CN115353456A - 一种氟比洛芬酯晶体及其制备方法 - Google Patents

一种氟比洛芬酯晶体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种氟比洛芬酯晶体及其制备方法，具体地，本发明提供了一种氟比洛芬酯晶型I，其特征在于，X射线衍射粉末衍射在14.2°±0.2°、16.3°±0.2°、16.6°±0.2°、17.5°±0.2°、18.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.9°±0.2°、25.6°±0.2°、26.3°±0.2°处有特征峰。本发明还公开了氟比洛芬酯晶体的制备方法。该制备方法简单，对氟比洛芬酯的工业制造和药物制剂领域具有潜在的开发和应用价值。

Description

一种氟比洛芬酯晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及氟比洛芬酯的一种晶体形式及其制备方法，特别具体涉及一种氟比洛芬酯的晶型I及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体药物，用于手术后及各种癌症的镇痛。它通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素的合成，降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。常见剂型有注射液和脂微球。脂微球制剂药效更强，起效更迅速，持续时间更长，且不易引起胃黏膜损伤等不良反应。相比于其他镇痛药物，氟比洛芬酯的优点在于没有中枢抑制作用，不影响处于麻醉状态患者的苏醒，可在术后立即使用。
氟比洛芬酯是由日本科研制药株式会社和绿十字株式会社联合开发的，1992年在日上市，2004年在中国上市。与氟比洛芬相比，该药不仅可避免胃肠道功能紊乱等不良反应，还具有缩短起效时间、增强药效等优点。良好的市场前景引起了众多企业对该品种的关注，加大了对该产品的研发力度。
由于氟比洛芬酯是低熔点药物，现有技术只能得到油状液体，且目前尚无对氟比洛芬酯结晶的报道，因此对氟比洛芬酯的精制均通过柱层析或分子蒸馏，如专利CN104649906A和CN103012144B。这些方法虽然可以除杂，但是成本过高且步骤繁琐，因此亟需开发出新的精制方法。
综上所述，本领域迫切需要开发新的氟比洛芬酯纯化的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种得到高纯度氟比洛芬酯的方法。
本发明的另一目的是提供一种新的氟比洛芬酯固态形式。
本发明的第一方面，提供了一种氟比洛芬酯晶型I，所述的晶型I的X射线衍射粉末衍射在14.2°±0.2°、16.3°±0.2°、16.6°±0.2°、17.5°±0.2°、18.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.9°±0.2°、25.6°±0.2°、26.3°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述的氟比洛芬酯晶型I还具有一个或多个选自下组的特征峰：9.9°±0.2°、10.7°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、19.0°±0.2°、19.6°±0.2°、20.1°±0.2°、25.6°±0.2°、28.3°±0.2°、29.7°±0.2°、30.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述的氟比洛芬酯晶型I在9.9°±0.2°、10.7°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、14.2°±0.2°、16.3°±0.2°、16.6°±0.2°、17.5°±0.2°、18.1°±0.2°、19.0°±0.2°、19.6°±0.2°、20.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.9°±0.2°、25.6°±0.2°、26.3°±0.2°、28.3°±0.2°、29.7°±0.2°、30.8°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述的X射线粉末衍射是用CuKα辐射的条件下测试的。
在另一优选例中，所述的X射线粉末衍射以2θ角度表示。
在另一优选例中，所述的氟比洛芬酯晶型I具有表II所示的X射线衍射粉末特征峰。
在另一优选例中，所述的氟比洛芬酯晶型I具有图2所列的粉末X射线衍射图形。
在另一优选例中，所述晶型I的熔点为36±3℃。
在另一优选例中，所述晶型I的红外光谱具有选自下组的一个或多个吸收峰：442、466、488、509、580、737、841、913、938和1754，用波长cm-1表示。
在另一优选例中，所述的晶型I的红外光谱的吸收峰透过率用百分率表示分别为：58、59、54、65、54、62、52、55、34、10。
本发明的第二方面，提供了一种氟比洛芬酯晶型I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)在第一溶剂中，加入氟比洛芬酯熔体或晶体并形成均匀的分散体混合物；
(b)向步骤(a)所得到的的混合物中加入氟比洛芬酯晶型I作为晶种；
(c)在-20℃～20℃中进行析晶；
(d)过滤，得到所述的氟比洛芬酯晶型I。
在另一优选例中，所述的步骤(c)中还包括：在析晶过程中，将体系恒温并搅拌。
在另一优选例中，所述的制备方法还包括：对所述过滤得到的粗产物进行纯化。
在另一优选例中，所述的纯化包括用水进行洗涤。
在另一优选例中，洗涤后，对所得到的滤饼进行冻干处理，得到纯化的晶型I。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述第一溶剂选自下组：C1～C6的醇类溶剂、C2～C6的腈类溶剂、C2～C6的酮类溶剂、四氢呋喃、水，或其组合。
在另一优选例中，所述的C1～C6的醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的C2～C6的酮类溶剂选自下组：丙酮。
在另一优选例中，所述的C2～C6的腈类溶剂选自下组：乙腈。
在另一优选例中，所述的第一溶剂选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、仲丁醇、水，或其组合。
在另一优选例中，所述的第一溶剂选自下组：甲醇、乙醇、水，或其组合。
在另一优选例中，所述的第一溶剂选自下组：甲醇/水混合溶剂、乙醇。
在另一优选例中，所述的第一溶剂选自下组：甲醇/水混合溶剂(0.8-1.2:2-4)、乙醇。
在另一优选例中，步骤(a)中，第一溶剂与氟比洛芬酯的体积(ml)/质量(g)比为(1-9):1，较佳地为(2-8)：1。
在另一优选例中，步骤(b)中，所加入的晶种的质量为氟比洛芬酯质量的0.05wt-10wt％，较佳地为0.1wt％～5wt％。
在另一优选例中，所加入的晶种的质量为氟比洛芬酯质量的0.3～5wt％。
在另一优选例中，所加入的晶种的质量为氟比洛芬酯质量的0.5～2wt％。
在另一优选例中，所加入的晶种是氟比洛芬酯低温凝固后磨碎的产物。
在另一优选例中，所加入的晶种是氟比洛芬酯晶体I。
在另一优选例中，步骤(c)中，析晶温度为-10～20℃。
在另一优选例中，步骤(c)中，析晶温度为-5～20℃。
在另一优选例中，步骤(c)中，析晶温度为-5～12℃。
在另一优选例中，步骤(c)中，析晶时间为2～8h。
在另一优选例中，步骤(c)中，析晶时间为3～8h。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，含有(a)活性成分，所述活性成分为如本发明第一方面所述的氟比洛芬酯晶型I；以及(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物或制剂的剂型选自下组：粉剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂或注射剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为氟比洛芬酯晶型I的DSC曲线；
图2为氟比洛芬酯晶型I的XRD谱图；
图3为氟比洛芬酯晶型I的IR谱图；
图4为液态氟比洛芬酯的IR谱图；
图5为液态氟比洛芬酯的TGA曲线；
图6为氟比洛芬酯晶型I的TGA曲线；
图7为氟比洛芬酯的核磁共振氢谱；
图8为氟比洛芬酯晶型I的核磁共振氢谱；
图9为25℃/光照条件下固液氟比洛芬酯杂质含量变化；
图10为25℃/RH90％条件下固液氟比洛芬酯杂质含量变化；
图11为25℃/遮光条件下固液氟比洛芬酯杂质含量变化；
图12为25℃和25℃/RH90％条件下放置30天氟比洛芬酯晶型I的XRD图谱；
图13为25℃下放置30天氟比洛芬酯晶型I的DSC图谱；
图14为25℃/RH90％条件下放置30天氟比洛芬酯晶型I的DSC图谱。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，提供了一种氟比洛芬酯的固态形式，将其命名为晶型I。所述的晶型I制备方法简单，且可以以常规的操作方式得到高纯度的晶体。基于上述发现，发明人完成了本发明。
氟比洛芬酯及其晶型
氟比洛芬酯化学名为：(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，其结构式如下式所示：
Figure BDA0003634639610000041
分子式：C19H19FO4
分子量：330.36
CAS：91503-79-6
现有技术中，所制备的氟比洛芬酯通常为油状液体，然而，发明人发现，在晶种存在且具有合适温度的条件下，氟比洛芬酯可以直接从溶液中以晶体的形式析出。根据该固态产物的红外光谱、核磁共振氢谱、热失重曲线(TGA)、DSC曲线和XRD衍射图，以及与油状氟比洛芬酯的TGA、核磁共振氢谱和红外光谱对比，确认其为一种新的晶型，命名为氟比洛芬酯晶型I。
本发明的氟比洛芬酯晶型I在物理性质和状态上与现存的氟比洛芬酯完全不同，如同根据常规方法和技术对这两种性状进行检测所证实的。具体地，本发明的氟比洛芬酯晶体均为固态白色粉末，DSC图谱显示出明显的熔点，而现存的氟比洛芬酯为无色透明油状液体。
通过对比氟比洛芬酯晶型I和液态氟比洛芬酯的氢谱，以及TGA曲线，证明该晶体并非溶剂化物，其晶胞中仅包括氟比洛芬酯分子。
新的氟比洛芬酯晶型I和液态氟比洛芬酯的区别通过红外光谱也显而易见，而且区别主要集中在指纹区，显示本发明的氟比洛芬酯晶型I为一种新的晶型。
氟比洛芬酯晶型I的制备方法
本发明还提供了一种如本文中所述的氟比洛芬酯晶型I的制备方法，具体地，所述的方法包括：
1、将氟比洛芬酯熔体或者任意晶型的晶体与溶剂混溶。
在该步骤中，所述的溶剂优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、水或其混合物，更优选为甲醇、异丙醇和丙酮。所加入的有机溶剂的体积为氟比洛芬酯质量的2～8倍。
2、向上述溶液中加入氟比洛芬酯的晶种。
其中，所加入晶种的质量优选为氟比洛芬酯质量的0.1％～5％，更进一步优选为0.5～2％。晶种可以是氟比洛芬酯低温凝固后磨碎的产物，也可以是氟比洛芬酯晶体，但晶种优选为氟比洛芬酯晶型I。
3、在-20℃～20℃中搅拌析晶，抽滤，水洗，冻干即得氟比洛芬酯结晶。
其中，
该步骤中，析晶温度不宜过高也不宜过低，析晶温度过高，氟比洛芬酯在溶剂中溶解度也高，这会降低它的过饱和度，导致析晶过慢甚至无法析晶。析晶温度过低，溶液体系将会变得非常粘稠，使分子运动变慢，相互碰撞的概率降低，进而阻碍氟比洛芬酯的成核，也会导致析晶过慢甚至无法析晶。所述的析晶温度优选为-20～20℃，更进一步地优选为-5～12℃。
所述的析晶时间可以选择任意合适的时间范围，例如，一个优选的实施方式下，析晶时间为2～8h。
含有氟比洛芬酯晶型I的药物组合物
本发明的氟比洛芬酯晶型I在物理性质和状态上与现存的氟比洛芬酯完全不同，如同根据常规方法和技术对这两种性状进行检测所证实的。在性状上，氟比洛芬酯晶体和氟比洛芬酯油状液体具有非常明显的差异，因此，该氟比洛芬酯晶体可以被制备成与现有技术中不同的制剂，例如固态制剂(片剂、丸剂、粉末剂等)。
在本发明的另一方面，提供了一种含有氟比洛芬酯晶体作为活性组分的药物组合物，优选地，所述的氟比洛芬酯晶体具有表II或图2所列的粉末X射线衍射图形。
在药物组合物中，本发明的氟比洛芬酯晶体在口服药物组合物中与至少一种药物赋形剂混合进行配制。当制备一种片剂型的固体组合物时，将主要活性组分与一种药物载体，如明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯胶等混合，并通过本领域常规的工艺制备得到固体药物组合物。特别地，由于本发明的氟比洛芬酯晶型I为固相，因此适合用于制备固体组合物。
此外，可以给所述的固体组合物裹上糖衣，或者其他适宜的物质，或者将其进行处理使得该药片具有延长或减缓的作用，以及使得该药片以连续方式释放预定量的活性成分。
同样，也可以将活性成分与一种稀释剂混合，并将所得混合物装入软胶囊或者硬胶囊，从而获得一种胶囊剂。
此外，本发明的晶型I同样可以被制备为水分散粉剂或颗粒剂，所述的水分散剂或颗粒剂可以含有活性组分，它与分散剂或者润湿剂，或者悬浮剂，如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味剂或者调味剂混合。
如果希望配制活性成分用于直肠给药，则使用栓剂，该栓剂是通过在直肠温度下可融化的粘合剂而制备的，如可可油或者聚乙二醇。
为了胃肠外给药，则采用水悬浮液，盐水溶液，或者其他无菌可注射溶液。
该活性成分同样可以与一种或多种载体、添加剂配制成微胶囊形式。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明提供了一种氟比洛芬酯晶型I，所述的晶型I制备方法简单，且可以以常规的操作方式得到高纯度的晶体。
(2)本发明提供了一种晶型I的制备方法，从而优化了氟比洛芬酯的纯化方法，解决其纯化成本高、操作复杂的缺点，并为氟比洛芬酯的工业制造和药物制剂领域提供潜在的开发和应用价值。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例中，用作对照的氟比洛芬酯油状液体通过将市售的液态氟比洛芬酯通过CN103012144B中所述的方法进行纯化获得。
实施例1：
在反应器中装入30g氟比洛芬酯熔体和60mL甲醇，搅拌混溶，此时溶液澄清。加入0.3g氟比洛芬酯晶型I作为晶种。10℃下恒温搅拌4h，析晶。用布氏漏斗抽滤，将滤饼用水洗三次，将洗涤后的滤饼冻干。获得24g氟比洛芬酯晶型I，收率为80％，熔点35±3℃。
所得到的产物为固态白色粉末，其DSC图谱如图1中所示，结果显示，该固态粉末在DSC图谱中具有明显的熔点，而现存的氟比洛芬酯为无色透明油状液体，提示所制备得到的固态白色粉末为晶型。
对所得到的氟比洛芬酯晶型I进行粉末X射线衍射测试，其结果如图2中所示，图谱数据见表II。该粉末的X射线衍射图采用D8 ADVANCE(Bruker AXS,Germany)衍射仪测定。
表II氟比洛芬酯晶型I的XRD谱图
Figure BDA0003634639610000071
Figure BDA0003634639610000081
对所得的白色粉末和现有的液态氟比洛芬酯进行NMR测试，结果如图7和图8中所示，对比氟比洛芬酯晶型I和液态氟比洛芬酯的氢谱无差异，证明该晶体确为氟比洛芬酯。
对氟比洛芬酯晶型I和液态氟比洛芬酯进行TGA测试，结果如图5和图6中所示。结果显示，二者的TGA测试过程中均只有一个阶段的失重，可以证明该晶体并非溶剂化物，晶胞中只含有氟比洛芬酯分子。
对所得到的的氟比洛芬酯晶型I和液态氟比洛芬酯进行红外光谱测试，结果如图3和图4中所示，显而易见的是，二者的红外光谱差异非常显著，而且区别主要集中在指纹区。对比图3和图4，按照波长(cm-1)和强度，特征谱线的比较结果列于下表I，其中多个吸收峰以及透过率均有显著差异，提示二者为不同的微观形态。
表I氟比洛芬酯晶型I和油状液体的红外光谱区别
Figure BDA0003634639610000082
由表I可见，氟比洛芬酯晶型I的特征吸收是442cm-1,466cm-1,488cm-1,509cm-1,580cm-1,737cm-1,841cm-1,913cm-1,938cm-1,1754cm-1,而液态的氟比洛芬酯没有这些吸收。
实施例2：
在反应器中装入30g氟比洛芬酯熔体，60mL甲醇和180mL纯化水，搅拌混溶，此时溶液呈乳液状。加入1.5g氟比洛芬酯晶型I作为晶种。20℃下恒温搅拌8h，析晶。用布氏漏斗抽滤，将滤饼用水洗三次，将洗涤后的滤饼冻干。获得28g氟比洛芬酯晶型I，收率为93.3％，熔点35±3℃。
实施例3～11：
实施例3～11采用和实施例1相同的工艺操作，仅仅改变工艺参数，现用表III罗列如下:
表III
Figure BDA0003634639610000091
实施例12：氟比洛芬酯晶型I的稳定性试验
测定方法：取实施例1制备的氟比洛芬酯晶型I和市售液态氟比洛芬酯适量。分成小份后，分别置于表面皿内，在25℃/RH90％、25℃/光照和25℃/遮光这三个条件下，于第0天、5天、10天和30天取样。考察样品的外观变化，并通过HPLC检测杂质水平变化情况。此外，氟比洛芬酯晶型I利用XRD观察晶型、DSC观察熔点。
测定结果：
外观：氟比洛芬酯晶型I在25℃/RH90％和25℃/遮光的条件下外观无变化，均呈白色粉末状。在25℃/光照条件下10天无变化，30天微微变黄。
液态氟比洛芬酯在25℃/RH90％和25℃/遮光的条件下外观无变化，均呈无色液体。在25℃/光照条件下5天微微变黄，30天变黄。
杂质水平：三个条件下，两种氟比洛芬酯的杂质水平变化汇总如图9、图10和图11所示。图9显示了25℃/光照条件下固液氟比洛芬酯杂质含量变化，结果显示，本发明的晶型I相对于氟比洛芬酯油状液体，在放置30天后，其总杂含量显著降低，提示本发明的晶型I具备更好的光照稳定性。
图10显示了25℃/RH90％条件下固液氟比洛芬酯杂质含量变化，图11显示了25℃/遮光条件下固液氟比洛芬酯杂质含量变化，结果显示，本发明的晶型I相对于氟比洛芬酯油状液体，在高湿或者避光条件下放置30天后，其总杂含量没有明显变化，因此吸湿稳定性和常规储存条件下稳定性与氟比洛芬酯油状液体相当。上述结果的具体数值详见表IV和表V，其中，表IV列举了本发明的氟比洛芬酯晶型I稳定性的HPLC检测结果，表V列举了市售液态氟比洛芬酯稳定性的HPLC检测结果。
表IV
Figure BDA0003634639610000101
表V
Figure BDA0003634639610000102
Figure BDA0003634639610000111
晶型稳定性：XRD结果显示样品在常规25℃、25℃/RH90％两个条件下30天未观察到图谱有明显变化，具体结果见图12；DSC结果显示样品在常规25℃、25℃/RH90％两个条件下30天未观察到熔点有明显变化，具体结果见图13和14。
结果表明，氟比洛芬酯晶型I即使在高湿条件下晶型也稳定。两种氟比洛芬酯在25℃/RH90％和25℃/遮光条件下稳定，在25℃/光照条件下杂质水平均有所升高。但是，相比于液态的氟比洛芬酯，固态的氟比洛芬酯对短时光照稳定，长时光照下的稳定性也显著提高。
实施例13：
参照专利CN112194581A实施例2的方法制备氟比洛芬酯，成品为无色澄清油状物，于5℃放置30天，底部析出少量白色结晶，经过滤，研磨保存。
在反应器中装入30g氟比洛芬酯熔体和60mL甲醇，搅拌混溶，溶液澄清。加入上述氟比洛芬酯低温凝固研磨物0.9g，作为晶种。5℃下恒温搅拌4h，析晶。用布氏漏斗抽滤，将滤饼用水洗三次，将洗涤后的滤饼冻干。获得22g氟比洛芬酯晶型I，收率为74％，熔点35±3℃。对晶体进行XRD测试，结果与实施例1产品一致。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种氟比洛芬酯晶型I，其特征在于，X射线衍射粉末衍射在14.2°±0.2°、16.3°±0.2°、16.6°±0.2°、17.5°±0.2°、18.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.9°±0.2°、25.6°±0.2°、26.3°±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的氟比洛芬酯晶型I，其特征在于，所述晶型I的熔点为36±3℃。
3.如权利要求1所述的氟比洛芬酯晶型I，其特征在于，所述晶型I的红外光谱具有选自下组的一个或多个吸收峰：442、466、488、509、580、737、841、913、938和1754，用波长cm-1表示。
4.一种氟比洛芬酯晶型I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)在第一溶剂中，加入氟比洛芬酯熔体或晶体并形成均匀的分散体混合物；
(b)向步骤(a)所得到的的混合物中加入氟比洛芬酯凝固后磨碎的产物或氟比洛芬酯晶型I作为晶种；
(c)在-20℃～20℃中进行析晶；
(d)过滤，得到所述的氟比洛芬酯晶型I。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述第一溶剂选自下组：C1～C6的醇类溶剂、C2～C6的腈类溶剂、C2～C6的酮类溶剂、四氢呋喃、水，或其组合。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，第一溶剂与氟比洛芬酯的体积(ml)/质量(g)比为(1-9):1，较佳地为(2-8)：1。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所加入的晶种的质量为氟比洛芬酯质量的0.05wt-10wt％，较佳地为0.1wt％～5wt％。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，析晶温度为-5～12℃。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，析晶时间为2～8h。
10.一种药物组合物，其特征在于，含有(a)活性成分，所述活性成分为如权利要求1所述的氟比洛芬酯晶型I；以及(b)药学上可接受的载体。
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