CN115583937B - 以吲哚或氮杂吲哚为母核的kras抑制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式（I）所示的化合物，其互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐。本发明的以吲哚或氮杂吲哚为母核的小分子抑制剂是以KRAS蛋白为靶点。通过抑制KRAS试验确认本发明所制备的新型化合物有良好的KRAS抑制活性，并且对含有KRAS突变的人非小细胞肺癌H358具有很好的抑制作用，且对正常细胞例如对肺部正常上皮细胞Beas‑2B没有毒性，后续可以用于作为制备治疗肺癌、结肠癌、胰腺癌和膀胱癌等恶性肿瘤的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及以吲哚或氮杂吲哚为母核的KRAS抑制剂及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是一类严重危害人类生命健康的基因变异性疾病。RAS基因是人类肿瘤中突变频率最高的基因之一。其编码的产物RAS蛋白是一种鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，是细胞信号转导通路中至关重要的分子开关，在细胞增殖、分化和调亡等生命过程中起着重要的调节作用。RAS基因的突变致使细胞信号通路失控，与人类30%恶性肿瘤的发生、发展和预后不良密切相关。
KRAS蛋白是RAS家族中最常见的突变亚型，约占RAS家族突变总数的85%。KRAS一度被认为是不可成药的靶点，究其原因，主要有两个：（1）KRAS和内源性配体GDP/GTP的亲和力非常强，达到了皮摩尔级别，无法开发竞争性抑制剂；（2）KRAS蛋白表面光滑，没有较深的疏水口袋，无法开发变构抑制剂。因此，人们一直希望能研发出靶向KRAS蛋白的抗肿瘤药物，但是该过程进展缓慢。然而经过近三十年的努力，人们终于对KRAS突变体的抑制剂的研究取得了较大进展，例如安进公司开发的AMG510作为KRAS G12C抑制剂，于2021年获得美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌以及结直肠癌。因此，开发靶向KRAS的小分子抑制剂具有十分重要的意义。
发明内容
本发明提供新型的以吲哚或氮杂吲哚为母核的KRAS抑制剂及其制备方法和应用。本发明基于KRAS结构特点，设计新型的以吲哚或氮杂吲哚为母核的小分子抑制剂，该吲哚或氮杂吲哚母核取代芳香环或芳杂环为疏水结合区域，与KRAS蛋白发生π-π相互作用；另外，丙烯酰基团与KRAS蛋白的G12C突变氨基酸位点共价结合。经KRAS抑制活性评价发现本发明的新型化合物有良好的KRAS抑制活性，对带有KRAS突变的细胞，例如人非小细胞肺癌细胞H358具有良好的抑制活性，可用于制备治疗持有KRAS突变的肺癌等恶性肿瘤的药物。
本发明的化合物是KRAS的小分子抑制剂，目前针对此靶点的抑制剂较少。RAS原癌基因的突变是人类癌症中最常见的激活突变，驱动人类30% 肿瘤的发生与发展，因此人们一直希望能够研发出靶向RAS 蛋白的抗肿瘤药物，但进展缓慢。KRAS蛋白是RAS家族中最常见的突变亚型，约占Ras家族突变总数的85%。因此开发KRAS小分子抑制剂具有十分重要的意义。针对根据本发明制备的以吲哚或氮杂吲哚为母核的小分子抑制剂进行KRAS的抑制活性评价，以及对KRAS突变的人非小细胞肺癌的抑制活性和选择性研究，探索其构效关系，为开发靶向KRAS蛋白肺癌药物的开发提供理论依据。
本发明的目的通过以下方案来实现：
本发明首先提供式（I）所示的化合物，其互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐：
（I）
其中：
R1选自H、卤素，无取代或任选被一个，两个或更多个RA取代的如下基团：C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C6-20芳基、C3-20环烷基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基；
RA选自卤素、羟基、C1-20烷基、C1-20烷氧基或卤代C1-20烷基；
n为1或2；
L选自化学键、-S(O)2-、羰基或亚砜基；
R2选自无取代或任选被一个，两个或更多个RB取代的如下基团：C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C6-20芳基、C3-20环烷基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基；
RB选自卤素、羟基、氰基、C1-20烷基、C1-20烷氧基或卤代C1-20烷基；
R3选自无取代或任选被一个，两个或更多个RE取代的3-20元杂环基；
RE选自卤素、羟基、氰基、C1-20烷基、C1-20烷氧基或卤代C1-20烷基；
Ra、Rb和Rc相同或不同，各自独立地选自下列基团：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-COOC1-6烷基、甲酰基、-CONHC1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、甲酰氨基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基亚磺酰基、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、3-20元杂环基、C6-20芳基和5-20元杂芳基；
X为氢、C1-20烷基、或卤素；
A1、A2、A3、A4、A5相同或不同，彼此独立地选自C、CH或氮。
根据本发明的实施方案，R1选自H、卤素，无取代或任选被一个，两个或更多个RA取代的如下基团：C6-12芳基、C3-10环烷基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
RA选自羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
n为1或2；
L选自化学键、-S(O)2-或羰基；
R2选自无取代或任选被一个，两个或多个RB取代的如下基团：C6-12芳基，5-12元杂芳基；
RB选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
R3选自5-12元杂环基；
X为氢、C1-6烷基或卤素；
A1、A2、A3、A4、A5相同或不同，彼此独立地选自C、CH或氮。
根据本发明的实施方案，R1选自卤素，C1-3烷基取代的5-12元杂芳基，卤代C6-12芳基，羟基和卤素取代的C6-12芳基，C6-12芳基，5-12元杂芳基，卤代5-12元杂芳基，卤代C1-3烷基取代的C6-12芳基，C1-3烷基取代的C6-12芳基；
R2选自C6-12芳基，5-12元杂芳基，卤代C6-12芳基，卤代C1-3烷基取代的C6-12芳基，C1-3烷基取代的C6-12芳基，C1-3烷氧基取代的C6-12芳基或氰基取代的C6-12芳基；
R3选自5-12元杂环基；
n为1或2；
L选自化学键或者-S(O)2-或羰基；
X选自H，C1-3烷基或者卤素；
Ra、Rb和Rc选自H。
根据本发明的实施方案，A1、A2、A3、A4、A5相同或不同，彼此独立地选自C或CH。
式（I）所示的化合物具有如下结构：
根据本发明优选的实施方案，式（I）所示的化合物选自如下结构：
本发明还提供制备上述式（I）所示化合物的方法，包括如下步骤：
当R1中至少一个为卤素时，所述方法为：将式（I-a）所示化合物与中间体式（I-b）所示化合物进行反应得到式（I’）所示化合物；
其中，A1、A2、A3、A4、A5、n、R2、R3、Ra、Rb、Rc、L、X具有上文所述定义；R1为卤素；La为离去基团例如卤素；
或者，当式（I）中R1均不为卤素时，所述方法为：将式（I’）所示化合物与中间体R1-B(OH) 2进行反应得到式（I）所示化合物。
本发明还提供如上所述式（I）所示化合物，其互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备KRAS抑制剂中的用途。
根据本发明的实施方案，所述KRAS抑制剂用于治疗癌症，优选用于治疗KRAS G12C突变引发的癌症，所述癌症包括肺癌、结肠癌、胰腺癌和膀胱癌等，优选非小细胞肺癌，还优选KRAS G12C突变引发的人非小细胞肺癌。
本发明还提供一种药物组合物，其包括式（I）所示化合物，其互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述药物组合物作为KRAS抑制剂。
根据本发明的实施方案，所述KRAS抑制剂用于治疗癌症，优选用于治疗KRAS G12C突变引发的癌症，所述癌症包括肺癌、结肠癌、胰腺癌和膀胱癌等，优选非小细胞肺癌，还优选KRAS G12C突变引发的人非小细胞肺癌。
有益效果
本发明涉及的新型的以吲哚或氮杂吲哚为母核的小分子抑制剂是以KRAS蛋白为靶点。通过抑制KRAS试验确认本发明所制备的新型化合物有良好的KRAS抑制活性，并且对含有KRAS突变的人非小细胞肺癌H358具有很好的抑制作用，且对正常细胞例如对肺部正常上皮细胞Beas-2B没有毒性，后续可以用于作为制备治疗肺癌、结肠癌、胰腺癌和膀胱癌等恶性肿瘤的药物。
术语定义和说明
术语“C1-20烷基”应理解为表示具有1~20个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，优选为C1-10烷基。“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6、个碳原子（“C1-6烷基”），例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子（“C1-3烷基”），例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
“C1-20烷氧基”指代基团-O-C1-20烷基，所述C1-20烷基具有如上所述定义。
“卤素”指代氟、氯、溴或碘。
术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3~20个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
“3-20元杂环基” 意指饱和或不饱和的含3至20个原子的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子（如果存在的话）与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。
术语“C6-20芳基”应理解为表示具有6~20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环（“C6-14芳基”），特别是具有6个碳原子的环（“C6芳基”），例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环（“C9芳基”），例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环（“C10芳基”），例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环（“C13芳基”），例如芴基，或者是具有14个碳原子的环（“C14芳基”），例如蒽基。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5~20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
“C2-20烯基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11……或20个碳原子，特别是2或3个碳原子（“C2-3烯基”），应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
“C2-20炔基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11……或20个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1化合物I-1 的合成
将氢氧化钾（13.6 g, 243.3 mmol）溶于甲醇（126 mL），加入6-溴吲哚（8.9 g,45.9 mmol）使之溶解，然后一次性加入4-哌啶酮盐酸盐水合物（17.9 g, 116.6 mmol），回流过夜。反应结束后，待反应液冷却，过滤除去氯化钾，滤液浓缩至剩下三分之一的体积，加入水生成固体沉淀，抽滤并用少量乙醚洗涤，得到10.0 g黄色固体化合物I-1，收率为80%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (bs, 1H),3.35 (bs, 2H), 2.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.32 (bs, 2H).
实施例2化合物I-2 的合成
将化合物I-1（2.0 g, 7.25 mmol），Boc酸酐（1.6 g, 7.25 mmol）溶于二氯甲烷（20 mL）,加入三乙胺（1.2 mL, 8.69 mmol），室温反应1 h。减压浓缩，硅胶色谱柱分离纯化，得到2.0 g淡黄色固体化合物I-2，收率为74%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.16(s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.7Hz, 0H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.65 (t, J =5.7 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
实施例3化合物I-3 的合成
将化合物I-2（0.74 g, 1.98 mmol），碘苯（0.27 mL, 2.38 mmol），碘化亚铜（0.019 mL, 0.10 mmol），无水磷酸钾（0.88 g, 4.16 mmol）和1,2-环己二胺（0.05 mL,0.40 mmol）溶于甲苯（15 mL），在氮气保护下90 °C加热反应24 h。反应结束后，待反应液冷却即加入水（60 mL），用乙酸乙酯（60 mL）萃取三次，合并有机相，饱和食盐水（90 mL）洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶色谱柱分离纯化，得到0.59 g淡黄色固体化合物I-3，收率为66%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 2H), 7.46 – 7.41 (m, 2H), 7.41 – 7.34 (m, 1H),7.30 – 7.24 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.13 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
实施例4化合物I-4 的合成
将化合物I-3（1.44 g, 3.18 mmol）溶于三氟乙酸（7 mL）和二氯甲烷（28 mL），室温下反应30 min，用氮气吹除大部分三氟乙酸后，用二氯甲烷稀释，在冰水浴中用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷（60 mL）萃取三次，合并有机相，饱和食盐水（90 mL）洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干燥，得到1.26 g橙色固体化合物I-4，直接用于下一步反应。
实施例5化合物I-5 的合成
将化合物I-4（1.26 g, 3.61 mmol）溶于二氯甲烷（50 mL），0 °C下加入三乙胺（1.5 mL, 10.83 mmol）和丙烯酰氯（0.33 mL, 3.97 mmol），15 °C左右反应30 min。反应结束后加入水（60 mL），用二氯甲烷（60 mL）萃取三次，合并有机相，饱和食盐水（90 mL）洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶色谱柱分离纯化，得到0.81 g化合物I-5，两步收率为63%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 – 7.35 (m, 3H), 7.31 – 7.24 (m, 2H),6.63 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 6.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 23.9 Hz, 1H),5.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.39 – 4.27 (m, 2H), 3.86 (dt, J = 48.8, 5.7 Hz,2H), 2.63 (s, 2H).
实施例6化合物I-6 的合成
将化合物I-5（0.10 g, 0.246 mmol），4-甲基吡啶-3-硼酸（0.067 g, 0.492mmol），碳酸钠（0.078 g, 0.738 mmol）和四三苯基磷钯（0.028 g, 0.0246 mmol）溶于二氧六环（2.4 mL）和水（1.4 mL）的混合溶液中，95 °C反应4 h。反应结束后，待反应液冷却即加入水（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL）萃取三次，合并有机相，饱和食盐水（30 mL）洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶色谱柱分离纯化，得到0.049 g化合物I-6，收率为47%。1HNMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 5H), 7.40 – 7.32 (m, 2H), 7.19 – 7.13 (m, 2H),6.71 – 6.59 (m, 1H), 6.42 – 6.18 (m, 2H), 5.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.42 –4.29 (m, 2H), 3.89 (dt, J = 48.6, 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
实施例7化合物I-7 的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为4-氯苯硼酸，由此得到化合物I-7，收率为43%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.94 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H),7.65 (s, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 6H), 7.43 – 7.29 (m, 5H), 6.70 – 6.59 (m, 1H),6.40 – 6.19 (m, 2H), 5.73 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.89 (d, J =36.3 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H).
实施例8化合物I-8 的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为2-氟-6-羟基苯硼酸，由此得到化合物I-8，收率为26%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 – 7.45 (m, 5H), 7.37 (dt, J = 8.1,3.9 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 15.1, 8.0 Hz, 2H), 6.96 – 6.79 (m, 1H), 6.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 35.7 Hz, 2H), 3.83– 3.74 (m, 2H), 2.62 (d, J = 19.9 Hz, 2H).
实施例9化合物I-9 的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为1-萘硼酸，由此得到化合物I-9，收率为38%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (dd,J = 13.5, 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H),7.56 – 7.42 (m, 7H), 7.43 – 7.28 (m, 4H), 6.74 – 6.59 (m, 1H), 6.33 (t, J =18.0 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 25.3 Hz, 2H),3.91 (d, J = 48.9 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H).
实施例10化合物I-10 的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为5-吲哚硼酸，由此得到化合物I-10，收率为20%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.95(dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3, 1.5Hz, 1H), 7.57 – 7.27 (m, 9H), 7.23 – 7.19 (m, 1H), 6.75 – 6.61 (m, 1H), 6.58(t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.43 – 6.19 (m, 2H), 5.73 (ddd, J = 12.6, 10.6, 2.2 Hz,1H), 4.48 – 4.30 (m, 2H), 3.90 (dt, J = 56.8, 5.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H).
实施例11化合物I-11 的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为2-氟苯硼酸，由此得到化合物I-11，收率为60%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.56 – 7.25 (m, 9H), 7.21 – 7.09 (m, 2H), 6.72 – 6.59 (m, 1H), 6.40– 6.21 (m, 2H), 5.73 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 3.89 (dt, J =50.2, 5.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H).
实施例12化合物I-12 的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为2-氟-5-吡啶硼酸，由此得到化合物I-12，收率为90%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H),7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 – 7.63 (m, 2H), 7.61 – 7.31 (m, 7H), 6.98 (dd,J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.73 – 6.60 (m, 1H), 6.41 – 6.20 (m, 2H), 5.75 (dd, J =10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 24.8 Hz, 2H), 3.91 (dt, J = 47.6, 5.7 Hz,2H), 2.69 (s, 2H).
实施例13化合物I-13 的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为4-三氟甲基苯硼酸，由此得到化合物I-13，收率为14%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.72 – 7.63 (m, 5H), 7.57 – 7.33 (m, 7H), 6.72 – 6.59 (m, 1H), 6.39 – 6.21(m, 2H), 5.74 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 25.9 Hz, 2H), 3.90 (dt, J =48.5, 5.6 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
实施例14化合物I-14 的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为2-异丙基苯硼酸，由此得到化合物I-14，收率为82%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.51 – 7.44 (m, 5H), 7.40 – 7.29 (m, 4H), 7.23 – 7.14 (m, 3H), 6.71 – 6.59(m, 1H), 6.40 – 6.23 (m, 2H), 5.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 25.7Hz, 2H), 3.90 (dt, J = 49.7, 5.7 Hz, 2H), 3.12 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.69 (s,2H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
实施例15化合物I-15 的合成
参照实施例3，将其中的碘苯替换为邻氟碘苯，由此得到化合物I-15，收率为49%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 – 7.37 (m, 3H),7.29 (dh, J = 7.6, 1.7 Hz, 3H), 7.19 – 7.18 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.14 (q, J= 2.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
实施例16化合物I-16 的合成
参照实施例5，得到化合物I-16，两步收率为53%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 – 7.37 (m, 3H), 7.34 – 7.25 (m, 3H), 7.20 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 6.71 – 6.55 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 16.7, 6.2 Hz, 1H), 6.19(d, J = 24.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 26.0 Hz, 2H),3.86 (dt, J = 48.7, 5.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H).
实施例17化合物I-17 的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为2-异丙基苯硼酸，由此得到化合物I-17，收率为78%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.48 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H), 7.40 – 7.15 (m, 10H), 6.72 – 6.59 (m, 1H),6.40 – 6.24 (m, 2H), 5.73 (dd, J = 10.6, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 26.3, 3.2Hz, 2H), 3.89 (dt, J = 49.7, 5.7 Hz, 2H), 3.11 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.68 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
实施例18 化合物I-18 的合成
参照实施例6，得到化合物I-18，收率50%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.43(d, J = 19.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 – 7.45 (m, 1H), 7.41 –7.13 (m, 7H), 6.72 – 6.58 (m, 1H), 6.38 – 6.23 (m, 2H), 5.72 (d, J = 10.5 Hz,1H), 4.37 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 3.89 (dt, J = 49.1, 5.7 Hz, 2H), 2.68 (s,2H), 2.29 (s, 3H).
实施例19化合物II-1 的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为4-氯苯硼酸，由此得到化合物II-1，收率为76%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.59 – 7.51 (m, 3H), 7.43 – 7.33 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H),6.18 (s, 1H), 4.14 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.57 (s,2H), 1.49 (s, 9H).
实施例20化合物II-2 的合成
将化合物II-I（0.1 g, 0.245 mmol）溶于无水THF（4 mL），在氮气保护，0 °C条件下加入60%氢化钠（0.015 g, 0.27 mmol），搅拌10 min，然后加入对三氟甲基苯磺酰氯（0.12 g, 0.49 mmol）室温反应3 h。反应结束后，加入冰水（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL）萃取三次，合并有机相，饱和食盐水（30 mL）洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶色谱柱分离纯化，得到0.07g淡化合物II-2，收率为47%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.17(s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 – 7.41 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 4.12(d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
实施例21化合物II-3 的合成
参照实施例5，得到化合物II-3，两步收率为63%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ8.17 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 – 7.38 (m, 9H), 6.70 – 6.53 (m,1H), 6.41 – 6.15 (m, 2H), 5.74 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 30.2 Hz,2H), 3.86 (dt, J = 45.4, 5.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H).
实施例22化合物II-4 的合成
参照实施例20，将其中的对三氟甲基苯磺酰氯替换为对甲基苯磺酰氯，由此得到II-4，收率为65%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 3H), 7.57 – 7.50 (m, 3H), 7.43 (td, J = 5.5, 2.6 Hz,3H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.14 – 4.08 (m, 2H), 3.66 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
实施例23化合物II-5 的合成
参照实施例5，得到II-5，两步收率为76%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.16(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.53 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz,3H), 7.49 – 7.38 (m, 3H), 7.27 – 7.19 (m, 2H), 6.71 – 6.53 (m, 1H), 6.43 –6.15 (m, 2H), 5.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.42 – 4.24 (m, 2H), 3.86 (dt, J =45.6, 5.7 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
实施例24化合物II-6 的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为2-氟-5-吡啶硼酸，由此得到II-6，收率为55%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.45 (s, 2H), 8.00 (td, J = 8.1,2.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.27 – 7.21 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.14(s, 2H), 3.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
实施例25化合物II-7 的合成
参照实施例20，得到如上所示化合物，收率为47%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿)δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 – 7.41 (m, 4H), 6.21 (s, 1H),4.12 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.49 (s,9H).
实施例26化合物II-8 的合成
参照实施例5，得到如上所示化合物，两步收率为83%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.42 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.82 (dd, J =8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 31.4, 9.2 Hz, 2H),7.03 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.69 – 6.53 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.7 Hz,1H), 6.24 (d, J = 27.7 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 28.0Hz, 2H), 3.86 (dt, J = 42.2, 5.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H).
实施例27化合物II-9 的合成
参照实施例5，将其中的丙烯酰氯替换为2-甲基丙烯酰氯，由此得到如上所示化合物，两步收率为86%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57– 7.40 (m, 6H), 6.25 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.80(s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.99 (s, 3H).
实施例28化合物II-10 的合成
参照实施例5，将其中的丙烯酰氯替换为2-氟丙烯酰氯，由此得到如上所示化合物，两步收率为80%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58– 7.39 (m, 6H), 6.25 (s, 1H), 5.32 (dd, J = 48.2, 4.0 Hz, 1H), 5.17 (dd, J =16.8, 4.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.62 (s, 2H).
实施例29化合物II-11 的合成
参照实施例5，将其中的丙烯酰氯替换为2-氟丙烯酰氯，由此得到如上所示化合物，两步收率为84%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.05 – 7.94 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz,2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H),6.24 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 47.7, 3.5 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 16.8, 3.5 Hz,1H), 4.29 (s, 2H), 3.95 – 3.72 (m, 2H), 2.62 (s, 2H).
实施例30化合物II-12 的合成
参照实施例5，将其中的丙烯酰氯替换为2-甲基丙烯酰氯，由此得到如上所示化合物，两步收率为66%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 – 7.93 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J =8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.29 (s, 2H),3.79 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.98 (s, 3H).
实施例31化合物II-13 的合成
参照实施例20，将其中的对三氟甲基苯磺酰氯替换为2-甲氧基苯甲酰氯，由此得到如上所示化合物，收率为78%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.67 (s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.16 – 7.97 (m, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 1H), 7.61 – 7.40 (m, 3H), 7.17– 6.94 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.47 (m, 9H).
实施例32化合物II-14 的合成
参照实施例5，得到如上所示化合物，两步收率为48%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.64 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J =10.1, 7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 – 7.38 (m, 3H), 7.13 –6.92 (m, 4H), 6.65 – 6.51 (m, 1H), 6.36 – 6.13 (m, 2H), 5.69 (d, J = 10.3 Hz,1H), 4.29 (d, J = 26.4 Hz, 2H), 3.92 – 3.65 (m, 5H), 2.46 (s, 2H).
实施例33化合物II-15 的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为2-异丙基苯硼酸，由此得到如上所示化合物，收率为55%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.22 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.41 – 7.31 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.24 –7.16 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.14 (d, J = 3.4Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.12 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H),1.49 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
实施例34化合物II-16 的合成
参照实施例20，将其中的对三氟甲基苯磺酰氯替换为邻氟苯磺酰氯，由此得到如上所示化合物，收率为85%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.00 (ddd, J = 8.0, 7.0,1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dddd,J = 8.2, 6.6, 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.40 – 7.31 (m, 2H), 7.25 – 7.06 (m, 5H),6.24 (s, 1H), 4.13 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.91 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
实施例35化合物II-17 的合成
参照实施例5，得到如上所示化合物，两步收率为76%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.01 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (q, J = 7.4, 5.7 Hz, 2H),7.66 – 7.50 (m, 2H), 7.42 – 7.31 (m, 2H), 7.28 – 7.04 (m, 5H), 6.72 – 6.54(m, 1H), 6.40 – 6.20 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.41 – 4.26(m, 2H), 3.87 (dt, J = 46.9, 5.6 Hz, 2H), 2.90 (hept, J = 7.1 Hz, 1H), 2.63(d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
实施例36化合物II-18 的合成
参照实施例5，将其中的丙烯酰氯替换为2-甲基丙烯酰氯，由此得到如上所示化合物，两步收率为84%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.01 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.8Hz, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.65 – 7.49 (m, 2H), 7.41 – 7.32 (m, 2H), 7.28– 7.06 (m, 5H), 6.28 (d, J = 27.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.31(s, 2H), 3.85 (d, J = 35.3 Hz, 2H), 2.91 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61 (s,2H), 2.01 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
实施例37化合物II-19 的合成
参照实施例5，将其中的丙烯酰氯替换为2-氟丙烯酰氯，由此得到如上所示化合物，两步收率为57%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.01 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.7Hz, 1H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.50 (m, 1H),7.37 (qd, J = 8.0, 1.8 Hz, 2H), 7.29 – 7.04 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 5.31 (dd,J = 47.3, 3.1 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 16.8, 3.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.4 Hz,2H), 3.85 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 2.89 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.09(d, J = 6.8 Hz, 6H).
实施例38化合物II-20 的合成
参照实施例20，将其中的对三氟甲基苯磺酰氯替换为邻甲氧基苯磺酰氯，由此得到如上所示化合物，收率为44%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.03 (dd, J = 7.9,1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 – 7.64 (m, 2H), 7.49 (ddd, J =8.4, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.40 – 7.30 (m, 2H), 7.21 – 7.08 (m, 3H), 7.00 (td, J= 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.14 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91 (h, J = 6.9 Hz,1H), 2.57 (s, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
实施例39化合物II-21 的合成
参照实施例5，得到如上所示化合物，两步收率为68%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 – 7.63 (m, 3H), 7.49 (ddd, J = 8.8, 7.5,1.8 Hz, 1H), 7.41 – 7.29 (m, 2H), 7.18 (td, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.03 – 6.96 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 –6.55 (m, 1H), 6.40 – 6.19 (m, 2H), 5.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J =30.3 Hz, 2H), 3.88 (dt, J = 49.3, 5.7 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.90(hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
实施例40化合物II-22 的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为1-萘硼酸，由此得到如上所示化合物，收率为95%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.31 (s, 1H), 8.00 – 7.77 (m,4H), 7.57 – 7.18 (m, 7H), 6.23 (s, 1H), 4.16 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.75 – 3.65(m, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
实施例41化合物II-23 的合成
参照实施例20，将其中的对三氟甲基苯磺酰氯替换为邻氟苯磺酰氯，由此得到如上所示化合物，收率为95%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.03 – 7.96 (m, 2H), 7.93– 7.84 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H),7.62 – 7.45 (m, 3H), 7.42 – 7.23 (m, 4H), 7.13 (ddd, J = 9.6, 8.3, 1.1 Hz,1H), 6.27 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.50(s, 9H).
实施例42化合物II-24 的合成
参照实施例5，得到如上所示化合物，两步收率为90%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.03 – 7.97 (m, 2H), 7.93 – 7.82 (m, 3H), 7.75 – 7.64 (m, 2H), 7.60 –7.45 (m, 3H), 7.43 – 7.31 (m, 3H), 7.28 – 7.21 (m, 1H), 7.15 – 7.07 (m, 1H),6.71 – 6.54 (m, 1H), 6.40 – 6.21 (m, 2H), 5.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.41 –4.25 (m, 2H), 3.88 (dt, J = 54.7, 5.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H).
实施例43化合物II-25 的合成
参照实施例5，将其中的丙烯酰氯替换为2-氟丙烯酰氯，由此得到如上所示化合物，两步收率为92%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.04 – 7.98 (m, 2H), 7.94 –7.84 (m, 3H), 7.75 – 7.68 (m, 2H), 7.61 – 7.46 (m, 3H), 7.44 – 7.23 (m, 4H),7.16 – 7.09 (m, 1H), 6.35 – 6.22 (m, 1H), 5.33 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 5.18(dd, J = 16.8, 3.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 25.0 Hz,2H), 2.69 (s, 2H).
实施例44化合物II-26 的合成
参照实施例20，将其中的对三氟甲基苯磺酰氯替换为邻三氟甲基苯磺酰氯，由此得到如上所示化合物，收率为72%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.00 – 7.78 (m,5H), 7.74 – 7.65 (m, 3H), 7.64 – 7.29 (m, 7H), 6.31 (s, 1H), 4.16 (s, 2H),3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
实施例45化合物II-27 的合成
参照实施例5，得到如上所示化合物，两步收率为69%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.00 – 7.83 (m, 5H), 7.75 – 7.28 (m, 10H), 6.72 – 6.55 (m, 1H), 6.42 –6.25 (m, 2H), 5.74 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 36.9 Hz, 2H), 3.88 (dt,J = 51.5, 5.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H).
实施例46化合物II-28 的合成
参照实施例20，得到如上所示化合物，收率为76%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿)δ 8.09 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.02 – 7.82 (m, 5H), 7.74 – 7.68 (m, 3H),7.59 – 7.48 (m, 3H), 7.46 – 7.35 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 4.14 (q, J = 2.8 Hz,2H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
实施例47化合物II-29 的合成
参照实施例5，得到如上所示化合物，两步收率为80%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 – 7.80 (m, 3H), 7.74 –7.68 (m, 3H), 7.61 – 7.48 (m, 3H), 7.46 – 7.35 (m, 3H), 6.70 – 6.55 (m, 1H),6.40 – 6.23 (m, 2H), 5.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 35.3 Hz, 2H),3.88 (dt, J = 51.2, 5.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 2H).
实施例48 化合物II-30 的合成
参照实施例20，将其中的对三氟甲基苯磺酰氯替换为邻三氟甲基苯磺酰氯，由此得到如上所示化合物，收率为58%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.99 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 – 7.53 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.40(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.12 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
实施例49化合物II-31 的合成
参照实施例5，得到如上所示化合物，两步收率为79%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.66 – 7.45 (m, 4H), 7.39 – 7.34 (m, 1H), 6.67 – 6.53 (m, 1H),6.34 – 6.12 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 26.3 Hz,2H), 3.83 (dt, J = 42.4, 5.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H).
实施例50化合物II-32的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为2-氟-6-羟基苯硼酸，由此得到如上所示化合物，收率为61%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H),8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H),7.86 – 7.78 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 6.95 – 6.73 (m, 2H), 6.68 (t, J =9.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.7, 2.8 Hz, 1H), 5.69(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 34.6 Hz, 2H), 3.77 (dt, J = 12.2, 5.6 Hz,2H), 2.59 (d, J = 21.5 Hz, 2H).
实施例51化合物II-33的合成
参照实施例20，将其中的对三氟甲基苯磺酰氯替换为邻氰基苯磺酰氯，由此得到如上所示化合物，收率为84%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.23 (dd, J = 7.8, 1.2Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 – 7.73 (m, 3H), 7.69 (td, J = 7.6,1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
实施例52化合物II-34的合成
参照实施例5，得到如上所示化合物，两步收率为34%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 – 7.75 (m, 3H), 7.70 (td,J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz,1H), 6.69 – 6.51 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 39.8 Hz,1H), 5.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 31.6 Hz, 2H), 3.93 – 3.75 (m,2H), 2.61 (s, 2H).
实施例53化合物II-35的合成
参照实施例6，将其中的4-甲基吡啶-3-硼酸替换为2-氟-6-羟基苯硼酸，由此得到如上所示化合物，收率为40%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H),8.26 – 8.22 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.95 – 7.82 (m, 5H),7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 16.7,10.5 Hz, 1H), 6.82 – 6.66 (m, 2H), 6.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.12 (dd, J =16.8, 2.3 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 35.7 Hz,2H), 3.85 – 3.69 (m, 2H), 2.56 (d, J = 21.1 Hz, 2H).
测试例1 H358, A549, Beas-2B细胞抗增殖活性测试
实验原理：H358细胞为KRAS G12C突变肺癌细胞，A549为G12D突变肺癌细胞，Beas-2B为肺部正常上皮细胞。通过CCK-8法检测给药后对H358细胞的增殖能力的影响来检测上述实施例制备的化合物的活性，同时考察化合物对非G12C突变的A549细胞的选择性和对正常肺部细胞Beas-2B的毒性。阳性药选择为AMG510。
H358细胞抗增殖活性测试内容为：
1. 收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔（96孔平底板）加入100 μL，铺板使待测细胞密度至5000/每孔，边缘孔用无菌PBS填充）。置于5% CO2的培养箱中，37 °C孵育。
2. 待细胞贴壁后，更换新鲜培养基并加入终浓度为20 μM的化合物（3个复孔），继续放置于恒温培养箱中。
3. 孵育72 h后，每孔加入10 μL的CCK-8试剂，轻轻混匀，并将培养板置于37 °C，5% CO2培养箱中孵育2小时。
4. 将孵育后的细胞培养板置于酶标仪上，在450 nm处检测其吸光值。
上述方法可检测化合物对A549，Beas-2B细胞的抗增殖能力（铺板密度为2000个/每孔），并计算其抑制率。抑制率= (OD空白组-OD给药组)/OD空白组*100%
各化合物对H358的抑制活性结果如下表1：
表1
| 化合物 | H358抑制（20 μM） |
| I-5 | 51.50±3.18 % |
| I-6 | 57.94±4.08 % |
| I-7 | <50 % |
| I-8 | <50 % |
| I-9 | <50 % |
| I-10 | 52.14±5.51 % |
| I-11 | 77.58±5.17 % |
| I-12 | 79.28±3.57 % |
| I-13 | 64.68±0.16 % |
| I-14 | 61.59±1.21 % |
| I-17 | 82.11±1.25 % |
| I-18 | 54.51±5.80 % |
| II-3 | 50.71±5.14 % |
| II-5 | 56.86±2.59 % |
| II-8 | 51.87±3.47 % |
| II-9 | <50 % |
| II-10 | <50 % |
| II-11 | <50 % |
| II-12 | <50 % |
| II-14 | <50 % |
| II-17 | <50 % |
| II-18 | <50 % |
| II-19 | <50 % |
| II-21 | <50 % |
| II-24 | <50 % |
| II-25 | <50 % |
| II-27 | <50 % |
| II-29 | <50 % |
| II-31 | 53.92±3.90 % |
| II-32 | <50 % |
| II-34 | <50 % |
| II-35 | <50 % |
| AMG510（1 μM） | 51.00±0.23% |
进一步考察本发明实施例制备的化合物对非KRAS G12C突变的A549细胞的抗增殖活性和对正常细胞的毒性。每次试验至少重复两次。阳性药选用AMG510，阴性为正常生长的细胞，且实验中所有阳性、阴性和药物测定实验条件均一致。
结果如下表2：
表2实施例化合物对KRAS G12C突变肺癌细胞H358，G12D突变肺癌细胞A549的抗增殖活性和对肺部正常上皮细胞Beas-2B的细胞毒性
| 化合物 | H358抑制（20 μM） | A549抑制（20 μM） | Beas-2B抑制（20 μM） |
| I-5 | 51.50±3.18 % | <50 % | <10 % |
| I-6 | 57.94±4.08 % | <50 % | <10 % |
| I-10 | 52.14±5.51 % | <50 % | 55.98±9.54 % |
| I-11 | 77.58±5.17 % | <50 % | 53.41±1.56 % |
| I-12 | 79.28±3.57 % | <50 % | 65.44±1.35 % |
| I-13 | 64.68±0.16 % | <50 % | <10 % |
| I-14 | 61.59±1.21 % | <50 % | 48.91±0.11 % |
| I-17 | 82.11±1.25 % | 84.766±0.006 | 67.25±0.73 % |
| I-18 | 54.51±5.80 % | <50 % | <10 % |
| II-3 | 50.71±5.14 % | <50 % | <10% |
| II-31 | 53.92±3.90 % | <50 % | <10 % |
| AMG510（1 μM） | 51.00±0.23% | <10 % | <10 % |
上表中“/”表示未开展测试。
由表1和表2可知，本发明的化合物对KRAS G12C突变肺癌细胞H358细胞具有中等到良好的抗增殖活性，对G12D突变肺癌细胞A549的抗增殖活性普遍不高，而部分化合物对肺部正常上皮细胞Beas-2B没有毒性。可见本发明的部分化合物能选择性地抑制KRAS G12C突变肺癌细胞，而且对正常细胞没有毒性。因此，本发明的化合物可用于制备治疗持有KRASG12C突变的肺癌等恶性肿瘤药物。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.如下化合物：
2.权利要求1所述化合物在制备KRAS抑制剂中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述KRAS抑制剂用于治疗癌症。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述癌症包括肺癌、结肠癌、胰腺癌和膀胱癌。
5.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述化合物，所述药物组合物作为KRAS抑制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述KRAS抑制剂用于治疗癌症。
7. 根据权利要求5或6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于治疗KRASG12C突变引发的癌症。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症包括肺癌、结肠癌、胰腺癌和膀胱癌。
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