal.Calcd for C21H16N6O7·HCl：C，50.36；H，3.42；
             N，16.78.
             Found：C，50.38；H，3.64；N，16.80.
HR-FAB-：463.1009(+0.7mmu)
(实施例100)
mp 256-258℃(分解)
HR-FAB-：517.0723(+0.3mmu)
(实施例101)
mp 230-232℃(分解)
Anal.Calcd for C21H13F3N6O7·1/4H2O：C，48.23；H，2.60；
                  N，16.07.
                  Found：C，47.93；H，2.52；N，16.09.
HR-FAB-：517.0704(-1.5mmu)
(实施例102)
mp 203-205℃(分解)
Anal.Calcd for C20H12Cl2N6O7·H2O：C，44.71；H，2.63；
                N，15.64.
                Found：C，44.39；H，2.40；N，15.34.
HR-FAB-：517.0046(-2.0mmu)
(实施例103)
mp 218-220℃(分解)
Anal.Calcd for C20H12Cl2N6O7·HCl·1/2H2O：
                     C，42.54；H，2.50；N，14.88.
                  Found：C，42.79；H，2.54；N，14.95.
HR-FAB-：517.0062(-0.5mmu)
(实施例104)
mp 246-248℃(分解)
Anal.Calcd for C20H12Cl2N6O7·1/2H2O：C，45.47；H，2.48；
                   N，15.91.
                   Found：C，45.43；H，2.28；N，15.95.
HR-FAB-：517.0065(-0.2mmu)
(实施例105)
mp 199-201℃(分解)
Anal.Calcd for C17H16N6O7·H2O：C，47.01；H，4.18；
                    N，19.35.
                    Found：C，47.19；H，3.91；N，19.40.
HR-FAB-：415.1001(-0.2mmu)
(实施例106)
mp 194-196℃(分解)
Anal.Calcd for C18H18N6O7·1/2H2O：C，49.20；H，4.36；
                    N，19.13.
                    Found：C，49.06；H，4.23；N
，18.92.
HR-FAB-：429.1161(+0.2mmu)
(实施例107)
mp 185-187℃(分解)
HR-FAB-：429.1140(-1.9mmu)
(实施例108)
3，4-二氢-7-(4-((N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸钠
向实施例84的化合物(100mg，258μmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，加入4-甲氧基苯基异氰酸酯(50.1μl，387μmol)，在室温下搅拌6小时。蒸馏除去溶剂后，溶于醋酸(3ml)中，加入浓盐酸(0.6ml)，室温下搅拌24小时。减压浓缩反应液，溶于2N氢氧化钠水溶液后，用乙酸乙酯洗涤。将其减压浓缩后，过滤收集析出的晶体。依次用水、氯仿洗涤后，风干，得到黄色粉末状标题化合物70.2mg。收率53％。
mp 265-267℃(分解)
Anal.Calcd for C21H15N6O8Na·1/2H2O：C，49.32；H，3.15；
                  N，16.43.
                  Found：C，49.51；H，3.08；N
，16.58.
HR-FAB+：503.0913(-1.4mmu)
(实施例109)
7-(4-((N-(2，6-二氯苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401061
将实施例84的化合物(100mg，258μmol)及2，6-二氯苯基异氰酸酯(72.8mg，387μmol)的苯(5ml)溶液加热回流2小时。冷却后，将反应液用硅胶柱色谱法〔己烷-乙酸乙酯＝1∶1〕处理，得到黄色油状物质。将其溶于醋酸(5ml)中，加入浓盐酸(1ml)，在室温下搅拌24小时。减压浓缩反应液，溶于2 N氢氧化钠水溶液后，过滤除去不溶物。用浓盐酸中和后，过滤收集析出的晶体。依次用水、乙酸乙酯洗涤后，风干，得到黄褐色粉末状标题化合物9.8mg。收率7％。
mp 253-255℃(分解)
HR-FAB-：517.0087(+2.1mmu)
(实施例110～113)
按照与实施例109相同的方法，得到下表6记载的化合物。
表6
                          实施例       R
(实施例110)
mp 252-254℃(分解)
HR-FAB-：533.0677(+0.9mmu)
(实施例111)
mp 263-265℃(分解)
HR-FAB-：491.1323(+0.8mmu)
(实施例112)
mp 234-236℃(分解)
Anal.Calcd for C20H12Cl2N6O7：C，46.26；H，2.33；N，16.18.
                      Fournd：C，46.12；H，2.38；N，15.90.
HR-FAB-：517.0043(-0.5mmu)
(实施例113)
mp 272-274℃(分解)
HR-FAB-：517.0090(+2.4mmu)
(实施例114)
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(4-((N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)喹喔啉-2-羧酸
将实施例84的化合物(100mg，258μmol)、4-三氟甲基安息香酸(73.6mg，387μmol)、二苯基磷酸叠氮化物(83.4μl，387μmol)及三乙胺(53.9μl，387μmol)的苯溶液(5ml)加热回流3小时。冷却后，将反应液用硅胶柱色谱法〔己烷-乙酸乙酯＝1∶1〕处理，得到黄色油状物质。将其溶解于醋酸(5ml)中，加入浓盐酸(1ml)，在室温下搅拌24小时。减压浓缩反应液，加入2N氢氧化钠水溶液，过滤除去不溶物。用浓盐酸将滤液调至酸性，过滤收集析出的晶体，依次用水、乙酸乙酯洗涤后，风干，得到黄色粉末状标题化合物14.6mg。收率11％。
mp 276-278℃ (分解)
HR-FAB-：517.0703(-1.6mmu)
(实施例115)
7-(4-((N-(4-羧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401082
将实施例84的化合物(100mg，258μmol)及4-异氰酸盐安息香酸乙酯(74.0mg，387μmol)的苯溶液(5ml)加热回流2小时。冷却后，将反应液用硅胶柱色谱法〔己烷-乙酸乙酯＝1∶1〕处理，得到黄色油状物质。将其溶于醋酸(5ml)中，加入浓盐酸(1ml)，在室温下搅拌24小时。减压浓缩反应液，加入水，过滤收集析出的晶体。依次用水、乙酸乙酯洗涤后，风干，得到褐色粉末状物质。将其溶于1N氢氧化锂水溶液(15ml)，在室温下搅拌2小时30分钟。过滤除去不溶物后，用浓盐酸调至酸性，过滤收集析出的晶体。用水洗涤后，风干，得到褐色粉末状标题化合物47.8mg 。收率37％。
mp 268-270℃(分解)
HR-FAB-：493.0769(+2.5mmu)
(实施例116)
7-(4-((N-(3-羧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401091
使用实施例84的化合物(500mg，1.29mmol)及3-异氰酸盐安息香酸乙酯(321μl，1.94mmol)，按照与实施例32相同的方法，得到黄褐色粉末状标题化合物297mg。收率44％。
mp 272-274℃(分解)
Anal.Calcd for C21H14N6O9·3/2H2O：C，48.47；H，3.29；
                   N，16.15.
                   Found：C，48.62；H，3.13；N，16.27.
HR-FAB-：493.0739(-0.5mmu)
(实施例117)
3-乙氧基-6-硝基-7-(4-(三氟乙酰胺基甲基)咪唑基)喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401101
向3-乙氧基-7-氟-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯(308mg，999μmol)及4-(三氟乙酰胺甲基)咪唑(1.72g，8.91mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入三乙胺(3.00mg，21.5mmol)，在130℃下，在封闭管中搅拌15小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷〕处理，得到淡褐色粉末状标题化合物179mg。收率37％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝6. 8Hz)，1.52(3H，t，J＝7.3Hz)，4.545(2H，s)，4.553(2H，q，J＝7.3Hz)，4.67(2H，q，J＝6.8Hz)，7.12(1H，d，J＝1.5Hz)，7.16(1H，brs)，7.67(1H，d，J＝1.5Hz)，8.16(1H，s)，8.46(1H，s).
(实施例118)
3，4-二氢-7-(4-(((2-氟苯基)氨基羰基氨基)甲基)咪唑基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401111
向实施例117的化合物(177mg，367μmol)的甲醇溶液(5ml)中加入碳酸钾(700mg，5.06mmol)的水(5ml)溶液，在室温下静置5小时。用1N的盐酸中和，静置一夜后，减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至弱碱性。过滤收集析出的晶体，用水洗涤，风干。将得到的结晶在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中悬浊后，加入2-氟苯基异氰酸酯(31.0μl，282μmol)，在60℃下搅拌20分钟。减压浓缩反应液后，过滤收集残渣，用水洗涤，风干后，用二异丙基醚洗涤。将得到的结晶溶于醋酸-浓盐酸(5∶1，2ml)，静置一夜。减压浓缩反应液后，向残渣中加入冷水，过滤收集结晶，用水洗涤。风干后，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到淡褐色粉末状标题化合物59.9mg。收率33％。
mp＞300℃
Anal.Calcd for C20H14FN7O6·6/5H2O：C，49.12；H，3.38；
                    N，20.05.
                    Found：C，49.12；H，3.23；N，19.80.
(实施例119)
7-(4-(((4-羧基苯基)氨基羰基氨基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401121
向实施例117(243mg，504μmol)的甲醇溶液(7ml)中加入碳酸钾(960mg，6.95mmol)的水(7ml)溶液，静置一夜后，减压浓缩。向残渣中加入冰水，用1N的盐酸调至弱酸性(pH4)后，用饱和碳酸氢钠水溶液调至弱碱性(pH8)，减压浓缩。将得到的晶体在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中悬浊后，加入4-异氰酸盐安息香酸乙酯(145mg，758μmol)，在60℃下搅拌4小时。再加入4-异氰酸盐安息香酸乙酯(55.1mg，288μmol)，在80℃下搅拌5小时。减压浓缩反应液后，过滤收集残渣，用水洗涤后，风干。将得到的晶体溶于醋酸-浓盐酸(5∶1，6ml)，在30℃下搅拌8小时后，再加入浓盐酸(1ml)，在40℃下搅拌3小时。减压浓缩反应液后，向残渣中加入氢氧化锂1水和物(105mg，2.50mmol)的甲醇-水(1∶1，10ml)溶液，50℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩至约半量，过滤，用1N的盐酸将滤液调节为pH3，过滤收集析出的晶体，用水洗涤。风干后，用乙醇及甲醇洗涤，干燥，得到淡褐色粉末状标题化合物31.0mg 。收率12％。
mp＞300℃(分解)
Anal.Calcd for C21H15N7O8·HCl·4/5H2O：C，46.33；H，3.07；                        N，18.01.
                    Found：C，46.53；H，3.25；N，17.84.
(实施例120)
3-乙氧基-7-(3-(羟甲基)-4-吡啶酮-1-基)-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401131
向4-氯-3-(羟甲基)吡啶(2.33g，16.2mmol)的水(25ml)溶液中加入氢氧化钠(5.20g，130mmol)，加热回流24小时。冷却后，用浓盐酸中和，减压浓缩。将得到的残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)后，加入3-乙氧基-7-氟-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯(500mg，1.62mmol)，在110℃下搅拌4小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法[乙酸乙酯]精制，得到黄色粉末状标题化合物410mg。收率61％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54(3H，t，J＝7.1Hz)，4.56(2H，q，J＝7.2Hz)，4.59(2H，s)，4.68(2H，q，J＝7.2Hz)，6.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.3，2.4Hz)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，8.20(1H，s)，8.57(1H，s).
(实施例121)
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(3-((N-苯基氨基甲酰氧基)甲基)-4-吡啶酮-1-基)喹喔啉-2-羧酸
向实施例120的化合物(100mg，241μmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入苯基异氰酸酯(39.4μl，362μmol)，在室温下搅拌8小时。向反应液中加入己烷-二氯甲烷(1∶1，3ml)，过滤收集析出的晶体，风干。将其溶解于醋酸(3ml)中，加入浓盐酸(0.6ml)，在室温下搅拌24小时。向反应液中加入水，过滤收集析出的晶体后风干，得到黄色粉末状标题化合物61.8mg。收率51％。
mp 230-232℃(分解)
Anal.Calcd for C22H15N5O8·3/2H2O：C，52.39；H，3.60；
                   N，13.88.
                   Found：C，52.70；H，3.41；N，13.81.
HR-FAB-：476.0837(-0.6mmu)
(实施例122～124)
按照与实施例121相同的方法，得到下表7记载的化合物。
表7
Figure C9880876401142
实施例    位置
122      对(位)
123      甲基
124      邻(位)
(实施例122)
mp 195-197℃(分解)
Anal.Calcd for C22H14BrN5O8·3/2H2O：C，45.30；H，2.94；
                  N，12.01.
                  Found：C，45.20；H，2.63；N，12.17.
HR-FAB-：553.9958(+1.1mmu)
(实施例123)
mp 199-201℃(分解)
Anal.Calcd for C22H14BrN5O8·H2O：C，46.01；H，2.81；
                  N，12.19.
                  Found：C，45.62；H，2.59；N，12.12.
HR-FAB-：553.9988(+4.1mmu)
(实施例124)
mp 230-232℃(分解)
HR-FAB-：553.9958(+1.0mmu)
(实施例125)
7-(3-((N-(3-羧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401151
向实施例120的化合物(500mg，1.21mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-异腈酸盐安息香酸乙酯(302μl，1.82mmol)，在室温下搅拌8小时。向反应液中加入己烷-二氯甲烷(1∶1，5ml)，过滤收集析出的晶体，风干。将其溶解于醋酸(15ml)中，加入浓盐酸(3ml)，在室温下搅拌24小时。减压浓缩反应液，加入水，过滤收集析出的晶体后，用乙酸乙酯洗涤，风干。将其溶于1N氢氧化锂水溶液(15ml)中，在室温下搅拌3小时。过滤除去不溶物后，用浓盐酸调至酸性，过滤收集析出的晶体，用水洗涤后，风干，得到黄色粉末状标题化合物257mg。收率38％。
mp 250-252℃(分解)
Anal.Calcd for C23H15N5O10·5/2H2O：C，48.86；H，3.56；
                       N，12.39.
                       Found：C，48.58；H，3.29；N，12.34.
HR-FAB-：520.0735(-0.6mmu)
(实施例126)
7-(3-氨基-4-吡啶酮-1-基)-3-乙氧基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401161
将3-乙氧基-7-氟-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯(3.99g，12.9mmol)及3-氨基-4-吡啶酮(7.10g，64.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液，在100℃下搅拌8小时。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶于二氯甲烷后，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法〔乙酸乙酯〕精制，得到褐色粉末状标题化合物2.50g。收率49％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝7.1Hz)，4.55(2H，q，J＝7.2Hz)，4.67(2H，q，J＝7.2Hz)，6.47(1H，d，J＝7.3Hz)，7.03(1H，d，J＝2.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.3，2.4Hz)，8.19(1H，s)，8.49(1H，s).
(实施例127)
7-(3-((4-溴苯基)氨基羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-3-乙氧基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401171
将实施例126的化合物(69.9mg，175μmol)及4-溴苯基异腈酸酯(34.7mg，175μmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，在室温下搅拌3小时。过滤收集析出的晶体，用己烷-二氯甲烷(1∶1)洗涤后，风干，得到黄色粉末状标题化合物83.0mg。收率79％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.37(3H，t，J＝6.8Hz)，1.44(3H，t，J＝6.8Hz)，4.48(2H，q，J＝6.8Hz)，4.63(2H，q，J＝6.8Hz)，6.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.9Hz)，7.43(2H，d，J＝9.3Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.8，2.4Hz)，8.66(2H，s)，8.67(1H，d，J＝2.4Hz)，8.71(1H，s)，9.76(1H，s).
(实施例128)
7-(3-((4-溴苯基)氨基羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
向实施例126的化合物(83.0mg，139μmol)的醋酸(3ml)溶液中加入浓盐酸(0.6ml)，在室温下搅拌24小时。将反应液注入水(30ml)中，过滤收集析出的晶体，依次用水、氯仿洗涤后，风干，得到黄色粉末状标题化合物72.9mg。收率91％。
mp 252-254℃(分解)
Anal.Calcd for C21H13BrN6O7·2H2O：C，43.69；H，2.97；
                N，14.55.
                Found：C，43.90；H，2.59；N，14.53.
HR-FAB+：541.0070(-3.8mmu)
(实施例129)
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(3-(苯基氨基羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401191
向实施例126的化合物(100mg，250μmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入苯基异腈酸酯(40.8μl，375μmol)，在室温下搅拌8小时。向反应液中加入己烷-二氯甲烷(1∶1，3ml)，过滤收集析出的晶体，用己烷-二氯甲烷(1∶1)洗涤后，风干。将其溶解于醋酸(3ml)后，加入浓盐酸(0.6ml)，在室温下搅拌24小时。将反应液注入水(30ml)中，过滤收集析出的结晶，依次用水、氯仿洗涤后，风干，得到黄褐色粉末状标题化合物63.5mg。收率54％。
mp 282-284℃(分解)
Anal.Calcd for C21H14N6O7·1/2H2O：C，53.51；H，3.21；
               N，17.83.
               Found：C，53.72；H，3.59；N，18.00.
HR-FAB+：463.1020(+1.8mmu)
(实施例130～135)
按照与实施例129相同的方法，得到下表8记载的化合物。
表8
Figure C9880876401201
实施例       R           实施例         R
(实施例130)
mp 220-222℃(分解)
Anal.Calcd for C22H16N6O7·H2O：C，53.44；H，3.67；
               N，17.00.
               Found：C，53.60；H，3.59；N，17.02.
HR-FAB+：477.1170(+1.1mmu)
(实施例131)
mp 298-300℃(分解)
Anal.Calcd for C21H13BrN6O7·H2O：C，45.10；H，2.70；
              N，15.03.
              Found：C，45.31；H，2.48；N，14.77.
HR-FAB+：541.0086(-2.1mmu)
(实施例132)
mp 263-265℃(分解)
Ana1.Calcd for C21H13BrN6O7·1/2H2O：C，45.84；H，2.56；
                  N，15.27.
                  Found：C，45.69；H，2.65；N，15.09.
HR-FAB+：541.0096(-1.1mmu)
(实施例133)
mp＞300℃(分解)
HR-FAB+：481.0926(+1.8mmu)
(实施例134)
mp 280-282℃(分解)
HR-FAB+：477.1150(-0.9mmu)
(实施例135)
mp＞300℃(分解)
Anal.Calcd for C22H16N6O8·3/2H2O：C，50.87；H，3.69；
               N，16.18.
               Found：C，50.55；H，3.49；N，16.08.
HR-FAB+：493.1119(+1.1mmu)
(实施例136)
7-(3-((4-溴苯甲基)羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401211
将实施例126的化合物(100mg，250μmol)、4-溴苯乙酸(53.8mg，250umol)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(71.9mg，375μmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，在室温下搅拌8小时。向反应液中加入二氯甲烷(50ml)，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶于醋酸(3ml)后，加入浓盐酸(0.6ml)，在室温下搅拌24小时。将反应液注入水(30ml)中，过滤收集析出的晶体，依次用水、氯仿洗涤后，风干，得到黄色粉末状标题化合物14.1mg。收率10％。
mp 240-242℃(分解)
Anal.Calcd for C22H14BrN5O7·H2O：C，47.33；H，2.89；
               N，12.54.
               Found：C，46.98；H，3.19；N，12.24.
HR-FAB+：540.0171(+1.6mmu)
(实施例137)
7-(3-((4-溴苯基)羰基氨基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
在0℃下，向实施例126的化合物(100mg，250μmol)及三乙胺(52.3μl，375μmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中滴加4-溴苯甲酰氯(65.8mg，300μmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入己烷-二氯甲烷(1∶1，3ml)，过滤收集析出的晶体，用己烷-二氯甲烷(1∶1)洗涤后，风干。将其溶解于醋酸(3ml)后，加入浓盐酸(0.6ml)，在室温下搅拌24小时。将反应液注入水(30ml)中，过滤收集析出的晶体，依次用水、氯仿洗涤后，风干，得到黄色粉末状的标题化合物79.2mg。收率56％。
mp 230-232℃(分解)
HR-FAB+：526.0009(+1.1mmu)
(实施例138)
3，4-二氢-7-吗啉基-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸吗啉酰胺
Figure C9880876401231
向实施例2的化合物(195mg，694μmol)中加入吗啉(2ml)，在150℃下，在封闭管中搅拌5小时。冷却后，将反应液注入水中，用乙酸调节为pH4。过滤收集析出的晶体，用水洗涤后，风干，得到暗红色粉末状标题化合物137mg。收率51％。
mp 298-299℃
Anal.Calcd for C17H19N5O6：C，52.44；H，4.92；N，17.99.
                    Found：C，52.41；H，4.81；N，17.72.
(实施例139)
3-乙氧基-7-氟-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401241
使用实施例2的化合物(27.4g，97.4mmol)，按照与实施例9相同的方法，得到淡黄色粉末状标题化合物20.5g。收率68％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.36(3H，t，J＝6.8Hz)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，4.47(2H，q，J＝6.8Hz)，4.57(2H，q，J＝7.3Hz)，8.33(1H，d，J＝11.7Hz)，8.63(1H，d，J＝7.8Hz).
(实施例140)
3-乙氧基-7-(3-氟-4-吡啶酮-1-基)-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
使用实施例139的化合物(1.00g，3.23mmol)及3-氟-4-吡啶酮(1.83g，16.2mmol)，按照与实施例32相同的方法，得到黄色无定形标题化合物930mg。收率72％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54(3H，t，J＝7.1Hz)，4.56(2H，q，J＝7.2Hz)，4.68(2H，q，J＝7.0Hz)，6.68(1H，t，J＝8.1Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.6，2.2Hz)，7.55(1H，dd，J＝6.3，2.4Hz)，8.22(1H，s)，8.60(1H，s).
(实施例141)
3，4-二氢-7-(3-氟-4-吡啶酮-1-基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401251
使用实施例140的化合物(120mg，323μmol)，按照与实施例54相同的方法，得到褐色粉末状标题化合物100mg。收率58％。
mp 270-272℃(分解).
HR-FAB+：347.0412(-1.6mmu).
(实施例142)
7-(3-氨基-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401252
向实施例126的化合物(100mg，250μmol)中加入3N盐酸(5ml)，在室温下搅拌1小时后，静置一夜。蒸馏除去溶剂后，加入水，过滤收集析出的晶体，用水洗涤后，风干，得到黄褐色粉末状标题化合物74.0mg。收率58％。
mp＞300℃.
Anal.Calcd for C14H9N5O6·1.9H2O：C，44.55；H，3.42；N，18.55.
                           Found：C，44.17；H，3.02；N，18.28.
HR-FAB-：342.0484(+0.9mmu)
(实施例143)
3-乙氧基-7-(4-甲基咪唑基)-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
使用实施例139的化合物(500mg，1.62mmol)及4-甲基咪唑(665mg，8.10mmol)，按照与实施例32相同的方法，得到黄褐色无定形标题化合物280mg 。收率47％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.52(3H，t，J＝7.1Hz)，2.31(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.2Hz)，4.66(2H，q，J＝7.0Hz)，6.83(1H，s)，7.60(1H，d，J＝1.5Hz)，8.12(1H，s)，8.38(1H，s).
(实施例144)
3，4-二氢-7-(4-甲基咪唑基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401262
使用实施例143的化合物(120mg，323μmol)，按照与实施例54相同的方法，得到褐色粉末状标题化合物70.0mg。收率
69％。
mp 210-212℃(分解)。
HR-FAB+：316.0688(-1.6mmu).
(实施例145～149)
使用实施例139的化合物，按照与实施例31相同的方法，得到下表9记载的化合物。
表9
Figure C9880876401271
实施例     Ar        R         实施例    Ar             R
Figure C9880876401272
(实施例145)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝7.3Hz)，2.28(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.67(2H，q，J＝7.3Hz)，6.97(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，8.12(1H，s)，8.42(1H，s).
(实施例146)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝7.3Hz)，2.71-2.79(1H，m)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.67(2H，q，J＝7.3Hz)，6.92(1H，d，J＝1.0Hz)，7.14(1H，d，J＝1.5Hz)，8.13(1H，s)，8.48(1H，s).
(实施例147)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝7.3Hz)，2.24(6H，s)，4.23(3H，s)，4.56(2H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，q，J＝7.3Hz)，6.66(1H，s)，8.10(1H，s)，8.44(1H，s).
(实施例148)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝7.3Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.67(2H，q，J＝7.3Hz)，7.30(1H，m)，7.40-7.44(3H，m)，7.76(1H，t，J＝1.0Hz)，7.82(1H，s)，7.84(1H，d，J＝1.5Hz)，8.21(1H，s)，8.45(1H，s).
(实施例149)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.55(3H，t，J＝7.3Hz)，4.56(2H，q，J＝7.3Hz)，4.70(2H，q，J＝7.3Hz)，7.18(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.39(2H，m)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，s)，8.28(1H，s)，8.58(1H，s).
(实施例150)
使用实施例10的化合物(1.05g，3.61mmol)，按照与实施例33相同的方法，得到黄褐色无定形标题化合物917mg。收率57％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.70-1.76(2H，m)，1.82-1.85(2H，m)，2.12-2.17(2H，m)，2.24-2.30(1H，m)，2.76-2.78(2H，m)，3.87(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，4.17(3H，s)，4.54(2H，q，J＝7.3Hz)，8.20(1H，s)，8.26(1H，s).
(实施例151)
3，4-二氢-7-(2-甲基咪唑基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401291
向实施例145的化合物(218mg，587μmol)的醋酸(10ml)溶液中加入浓盐酸(700μl)，在室温下搅拌23小时。蒸馏除去溶剂后，加入水，过滤收集析出的晶体，风干，得到褐色粉末状标题化合物97.4mg 。收率53％。
mp 268-271℃(分解)。
HR-FAB-：314.0514(-1.2mmu).
(实施例152～154)
按照与实施例151相同的方法，得到下表10记载的化合物。
表10
Figure C9880876401292
实施例      Ar
Figure C9880876401293
(实施例152)
mp 243-245℃(分解)。
HR-FAB-：342.0837(-0.1mmu).
(实施例153)
mp 229-231℃(分解).
Anal.Calcd for C16H9N5O5·HCl：C，49.56；H，2.60；N，18.06.
                           Found：C，49.68；H，2.77；N，18.16.
HR-FAB-：350.0545(+1.9mmu).
(实施例154)
mp 254-256℃(分解).
Anal.Calcd for C16H16N4C7·HCl·1/10H2O：C，46.35；H，4.18；N，13.51.
                             Found：C，46.36；H，4.21；N，13.72.
HR-FAB-：375.0954(+1.4mmu).
(实施例155)
3-乙氧基-7-(4-甲氧基苯甲基)氨基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
向实施例139的化合物(2.00g，6.47mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入4-甲氧基苯甲胺(1.06g，7.76mmol)，接着再加入三乙胺(785mg，7.76mmol)，加热回流24小时。冷却后，加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷→二氯甲烷-甲醇(50∶1)〕精制，得到紫色粉末状标题化合物2.09g。收率76％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，3.72(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7.3Hz)，4.47(2H，q，J＝7.3Hz)，4.58(2H，d，J＝6.3Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，t，J＝6.3Hz)，8.49(1H，s).
(实施例156)
7-氨基-3-乙氧基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401311
向实施例155的化合物(2.09g，4.90mmol)的苯甲醚(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，在室温下搅拌6小时。浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷〕精制，得到紫色粉末状标题化合物1.20g。收率80％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(3H，t，J＝6.8Hz)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，4.43(2H，q，J＝7.3Hz)，4.47(2H，q，J＝6.8Hz)，7.12(2H，s)，7.49(1H，s)，8.41(1H，s).
(实施例157)
7-氨基-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401312
向实施例156化合物(200mg，653μmol)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氢氧化钾水溶液(1.96ml，1.96mmol)及水(2ml)，加热回流30分钟。冷却后，用10％盐酸调节为pH4，加热饱和食盐水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，得到红褐色粉末159mg。将其溶于乙醇(10ml)后，加入浓盐酸(2ml)，在室温下搅拌24小时。蒸馏除去溶剂，依次用水、二异丙基醚洗涤后，风干，得到褐色粉末状标题化合物156mg。收率95％。
mp＞300℃。
HR-MS：250.0311(-2.7mmu).
(实施例158)
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(吡咯-1-基)喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401321
向实施例157的化合物(50.0mg，200μmol)的醋酸(5ml)溶液中加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(31.7mg，240μmol)，在80℃下搅拌4小时。浓缩反应液后，依次用水、二异丙基醚洗涤，得到褐色粉末状标题化合物28.0m9。收率47％。
mp＞300℃.
HR-MS：300.0502(+0.7mmu).
(实施例159)
3-甲氧基-7-(吗啉-1-基)甲基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
使用实施例10的化合物(792mg，2.72mmol)，按照与实施例33相同的方法，得到褐色油状标题化合物488mg。收率48％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝6.9Hz)，2.44-2.47(2H，m)，3.64-3.66(2H，m)，3.90(2H，s)，4.17(3H，s)，4.54(2H，q，J＝6.9Hz)，8.19(1H，s)，8.27(1H，s)
(实施例160)
3，4-二氢-7-(吗啉-1-基)甲基-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸盐酸盐
Figure C9880876401332
使用实施例159的化合物(487mg，1.29mmol)，按照与实施例151相同的方法，得到褐色粉末状标题化合物125mg。收率26％。
mp 209-211℃(分解).
Anal.Calcd for C14H14N4O6·HCl：C，45.36；H，4.08；N，15.11.
                            Found：C，45.31；H，4.35；N，15.15.
HR-FAB+：335.1004(+1.2mmu).
(实施例161)
3，4-二氢-7-氟-4-甲基-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401341
向实施例2的化合物(345mg，1.23mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入50％氢化钠、油性(61.3mg，1.54mmol)，在室温下搅拌30分钟后，加入碘化甲基(95.5ml，1.54mmol)，再搅拌2小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法〔己烷-乙酸乙酯＝5∶2〕精制，得到淡黄色粉末状标题化合物272mg。收率75％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.45(3H，t，J＝7.3Hz)，3.77(3H，s)4.53(2H，q，J＝7.3Hz)，7.87(1H，d，J＝10.3Hz)，8.04(1H，d，J＝6.3Hz).
(实施例162)
3，4-二氢-7-氟-4-甲基-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401342
使用实施例161的化合物(207mg，701μmol)，按照与实施例62相同的方法，得到绿褐色粉末状标题化合物78.4mg。收率41％。
mp 173-175℃.
Anal.Calcd for C10H6FN3O5·1/5H2O：C，44.36；H，2.38；N，15.52.
                            Found：C，44.33；H，2.25；N，15.79.
HR-FAB+：268.0366(-0.4mmu).
(实施例163)
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401351
向3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯(120mg，362μmol)的乙醇(5ml)溶液中加入1N氢氧化钾水溶液(724μl，724μmol)，加热回流1小时。冷却后，加入水，用浓盐酸调节为pH2。过滤收集析出的晶体，用水洗涤后，风干，得到无色粉末状标题化合物102mg 。收率88％。
mp 213-215℃(分解)。
Anal.Calcd for C10H4F3N3O5·H2O：C，37.40；H，1.88；N，13.08.
                             Found：C，37.71；H，1.94；N，13.01.
HR-MS：303.0113(+1.0mmu).
(实施例164)
7-氨基-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
向7-氨基-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯(55.9mg，186μmol)的乙醇(2ml)溶液中加入1N氢氧化钾水溶液(446μl，446μmol)，加热回流1.5小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，加入水，用4N盐酸调节为pH2。再次蒸馏除去溶剂，加入少量水，过滤收集晶体，用水洗涤后，风干，得到暗红色粉末状标题化合物24.2mg。收率45％。
mp 218-220℃(分解)。
Anal.Calcd for C10H6F3N3O3·H2O：C，41.24；H，2.77；N，14.43.
                             Found：C，40.96；H，2.70；N，14.26.
HR-MS：273.0337(-2.4mmu).
(实施例165)
3，4-二氢-3-酮-7-(吡咯-1-基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401362
向3，4-二氢-3-酮-7-(吡咯-1-基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯(67.0mg，191μmol)的乙醇(2ml)溶液中加入1N氢氧化钾水溶液(382μl，382μmol)，加热回流1小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶于水，用4N盐酸调节为pH2。将其用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入少量的水，过滤收集晶体，用水洗涤后，风干，得到黄褐色粉末状标题化合物52.9mg。收率86％。
mp 136-138℃(分解)。
HR-FAB-：322.0424(-1.6mmu).
(实施例166)
3，4-二氢-7-咪唑基-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
在室温下，向5-咪唑基-4-三氟甲基-1，2-亚苯基二胺(303mg，1.25mmol)的乙醇(50ml)溶液中，加入酮基丙二酸二乙酯(210μl，1.38mmol)，加热回流6小时。减压浓缩反应液至约半量后，过滤收集析出的晶体，用冷乙醇洗涤。减压蒸馏滤液，向得到的残留物中加入少量乙酸乙酯-二异丙基醚的混合液，过滤收集析出的晶体，得到淡黄褐色粉末状标题化合物148mg。收率34％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.4Hz)，4.41(2H，q，J＝7.4Hz)，7.14(1H，s)，7.33(1H，s)，7.49(1H，s)，7.93(2H，s)，8.39(1H，s)，13.30(1H，brs).
(实施例167)
3，4-二氢-3-酮-7-(4-吡啶酮-1-基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401381
在室温下，向4-(4-吡啶酮-1-基)-5-三氟甲基-2-硝基苯胺(210mg，701μmol)的乙醇(10ml)溶液中，加入10％钯-碳(40.0mg)，常温常压下，催化加氢2小时。用硅藻土过滤除去催化剂，减压蒸馏滤液。将其溶于乙醇(3ml)后，加入酮基丙二酸二乙酯(214μl，1.40mmol)，加热回流5小时。浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷-乙醇(50∶1→6∶1))精制，得到淡黄色粉末状标题化合物158mg。收率59％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，4.41(2H，q，J＝7.3Hz)，6.19(2H，d，J＝7.3Hz)，7.72(2H，d，J＝7.3Hz)，8.33(1H，s)，13.32(1H，brs).
(实施例168)
3，4-二氢-7-咪唑基-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401382
在室温下，向实施例166的化合物(141mg，400μmol)的醋酸(5ml)溶液中加入6N盐酸(1ml)，在80℃下搅拌3.5小时。减压蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入少量水，冰水浴下，搅拌30分钟，过滤收集析出的晶体，再用水重结晶，得到淡红褐色粉末状标题化合物48.7mg。收率38％。
mp 232-234℃(分解)。
Anal.Calcd for C13H7F3N4O3·2H2O：C，43.34；H，3.08；N，15.55.
                           Found：C，43.20；H，2.70；N，15.45.
HR-FAB-：323.0396(+0.4mmu).
(实施例169)
3，4-二氢-3-酮-7-(4-吡啶酮-1-基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401391
向实施例167的化合物(100mg，264μmol)的乙醇(3ml)溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(659μl，659μmol)，在50℃下搅拌1.5小时。冷却后，过滤除去不溶物，用3N盐酸调节为pH4。过滤收集析出的晶体，用水洗涤后，风干，得到无色粉末状标题化合物83.0mg。收率90％。
mp＞300℃。
Anal.Calcd for C15H8F3N3O4：C，51.29；H，2.30；N，11.96.
            Found：C，51.27；H，2.46；N，11.62.
(实施例170)
6-(氨基磺酰基)-7-氯-3，4-二氢-3-酮喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401401
在室温下，向4-氨基-2-氯-5-硝基苯磺酰胺(2.00g，7.95mmol)的甲醇(40ml)溶液中，加入10％钯-碳(400mg)，再加入10％盐酸(6ml)，常温常压下，催化加氢2小时。用硅藻土过滤除去催化剂，减压蒸馏除去滤液。将其溶于乙醇(16ml)后，加入酮基丙二酸二乙酯(1.21ml，7.95mmol)，在室温下搅拌5小时。过滤收集析出的晶体，用乙醇洗涤后，用硅胶柱色谱法〔己烷-乙酸乙酯＝1∶2〕精制，得到标题化合物288mg。收率11％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝6.9Hz)，3.33(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.4Hz)，7.87(1H，s)，8.01(1H，s)，8.12(1H，s).
(实施例171)
6-(氨基磺酰基)-7-氯-3，4-二氢-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401402
向实施例170的化合物(200mg，603μmol)的乙醇(6ml)悬浊液中加入1N氢氧化钾水溶液(1.21ml，1.21mmol)，加热回流3小时。向反应液中加入水，用醋酸调节为pH4，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用合成吸附剂セパビ-ズSP850〔水→水-乙腈(20∶1→4∶1)〕精制，得到黄色粉末状标题化合物58.5mg。收率32％。
mp 213-214℃(分解).
Anal.Calcd for C9H6ClNO3S·4/5H2O：C，33.98；H，2.41；N，13.21.
                            Found：C，34.15；H，2.72；N，12.96.
HR-FAB-：303.9837(+4.2mmu).
(实施例172)
3-乙氧基-7-氟-6-甲磺酰基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401411
在室温下，向3-乙氧基-7-氟-6-甲硫基喹喔啉-2-羧酸乙酯(450mg，1.45mmol)的氯仿(15ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(715mg，2.90mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入氢氧化钙，搅拌10分钟后，使用硅藻土过滤除去不溶物，减压蒸馏滤液。用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷〕精制得到的残渣，得到无色固体状标题化合物496mg。收率是定量的。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝6.9Hz)，1.50(3H，t，J＝6.9Hz)，3.33(3H，s)4.54(2H，q，J＝6.9Hz)，4.61(2H，q，J＝6.9Hz)，7.89(1H，d，J＝10.3Hz)，8.52(1H，d，J＝6.9Hz).
(实施例173)
3-乙氧基-7-氟-6-甲磺酰基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401421
在室温下，向实施例172的化合物(262mg，765μmol)的乙醇(8ml)溶液中加入1N氢氧化钾水溶液(1.53ml，1.53mmol)，加热回流1.5小时。在反应液中加入水，用浓盐酸调节为pH3，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到黄褐色粉末状标题化合物199mg。收率83％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.56(3H，t，J＝6.9Hz)，3.35(3H，s)，4.70(2H，q，J＝6.9Hz)，7.93(1H，d，J＝9.3Hz)，8.58(1H，d，J＝6.8Hz).
(实施例174)
3，4-二氢-7-氟-6-甲磺酰基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
在室温下，向实施例173的化合物(149mg，474μmol)的醋酸(3ml)溶液中加入浓盐酸(1.5ml)，在室温下搅拌24小时，减压蒸馏反应液。用合成吸附剂セパビ-ズSP850 〔水→水-乙腈(20∶1→4∶1)〕精制得到的残渣，得到黄色粉末状标题化合物37.2mg 。收率27％。
mp 190-192℃.
Anal.Calcd for C10H7FN2O5S·H2O：C，39.48；H，2.98；N，9.21.
                        Found：C，39.60；H，2.62；N，9.01.
HR-FAB-：286.0089(+2.9mmu).
(实施例175)
7-溴-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
在7-溴-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯(120mg，329μmol)的乙醇(4ml)溶液中加入1 N氢氧化钾水溶液(1.32ml，1.32mmol)，再加入水(2ml)，加热回流30分钟。用冰冷却后，用1.2N盐酸调节为pH4，过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到黄褐色粉末状标题化合物91.0mg。收率82％。
mp 210-212℃(分解)。
HR-MS：335.9358(+0.1mmu).
(实施例176)
3，4-二氢-7-(3-甲酰基吡咯-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
在实施例73的化合物(2.00g，5.25mmol)的1，4-二氧六环(100ml)溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰醌(1.25g，5.50mmol)，在室温下搅拌3小时。过滤除去析出的晶体，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法〔乙酸乙酯-己烷＝2∶1〕精制得到的残渣，得到黄色无定形的标题化合物1.88g。收率94％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，4.41(2H，q，J＝7.3Hz)，6.66(1H，dd，J＝3.4，1.5Hz)，7.13(1H，s)，7.79(1H，s)，7.88(1H，s)，8.15(1H，s)，9.79(1H，s)，13.28(1H，s).
(实施例177)
3，4-二氢-7-(3-甲酰基吡咯-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401441
在实施例176的化合物(142mg，375μmol)的乙醇(7.5ml)溶液中加入1N氢氧化钾水溶液(825μl，825μmol)，加热回流1小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，溶解于少量水中之后，用4N盐酸调节为pH2。过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到黄褐色粉末状标题化合物83.2mg。收率6 ％。
mp 158-160℃(分解).
Anal.Calcd for C23H16F3N5O6·2/3H2O：C，49.59；H，2.59；N，11.57.
                            Found：C，49.43；H，2.73；N，11.34.
HR-FAB+：352.0536(-0.9mmu).
(实施例178)
3，4-二氢-7-(3-(((2-氟苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
在室温下，向实施例74的化合物(180mg，430μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4.3ml)溶液中加入三乙胺(89.9μl，645μmol)，再加入异氰酸2-氟苯基酯(57.9μl，516μmol)，在相同温度下搅拌4小时。将反应液注入到水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入二氯甲烷，过滤收集析出的晶体，用二氯甲烷洗涤后风干，得到黄色粉末状的标题化合物与四氢喹喔啉型化合物的混合物(约3∶2)111mg。将其溶解于1，4-二氧六环(4ml)后，加入2，3-二氯-5，6-二氰醌(23.6mg，104μmol：相应于产物的比增减用量)，加热回流1小时。冷却后，过滤除去析出的晶体，蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入二氯甲烷，过滤收集析出的晶体，用二氯甲烷先涤后风干，得到黄褐色粉末状标题化合物75.5mg。收率34％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝6.9Hz)，4.19(2H，d，J＝5.4Hz)，4.40(2H，q，J＝6.9Hz)，6.24(1H，t，J＝2.0Hz)，6.83(1H，d，J＝5.4Hz)，6.89-6.94(1H，m)，6.920(1H，s)，6.924(1H，s)，7.08(1H，t，J＝7.8Hz)，7.14-7.19(1H，m)，7.75(1H，s)，7.92(1H，s)，8.14-8.19(1H，m)，8.33(1H，d，J＝2.4Hz)，13.22(1H，s).
(实施例179)
3，4-二氢-7-(3-(((3-氟苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401461
使用实施例74的化合物(180mg，430μmol)和异氰酸3-氟苯基酯(58.9μl，516μmol)，按照与实施例178相同的方去，得到黄褐色粉末状标题化合物95.9mg。收率43％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，4.18(2H，d，J＝5.4Hz)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，6.24(1H，t，J＝2.0Hz)，6.41(1H，d，J＝5.4Hz)，6.69(1H，td，J＝8.3，2.5Hz)，6.910(1H，s)，6.914(1H，s)，7.00-7.02(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝15.2，8.3Hz)，7.47(1H，dt，J＝12.7，2.5Hz)，7.75(1H，s)，7.91(1H，s)，8.72(1H，s)，13.22(1H，s).
(实施例180)
3，4-二氢-7-(3-(((4-氟苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401471
使用实施例74的化合物(180mg，430μmol)和异氰酸4-氟苯基酯(58.7μl，516μmol)，按照与实施例178相同的方法，得到黄褐色粉末状标题化合物132mg。收率59％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，4.17(2H，d，J＝5.4Hz)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，6.24(1H，t，J＝2.0Hz)，6.30(1H，d，J＝5.4Hz)，6.90(1H，s)，6.91(1H，s)，7.03-7.08(2H，m)，7.38-7.41(2H，m)，7.75(1H，s)，7.91(1H，s)，8.49(1H，s)，13.22(1H，s).
(实施例181)
3，4-二氢-7-(3-(((2-氟苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
在实施例178的化合物(74.0mg，143μmol)的乙醇(3ml)溶液中加入1N氢氧化钾水溶液(715μl，715μmol)，加热回流1小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，溶解于少量水后，用4N盐酸调节为pH2。过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到黄褐色粉末状标题化合物37.1mg。收率53％。
mp 177-179℃。
HR-FAB-：488.0985(-0.9mmu).
(实施例182)
3，4-二氢-7-(3-(((3-氟苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
使用实施例179的化合物(131mg，253μmol)，按照与实施例181相同的方法，得到黄褐色粉末状标题化合物73.6mg。收率83％。
mp 169-171℃。
HR-FAB-：488.0991(+0.9mmu).
(实施例183)
3，4-二氢-7-(3-(((4-氟苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401482
使用实施例180的化合物(94.4mg，182μmol)，按照与实施例181相同的方法，得到黄褐色粉末状标题化合物90.3mg。收率73％。
mp 168-170℃.
HR-FAB-：488.0985(+0.3mmu).
(实施例184)
7-(3-(((4-溴苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
在实施例74的化合物(200mg，478μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入异氰酸4-溴苯基酯(113mg，573μmol)，再加入三乙胺(99.9μl，717μmol)，在60℃下搅拌1小时。在反应液中加入三乙胺(666μl，4.78mmol)，再搅拌4小时后，蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷-乙醇＝20∶1〕精制得到的残渣，得到黄色粉末状标题化合物154mg。收率56％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，4.17(2H，d，J＝5.4Hz)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，6.24(1H，t，J＝2.0Hz)，6.37(1H，d，J＝5.4Hz)，6.90(1H，s)，6.91(1H，s)，7.38(4H，s)，7.75(1H，s)，7.90(1H，s)，8.62(1H，s)，13.00-13.40(1H，br).
(实施例185)
7-(3-(((4-溴苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401501
在实施例184的化合物(152mg，263μmol)的乙醇(5ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(789μl，789μmol)，加热回流1小时。蒸馏除去溶剂后，加入水，用4N盐酸调节为pH2。过滤收集析出的晶体，依次用水、氯仿洗涤后风干，得到黄褐色粉末状标题化合物133mg。收率88％。
mp 196-198℃(分解).
Anal.Calcd for C22H15BrF3N5O4·4/3H2O：C，46.01；H，3.10；N，12.19.
                            Found：C，45.84；H，2.82；N，12.02.
HR-FAB-：548.0144(-3.7mmu).
(实施例186)
3，4-二氢-7-(3-(((3-乙氧基羰基苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401502
在实施例74的化合物(200mg，478μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入3-异氰酸盐安息香酸乙酯(94.9μl，573μmol)，再加入三乙胺(99.9μl，717μmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入二氯甲烷，过滤收集析出的晶体，用二氯甲烷洗涤后风干。将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入三乙胺(666μl，4.78mmol)，在8 0℃下搅拌4小时。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷-乙醇＝20∶1〕精制得到的残渣，得到淡黄色粉末状标题化合物63.0mg。收率23％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.31(3H，t，J＝6.9Hz)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，4.19(2H，d，J＝5.4Hz)，4.30(2H，q，J＝6.9Hz)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，6.24(1H，t，J＝2.0Hz)，6.36(1H，d，J＝5.4Hz)，6.91(2H，d，J＝2.0Hz)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.75(1H，s)，7.91(1H，s)，8.09(1H，t，J＝2.0Hz)，8.75(1H，s)，13.22(1H，s).
HR-FAB-：570.1626(+2.6mmu).
(实施例187)
7-(3-(((3-羧基苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401511
在实施例186的化合物(60.0mg，105μmol)的乙醇(2ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(525μl， 525μmol)，加热回流1小时。蒸馏除去溶剂后，加入水，用4N盐酸调节为pH3。过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到黄色粉末状标题化合物50.7mg。收率88％。
mp＞300℃.
Anal.Calcd for C23H16F3N5O6·2H2O：C，50.10；H，3.66；N，12.70.
                             Found：C，50.21；H，3.67；N，12.71.
HR-FAB-：514.1017(+4.3mmu).
(实施例188)
3，4-二氢-3-酮-7-(3-((苯基氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
在实施例74的化合物(200mg，478μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入异氰酸苯基酯(62.3μl，573μmol)，再加入三乙胺(99.9μl，717μmol)，在60℃下搅拌1小时。在反应液中加入三乙胺(666μl，4.78mmol)，再搅拌4小时后，蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷-乙醇＝20∶1〕精制得到的残渣。将其溶解于乙醇(5ml)后，加入1N氢氧化钠水溶液(1.43ml，1.43mmol)，加热回流1小时。蒸馏除去溶剂后，加入水，用4N盐酸调节为pH2。过滤收集析出的晶体.依次用水、氯仿洗涤后风干，得到黄色粉末状标题化合物108mg。收率47％。
mp＞300℃.
Anal.Calcd for C22H16F3N5O4·1/2H2O：C，55.00；H，3.57；N，14.58.
                            Found：C，54.95；H，3.69；N，14.32.
HR-FAB-：470.1058(-1.8mmu).
(实施例189～205)
采用与实施例188相同的方法，  得到下述表11记载的化合物。
表11
实施例       R         X       实施例        R            x       实施例     R         x
(实施例189)
mp 165-167℃.
HR-FAB-：548.0154(-2.7mmu).
(实施例190)
mp 207-209℃.
HR-FAB-：548.0226(+4.5mmu).
(实施例191)
mp 198-200℃
Anal.Calcd for C22H15ClF3N5O4·4/3H2O：C，49.87；H，3.36；N，13.22.
                           Found：C，49.94；H，3.12；N，13.01.
HR-FAB-：504.0683(-0.3mmu).
(实施例192)
mp＞300℃
Anal.C alcd for C23H15F6N5O4·6/5H2O：C，49.24；H，3.10；N，12.48.
                             Found：C，49.18；H，3.09；N，12.38.
HR-FAB-：538.0934(-1.6mmu).
(实施例193)
mp 194-196℃.
HR-FAB-：538.0938(-1.2mmu).
(实施例194)
mp 183-185℃.
Anal.Calcd for C23H18F3N5O4·H2O：C，54.87；H，4.00；N，13.91.
                            Found：C，54.88；H，3.92；N，13.79.
HR-FAB-：484.1262(+2.9mmu).
(实施例195)
mp 198-200℃.
Anal.Calcd for C23H18F3N5O5·3/2H2O：C，52.28；H，4.01；N，13.25.
                            Found：C，51.97；H，3.66；N，13.07.
HR-FAB-：500.1165(-1.6mmu).
(实施例196)
mp 235-237℃.
Anal.Calcd for C25H22F3N5O4·3/2H2O：C，55.55；H，4.66；N，12.96.
                            Found：C，55.64；H，4.33；N，12.69.
HR-FAB-：512.1569(+2.4mmu).
(实施例197)
mp＞300℃.
Anal.Calcd for C24H18F3N5O6·5/3H2O：C，51.52；H，3.84；N，12.52.
                            Found：C，51.78；H，3.74；N，12.13.
HR-FAB-：528.1124(-0.7mmu).
(实施例198)
mp 277-279℃(分解)
HR-FAB-：528.1143(+1.2mmu).
(实施例199)
mp 189-191℃.
HR-FAB-：515.0917(-1.0mmu).
(实施例200)
mp 195-197℃.
HR-FAB-：538.0300(+0.4mmu).
(实施例201)
mp 223-225℃.
Anal·Calcd for C26H18F3N5O4·5/4H2O：C，57.41；H，3.80；N，12.87.
                         Found：C，57.64；H，3.69；N，12.49.
HR-FAB-：520.1235(+0.2mmu).
(实施例202)
mp 162-164℃.
HR-FAB-：484.1227(-0.6mmu).
(实施例203)
mp 218-220℃.
HR-FAB-：476.1571(+2.5mmu).
(实施例204)
mp＞300℃.
HR-FAB-：450.1408(+1.9mmu).
(实施例205)
mp 198-200℃.
HR-FAB-：486.0858(+1.1mmu).
(实施例206)
3，4-二氢-7-(4-(((4-乙氧基羰基苯基)氨基羰基氨基)甲基)咪唑-1-基)-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
在3-(4-(((4-乙氧基羰基苯基)氨基羰基氨基)甲基)咪唑-1-基)-4-三氟甲基-1，2-亚苯基二胺(500mg，1.08mmol)的乙醇(30ml)溶液中，加入酮基丙二酸二乙酯(260μl，1.70mmol)，加热回流3小时后，再追加酮基丙二酸二乙酯(130μl，852μmol)，再加热回流2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷-甲醇＝30∶1〕精制得到的残渣，得到黄色粉末状标题化合物210mg。收率34％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，4.20-4.32(4H，m)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，6.61(1H，d，J＝5.4Hz)，7.30(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，s)，7827(1H，s)，7.833(2H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，s)，8.26(1H，s)，13.26(1H，s).
(实施例207)
7-(4-(((4-羧基苯基)氨基羰基氨基)甲基)咪唑-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401581
在实施例206的化合物(207mg，362μmol)的乙醇(5ml)悬浊液中加入氢氧化锂1水合物(76.0mg，1.81mmol)的水(5ml)溶液，在80℃下搅拌2小时后，加入氢氧化锂1水合物(76.0mg，1.81mmol)的水(5ml)溶液，再在90℃下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩至约半量后，在水水浴条件下用1N盐酸调节至pH2。过滤析出的晶体，用水洗涤后风干，得到黄褐色粉末状标题化合物155mg。收率76％。
mp 255℃(分解).
Anal.Calcd for C22H15F3N6O6·HCl·3/5H2O：C，46.88；H，3.08；N，14.91.
                             Found：C，47.02；H，3.22；N，14.63.
HR-FAB-：515.0919(-0.8mmu).
(实施例208)
3，4-二氢-7-(4-甲酰基咪唑-1-基)3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401582
在实施例81的化合物(1.75g，4.58mmol)的1，4-二氧六环(50ml)悬浊液中加入二氧化锰(1.99g，22.9mmol)，加热回流24小时后，加入二氧化锰(1.99g，22.9mmol)，再加热回流10小时。冷却后，使用硅藻土过滤除去二氧化锰，蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入异丙基醚，过滤收集晶体，用异丙基醚洗涤后风干，得到黄色粉末状标题化合物895mg。收率51％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，7.76(1H，s)，8.11(1H，s)，8.18(1H，s)，8.35(1H，s)，9.84(1H，s).
(实施例209)
7-(4-(氨基甲基)咪唑-1-基)-3-酮-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯盐酸盐
Figure C9880876401591
在实施例208的化合物(890mg，2.34mmol)的乙醇(20ml)悬浊液中加入羟胺盐酸盐(325mg，4.68mmol)和醋酸钠(384mg，4.68mmol)，加热回流4小时。冷却后，使用硅藻土过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷-乙醇＝10∶1〕精制得到的残渣，得到淡黄色粉末。将其溶解于乙醇(10ml)后，加入10％钯-碳(100mg)，再加入浓盐酸(0.5ml)，在室温、氢气流(4大气压)下，搅拌2小时。使用硅藻土过滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入乙酸乙酯，过滤收集晶体，用乙酸乙酯洗涤后风干，得到淡黄色粉末状标题化合物556mg。
收率57％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，4.15(2H，q，J＝7.3Hz)，4.86(1H，s)，7.21(1H，s)，7.59(1H，s)，7.83(1H，s)，8.20-8.40(4H，br)，11.13(1H，s).
HR-FAB+：384.1255(-2.9mmu).
(实施例210～214)
使用实施例209的化合物，采用与实施例188相同的方法，得到下述表12记载的化合物。
表12
Figure C9880876401601
实施例     R             实施例      R
Figure C9880876401602
(实施例210)
mp 224-226℃.
HR-FAB-：471.1030(+0.1mmu).
(实施例211)
mp 220-222℃.
HR-FAB-：549.0111(-2.3mmu).
(实施例212)
mp 21-221℃.
HR-FAB-：485.1172(-1.4mmu).
(实施例213)
mp 210-212℃.
HR-FAB-：501.1155(+2.1mmu).
(实施例214)
mp 212-214℃.
HR-FAB-：521.1146(-3.9mmu).
(实施例215)
3，4-二氢-3-酮-7-((4-(N-苯基氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401611
在实施例81的化合物(200mg，523μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入苯酚异氰酸酯(114μ，1.05mmol)，在60℃下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙醇，过滤除去不溶物后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法〔乙酸乙酯-己烷(1∶1→3∶1)〕精制得到的残渣，得到黄色粉末状标题化合物120mg。收率46％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，.5.08(2H，s)，6.98(1H，t，J＝7.3Hz)，7.27(1H，t，J＝7.3Hz)，7.53(1H，s)，7.48(2H，d，J＝7.3Hz)，7.78(1H，s)，7.88(1H，s)，8.12(1H，s)，9.77(1H，s)，13.30(1H，brs).
(实施例216～231)
按照与实施例215相同的方法，制得下述表13记载的化合物。
表13
Figure C9880876401621
实施例       R                  实施例      R                        实施例      R
(实施例216)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝5.8Hz)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，5.07(2H，s)，7.12(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.37(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.51(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.78(1H，s)，7.88(1H，s)，8.13(1H，s)，9.12(1H，s)，13.30(1H，brs).
(实施例217)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，5.09(2H，s)，7.18(1H，d，J＝7.3Hz)，7.25(1H，t，J＝7.3Hz)，7.43(1H，d，J＝7.3Hz)，7.54(1H，s)，7.76(1H，s)，7.78(1H，s)，7.88(1H，s)，10.01(1H，s)，13.29(1H，brs).
(实施例218)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，5.08(2H，s)，7.46(4H，s)，7.53(1H，s)，7.78(1H，s)，7.88(1H，s)，8.11(1H，s)，9.95(1H，s)，13.29(1H，brs).
(实施例219)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝6.8Hz)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，5.08(2H，s)，7.11-1.26(3H，m)，7.51(1H，s)，7.60-7.67(1H，m)，7.79(1H，s)，7.88(1H，s)，8.12(1H，s)，9.45(1H，s)，13.30(1H，brs).
(实施例220)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，5.08(2H，s)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，s)，.7.78(1H，s)，7.88(1H，s)，8.11(1H，s)，9.94(1H，s)，13.28(1H，brs).
(实施例221)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，4.39(2H，q，J＝6.8Hz)，5.11(2H，s)，7.22(1H，s)，7.53(2H，s)，7.55(1H，s)，7.77(1H，s)，7.88(1H，s)，8.09(1H，s)，10.24(1H，s)，13.32(1H，brs).
(实施例222)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，5.50(2H，s)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.48(1H，s)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，s)，7.87(1H，s)，8.11(1H，s)，9.22(1H，s)，13.30(1H，brs).
(实施例223)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，5.12(2H，s)，7.54(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，s)，7.88(1H，s)，8.10(1H，s)，10.23(1H，s)，13.30(1H，brs).
(实施例224)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，2.23(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，5.06(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，s)，7.78(1H，s)，7.87(1H，s)，8.11(1H，s)，9.65(1H，s)，13.28(1H，brs).
(实施例225)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，4.39(2H，q，J＝7.3Hz)，5.05(2H，s)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，s)，7.76(1H，s)，7.86(1H，s)，8.07(1H，s)，9.57(1H，s)，13.27(1H，brs).
(实施例226)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，3.57(2H，s)，4.06(2H，q，J＝7.3Hz)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，5.07(2H，s)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，s)，7.78(1H，s)，7.87(1H，s)，8.11(1H，s)，9.76(1H，s)，13.30(1H，brs).
(实施例227)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，3.61(3H，s)，3.62(2H，s)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，5.08(2H，s)，6.89(1H，d，J＝7.3Hz)，7.22(1H，t，J＝7.3Hz)，7.36(1H，d，J＝7.3Hz)，7.41(1H，s)，7.52(1H，s)，7.78(1H，s)，7.87(1H，s)，8.12(1H，s)，9.79(1H，s)，13.29(1H，brs).
(实施例228)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.31(3H，t，J＝6.8Hz)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，4.31(2H，q，J＝6.8Hz)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，5.10(2H，s)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.54(1H，s)7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，s)，7.88(1H，s)，8.12(1H，s)，8.19(1H，s)，10.03(1H，s)，13.30(1H，brs).
(实施例229)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝6.8Hz)，4.40(2H，q，J＝6.8HZz)，5.12(2H，s)，7.46-7.55(4H，m)，7.59-7.66(1H，m)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.79(1H，s)，7.88-7.98(1H，m)，7.90(1H，s)，8.05-8.10(1H，m)，8.13(1H，s)，9.68(1H，s)，13.30(1H，brs).
(实施例230)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，4.19(1H，s)，4.21(1H，s)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，4.96(2H，s)，7.23(2H，d，J＝7.3Hz)，7.26(1H，s)，7.31(2H，t，J＝7.3Hz)，7.43(1H，s)，7.77(1H，s)，7.80(1H，t，J＝7.3Hz)，7.84(1H，s)，8.10(1H，s)，13.26(1H，s).
(实施例231)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.03-1.26(4H，m)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49-1.79(4H，m)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，4.90(2H，s)，7.17(1H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，s)，7.75(1H，s)，7.82(1H，s)，8.02(1H，s).
(实施例232)
3，4-二氢-3-酮-7-((4-(N-(4-吡啶基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401661
在异烟酸(129mg，1.05mmol)的苯(5ml)溶液中加入二苯基磷酸叠氮化物(226μl，1.05mmol)和三乙胺(146μl，105mmol)，加热回流3小时。在其中加入实施例81的化合物(200mg，523μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液，再加热回流2小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷-乙醇＝(30∶1→7∶1)〕精制得到的残渣，得到黄色粉末状标题化合物87.0mg。收率33％。
HR-FAB-：510.1154(+1.9mmu).
(实施例233)
3，4-二氢-3-酮-7-((4-(N-(3-噻吩基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401662
使用实施例81的化合物(200mg，523μmol)和噻吩-3-羧酸(135mg，1.05mmol)，按照与实施例232相同的方法，得到橙色粉末状标题化合物204mg。收率77％。
HR-FAB-：506.0739(-0.7mmu)。
(实施例234)
3，4-二氢-3-酮-7-((4-(N-(苯并呋喃-2-基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401671
在实施例81的化合物(200mg，523μmol)和苯并呋喃-2-羧酸(102mg，628μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入二苯基磷酸叠氮化物(226μl，1.05mmol)和三乙安(146μl，1.05mmol)，在60℃搅拌6小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法〔乙酸乙酯-己烷(1∶1)→乙酸乙酯〕精制得到的残渣，得到黄色粉末状标题化合物114mg。收率40％。
HR-FAB-：540.1104(-2.7mmu).
(实施例235)
3，4-二氢-3-酮-7-((4-(N-苯基氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-6-三氰甲基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401672
在实施例215的化合物(100mg，199μmol)的乙醇(4ml)溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(697μl，697μmol)，再加入水(4ml).在50℃下搅拌1.5小时。冷却后，加入冰水，过滤除去不溶物，用3N盐酸调节为酸性。过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到黄色粉末状标题化合物63.0mg。收率64％。
mp 193-195℃(分解)。
Anal.Calcd for C21H14F3N5O5·6/5H2O：C，50.95；H，3.34；N，14.15.
                            Found：C，50.95；H，3.06；N，13.95.
HR-FAB-：472.0885(+1.6mmu).
(实施例236～252)
按照与实施例235相同的方法，制得下述表14记载的化合物。
表14
实施例      R                   实施例      R                     实施例     R
Figure C9880876401682
(实施例236)
mp 152-154℃.
HR-FAB-：549.9987(+1.3mmu).
(实施例237)
mp 219-221℃.
Anal.Calcd for C21H13BrF3N5O5·1/2H2O：C，44.95；H，2.51；N，12.47.
                                Found：C，44.80；H，2.28；N，12.21.
HR-FAB-：549.9981(+0.7mmu).
(实施例238)
mp 218-220℃.
Anal.Calcd for C21H13BrF3N5O5·1/2H2O：C，44.94；H，2.51；N，12.47.
                                Found：C，45.00；H，2.29；N，12.23.
HR-FAB-：549.9969(-0.4mmu).
(实施例239)
mp 184-186℃.
Anal.Calcd for C21H13F4N5O5·1/2H2O：C，50.41；H，2.82；N，13.99.
                                Found：C，50.11；H，2.72；N，13.67.
HR-FAB-：490.0788(+1.4mmu).
(实施例240)
mp 204-206℃.
HR-FAB-：506.0497(+1，8mmu).
(实施例241)
mp 204-206℃.
Anal.Calcd for C21H12C12F3N5O5·6/5H2O：C，44.73；H，2.57；N，12.42.
                              Found：C，44.91；H，2.31；N，12.09.
HR-FAB-：540.0046(-4.4mmu).
(实施例242)
mp 166-168℃.
Anal.Calcd for C22H13F6N5O5·H2O：C，47.24；H，2.70；N，12.52.
                             Found：C，47.36；H，2.51；N，12.21.
HR-FAB-：540.0732(-1.1mmu).
(实施例243)
mp 194-196℃.
HR-FAB-：540.0743(+0.0mmu).
(实施例244)
mp 179-181℃.
HR-FAB-：486.1013(-1.2mmu).
(实施例245)
mp 210-212℃.
Anal.Calcd for C22H16F3N5O6·1/2H2O：C，51.57；H，3.34；N，13.67.
                               Found：C，51.71；H，3.13；N，13.43.
HR-FAB-：502.0992(+1.7mmu).
(实施例246)
mp 210-212℃.
Anal.Calcd for C23H16F3N5O7·3/2H2O：C，49.47；H，3.34；
                               Found：C，49.67；H，3.10；N，12.37.
HR-FAB-：530.0942(+1.8mmu).
(实施例247)
mp 196-198℃.
HR-FAB-：530.0925(+0.2mmu).
(实施例248)
mp 208-210℃.
Anal.Calcd for C25H16F3N5O5·2.8H2O：C，52.32；H，3.79；N，12.20.
                               Found：C，52.09；H，3.40；N，12.01.
HR-FAB-：552.1044(+1.9mmu).
(实施例249)
mp 165-167℃.
HR-FAB-：486.1043(+1.8mmu).
(实施例250)
mp 225-227℃.
Anal.Calcd for C21H20F3N5O5·7/10H2O：C，51.26；H，4.38；N，14.23.
                                  Found：C，51.13；H，4.16；N，14.04.
HR-FAB-：478.1336(-0.2mmu).
(实施例251)
mp 267-269℃(分解).
Anal.Calcd for C19H12F3N5O5S·2.3H2O：C，43.82；H，3.21；N，13.44.
                               Found：C，43.96；H，2.89；N，13.07.
HR-FAB-：478.0433(+0.0mmu).
(实施例252)
mp 245-247℃(分解).
HR-FAB-：512.0789(-2.9mmu).
(实施例253)
7-((4-(N-(3-羧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
在实施例228的化合物(180mg，314μmol)的醋酸(5ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，在室温下搅拌2小时。静置1夜后，加入水水，过滤收集析出的晶体，用水洗涤。将其溶解于1N氢氧化锂水溶液后，过滤除去不溶物，用3N盐酸调节为pH4。过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到褐色粉末状标题化合物25.0mg。收率15％。
mp 215-217℃(分解).
HR-FAB-：516.0778(+1.1mmu).
(实施例254)
3，4-二氢-3-酮-7-((4-(N-(4-吡啶基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401731
在实施例232的化合物(75.0mg，149μmol)的乙醇(2ml)溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(522μl，522μmol)，再加入水(2ml)，在50℃下搅拌1.5小时。冷却后，加入冰水，过滤除去不溶物，用3N盐酸调节为pH4。将其减压浓缩，用合成吸附剂セパビ-ズSP850〔水→水-乙腈(5∶1)〕精制后，用水重结晶，得到淡黄色粉末状标题化合物5.0mg。收率7％。
mp 254-256℃(分解).
HR-FAB-：473.0844(+2.3mmu).
(实施例255)
3，4-二氢-3-酮-7-((4-(N-(4-喹啉基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
在喹啉-4-羧酸(182mg，1.05mmol)的苯(5ml)溶液中加入二苯基磷酸叠氮化物(226μl，1.05mmol)和三乙胺(146μl，1.05mmol)，加热回流3小时。在其中加入实施例81的化合物(200mg，523μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液，再加热回流2小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷-乙醇(30∶1→7∶1)〕精制得到的残渣，得到黄色粉末状3，4-二氢-3-酮-7-((4-(N-(4-喹啉基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯188mg。收率65％。
在所得乙酯(150mg，272μmol)的乙醇(3ml)溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(950μl，950μmol)，再加入水(3ml)，在50℃下搅拌1.5小时。冷却后，加入冰水，过滤收集不溶物，加入3N盐酸溶解后，过滤除去不溶物，用合成吸附剂セパビ-ズSP850〔水-乙腈(20∶1 → 5∶1)〕精制滤液后，用水重结晶，得到淡褐色粉末状标题化合物10.3mg。收率7％。
mp 239-241℃(分解).
HR-FAB-：523.0975(-0.2mmu).
(实施例256)
7-((4-(N-(4-羧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-3，4-二氢-4-乙基-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸
在实施例82(560mg，976μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸钾(540mg，3.90mmol)和碘代乙烷(625μl，7.81mmol)，在80℃下搅拌2小时后，加入碘代乙烷(625μl，7.81mmol)，再搅拌16小时。蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯，再加入3N盐酸调节为酸性。分离出有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法〔乙酸乙酯-己烷(1∶3→5∶1)〕精制得到的残渣，得到黄色粉末状4-乙基喹喔啉酯102mg。将其溶解于乙醇(2ml)后，依次加入1N氢氧化锂水溶液(593μl，593μmol)、水(2ml)，在50℃下搅拌1.5小时。冷却后，加入冰水，过滤除去不溶物。加入3N盐酸调节为pH4后，过滤收集晶体，依次用水、乙酸乙酯洗涤后风干，得到淡橙色粉末状标题化合物19.0mg。收率20％。
mp 194-196℃.
HR-FAB-：544.1055(-2.5mmu).
(实施例257)
3-乙氧基-7-(4-((N-(4-乙氧基羰基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401761
在实施例84的化合物(329mg，849μmol)的苯(30ml)溶液中加入4-异氰酸盐安息香酸乙酯(325mg，1.70mmol)，加热回流2小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法〔己烷-乙酸乙酯＝1∶1〕处理得到的残渣，得到黄色无定形标题化合物488mg。收率99％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.38(3H，t，J＝6.9Hz)，1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝6.9Hz)，4.35(2H，q，J＝6.9Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，q，J＝6.9Hz)，5.25(2H，s)，7.17(1H，s)，7.25(1H，d，J＝1.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝1.5Hz)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，s)，8.45(1H，s).
(实施例258～262)
按照与实施例257相同的方法，制得下述表15记载的化合物。
表15
实施例        R        实施例     R
Figure C9880876401763
(实施例258)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝7.3Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.67(2H，q，J＝7.3Hz)，5.25(2H，s)，7.11(1H，s)，7.26(1H，d，J＝1.5Hz)，7.33-7.42(2H，m)，7.57(1H，dt，J＝8.3，1.0Hz)，7.71(1H，d，J＝1.5Hz)，7.84(1H，s)，8.16(1H，s)，8.45(1H，s).
(实施例259)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝6.9Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.67(2H，q，J＝6.9Hz)，5.25(2H，s)，6.82-6.89(3H，m)，7.71(1H，d，J＝1.5Hz)，8.04-8.07(1H，br)，8.16(1H，s)，8.45(1H，s).
(实施例260)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝6.9Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.67(2H，q，J＝6.9Hz)，5.27(2H，s)，7.55(1H，s)，7.71(1H，d，J＝1.5Hz)，7.91(2H，s)，8.16(1H，s)，8.46(1H，s).
(实施例261)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝7.3Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，q，J＝7.3Hz)，5.30(2H，d，J＝1.5Hz)，7.13(1H，s)，7.45-7.52(3H，m)，7.53(1H，dd，J＝6.9，1.5Hz)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72-7.90(3H，m)，8.16(1H，s)，8.45(1H，s).
(实施例262)
2H，m)，1.67-1.72(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，3.48-3.52(1H，m)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，q，J＝7.3Hz)，5.10(2H，s)，7.18(1H，d，J＝1.0Hz)，7.68(1H，d，J＝1.5Hz)，8.14(1H，s)，8.43(1H，s).
(实施例263)
7-(4-((N-((4-溴苯基)甲基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3-乙氧基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
在实施例84的化合物(150mg，387μmol)和4-溴苯乙酸(166mg，774μmol)的苯(12ml)溶液中加入二苯基磷酸叠氮化物(167μl，774μmol)，再加入三乙胺(108μl，774μmol)，加热回流3小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法〔己烷-乙酸乙酯＝2∶1〕处理得到的残渣，得到黄色无定形标题化合物121mg。收率52％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝7.3Hz)，4.34(2H，d，J＝6.4Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.67(2H，q，J＝7.3Hz)，5.16(2H，s)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，s)，8.14(1H，s)，8.44(1H，s).
(实施例264～277)
按照与实施例263相同的方法，制得下述表16记载的化合物。
表16
Figure C9880876401791
实施例     R                实施例       R           实施例    R
(实施例264)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝7.3Hz)，4.37(2H，d，J＝5.9Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.67(2H，q，J＝7.3Hz)，5.17(2H，s)，7.18-7.24(3H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.68(1H，d，J＝1.0Hz)，8.15(1H，s)，8.44(1H，s).
(实施例265)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝6.9Hz)，4.46(2H，d，J＝6.4Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.67(2H，q，J＝6.9Hz)，5.15(2H，s)，5.30-5.40(1H，br)，7.12-7.33(2H，m)，7.41(1H，d，J＝6.9Hz)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，s)，8.14(1H，s)，8.44(1H，s).
(实施例266)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.08-1.25(2H，m)，1.30-1.44(2H，m)，1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝6.9Hz)，1.55-1.60(
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝6.9Hz)，2.82(2H，t，J＝6.9Hz)，3.47(2H，q，J＝6.9Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，q，J＝6.9Hz)，4.8 5(1H，brs)，5.12(2H，s)，7.17-7.22(3H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.67(1H，d，J＝1.5Hz)，8.14(1H，s)，8.43(1H，s).
(实施例267)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝6.9Hz)，2.90(6H，s)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，q，J＝6.9Hz)，5.21(2H，s)，6.57(1H，brs)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝1.0Hz)，8.15(1H，s)，8.44(1H，s).
(实施例268)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝6.9Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.67(2H，q，J＝6.9Hz)，5.26(2H，s)，6.63-6.69(1H，m)，6.97-7.06(2H，m)，7.26(1H，d，J＝2.0Hz)，7.71(1H，d，J＝1.0Hz)，7.90-8.10(1H，br)，8.16(1H，s)，8.45(1H，s).
(实施例269)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝6.9Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.67(2H，q，J＝6.9Hz)，5.28(2H，s)，7.21(2H，s)，7.27(1H，d，J＝1.5Hz)，7.72(1H，d，J＝1.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，s)，8.17(1H，s)，8.45(1H，d，J＝9.3Hz)，8.46(1H，s).
(实施例270)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，1.52(3H，t，J＝6.9Hz)，4.542H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，q，J＝6.9Hz)，5.28(2H，s)，7.01(1H，s)，7.27(1H，d，J＝1.0Hz)，7.35-7.46(3H，m)，7.71(1H，d，J＝1.0Hz)，7.75(1H，d，J＝7.3Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，s)，8.15(1H，s)，8.44(1H.s).
(实施例271)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，1.52(3 H，t，J＝6.9Hz)，4.54(2H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，q，J＝6.9Hz)，5.25(2H，s)，7.25(1H，s)，7.63(1H，brs)，7.12-7.33(2H，m)，7.74(1H，d，J＝1.5Hz)，8.03(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.44(1H，s)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz).
(实施例272)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝7.3Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，q，J＝7.3Hz)，5.30(2H，s)，7.28(1H，s)，7.73(1H，s)，8.12(1H，s)，8.17(1H，s)，8.23(1H，s)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.46(1H，s)，9.36(1H，s).
(实施例273)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝7.3Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，q，J＝7.3Hz)，5.33(2H，s)，7.30(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，s)，7.72(1H，d，J＝5.4Hz)，7.74(1H，s)7.83(1H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，s)，8.17(1H，s)，8.14(1H，d，J＝4.9Hz)，8.47(1H，s)，8.83(1H，d，J＝5.4Hz).
(实施例274)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.45(3H，t，J＝7.3Hz)，1.51(3H，t，J＝7.3Hz)，4.53(2H，q，J＝7.3Hz)，4.62(2H，q，J＝7.3Hz)，5.25(2H，s)，5.75(1H，s)，6.74(1H，t d，J＝8.8，2.5Hz)，7.00(1H，dd，J＝9.8，2.5Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，7.25(1H，d，J＝1.0Hz)，7.73(1H，s)，8.11(1H，s)，8.40(1H，s)，8.75(1H，s)，9.82(1H，s).
(实施例275)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，t，J＝6.9Hz)，1.53(3H，t，J＝6.9Hz)，4.55(2H，q，J＝6.9Hz)，4.66(2H，q，J＝6.9Hz)，5.25(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝3.9，1.5Hz)，6.80-6.86(2H，m)，7.25(1H，s)，7.52(1H.s).7.69(1H，d，J＝1.5Hz)，8.15(1H，s)，8.44(1H，s).
(实施例276)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝6.9Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，q，J＝6.9Hz)，5.23(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝4.9，1.0Hz)，7.07(1H，s)，7.20-7.24(3H，m)，7.69(1H，d，J＝1.0Hz)，8.15(1H，s).8.44(1H，s).
(实施例277)
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t.J＝7.3Hz).4.54(2H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，q，J＝7.3Hz)，5.29(2H，s)，6.52(1H，bs)，7.14-7.19(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.3Hz)，7.36(1H.s)，7.44(1H.d，J＝7.3Hz)，7.71(1H.s)，8.15(1H，s)，8.45(1H，s).
(实施例278)
3，4-二氢-7-(4-((N-(4-乙氧基羰基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401821
在实施例257的化合物(488mg，844μmol)的醋酸(10ml)溶液中加入盐酸(2.5ml)，在室温下搅拌24小时。在反应液中加入水，过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到黄褐色粉末状标题化合物372mg。收率80％。
mp 207-209℃(分解)
Ana1.Calcd for C23H18N6O9·3/2H2O：C，50.28；H，3.85；N，15.30.
                            Found：C，50.02；H，3.62；N，14.94.
HR-FAB-：521.1057(-0.8mmu).
(实施例279～288)
按照与实施例278相同的方法，制得下述表17记载的化合物。
表17
Figure C9880876401831
实施例       R                 实施例     R
(实施例279)
mp 242-244℃(分解).
HR-FAB-：474.0788(-1.0mmu).
(实施例280)
mp 209-211℃(分解).
Anal.Calcd for C22H19N7O7·H2O：C，51.66；H，4.14；N，19.17.
                            Found：C，51.72；H，4.15；N，18.46.
HR-FAB-：492.1248(-2.0mmu).
(实施例281)
mp 241-243℃(分解).
Anal.Calcd for C20H12F2N6O7·3/2H2O：C，46.79；H，2.95；N，16.37.
                             Found：C，46.90；H，2.58；N，16.11.
HR-FAB-：485.0650(-0.7mmu).
(实施例282)
mp 217-219℃(分解).
HR-FAB-：585.0613(+1.9mmu).
(实施例283)
mp 224-226℃(分解).
Anal.Calcd for C24H16N6O7·H2O：C，55.60；H，3.50；N，16.21.
                            Found：C，55.67；H，3.39；N，15.88.
HR-FAB-：499.1031(+2.9mmu).
(实施例284)
mp 275-277℃(分解).
Anal.Calcd for C24H16N6O7·3/4H2O：C，56.09；H，3.43；N，16.18.
                            Found：C，56.25；H，3.36；N，15.94.
HR-FAB-：499.1021(+1.9mmu).
(实施例285)
mp 212-214℃(分解).
Anal.Calcd for C22H18N6O7·1/2H2O：C，54.21；H，3.93；N，17.24.
                            Found：C，54.22；H，3.78；N，17.21.
HR-FAB-：477.1151(-0.8mmu).
(实施例286)
mp 237-239℃(分解).
Anal.Calcd for C20H20N6O7·3/4H2O：C，51.12；H，4.61；N，17.88.
                            Found：C，51.35；H，4.62；N，17.44.
HR-FAB-：455.1324(-2.0mmu).
(实施例287)
mp＞300℃.
Anal.Calcd for C18H12N8O7·HCl·3/5H2O：C，43.27；H，2.86；N，22.43.
                            Found：C，43.21；H，2.83；N，22.55.
HR-FAB-：451.0753(+0.3mmu).
(实施例288)
mp＞300℃
Anal.Calcd for C23H15N7O7·2HCl·3.3H2O：C，43.59；H，3.75；N，15.47.
                             Found：C，43.25；H，3.36；N，15.08.
HR-FAB-：500.0960(+0.5mmu).
(实施例289)
7-(4-((N-((4-溴苯基)甲基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401861
在实施例263的化合物(121mg，202μmol)的醋酸(2.5ml)溶液加入盐酸(0.5ml)，在室温下搅拌20小时。在反应液中加入水，过滤除去析出的晶体后，用合成吸附剂セパビ-ズSP850〔水→水-乙腈(20∶1→2：1)〕精制，  得到黄色粉末状标题化合物22.2m9。收率20％。
mp 217-219℃(分解).
Anal.Calcd for C21H15BrN6O7·1/2H2O：C，45.67；H，2.92；N，15.22.
                              Found：C，45.71；H，2.79；N，15.20.
HR-FAB-：541.0099(-0.8mmu).
(实施例290～293)
按照与实施例289相同的方法，制得下述表18记载的化合物。
表18
实施例      R
Figure C9880876401872
(实施例290)
mp 159-161℃(分解).
Anal.Calcd for C21H15BrN6O7：C，46.43；H，2.78；N，15.47.
                               Found：C，46.55；H，2.87；N，14.92.
HR-FAB-：541.0085(-2.2mmu).
(实施例291)
mp 187-189℃(分解).
Anal.Calcd for C21H15BrN6O7：C，46.43；H，2.78；N，15.47.
                         Found：C，46.13；H，2.80；N，15.34.
HR-FAB-：541.0113(+0.6mmu).
(实施例292)
mp 218-220℃(分解).
Anal.Calcd for C20H12F2N6O7·2/3H2O：C，48.20；H，2.68；N，16.86.
                            Found：C，48.40；H，2.85；N，16.50.
HR-FAB-：485.0698(+4.1mmu).
(实施例293)
mp 228-230℃(分解).
Anal.Calcd for C19H13N7O7·H2O：C，48.61；H，3.22；N，20.89.
                            Found：C，48.38；H，3.11；N，20.99.
HR-FAB-：450.0784(-1.5mmu).
(实施例294)
3-乙氧基-7-(4-((N-(4-乙氧基羰基-2-氟苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401881
在实施例84的化合物(500mg，1.29mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4-异氰酸盐-3-氟安息香酸乙酯(541mg，2.59mmol)，在室温下搅拌2小时。静置一夜后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱去〔己烷-乙酸乙酯(2∶1 → 1∶2)〕精制得到的残渣，得到淡黄色粉末状标题化合物670mg。收率87％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.31(3H，t，J＝6.8Hz)，1.36(3H，t，J＝6.8Hz)，1.43(3H，t，J＝6.8Hz)，4.30(2H，q，J＝6.8Hz)，4.48(2H，q，J＝6.8Hz)，4.62(2H，q，J＝6.8Hz)，5.14(2H，s)，7.62(1H，s)，7.70(1H，d，J＝11.2Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，t，J＝8.3Hz)，8.46(1H，s)，8.66(1H，s)，9.93(1H，s).
(实施例295)
3-乙氧基-7-(4-((N-(5-乙氧基羰基-2-氟苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
使用实施例84的化合物(200mg，516μmol)，按照与实施例294相同的方法，得到淡黄色粉末状标题化合物249mg。收率81％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(3H，t，J＝7.3Hz)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，4.48(2H，q，J＝7.3Hz)，4.62(2H，q，J＝7.3Hz)，5.12(2H，s)，7.37(1H，t，J＝9.3Hz)，7.62(1H，s)，7.71-7.75(1H，m)，8.06(1H，s)，8.38(1H，d，J＝5.9Hz)，8.46(1H，s)，8.66(1H，s)，9.74(1H，s).
(实施例296)
3-乙氧基-7-(4-((N-(2-乙氧基羰基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
使用实施例84的化合物(200mg，516μmol)，按照与实施例294相同的方法，得到淡黄色粉末状标题化合物199mg。收率67％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(1H，t，J＝7.3Hz)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，4.48(2H，q，J＝7.3Hz)，4.62(2H，q，J＝7.3Hz)，5.12(2H，s)，7.16(1H，t，J＝8.8Hz)，7.625(1H，s)，7.634(1H，t，J＝8.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.49(1H，s)，8.66(1H，s)，10.33(1H，s).
(实施例297)
7-(4-((N-(4-羧基-2-氟苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401902
在实施例294的化合物(670mg，1.21mmol)的乙醇(50ml)悬浊溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3.37ml，3.37mol)，再加入水(1ml)，在氩气流下，加热回流1小时。冷却后，加入47％氢溴酸(16ml)，在室温下搅拌24小时。减压浓缩反应液，用水洗涤后风干，得到褐色粉末状标题化合物254mg。收率44％。
mp 250-252℃(分解).
HR-FAB-：511.0683(+3.3mmu).
(实施例298)
7-(4-((N-(5-羧基-2-氟苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
使用实施例295的化合物(100mg，168μmol)，按照与实施例297相同的方法，得到褐色粉末状标题化合物28.0mg。收率33％。
mp＞300℃.
HR-FAB-：511.0633(-1.7mmu).
(实施例299)
7-(4-((N-(2-羧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
使用实施例296的化合物(97.0mg，197μmol)，按照与实施例297相同的方法，得到褐色粉末状标题化合物81.0mg。收率是定量的。
mp 216-218℃(分解).
HR-FAB-：493.0752(+0.8mmu).
(实施例300)
3，4-二氢-7-(4-((N-(2-乙氧基羰基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
在实施例296的化合物(197mg，341μmol)的醋酸(5ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，在室温下搅拌4小时，静置一夜。减压浓缩反应液，用水洗涤后风干，得到褐色粉末状标题化合物17.0mg。收率10％。
mp 182-184℃(分解).
HR-FAB-：521.1070(+1.3mmu).
(实施例301)
3-乙氧基-7-(4-(2-羟乙基)咪唑基)-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401922
在实施例139的化合物(309mg，999μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中依次加入4-(2-羟乙基)咪唑(270mg，2.41mmol)、三乙胺(1ml)，在120℃下搅拌15小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷→二氯甲烷-甲醇(10∶1)〕精制，得到黄褐色粉末状标题化合物114mg。收率28％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(3H，t，J＝6.8Hz)，1.53(3H，t，J＝7.3Hz)，2.81(1H，d，J＝4.4Hz)，2.87-2.92(2H，m)，3.97(2H，t，J＝5.9Hz)，4.55(2H，q，J＝6.8Hz)，4.66(2H，q，J＝7.3Hz)，6.94(1H，d，J＝1.0Hz)，7.66(1H，d，J＝1.0Hz)，8.15(1H，s)，8.42(1H，s).
(实施例302)
7-(4-(2-(N-(4-羧基苯基)氨基甲酰氧基)乙基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
在实施例301的化合物(110mg，274μmol)的乙腈(5ml)溶液中加入4-异氰酸盐安息香酸乙酯(57.0mg，298μmol)，静置一夜。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷→二氯甲烷-甲醇(50∶1)〕精制得到的残渣。将其溶解于醋酸-浓盐酸(5∶1，6ml)中，在80℃下搅拌20分钟后，在室温下静置一夜。减压浓缩反应液，将得到的残渣悬浊于氢氧化锂1水合物(60.0mg，1.43mmol)的水(1ml)溶液中之后，加入甲醇(5ml)溶液溶解，在50℃下搅拌2小时。减压浓缩反应液，在得到的残渣中加入1N盐酸，调节为pH2，再次减压浓缩。在得到的残渣加入水，过滤收集晶体，依次用水、乙酸乙酯洗涤后风干，得到黄褐色粉末状标题化合物70.5mg。收率51％。
mp＞300℃。
HR-FAB-：507.0902(+0.1mmu).
(实施例303)
7-(4-(羧甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
将实施例139的化合物(450mg，1.46mmol)和咪唑-4-乙酸甲酯(617mg，4.40mmol)的乙腈(5ml)溶液密闭于管中，在110℃下搅拌15小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷〕精制。将其溶解于醋酸-浓盐酸(5∶1，3ml)中，静置一夜。减压浓缩反应液，将得到的残渣溶解于甲醇后，加入氢氧化锂1水合物(119mg，2.84mmol)的水(1ml)溶液，静置一夜。减压浓缩反应液，在得到的残渣中加入0.5N乙酸，调节为酸性，再次减压浓缩。在得到的残渣加入水，过滤收集晶体，依次用水、醋酸乙酯洗涤后风干，得到红褐色粉末状标题化合物149mg。收率27％。
mp＞300℃。
Anal.Calcd for C14H9N5O7·H2O：C，44.57；H，2.94；N，18.56.
                   Found：C，44.64；H，3.11；N，18.64.
HR-FAB-：358.0425(+0.2mmu).
(实施例304)
3，4-二氢-7-(4-(羟甲基)咪唑基)-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
在实施例115的化合物(200mg，405μmol)中加入1N氢氧化锂水溶液(5ml)，在80℃下搅拌2小时。冷却后，用浓盐酸调节为酸性，过滤除去不溶物后，用合成吸附剂セパビ-ズSP850〔水-乙腈＝20∶1〕静置，得到橙色粉末状标题化合物57.8mg。收率43％。
mp 240-242℃(分解).
HR-FAB-：330.0458(-1.7mmu).
(实施例305)
3-乙氧基-7-(3-((N-(4-乙氧基羰基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)-4-吡啶酮-1-基)-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
在实施例120的化合物(500mg，1.21mmol)的苯(30ml)溶液中加入4-异氰酸盐安息香酸乙酯(463mg，2.42mmol)，加热回流2小时。冷却后，过滤收集析出的晶体，用苯洗涤后风干，得到黄色粉末状标题化合物692mg。收率94％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54(1H，t，J＝6.9Hz)，4.34(2H，q，J＝7.3Hz)，4.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.68(2H，q，J＝6.9Hz)，5.15(2H，s)，6.56(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.8，2.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝2.5Hz)，7.97(2H，d，J＝8.8H)，8.22(1H，s)，8.57(1H，s).
(实施例306)
7-(3-((N-(4-乙氧基羰基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876401961
在实施例305的化合物(692mg，1.14mmol)的醋酸(12ml)溶液中加入浓盐酸(3ml)，在室温下搅拌18小时。在反应液中加入水，过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到黄色粉末状标题化合物548mg。收率86％。
mp 201-203℃(分解)。
Anal.Calcd for C25H19N5O10·1/2H2O：C，53.78；H，3.61；N，12.54.
                             Found：C，53.82；H，3.69；N，12.60.
HR-FAB-：548.1053(-0.1mmu).
(实施例307)
7-(3-((N-(4-羧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)-4-吡啶酮-1-基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
在实施例306的化合物(383mg，697μmol)的水(4ml)悬浊液中加入1N氢氧化锂水溶液(6.97ml，6.97mmol)，在室温下搅拌3小时。用合成吸附剂セパビ-ズSP850〔水-乙腈＝20∶1〕精制反应液后，加入水，用浓盐酸调节为pH2。过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到黄色粉末状标题化合物253mg。收率65％。
mp 231-233℃(分解).
Anal.Calcd for C23H15N5O10·2H2O：C，49.56；H，3.44；N，12.56.
                            Found：C，49.32；H，3.41；N，12.47.
HR-FAB-：520.0740(+0.0mmu).
(实施例308)
3-乙氧基-7-((4-羟甲基)咪唑-1-基)甲基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
在3-乙氧基-7-甲基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯(2.00g，6.55mmol)的四氯化碳(200ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.51g，19.7mmol)，升温至80℃。在反应液中加入2，2’-偶氮二异丁腈(215mg，1.31mmol)，加热回流6小时。冷却后，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于乙腈(50ml)后，加入4-(羟甲基)咪唑盐酸盐(2.21g，16.4mmol)，再加入三乙胺(2.28ml，16.4mmol)，加热回流6小时。减压蒸馏反应液，用硅胶柱色谱法〔乙酸乙酯〕精制得到的残渣，得到黄白色粉末状标题化合物293mg。收率11％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.44(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50(3H，t，J＝7.3Hz)，4.51(2H，q，J＝7.3Hz)，4.55(2H，s)，4.63(2H，q，J＝7.3Hz)，5.77(2H，s)，7.11(1H，s)，7.41(1H，s)，7.58(1H，s)，8.63(1H，s).
(实施例309)
3-乙氧基-7-(4-((N-(4-乙氧基羰基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)甲基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401991
使用实施例308的化合物(40.1mg，100μmol)，按照与实施例257相同的方法，得到淡褐色粉末状标题化合物49.2mg。收率83％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，1.435(3H，t，J＝6.9Hz)，1.439(3H，t，J＝7.3Hz)，4.35(2H，q，J＝7.3Hz)，4.44(2H，q，J＝6.9Hz)，4.49(2H，q，J＝7.3Hz)，5.17(2H，s)，5.76(2H，s)，6.70-6.90(1H，br)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s)，7.34(1H，s)，7.70(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，8.47(1H，s).
(实施例310)
3-乙氧基-7-(4-((N-(3-乙氧基羰基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)甲基-6-硝基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876401992
使用实施例308的化合物(253mg，630μmol)，按照与实施例257相同的方法，得到淡褐色粉末状标题化合物314mg。收率84％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(3H，t，J＝6.9Hz)，4.30(2H，q，J＝6.8Hz)，4.37(2H，q，J＝7.3Hz)，4.38(2H，q，J＝6.9Hz)，5.20(2H，s)，5.85(2H，s)，6.88(1H，s)，7.16-.7.22(2H，m)，7.25(1H，s)，7.47(1H，d，J＝6.9Hz)，7.57(1H，s)，7.93(1H，s)，8.29(1H，s)，9.24(1H，s).
(实施例311)
7-(4-((N-(3-羰基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)甲基-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876402001
在实施例310的化合物(314mg，530μmol)的醋酸(4ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，在室温下静置3天。在反应液中加入水，过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干。在其中加入1N氢氧化钠水溶液(5.30ml，5.30mmol)，在室温下搅拌6小时。过滤除去不溶物后，用浓盐酸调节为pH2。过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到黄褐色粉末状标题化合物30.5mg。收率11％。
mp 229-231℃(分解)。
HR-FAB-：507.0923(+2.2mmu).
(实施例312)
3-乙氧基-6-硝基-7-(3-((苯基氨基羰基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876402002
在实施例139的化合物(1.00g，3.23mmol)的乙腈(16ml)溶液中加入3-(氨基甲基)吡咯烷(647mg，6.46mmol)，加热回流2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷-甲醇＝20∶1〕精制得到的残渣，得到暗红色无定形物。将其溶解于二氯甲烷(10ml)中，加入苯酚异氰酸酯(219μl，2.01mmol)，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法〔己烷-乙酸乙酯＝1∶1〕精制得到的残渣，得到红色粉末状标题化合物401mg。收率24％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，t，J＝6.9Hz)，1.47(3H，t，J＝6.8Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.00-2.20(1H，m)，2.50-2.70(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.20-3.50(5H，m)，4.53(2H，q，J＝6.9Hz)，4.54(2H，q，J＝6.8Hz)，5.10-5.30(1H，br)，6.60-6.70(1H，br)，7.00-7.10(1H，m)，7.31(4H，d，J＝4.4Hz)，7.38(1H，s)，8.09(1H，s).
(实施例313)
3，4-二氢-6-硝基-3-酮-7-(3-((苯基氨基羰基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)喹喔啉-2-羧酸
Figure C9880876402011
在实施例312的化合物(401mg，789μmol)的醋酸(4ml)溶液P加入浓盐酸(1ml)，在室温下搅拌22小时。减压浓缩反应液后，加入水(20ml)，用1N氢氧化钠水溶液调节为pH9。将其用乙酸乙酯洗涤后，用浓盐酸调节为pH2。过滤收集析出的晶体，用水洗涤后风干，得到暗褐色粉末状标题化合物42.0mg。收率12％。
mp＞300℃.
HR-FAB-：451.1378(+1.2mmu).
(参考例1)
3-乙氧基-7-硝基-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876402021
在3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯(500mg，1.75mmol)的浓硫酸(5ml)溶液中在40℃下加入硝酸钾(354mg，3.50mmol)，  在同温度下搅拌3小时。在反应液中注入冰水(100ml)，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入氧化很(l)(811mg，3.50mmol)，悬浊于甲苯(10ml)后，在100℃下滴加碘代乙烷(280μl，3.50mmol)，加热回流2小时。冷却后，使用硅藻土过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法〔己烷-乙酸乙酯＝8∶1 〕处理得到的残渣，得到黄褐色油状标题化合物255mg。收率41％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.48(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(3H，t，J＝7.3Hz)，4.56(2H，q，J＝7.3Hz)，4.68(2H，d，J＝7.3Hz)，8.32(1H，s)，8.67(1H，s).
(参考例2)
7-氨基-1，2-二氢-3-乙氧基-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
在参考例1的化合物(4.98g，13.9mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入10％钯-碳(500mg)，在室温、氢气流下搅拌3小时。使用硅藻土过滤除去催化剂后，蒸馏除去溶剂，得到黄色粉末状标题化合物4.01g。收率87％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36(3H，t，J＝7.3Hz)，3.98(2H，brs)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，4.31-4.44(2H，m)，4.49(1H，d，J＝1.5Hz)，4.65(1H，brs)，6.01(1H，s)，7.18(1H，s).
(参考例3)
7-氨基-3-酮-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯
将参考例2的化合物(3.51g，10.6mmol)的乙醇(35ml)溶液中加入浓盐酸(7ml)，在室温下搅拌20小时。蒸馏除去溶剂后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到淡褐色粉末状标题化合物2.69g。收率84％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，4.07-4.13(2H，m)，4.53(1H，d，J＝2.0Hz)，5.10(2H，brs)，6.18(1H，s)，6.70(1H，s)，7.04(1H，d，J＝1.5Hz)，10.36(1H，s).
(参考例4)
5-乙酰胺基-2-((4-羟甲基)咪唑-1-基)-4-硝基三氟甲基苯
在5-乙酰胺基-2-氟-4-硝基三氟甲苯(2.00g，7.51mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入(4-羟甲基)咪唑盐酸盐(5.07g，37.6mmol)，再加入三乙胺(10ml)，在密闭的管中在120℃下搅拌24小时。冷却后，在反应液中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法〔二氯甲烷-甲醇(50∶1 → 20∶1)〕处理残渣，得到淡黄色粉末状标题化合物198mg。收率8％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.12(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.9Hz)，5.02(1H，t，J＝5.9Hz)，7.26(1H，s)，7.79(1H，s)，8.13(1H，s)，8.14(1H，s)，10.69(1H，s).
(参考例5)
5-氨基-2-((4-羟甲基)咪唑-1-基)-4-硝基三氟甲基苯
在参考例4的化合物(17.0mg，59.2μmol)中加入4N盐酸(1ml)，加热回流3小时。减压浓缩反应液，得到的残渣用水洗涤后风干，得到黄色粉末状标题化合物12.0mg。收率83％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：4.39(2H，d，J＝5.4Hz)，4.96(1H，t，J＝5.4Hz)，7.12(1H，s)，7.60(1H，s)，7.66(2H，s)，7.95(1H，s)，8.00(1H，s).
(参考例6)
4，5-二氨基-2-((4-羟甲基)咪唑-1-基)三氟甲基苯
在参考例5的化合物(220mg，728μmol)的乙醇(5ml)溶液中加入10％钯-碳(20.0mg)，在室温、氢气流下搅拌3小时。过滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂，得到淡橙色粉末状标题化合物200mg。收率定量的。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：4.37(2H，d，J＝5.9Hz)，4.89(1H，t，J＝5.9Hz)，5.13(2H，s)，5.42(2H，s)，6.45(1H，s)，6.87(1H，s)，6.99(1H，s)，7.52(1H，s).
(参考例7)
3-乙氧基-7-氟-6-甲硫基喹喔啉-2-羧酸乙酯
Figure C9880876402061
在室温下，向实施例139的化合物(1.00g，3.23mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入甲硫醇钠(249mg，3.55mmol)，在50℃下搅拌8小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法〔己烷-乙酸乙酯＝4∶1〕精制得到的残渣，得到黄色粉末状标题化合物450mg。收率45％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，t，J＝6.9Hz)，1.49(3H，t，J＝6.9Hz)，2.62(3H，s)，4.51(2H，q，J＝6.9Hz)，4.57(2H，q，J＝6.9Hz)，7.51(1H，d，J＝7.3Hz)，7.68(1H，d，J＝10.3Hz).
(生物活性)
对AMPA受体的结合试验
在由白鼠大脑皮层配制的粗突触膜标准品中加入与AMPA受体选择性结合的〔3H〕-AMPA(最终浓度：5nM)、硫氰酸钾(最终浓度：100mM)及被测化合物，在0℃下培养30分钟。通过吸引过滤停止反应后，用液体闪烁计数器测定膜上的放射活性。从总结合量中减去谷氨酸(0.1mM)存在条件下的非特异结合量求出〔3H〕-AMPA的特异结合量。以没有被测化合物存在条件下的〔3H〕-AMPA结合作为100，求出使之降低50％的化合物浓度(IC50值)，将其转化为Ki值，计算出各化合物对AMPA受体的结合能。(Eur.J.Pharmacol.，1993.， 246，195-204)
表19
活性表-A
Figure C9880876402071
被测化合物        Q                  [3H]-AMPA Ki：nM)
实施例5           Cl                 1260
实施例6           F                  2010
实施例7           Br                 630
实施例8           CH3              330
实施例35          
Figure C9880876402072
        2040
实施例36          
Figure C9880876402073
        450
实施例37          
Figure C9880876402074
     330
实施例39          Me2N-            910
实施例62                 860
实施例66                  360
活性表-B
Figure C9880876402081
                                          [3H]-AMPA
被测化合物     Y     U     W
                                          (Ki：nM)
实施例79       CH    NH    4-CO2H-Ph        37.3
实施例80       CH    NH    2-F-4-CO2H-Ph    11.8
实施例83       N     O     4-CO2H-Ph        15.8
活性表-C
Figure C9880876402082
                                           [3H]-AMPA
被测化合物     Y     U     W
                                            (Ki：nM)
实施例88       N     O     Ph                86.2
实施例96       N     O     2-F-Ph            28.2
实施例101      N     O     2-CF3-Ph          32.3
实施例115      N     O     4-CO2H-Ph         21.6
实施例116      N     O     3-CO2H-Ph         27.3
实施例119      N     NH    4-CO2H-Ph         28.2
活性表-D
Figure C9880876402091
                                [3H]-AMPA
被测化合物    Y    U    W
                                 (Ki：nM)
实施例121     N    O    Ph        172
实施例123     N    O    3-Br-Ph   48.1
由上述结果可知本发明6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物是对兴奋性氨基酸受体，特别是non-NMDA受体中的AMPA受体具有优良拮抗作用的新型化合物。
这些本发明的化合物由于可以抑制与引起神经细胞死亡的兴奋性氨基酸的AMPA受体结合，所以对于治疗上述兴奋性氨基酸引起的脑神经细胞障碍等有效，另外，未发现对NMDA受体具有拮抗作用的药物所具有的副作用，可以说是有用的化合物。

Claims (18)

1.通式(1)表示的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐，
Figure C988087640002C1
式(1)中Q表示卤素原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、
或通式(2)
              Ar-P-         (2)
或通式(3)
              L-A-          (3)
或通式(5)
R表示硝基、三氟甲基、-SO2Me、-SO2NH2；
R1表示氢原子、低级烷基；
R2表示羟基、低级烷氧基；
上述式(2)中，Ar表示苯基、萘基；P表示低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基、氧、硫原子；
上述式(3)中，A表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基，L表示通式(4)
Figure C988087640003C1
上述式(4)中，V表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基，T表示苯基、萘基、5元或6元杂环、氢原子、羟基、硫醇基、可以被甲基取代的氨基、低级烷氧基羰基、羧基、醛基、或通式(4-a)
或通式(4-b)
Figure C988087640003C3
或通式(4-c)
式(4-a)、(4-b)、(4-c)中U表示氧原子、硫原子；X表示氧原子、硫原子；W表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R3表示芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；R4和R5表示相同或不同的芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环、氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基；
环B表示可以含有1个或2个氧、氮、硫原子的饱和或不饱和杂环；m表示0或1；
上述式(4)中T表示的苯基、萘基、5元或6元杂环上、环B表示的饱和或不饱和杂环上、式(4-a)、(4-b)、(4-c)中W、R3、R4、R5表示的芳烷基、苯基、萘基、5元或6元杂环上可以具有从甲基、甲氧基、卤素、硝基、羟基、羟基乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、异丙基、乙氧基羰基甲基、二甲基氨基、氰基中选出的1个以上的取代基；
上述式(5)中，R6和R7相同或不同，表示氢原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、环烷基、苯基、芳烷基。
2.如权利要求1所述的通式(1)表示的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐，
其中，式(1)中的R、R1、R2与权利要求1中的定义相同；Q表示卤素原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、或通式(2)
              Ar-P-        (2)
或通式(5)
Figure C988087640004C2
其中，式(2)中的Ar和P以及式(5)中的R6和R7与权利要求1中的定义相同。
3.如权利要求1所述的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐，用通式(1-a)表示，
其中，L、R1、R2与权利要求1中的定义相同；
A表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基。
4.如权利要求1所述的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐，用通式(1-b)表示，
其中，L、R、R1、R2与权利要求1中的定义相同；
A表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基。
5.如权利要求1所述的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐，用通式(8)表示，
其中，T、V、R、R1、R2与权利要求1中的定义相同；Y表示氮原子、＝CH-；A表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基。
6.如权利要求5所述的用通式(8)表示的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐，
其中，T与权利要求1中的定义相同；
V表示单键、低级亚烷基；
A表示单键、低级亚烷基；
Y表示氮原子、＝CH-；
R表示硝基、三氟甲基、-SO2Me、-SO2NH2；
R1表示氢原子；
R2表示羟基、低级烷氧基。
7.如权利要求1所述的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐，用通式(9)表示，
其中，T、V、R、R1、R2与权利要求1中的定义相同；
A表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基。
8.如权利要求7所述的用通式(9)表示的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐，
其中，T与权利要求1中的定义相同；
V表示单键、低级亚烷基；
A表示单键、低级亚烷基；
R表示硝基、三氟甲基、-SO2Me、-SO2NH2；
R1表示氢原子；
R2表示羟基、低级烷氧基。
9.如权利要求1所述的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐，化合物为7-(3-(((4-羧基苯基)氨基羰基氨基)甲基)吡咯-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸。
10.如权利要求1所述的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐，化合物为7-(4-(((4-羧基苯基)氨基羰基氨基)甲基)咪唑-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸。
11.如权利要求1所述的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐，化合物为7-(4-((N-(4-羧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑-1-基)-3，4-二氢-3-酮-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸。
12.如权利要求1所述的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐，化合物为7-(4-((N-(4-羧基苯基)氨基甲酰氧基)甲基)咪唑基)-3，4-二氢-6-硝基-3-酮喹喔啉-2-羧酸。
13.用于制备如权利要求1所述的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐的合成中间体，该合成中间体用通式(10)表示，
Figure C988087640008C1
式(10)中Q表示卤素原子、可以被卤素原子取代的低级烷基、或通式(2)
                Ar-P-    (2)
或通式(3)
                L-A-     (3)
或通式(5)
R表示硝基、三氟甲基、-SO2Me、-SO2NH2；
R2表示羟基、低级烷氧基；
R12表示可以被卤素原子取代的低级烷基、芳烷基；
上述式(2)中，Ar和P与权利要求1中的定义相同；
上述式(3)中，A表示单键、低级亚烷基、低级亚烯基，L与权利要求1中的定义相同；
上述式(5)中，R6和R7与权利要求1中的定义相同。
14.用于制备如权利要求1所述的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐的合成中间体，该合成中间体用通式(11)表示，
Figure C988087640008C3
其中，Q、R、R1、R2与权利要求1中的定义相同。
15.对AMPA受体具有拮抗作用的兴奋性氨基酸受体拮抗药，其特征在于含有如权利要求1所述的用通式(1)表示的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐的一种以上作为有效成份。
16.如权利要求15所述的对AMPA受体具有拮抗作用的兴奋性氨基酸受体拮抗药，其特征在于含有如权利要求2所述的用通式(1)表示的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐的一种以上作为有效成份。
17.如权利要求15所述的对AMPA受体具有拮抗作用的兴奋性氨基酸受体拮抗药，其特征在于含有如权利要求3所述的用通式(1-a)表示的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐的一种以上作为有效成份。
18.如权利要求15所述的对AMPA受体具有拮抗作用的兴奋性氨基酸受体拮抗药，其特征在于含有如权利要求4所述的用通式(1-b)表示的6，7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐的一种以上作为有效成份。
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