CN115135320B - 用于治疗情绪障碍的特定色胺 - Google Patents

Abstract

用本文中公开的化合物治疗情绪障碍的方法。还提供了包含这些化合物的药物组合物。

Description

用于治疗情绪障碍的特定色胺

相关申请的交叉参考

本申请要求2020年2月18日提交的美国临时申请号62/978,075的权益和优先权，其内容整体经此引用并入本文。

发明背景

抑郁症是一种常见的心理问题，并且是指情绪低落和厌恶活动的精神状态。与抑郁症相关的各种症状包括持续的焦虑或悲伤情绪、无助感、绝望感、悲观主义和/或无价值感、精神不振、不安、易怒、疲劳、对愉快的活动或爱好失去兴趣、睡眠过度、暴食、食欲不振、失眠、自杀的念头和自杀企图。上述症状的存在、严重程度、频率和持续时间因具体情况而异。

大约三分之一的重性抑郁障碍（MDD）患者即使在使用几种已知类别的抗抑郁药——包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）——进行多轮治疗后仍无法缓解症状（Rush等人, 2006）。难治性抑郁症（TRD）的高患病率表明，需要针对新机制和/或患者群体的新的、更有效的抑郁症药物疗法。

色胺是单胺生物碱，其含有一个吲哚环，并在结构上类似于氨基酸色氨酸，该名称来源于此。

存在大量色胺化合物，包括天然存在的化合物和具有类似结构的化学衍生物，其可以是环未取代的或环取代的。许多色胺是5HT_2A受体激动剂和/或其它5-羟色胺受体的调节剂，并已知具有精神活性，并在许多情况下导致长时间的幻觉。最著名的色胺是迷幻化合物，包括衍生自致幻真菌的化合物（裸盖菇素和脱磷酸裸盖菇素）、N,N-二甲基色胺（DMT）、麦角酸二乙胺（LSD）、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺（5-MeO-DMT）、蟾毒色胺和伊博格碱。已知这些化合物对思维、感知和行为有显著影响。但是，这些化合物目前被归类为受控物质法案下的附表I药物，因为它们具有很高的滥用潜力、没有可接受的医疗用途以及缺乏既定的安全性。此外，色胺通过多种途径代谢，在一些情况下包括单胺氧化酶，限制了某些化合物的口服生物利用度并导致作用持续时间非常短暂。相反，其它色胺的作用持续时间很长，这使得它们在引导治疗环境中使用具有挑战性，在这种环境下，持续数小时的监督治疗对患者来说成本高昂，对医疗保健提供者来说也不方便。

因此，仍然需要能够可靠地用于治疗情绪障碍的安全和有效的色胺化合物。

发明概述

本公开包括化合物2：

或其可药用盐。

此外，本公开包括化合物2的药物组合物及其使用方法。

此外，本公开包括在需要其的患者中治疗情绪障碍的方法，包括施用有效量的化合物2或化合物4：

或其可药用盐。

例如，本文中提供了涉及通过向需要其的患者施用包含有效量的化合物2或化合物4或其可药用盐的药物组合物来治疗情绪障碍的方法和组合物。在实施方案中，该方法和组合物可以治疗情绪障碍，其包括抑郁障碍、双相情感障碍及相关疾病、物质相关障碍和/或焦虑障碍。

在实施方案中，该方法和组合物可以治疗包括强迫症及相关障碍的情绪障碍。在实施方案中，该方法和组合物可以治疗包括创伤和应激相关障碍的情绪障碍。在实施方案中，该方法和组合物可以治疗包括喂食与进食障碍的情绪障碍。在实施方案中，该方法和组合物可以治疗包括神经认知障碍的情绪障碍。在实施方案中，该方法和组合物可以治疗包括神经发育障碍的情绪障碍。在实施方案中，该方法和组合物可以治疗包括人格障碍的情绪障碍。在实施方案中，该方法和组合物可以治疗包括性功能障碍的情绪障碍。在实施方案中，该方法和组合物可以治疗包括性别不安症的情绪障碍。

附图概述

图1描绘了FST中的静止时间。单向ANOVA揭示了治疗对FST中静止的总时间的显著的主要效果（F(9,99)= 12.42, P < 0.0001）。Dunnett多重比较测试用于测试一组是否与媒介物有显著差异。除0.1 mg/kg的化合物2外，所有治疗均与媒介物显著不同。* P < .05,** P < .01, *** P < .001, **** P < .0001 vs. 媒介物。

图2描绘了FST中的游泳时间。单向ANOVA揭示了治疗对FST中游泳的总时间的显著的主要效果（F(9,99)= 2.653, P = 0.0090）。Dunnett多重比较测试用于测试一组是否与媒介物有显著差异。* P < .05, ** P < .01, *** P < .001, **** P < .0001 vs. 媒介物。

发明详述

本公开包括根据式I的化合物：

或其可药用盐，

其中

R₁是任选取代的C₁-C₄脂族；

R₂是任选取代的C₁-C₄脂族；

R₂₆选自氢、卤素、-CN、-OH、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤烷基、OAc、-OPO(OH)₂和NH₂。

在一些实施方案中，R₁选自Me、Et、nPr、iPr、环丙基、烯丙基、异丁基、环丙基甲基。在一些实施方案中，R₂选自Me、Et、nPr、iPr、环丙基、烯丙基、异丁基、环丙基甲基。

在一些实施方案中，R₂₆选自氢、F、Cl、Br、I、CF₃、Me、CN、OMe、OH、OAc和NH₂。在一些实施方案中，R₂₆选自F、Cl、Br、I、CF₃、Me、CN、OMe、OH、OAc和NH₂。在一些实施方案中，R₂₆是卤素。在一些实施方案中，R₂₆是氟。在一些实施方案中，R₂₆是氯。在一些实施方案中，R₂₆是溴。在一些实施方案中，R₂₆是碘。

在实施方案中，本公开包括选自以下的化合物：

或其可药用盐。

在实施方案中，本公开包括选自以下的化合物：

或其可药用盐。

在实施方案中，本公开包括选自以下的化合物：

或其可药用盐。

本文中描述了通过向需要其的患者施用本文中公开的化合物来治疗情绪障碍的方法和组合物。还提供了包括本文中公开的化合物的药物组合物。

在实施方案中，该方法和组合物可用于治疗包括抑郁障碍的情绪障碍，例如重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍、产后抑郁症、月经前焦虑障碍、季节性情感障碍、精神病性抑郁、破坏性情绪失调障碍、物质/药物诱导的抑郁障碍和另一医疗状况造成的抑郁障碍。

在一些实施方案中，抑郁状态包括重性抑郁障碍和心境恶劣障碍。在一些实施方案中，抑郁状态在特殊情况下发展，包括但不限于精神病性抑郁、产后抑郁症、季节性情感障碍（SAD）、情绪障碍、慢性疾病如癌症或慢性疼痛所引起的抑郁症、化疗、慢性应激、创伤后应激障碍和双相性精神障碍（或躁郁症）。在一些实施方案中，预期根据本公开的这方面治疗的抑郁状态包括但不限于重性抑郁障碍、心境恶劣障碍、精神病性抑郁、产后抑郁症、经前期综合征、月经前焦虑障碍、季节性情感障碍（SAD）、焦虑症、情绪障碍、慢性疾病如癌症或慢性疼痛所引起的抑郁症、化疗、慢性应激、创伤后应激障碍和双相性精神障碍（或躁郁症）。

本文中还提供了治疗难治性抑郁症的方法，例如患有对至少一种、或至少两种其它抗抑郁化合物或疗法的充分疗程不反应和/或尚未反应的抑郁障碍的患者。例如，本文中提供了在难治性患者中治疗抑郁症的方法，包括a）任选确定该患者为难治性，和b）施用有效剂量的公开的化合物。本文中所用的“抑郁障碍”包括难治性抑郁症。在一些实施方案中，难治性抑郁症发生在患有对标准药物治疗（包括三环抗抑郁剂、MAOI、SSRI和双重与三重摄取抑制剂和/或抗焦虑药）以及非药物治疗（如心理疗法, 电痉挛疗法, 迷走神经刺激和/或经颅磁刺激）具有抗性抑郁症的患者中。在一些实施方案中，难治性患者可以确定为尽管经历了一种或多种标准药物或非药物治疗但仍未能缓解一种或多种抑郁症状（例如持续的焦虑或悲伤情绪、无助感、绝望感、悲观情绪）的患者。在某些实施方案中，难治性患者是尽管用两种不同的抗抑郁药物治疗但仍未能缓解一种或多种抑郁症状的患者。在另一些实施方案中，难治性患者是尽管用四种不同的抗抑郁药物治疗但仍未能缓解一种或多种抑郁症状的患者。在一些实施方案中，难治性患者还可确定为不愿或不能耐受一种或多种标准药物或非药物治疗的副作用的患者。

在一些实施方案中，与抑郁症相关的症状包括但不限于持续的焦虑或悲伤情绪、无助感、绝望感、悲观主义和/或无价值感、精神不振、不安、易怒、疲劳、对愉快的活动或爱好失去兴趣、睡眠过度、暴食、食欲不振、失眠、自杀的念头或自杀企图。在一些实施方案中，与焦虑症相关的各种症状尤其包括恐惧、恐慌、心悸、呼吸急促、疲劳、恶心和头痛。此外，患有任何形式的抑郁症的患者常常经历焦虑症。预期本公开的方法可用于治疗焦虑症或其任何症状。在一些实施方案中，抑郁症症状的存在、严重程度、频率和持续时间因具体情况而异。

在实施方案中，该方法和组合物可用于治疗包括双相情感障碍及相关障碍的情绪障碍，例如双相I型障碍、双相II型障碍、循环性情绪障碍、物质/药物诱导的双相情感障碍及相关疾病和另一医疗状况造成的双相情感障碍及相关疾病。

在实施方案中，该方法和组合物可用于治疗包括物质相关障碍的情绪障碍，例如防止物质使用渴望、减少物质使用渴望和/或促进停止或戒断物质使用。物质使用障碍包括滥用精神活性化合物如酒精、咖啡因、大麻、吸入剂、阿片类药物、镇静剂、安眠药、抗焦虑药、兴奋剂、尼古丁和烟草。本文中所用的“物质”是精神活性化合物，其可能是成瘾性的，如酒精、咖啡因、大麻、迷幻剂、吸入剂、阿片类药物、镇静剂、安眠药、抗焦虑药、兴奋剂、尼古丁和烟草。例如，该方法和组合物可用于促进戒烟或停止使用阿片类药物。

在实施方案中，该方法和组合物可用于治疗包括焦虑障碍的情绪障碍，例如离别焦虑障碍、选择性缄默症、特殊恐惧症、社交焦虑障碍（社交恐惧症）、惊恐性障碍、恐慌发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质/药物诱导的焦虑障碍和另一医疗状况造成的焦虑障碍。

在实施方案中，该方法和组合物可用于治疗包括强迫症及相关障碍的情绪障碍，例如强迫性障碍、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛癖（拔毛障碍）、抓痕（皮肤搔抓）障碍、物质/药物诱导的强迫症及相关障碍和另一医疗状况造成的强迫症及相关障碍。

在实施方案中，该方法和组合物可用于治疗包括创伤和应激相关障碍的情绪障碍，例如反应性依恋障碍、去抑制性社会参与障碍、创伤后精神紧张性障碍、急性应激障碍和适应障碍。

在实施方案中，该方法和组合物可用于治疗包括喂食与进食障碍的情绪障碍，例如神经性厌食、神经性暴食、饮食混乱障碍、异食癖、反刍性障碍和回避/限制性食物摄入障碍。

在实施方案中，该方法和组合物可用于治疗包括神经认知障碍的情绪障碍，例如谵妄、重度神经认知障碍、轻度神经认知障碍、阿尔茨海默氏病造成的重度或轻度神经认知障碍、重度或轻度额颞神经认知障碍、具有路易体的重度或轻度神经认知障碍、重性或轻度血管性神经认知障碍、创伤性脑损伤造成的重度或轻度神经认知障碍、物质/药物诱导的重度或轻度神经认知障碍、HIV感染造成的重度或轻度神经认知障碍、朊病毒病造成的重度或轻度神经认知障碍、帕金森病造成的重度或轻度神经认知障碍、亨廷顿舞蹈症造成的重度或轻度神经认知障碍、另一医疗状况造成的重度或轻度神经认知障碍和多种病因造成的重度或轻度神经认知障碍。

在实施方案中，该方法和组合物可用于治疗包括神经发育障碍的情绪障碍，例如自闭症谱系障碍、注意缺陷/多动性障碍、刻板型活动障碍、抽动障碍、图雷特氏精神障碍、持续（慢性）运动或发声抽动障碍和临时性抽动障碍。在一些实施方案中，预期根据本公开的方法将治疗多种其它神经系统疾病。在一些实施方案中，神经系统疾病包括但不限于学习障碍、自闭性障碍、注意力不足过动症、图雷特氏综合征、恐惧症、创伤后压力心理障碍症、痴呆、艾滋病痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、痉挛、肌阵挛、肌肉痉挛、双相性精神障碍、物质滥用障碍、尿失禁和精神分裂症。

在实施方案中，该方法和组合物可用于治疗包括人格障碍的情绪障碍，例如边缘性人格障碍。

在实施方案中，该方法和组合物可用于治疗包括性功能障碍的情绪障碍，例如射精延迟、勃起障碍、女性性高潮障碍、女性性兴趣/唤起障碍、骨盆性器疼痛/插入障碍、男性性欲减退症、过早（早期）射精和物质/药物诱导的性功能障碍。

在实施方案中，该方法和组合物可用于治疗包括性别不安症的情绪障碍。

在实施方案中，提供了用于通过向需要其的受试者施用有效量的乙基丙基色胺（EPT；化合物1）或其可药用盐来治疗情绪障碍的方法和组合物。

在另一些实施方案中，提供了通过向需要其的受试者施用有效量的甲基乙基色胺（MET；化合物2）或其可药用盐来治疗情绪障碍的方法与组合物。

在另一些实施方案中，提供了通过向需要其的受试者施用有效量的本文中公开的化合物来治疗情绪障碍的方法与组合物，所述化合物选自以下结构：

或其可药用盐。

在另一些实施方案中，提供了通过向需要其的受试者施用有效量的本文中公开的化合物来治疗情绪障碍的方法与组合物，所述化合物选自以下结构：

或其可药用盐。

在另一些实施方案中，提供了通过向需要其的受试者施用有效量的本文中公开的化合物来治疗情绪障碍的方法与组合物，所述化合物选自以下结构：

或其可药用盐。在另一些实施方案中，在本文中提供了通过向需要其的患者施用本公开的化合物来治疗偏头痛或丛集性头痛的方法和组合物。

在另一些实施方案中，在本文中提供了通过向需要其的患者施用本公开的化合物来治疗炎症的方法和组合物。

在实施方案中，方法包括通过向需要其的患者施用药物组合物来治疗情绪障碍，例如抑郁障碍，所述药物组合物包含大约0.01毫克至大约400毫克的本文中公开的化合物。在实施方案中，剂量例如可以在大约0.01至400毫克、0.01至300毫克、0.01至250毫克、0.01至200毫克、0.01至150毫克、0.01至100毫克、0.01至75毫克、0.01至50毫克、0.01至25毫克、0.01至20毫克、0.01至15毫克、0.01至10毫克、0.01至5毫克、0.01至1毫克、0.01至0.5毫克、0.01至0.1毫克、0.1至300毫克、0.1至250毫克、0.1至200毫克、0.1至150毫克、0.1至100毫克、0.1至75毫克、0.1至50毫克、0.1至25毫克、0.1至20毫克、0.1至15毫克、0.1至10毫克、0.1至5毫克、0.1至1毫克、10至300毫克、10至250毫克、10至200毫克、10至150毫克、10至100毫克、10至50毫克、10至25毫克、10至15毫克、20至300毫克、20至250毫克、20至200毫克、20至150毫克、20至100毫克、20至50毫克、50至300毫克、50至250毫克、50至200毫克、50至150毫克、50至100毫克、100至300毫克、100至250毫克、100至200毫克的范围内，其中例如大约0.25毫克、0.5毫克、0.75毫克、1毫克、1.25毫克、1.5毫克、1.75毫克、2.0毫克、2.5毫克、3.0毫克、3.5毫克、4.0毫克、4.5毫克、5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克、45毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克、225毫克、250毫克、275毫克、300毫克和400毫克的剂量为实例。

在具体实施方案中，剂量可包括在大约例如1毫克至200毫克、1毫克至100毫克、1毫克至50毫克、1毫克至40毫克、1毫克至30毫克、1毫克至20毫克、1毫克至15毫克、0.01毫克至10毫克、0.1毫克至15毫克、0.15毫克至12.5毫克、或0.2毫克至10毫克范围内的本文中公开的化合物的量，其中0.1毫克、0.2毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.5毫克、1.75毫克、2毫克、2.5毫克、2.75毫克、3毫克、3.5毫克、3.75毫克、4毫克、4.5毫克、4.75毫克、5毫克、5.5毫克、6毫克、6.5毫克、7毫克、7.5毫克、8毫克、8.5毫克、9毫克、9.5毫克、10毫克、11毫克、12毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克、45毫克、50毫克、60毫克、75毫克、80毫克、90毫克、100毫克、125毫克、150毫克和200毫克的剂量是剂量的具体实例。

通常，本文中公开的化合物的剂量每天一次、两次、三次或四次、隔天、每三天、每周一次、每个月两次、每个月一次、或每年3-4次施用于需要其的患者。在实施方案中，该剂量为大约例如1-400毫克/天、或1-300毫克/天、或1-250毫克/天、或1-200毫克/天，例如300毫克/天、250毫克/天、200毫克/天、150毫克/天、100毫克/天、75毫克/天、50毫克/天、40毫克/天、30毫克/天、25毫克/天、20毫克/天、15毫克/天、10毫克/天、5毫克/天、或1毫克/天。

在实施方案中，本文中公开的化合物的用于胃肠外施用或吸入的药物组合物（例如喷雾剂或雾剂）包括大约0.005毫克/毫升至大约500毫克/毫升的浓度。在实施方案中，该组合物以例如大约0.05毫克/毫升至大约50毫克/毫升、大约0.05毫克/毫升至大约100毫克/毫升、大约0.005毫克/毫升至大约500毫克/毫升、大约0.1毫克/毫升至大约50毫克/毫升、大约0.1毫克/毫升至大约10毫克/毫升、大约0.05毫克/毫升至大约25毫克/毫升、大约0.05毫克/毫升至大约10毫克/毫升、大约0.05毫克/毫升至大约5毫克/毫升、或大约0.05毫克/毫升至大约1毫克/毫升的浓度包括本文中公开的化合物。

在实施方案中，该组合物以例如大约0.05毫克/毫升至大约15毫克/毫升、大约0.5毫克/毫升至大约10毫克/毫升、大约0.25毫克/毫升至大约5毫克/毫升、大约0.5毫克/毫升至大约7毫克/毫升、大约1毫克/毫升至大约10毫克/毫升、大约5毫克/毫升至大约10毫克/毫升、大约5毫克/毫升至大约15毫克/毫升、大约5毫克/毫升至25毫克/毫升、大约5毫克/毫升至50毫克/毫升、或大约10毫克/毫升至100毫克/毫升的浓度包括本文中公开的化合物。在实施方案中，该药物组合物配制为大约例如10毫升、20毫升、25毫升、50毫升、100毫升、200毫升、250毫升、或500毫升的总体积。

通常，剂量可以每天一次、两次、三次或四次、隔天、每三天、每周一次、每个月两次、每个月一次、或每年3-4次施用于受试者。在实施方案中，早上一次或晚上一次将本文中公开的化合物施用于受试者。在实施方案中，早晚各一次将本文中公开的化合物施用于受试者。在实施方案中，以例如50毫克/施用的剂量一天三次（例如在早餐、午餐和晚餐时）将本文中公开的化合物施用于受试者（例如150毫克/天）。

在实施方案中，本文中公开的化合物以12.5毫克/天以一个或多个剂量施用于受试者。在实施方案中，本文中公开的化合物以25毫克/天以一个或多个剂量施用于受试者。在实施方案中，本文中公开的化合物以35毫克/天以一个或多个剂量施用于受试者。在实施方案中，本文中公开的化合物以50毫克/天以一个或多个剂量施用于受试者。在实施方案中，本文中公开的化合物以75毫克/天以一个或多个剂量施用于受试者。在实施方案中，本文中公开的化合物以100毫克/天以一个或多个剂量施用于受试者。在实施方案中，本文中公开的化合物以150毫克/天以一个或多个剂量施用于受试者。在实施方案中，本文中公开的化合物以200毫克/天以一个或多个剂量施用于受试者。在实施方案中，本文中公开的化合物以250毫克/天以一个或多个剂量施用于受试者。

在实施方案中，本文中公开的化合物的剂量为0.0005-5毫克/千克、0.001-1毫克/千克、0.01-1毫克/千克或0.1-5毫克/千克，每天一次、两次、三次或四次。例如，在实施方案中，该剂量为0.0005毫克/千克、0.001毫克/千克、0.005毫克/千克、0.01毫克/千克、0.025毫克/千克、0.05毫克/千克、0.1毫克/千克、0.15毫克/千克、0.2毫克/千克、0.25毫克/千克、0.3毫克/千克、0.4毫克/千克、0.5毫克/千克、0.75毫克/千克、1毫克/千克、2.5毫克/千克、或5毫克/千克，每天一次、两次、三次或四次。在实施方案中，每天一次、两次、三次或四次对受试者施用0.01毫克至500毫克的总日剂量的本文中公开的化合物。在实施方案中，在24小时内施用于受试者的总量为例如0.01毫克、0.025毫克、0.05毫克、0.075毫克、0.1毫克、0.125毫克、0.15毫克、0.175毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.75毫克、1毫克、1.5毫克、2毫克、2.5毫克、3毫克、4毫克、5毫克、7.5毫克、10毫克、12.5毫克、15毫克、17.5毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克、45毫克、50毫克、60毫克、75毫克、80毫克、90毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克或500毫克。在实施方案中，受试者可以以低剂量开始并逐步增加剂量。在实施方案中，受试者可以以高剂量开始并降低剂量。

在实施方案中，可以例如经由吸入或口服以规定的间隔施用本文中公开的化合物。例如，在治疗期间，可以每隔例如1年、6个月、90天、60天、30天、14天、7天、3天、24小时、12小时、8小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2.5小时、2.25小时、2小时、1.75小时、1.5小时、1.25小时、1小时、0.75小时、0.5小时或0.25小时向患者施用本文中公开的化合物。

在实施方案中，本公开的化合物或其可药用盐在医疗保健提供者的监督下施用于患者。

在实施方案中，本公开的化合物或其可药用盐在专门提供精神活性治疗的诊所在医疗保健提供者的监督下施用于患者。

在实施方案中，本公开的化合物在医疗保健提供者的监督下以意在在受试者中诱发迷幻体验的高剂量施用于患者，例如12.5毫克、15毫克、17.5毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克、45毫克、50毫克、60毫克、70毫克、80毫克、90毫克、100毫克、125毫克、或150毫克。

在一些实施方案中，在医疗保健提供者的监督下向患者施用高剂量以维持患者的治疗效果定期进行，例如每三天、每周两次、每周一次、每月两次、每月一次、每年三次、每年两次或每年一次。

在一些实施方案中，本公开的化合物或其可药用盐由患者在家中或在远离医疗保健提供者的监督的其它地方自行施用。

在一些实施方案中，本公开的化合物或其可药用盐由患者在家中或在远离医疗保健提供者的监督的其它地方以意在亚感知或诱发阈值心理作用的低剂量自行施用，例如0.1毫克、0.25毫克、0.5毫克、0.75毫克、1毫克、1.5毫克、2毫克、2.5毫克、3毫克、4毫克、5毫克、7.5毫克、或10毫克。

在一些实施方案中，由患者自行以低剂量施用定期进行以维持患者的治疗效果，例如每天、每隔一天、每三天、每周两次、每周一次、 每月两次，或每月一次。

适于本文中公开的化合物的剂型包括但不限于口服形式，如片剂、硬或软明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液、糖浆剂或混悬剂、锭剂，以及舌下、含服、气管内、眼内或鼻内形式，适于吸入的形式，局部形式，经皮形式，或胃肠外形式，例如适于静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、肌内或皮下施用的形式。在实施方案中，对此类胃肠外施用，其可以是无菌水溶液的形式，所述无菌水溶液可含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。如果需要的话，该水溶液应适当地缓冲（优选至pH 3-9）。在无菌条件下制备合适的胃肠外制剂可通过本领域技术人员公知的标准药物技术容易地实现。

本文中的药物组合物可提供立即释放、延迟释放、持续释放或改善释放曲线。在实施方案中，具有不同药物释放曲线的药物组合物可以组合以产生两相或三相释放曲线。例如，药物组合物可具有立即释放和持续释放曲线。在实施方案中，药物组合物可以具有持续释放和延迟释放曲线。此类组合物可以作为脉冲制剂、多层片剂或含有片剂、珠粒、颗粒等的胶囊来提供。组合物可以使用由被认为安全有效的材料组成的可药用“载体”来制备。“载体”包括存在于药物制剂中的除活性成分之外的所有组分。术语“载体”包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、填料和包衣组合物。

药物组合物包括适于口服、直肠、鼻、局部（包括经皮、口腔和舌下）、阴道或胃肠外（包括皮下、肌内、静脉内和皮内）施用或经由植入物施用的那些。该组合物可通过药学领域公知的任何方法来制备。

此类方法包括将本公开中使用的化合物或其组合与任何助剂结合的步骤。助剂（也称为辅助成分）包括本领域中常规的那些，如载体、填料、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂。根据预期形式和施用途径并与常规药物学实践一致来适当地选择此类助剂。

适于口服施用的药物组合物可以作为离散的剂量单位存在，如丸剂、片剂、糖衣丸或胶囊，或作为粉剂或颗粒剂，或者作为溶液或混悬剂。该活性成分也可以作为大丸剂或糊剂存在。该组合物可进一步加工成栓剂或灌肠剂以便直肠施用。

片剂可含有活性成分化合物和合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、流动诱导剂和融化剂。明胶胶囊可含有活性成分化合物和粉末状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可以用于制造压缩片剂。压缩片剂可以是糖衣或膜衣的，以掩盖任何不愉快的味道并保护该片剂免受大气影响，或是肠溶包衣的，以便在胃肠道中选择性崩解。例如，对于以片剂或胶囊的剂量单位形式口服施用，活性药物组分可以与口服、无毒、可药用惰性载体如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等组合。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

对于以液体剂型口服施用，口服药物组分与任何口服、无毒、可药用惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。合适的液体剂型的实例包括但不限于在水、可药用的脂肪和油、醇或其它有机溶剂（包括酯类）中的溶液或混悬剂、乳液、糖浆剂或酏剂、混悬剂、由非泡腾颗粒重构的溶液和/或混悬剂和由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。此类液体剂型可含有例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和融化剂。口服施用的液体剂型可含有着色剂和调味剂以提高患者接受度。

对于胃肠外施用，合适的组合物包括水性和非水性无菌溶液。通常，水、合适的油、盐水、右旋糖（葡萄糖）水溶液和相关的糖溶液以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是适于胃肠外溶液的载体。用于胃肠外施用的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂和（在需要的情况下）缓冲物质。抗氧化剂如单独或组合的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸是合适的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液可含有防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、和氯丁醇。该组合物可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的小瓶和安瓿，并且可以在冷冻干燥（冻干）条件下储存，在使用前仅需加入无菌液体载体，例如水。对于经皮施用，可以设想例如凝胶、贴剂或喷雾剂。适于肺部施用（例如通过鼻吸入）的组合物或制剂包括细粉尘或雾剂，其可以通过定量加压气雾剂、喷雾器或吹入器生成。胃肠外和静脉内形式还可包括矿物质和其它材料以使它们与所选的注射或递送系统的类型相容。

用于本公开的方法的化合物还可以以脂质体递送系统的形式施用，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂形成，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。该化合物可以作为组织靶向乳液的组分施用。

用于本公开的方法的化合物还可与作为可靶向药物载体或作为前药的可溶性聚合物偶联。此类聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，该化合物可以与一类可生物降解的聚合物偶联，所述聚合物可用于实现药物的受控释放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲型嵌段共聚物。

本文中的药物组合物可提供立即释放、延迟释放、持续释放或改善释放曲线。在一些实施方案中，具有不同药物释放曲线的药物组合物可以组合以产生两相或三相释放曲线。例如，药物组合物可具有立即释放和持续释放曲线。在一些实施方案中，药物组合物可以具有持续释放和延迟释放曲线。此类组合物可以作为脉动制剂、多层片剂或含有片剂、珠粒、颗粒等的胶囊来提供。

本文中的药物组合物可以通过本领域已知的技术具有防滥用功能，例如通过制造难以压碎或溶于水中的片剂。

本公开进一步包括与包装材料组合的如上所述的药物组合物，所述包装材料包括使用所述组合物用于上述用途的说明书。

该组合物的精确剂量和施用方案必然取决于要实现的治疗或营养效果的类型和程度，并可以根据诸如特定化合物、配方、施用途径或要施用该组合物的个体受试者的年龄和病症的因素而变化。

用于本公开的方法的化合物可以各种形式施用，包括本文中详细描述的那些。用该化合物治疗可以是联合疗法或辅助疗法的组成部分，即与一种或多种本发明的化合物结合对需要该药物的受试者或患者进行治疗或给予另一种用于该疾病的药物。这种联合疗法可以是顺序疗法，其中首先用一种药物治疗患者，随后同时给予另一种或两种药物。这些可以根据所用剂型通过相同的途径或通过两种或更多种不同的施用途径独立地施用。

在一些实施方案中，本文中公开的化合物可以与一种或多种其它抗抑郁治疗组合施用，如三环抗抑郁剂、MAOI、SSRI和双重与三重摄取抑制剂和/或抗焦虑药，用于制造治疗抑郁症、焦虑症和/或其它相关疾病的药物，包括缓解抑郁症或焦虑症以及预防抑郁症或焦虑症复发的药物。在一些实施方案中，可与本公开的化合物组合使用的治疗剂包括但不限于Anafranl、Adapin、Aventyl、Elavil、Norpramin、Pamelor、Pertofrane、Sinequan、Surmontil、Tofranil、Vivactil、Parnate、Nardil、Marplan、Celexa、Lexapro、Luvox、Paxil、Prozac、Zoloft、Wellbutrin、Effexor、Remeron、Cymbalta、Desyrel（曲唑酮）和Ludiomill。

定义

在本公开的上下文中，术语“5-HT2a受体激动剂”意在指激活5-HT2a受体的任何化合物或物质。该激动剂可以是部分或完全激动剂。

本文中所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指直链（即未支化的）或支链的、取代或未取代的烃链，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，或单环烃或双环烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的（在本文中也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”），其具有与分子其余部分的单个连接点。除非另行说明，脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在另一些实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在再一些实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，在又一些实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”（或“碳环”或“环烷基”）是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环C₃-C₆烃，其具有与分子其余部分的单一连接点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链的、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基及其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

术语“烷基”是指直链或支链烷基。示例性的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。

术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的直链或支链烷基。

术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。

本文中所用的术语“可药用的”是指“通常认为是安全的”分子实体和组合物，例如在施用于人时其是生理上可耐受的，并且通常不产生过敏或类似的不期望的反应。在实施方案中，该术语是指由联邦或州政府的管理机构批准的分子实体和组合物，如FederalFood, Drug and Cosmetic Act的第204和409节的GRAS名单，其经过FDA或类似名单、美国药典或其它普遍认可的药典的售前审查和批准用于动物，更特别用于人。

如本文中所述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另行说明，“任选取代的”基团可以在该基团的每个可取代位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中超过一个位置可以被超过一个选自指定基团的取代基取代时，该取代基在每个位置处可以相同或不同。本发明所设想的取代基的组合优选是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。本文中所用的术语“稳定的”是指在施以允许其生产、检测和在某些实施方案中允许其回收、提纯和用于本文中公开的一个或多个目的的条件时基本不改变的化合物。

“任选取代的”基团的可取代碳原子上合适的一价取代基独立地为卤素；—(CH₂)_0-4R^∘；—(CH₂)_0-4OR^∘；—O(CH₂)_0-4R^∘, —O—(CH₂)_0-4C(O)OR^∘；—(CH₂)_0-4CH(OR^∘)₂；—(CH₂)_0-4SR^∘；—(CH₂)_0-4Ph，其可以被R^∘取代；—(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph，其可以被R^∘取代；—CH═CHPh，其可以被R^∘取代；—(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-吡啶基，其可以被R^∘取代；—NO₂；—CN；—N₃；—(CH₂)_0-4N(R^∘)₂；—(CH₂)_0-4N(R^∘)C(O)R^∘；—N(R^∘)C(S)R^∘；—(CH₂)_0-4N(R^∘)C(O)NR^∘ ₂；—N(R^∘)C(S)NR^∘ ₂；—(CH₂)_0-4N(R^∘)C(O)OR^∘；—N(R^∘)N(R^∘)C(O)R^∘；—N(R^∘)N(R^∘)C(O)NR^∘ ₂；—N(R^∘)N(R^∘)C(O)OR^∘；—(CH₂)_0-4C(O)R^∘；—C(S)R^∘；—(CH₂)_0-4C(O)OR^∘；—(CH₂)_0-4C(O)SR^∘；—(CH₂)_0-4C(O)OSiR^∘ ₃；—(CH₂)_0-4OC(O)R^∘；—OC(O)(CH₂)_0-4SR^∘, SC(S)SR^∘；—(CH₂)_0-4SC(O)R^∘；—(CH₂)_0-4C(O)NR^∘ ₂；—C(S)NR^∘ ₂；—C(S)SR^∘；—SC(S)SR^∘；—(CH₂)_0-4OC(O)NR^∘ ₂；—C(O)N(OR^∘)R^∘；—C(O)C(O)R^∘；—C(O)CH₂C(O)R^∘；—C(NOR^∘)R^∘；—(CH₂)_0-4SSR^∘；—(CH₂)_0-4S(O)₂R^∘；—(CH₂)_0-4S(O)₂OR^∘；—(CH₂)_0-4OS(O)₂R^∘；—S(O)₂NR^∘ ₂；—(CH₂)_0-4S(O)R^∘；—N(R^∘)S(O)₂NR^∘ ₂；—N(R^∘)S(O)₂R^∘；—N(OR^∘)R^∘；—C(NH)NR^∘ ₂；—P(O)₂R^∘；—P(O)R^∘ ₂；—OP(O)R^∘ ₂；—OP(O)(OR^∘)₂；SiR^∘ ₃；—(C_1-4直链或支链亚烷基)O—N(R^∘)₂；或—(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)O—N(R^∘)₂，其中每个R^∘可以如下限定被取代，并独立地为氢、C_1-6脂族、—CH₂Ph、—O(CH₂)_0-1Ph、—CH₂-(5-6元杂芳环)、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或者尽管如上定义，两个独立出现的R^∘与它们的插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或双环环，其可以如下定义被取代。

R^∘（或两个独立出现的R^∘与它们的插入原子一起形成的环）上合适的一价取代基独立地为卤素、—(CH₂)_0-2R^●、-(卤代R^●)、—(CH₂)_0-2OH、—(CH₂)_0-2OR^●、—(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂;—O(卤代R^●)、—CN、—N₃、—(CH₂)_0-2C(O)R^●、—(CH₂)_0-2C(O)OH、—(CH₂)_0-2C(O)OR^●、—(CH₂)_0-2SR^●、—(CH₂)_0-2SH、—(CH₂)_0-2NH₂、—(CH₂)_0-2NHR^●、—(CH₂)_0-2NR^● ₂、—NO₂、—SiR^● ₃、—OSiR^● ₃、—C(O)SR^●、—(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR^●或—SSR^● ，其中每个R^●是未取代的，或在前面为“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并独立地选自C_1-4脂族、—CH₂Ph、—O(CH₂)_0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。在R^∘的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括═O和═S。

“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下：═O、═S、═NNR*₂、═NNHC(O)R*、═NNHC(O)OR*、═NNHS(O)₂R*、═NR*、═NOR*、—O(C(R*₂))_2-3O—或—S(C(R*₂))_2-3S—，其中每个独立出现的R*选自氢、可以如下定义被取代的C_1-6脂族、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6-元饱和的、部分不饱和的或芳基环。键合到“任选被取代的”基团的邻位可取代碳的合适的二价取代基包括：—O(CR*₂)_2-3O—，其中每个独立出现的R*选自氢、可以如下定义被取代的C_1-6脂族、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6-元饱和的、部分不饱和的或芳基环。

R*的脂族基团上合适的取代基包括卤素、—R^●、-(卤代R^●)、—OH、—OR^●、—O(卤代R^●)、—CN、—C(O)OH、—C(O)OR^●、—NH₂、—NHR^●、—NR^● ₂或—NO₂，其中每个R^●是未取代的，或在前面为“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并独立地选自C_1-4脂族、—CH₂Ph、—O(CH₂)_0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。

“任选取代的”基团的可取代氮上合适的取代基包括—R^†、—NR^† ₂、—C(O)R^†、—C(O)OR^†、—C(O)C(O)R^†、—C(O)CH₂C(O)R^†、—S(O)₂R^†、—S(O)₂NR^† ₂、—C(S)NR^† ₂、—C(NH)NR^† ₂或—N(R^†)S(O)₂R^†；其中每个R^†独立地为氢、可以如下定义被取代的C_1-6脂族、未取代的—Oph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或者尽管如上定义，两个独立出现的R^†与它们的插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或双环环。

R^†的脂族基团上合适的取代基独立地为卤素、—R^●、-(卤代R^●)、—OH、—OR^●、—O(卤代R^●)、—CN、—C(O)OH、—C(O)OR^●、—NH₂、—NHR^●、—NR^● ₂或—NO₂，其中每个R^●是未取代的，或在前面为“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并独立地为C_1-4脂族、—CH₂Ph、—O(CH₂)_0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。

本文中所用的术语“可药用盐”包括酸和碱加成盐，其中该化合物通过制造其酸式或碱式盐而被修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐，和酸性残基如羧酸的碱或有机盐。可药用盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。此类常规无毒盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些；和由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、乙二磺酸和草酸制备的盐。本文中公开的化合物的可药用盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。

本文中所用的术语“大约”或“大致”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分取决于如何测量或测定该值，即测量系统的限制。例如，“大约”可以指根据本领域的实践在3个或超过3个标准偏差内。或者，“大约”可以指给定值的至多20%的范围、至多10%的范围、至多5%的范围和/或至多1%的范围。或者，特别是对于生物系统或过程，该术语可以指在数值的数量级内，例如在5倍内或2倍内。“大约”和“大致”在本文中可互换使用。

在实施方案中，术语“有效量”或“治疗有效量”是指有效实现特定药理学和/或生理学作用的化合物、材料、组合物、药物或其它材料的量，所述作用包括但不限于降低悲伤或嗜睡、抑郁情绪、焦虑或悲伤感觉、对所有或几乎所有活动的兴趣降低、导致体重增加或体重减轻的食欲显著提高或降低、失眠、易怒、疲劳、无价值感、无助感、不能集中以及反复思考死亡或自杀的频率或严重程度，或有效提供所需药理学和/或生理学作用，例如减轻、抑制或逆转神经功能障碍的一种或多种潜在病理生理机制、调节多巴胺水平或信号传导、调节血清素水平或信号传导、调节去甲肾上腺素水平或信号传导、调节谷氨酸或GABA水平或信号传导、调节某些大脑区域中的突触连接性或神经发生，或其组合。精确的剂量将根据多种因素而变化，如受试者依赖性变量（例如年龄、免疫系统健康、临床症状等）、治疗的疾病或障碍、以及施用途径和施用的药剂的药代动力学。

在实施方案中，设想了本文中公开的富氘化合物及其用途，并在本文中描述的方法和组合物的范围内。氘可以根据本领域中已知的合成程序人工地并入任何位置以代替氢（质子）。例如，氘可以经由质子-氘平衡交换并入具有可交换质子（如胺N-H）的不同位置。由此，可以通过本领域中已知的方法选择性或非选择性地并入氘。

在一些实施方案中，在该化合物的每个富氘H位点处的氘水平为0.02%至100%。

在一些实施方案中，在该化合物的每个富氘H位点处的氘水平为50%-100%、70%-100%、90%-100%、95%-100%、96%-100%、97%-100%、98%-100%、或99%-100%。

本文中公开的示例性富氘化合物包括：

本文中公开的化合物可以是其外消旋和/或光学活性异构体。在这方面，一些化合物可以具有不对称碳原子，并因此可以作为外消旋混合物或作为单独的光学异构体（对映异构体）存在。含有手性中心的本文中描述的化合物包括该化合物的所有可能的立体异构体，包括包含两种对映体的外消旋混合物的组合物，以及包含单独的、基本上不含另一种对映体的每种对映体的组合物。由此，例如，本文中设想了一种组合物，其包含基本上不含R对映体的化合物的S对映体，或基本上不含S对映体的R对映体。如果指定的化合物包括超过一个手性中心，本公开的范围还包括含有不同非对映异构体比例的混合物的组合物，以及含有一种或多种基本上不含一种或多种其它非对映异构体的非对映异构体的组合物。“基本不含”是指该组合物包含小于25%、15%、10%、8%、5%、3%或小于1%的少量对映异构体或非对映异构体。

列举的实施方案

例证

合成、分离、制备和施用各种立体异构体的方法是本领域已知的。非对映异构体或顺式与反式异构体的分离可以通过常规技术实现，例如通过该试剂或其合适的盐或衍生物的立体异构混合物的分级结晶、色谱法或高效液相色谱法（HPLC）。本文中公开的化合物的单独的对映体也可由相应的光学纯中间体制备，或通过拆分，如通过使用合适的手性载体的相应外消旋体的HPLC，或在适当情况下通过相应外消旋体与合适的光学活性酸或碱反应形成的非对映盐的分级结晶进行。

用于本公开的方法的化合物可以通过有机合成中公知的并且为本领域普通技术人员所熟悉的技术来制备。例如，该化合物可通过以下一般程序下显示并在随后的具体实施例中进一步描述的合成转化来制备。

缩写

ACN：乙腈

DCM：二氯甲烷

DIPEA：二异丙基乙胺

DMAc：二甲基乙酰胺

DMSO：二甲亚砜

DMT：N,N-二甲基色胺

HLM：人肝微粒体

HPLC：高效液相色谱法

LCMS：液相色谱-质谱

MAO：单胺氧化酶

5-MeO-DMT：5-甲氧基-N,N-二甲基色胺

MLM：小鼠肝微粒体

NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢化物

NMR：核磁共振

PBS：磷酸盐缓冲盐水

Pd/C：碳载钯

RLM：大鼠肝微粒体

R.T.：室温/环境温度

THF：四氢呋喃。

一般程序

但是，这些可能不是合成或获得所需化合物的唯一方法。

本公开提供了包含本公开的化合物和可药用载体的药物组合物。

本公开还意在包括本文中公开的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。

要指出的是，在本申请通篇中，在结构中碳的任何符号，当在没有进一步符号的情况下使用时，意在表示碳的所有同位素，如¹²C、¹³C或¹⁴C。此外，含有¹³C或¹⁴C的任何化合物可以具体具有任何本文中公开的化合物的结构。

要指出的是，在本申请通篇中，在结构中氢的任何符号，当在没有进一步符号的情况下使用时，意在表示氢的所有同位素，如¹H、²H或³H。此外，含有²H或³H的任何化合物可以具体具有任何本文中公开的化合物的结构。

同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术使用适当的同位素标记的试剂代替所用的未标记试剂来制备。

应当理解的是，本文中提供的实施例和实施方案是示例性的。本领域技术人员将设想与本文公开的范围一致的实施例和实施方案的各种修改。此类修改意在被权利要求所涵盖。

实施例

实施例1.制备化合物3·HCl

步骤1：制备2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯. 在0℃下在N₂下向5-氟-1H-吲哚（3克，22.20毫摩尔，1当量）在THF（30毫升）中的混合物中一次性加入乙二酰氯（4.23克，33.30毫摩尔，2.91毫升，1.5当量）。该混合物在15℃下搅拌2小时。完成后，浓缩反应混合物以获得作为黄色固体的2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯（5.01克，22.21毫摩尔，100%收率）。

步骤2：制备N-乙基-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-丙基乙酰胺. 向N-乙基丙-1-胺（2.90克，33.32毫摩尔，4.63毫升，1.5当量）在DCM（20毫升）中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺（5.74克，44.42毫摩尔，7.74毫升，2当量）。随后在0℃下加入在THF（30毫升）中的2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯（5.01克，22.21毫摩尔，1当量）。随后该混合物在15℃下搅拌2小时。完成后，加入NH₄Cl水溶液（30毫升），混合物搅拌5分钟。水相用DCM（50毫升×3）萃取。合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥、过滤、并真空浓缩。残余物通过柱色谱法（SiO₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1）提纯以获得作为白色固体的N-乙基-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-丙基乙酰胺（5.28克，19.11毫摩尔，86%收率）。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) (构象造成的部分积分) δ 10.80 (br s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.0, 9.3 Hz,1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 1.2, 4.3, 8.9 Hz, 1H), 6.93(dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.35 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 1.76 - 1.53 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 1.5H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H), 0.80 (t, J= 7.2 Hz, 1.5H)。

步骤3：制备N-乙基-N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)丙-1-胺盐酸盐（3·HCl）.在0℃下向N-乙基-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-丙基乙酰胺（2克，7.24毫摩尔，1当量）在THF（30毫升）中的溶液中加入氢化铝锂（824.18毫克, 21.72毫摩尔，3当量）。混合物随后在60℃下搅拌5小时。完成后，将混合物冷却至0℃。加入水（0.83毫升），反应混合物搅拌5分钟。随后加入0.83毫升30% NaOH水溶液。将混合物过滤，滤液真空浓缩。残余物通过制备型HPLC柱（Phenomenex luna C18 (250*70 mm, 15 µm); 流动相 = 水(0.05% HCl)-ACN, B% = 10%-34%; R_T = 22分钟）提纯以获得作为白色固体的N-乙基-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]丙-1-胺盐酸盐（3）（845.6毫克, 2.97毫摩尔，41%收率）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 3H), 6.94(dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 3.33 - 2.94 (m, 8H), 1.85 - 1.57 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) (C-F耦合造成的额外的峰) δ 158.40, 156.10, 133.35, 127.51, 127.41, 126.00, 113.04,112.94, 110.07, 110.03, 109.96, 109.70, 103.69, 103.46, 52.87, 52.06, 46.94,19.87, 17.01, 11.45, 8.86; LCMS (R_T = 1.709 min, MS calc.: 248.17, [M+H]⁺ =249.1)。

实施例2. 制备化合物4·HCl). 在0℃下向N-乙基-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-2-氧代乙酰胺（1.73克，6.97毫摩尔，1当量）在THF（30毫升）中的溶液中加入氢化锂铝（795.46毫克, 20.96毫摩尔，3当量）。该混合物随后在60℃下搅拌5小时。完成后，将混合物冷却至0℃。加入水（0.8毫升），混合物搅拌5分钟。随后加入0.8毫升30% NaOH水溶液。将混合物过滤，滤液真空浓缩。残余物通过制备型HPLC柱（Phenomenex luna C18 (250*70 mm,15 µm); 流动相 = 水(0.04% HCl)-ACN, B% = 10%-30%; R_T = 20分钟）提纯以获得作为白色固体的N-乙基-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙-1-胺盐酸盐（4）（670毫克, 2.61毫摩尔，37%收率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 10.46 (br s, 1H),7.48 - 7.30 (m, 3H), 6.93 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 3.36 - 3.00 (m, 6H),2.79 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6)(C-F耦合造成的额外的峰) δ 158.39, 156.09, 133.38, 127.49, 127.39, 125.96,113.04, 112.94, 109.98, 109.94, 109.90, 109.72, 103.74, 103.51, 54.87, 50.38,38.60, 20.20, 9.32; LCMS (R_T = 1.581 min, MS calc.: 220.14, [M+H]⁺ = 221.1)。

实施例3. 在人肝微粒体中的代谢稳定性

测试了公开的化合物在人肝微粒体（HLM）中的稳定性，结果概括在表1中。在该模型中，化合物2表现出比化合物1, N,N-二甲基色胺（DMT）、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺（5-MeO-DMT）和脱磷酸裸盖菇素更高的代谢稳定性。

HLM稳定性. 使用来自成年男性和女性供体的汇合的HLM（Corning 452117）。在多孔板中进行微粒体温育。肝微粒体温育培养基由PBS（100 mM, pH 7.4）、MgCl₂（1 mM）和NADPН（1 mM）组成，每毫升含有0.50毫克肝微粒体蛋白。通过用PBS替代NADPH-辅因子体系来进行对照温育。测试化合物（1 μM, 最终溶剂浓度1.0%）与微粒体一起在37℃下在持续振荡下温育。分析60分钟内的6个时间点。在每个时间点抽取反应混合物的60微升等分试样。通过加入180微升含有200纳克/毫升甲苯磺丁脲和200纳克/毫升拉贝洛尔作为内标（IS）的冷（4℃）乙腈来终止反应等分试样，接着振荡10分钟，然后通过在4℃下以4000 rpm离心20分钟使蛋白质沉降。将上清液样品（80微升）用水（240微升）稀释，并使用适用的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法来分析剩余的母体化合物。

数据分析. 使用线性回归分析，在ln(AUC) vs时间的曲线图中确定消除常数（k_el）、半衰期（t_1/2）和固有清除率（CL_int）。

表1. 在HLM的存在下化合物的固有清除率（CL_int）和半衰期（t_1/2）

*值是2次独立实验的平均值。

实施例4. 在小鼠肝微粒体中的代谢稳定性

测试了公开的化合物在小鼠肝微粒体（MLM）中的稳定性，结果概括在表2中。在该模型中，化合物2表现出比化合物1更高的代谢稳定性。

MLM稳定性. 使用来自CD-1小鼠的汇合的MLM（BIOIVT M00501）。在多孔板中进行微粒体温育。肝微粒体温育培养基由PBS（100 mM, pH 7.4）、MgCl₂（1 mM）和NADPН（1 mM）组成，每毫升含有0.50毫克肝微粒体蛋白。通过用PBS替代NADPH-辅因子体系来进行对照温育。测试化合物（1 μM, 最终溶剂浓度1.0%）与微粒体一起在37℃下在持续振荡下温育。分析60分钟内的6个时间点。在每个时间点抽取反应混合物的60微升等分试样。通过加入180微升含有200纳克/毫升甲苯磺丁脲和200纳克/毫升拉贝洛尔作为内标（IS）的冷（4℃）乙腈来终止反应等分试样，接着振荡10分钟，然后通过在4℃下以4000 rpm离心20分钟使蛋白质沉降。将上清液样品（80微升）用水（240微升）稀释，并使用适用的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法来分析剩余的母体化合物。

数据分析. 使用线性回归分析，在ln(AUC) vs时间的曲线图中确定消除常数（k_el）、半衰期（t_1/2）和固有清除率（CL_int）。

表2. 在MLM的存在下化合物的固有清除率（CL_int）和半衰期（t_1/2）

实施例5. 在大鼠肝微粒体中的代谢稳定性

测试了公开的化合物在大鼠肝微粒体（RLM）中的稳定性，结果概括在表3中。在该模型中，两种化合物均表现出低稳定性。

RLM稳定性. 使用来自成年男性和女性供体的汇合的RLM（Xenotech R1000）。在多孔板中进行微粒体温育。肝微粒体温育培养基由PBS（100 mM, pH 7.4）、MgCl₂（1 mM）和NADPН（1 mM）组成，每毫升含有0.50毫克肝微粒体蛋白。通过用PBS替代NADPH-辅因子体系来进行对照温育。测试化合物（1 μM, 最终溶剂浓度1.0%）与微粒体一起在37℃下在持续振荡下温育。分析60分钟内的6个时间点。在每个时间点抽取反应混合物的60微升等分试样。通过加入180微升含有200纳克/毫升甲苯磺丁脲和200纳克/毫升拉贝洛尔作为内标（IS）的冷（4℃）乙腈来终止反应等分试样，接着振荡10分钟，然后通过在4℃下以4000 rpm离心20分钟使蛋白质沉降。将上清液样品（80微升）用水（240微升）稀释，并使用适用的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法来分析剩余的母体化合物。

数据分析. 使用线性回归分析，在ln(AUC) vs时间的曲线图中确定消除常数（k_el）、半衰期（t_1/2）和固有清除率（CL_int）。

表3. 在RLM的存在下化合物的固有清除率（CL_int）和半衰期（t_1/2）

实施例6. 在小鼠中的药代动力学

在静脉内（iv）和口服（po）给药后，在小鼠的血浆（表4）和脑（表5）中研究了公开的化合物的药代动力学。与化合物1相比，化合物2表现出显著改善的绝对口服生物利用度（F），这与其在小鼠肝微粒体中更高的稳定性一致（参见上述实施例4）。尽管这大大改善了口服暴露，化合物2在血浆中的半衰期与化合物1相似。总之，该发现表明化合物2可以用作口服活性和短效治疗剂。

动物. 在这些研究中使用8-12周龄的雄性C57BL/6小鼠。在每个笼中饲养四只小鼠。温度和湿度分别保持在22±3℃和30-70%，并控制照明以提供12小时亮和12小时暗循环。通过自动控制的数据记录系统记录温度和湿度。所有动物均提供实验室啮齿动物饮食。用紫外光处理的反渗透水随意提供。将动物随机分配到治疗组。

药物. 测试化合物作为富马酸氢盐使用，并溶解在生理盐水组成的媒介物中。它们随后以10毫克/千克（基于游离碱计算）的剂量并以5毫升/千克体重的体积经由尾静脉静脉内（iv）或经由强饲法口服（po）施用。

样品收集和生物分析.在0.08、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时（每个时间点4只动物）处在轻度异氟醚麻醉（Surgivet®）下由眶后丛收集血样（大约60微升）。收集血液后，立即通过在4℃下以4000 rpm离心10分钟来收获血浆，并将样品储存在-70±10℃下直到生物分析。在收集血液后，立即处死动物，切开腹腔静脉，用10毫升生理盐水从心脏灌注全身，并收集所有动物的脑样品。在分离后，将脑样品在冰冷的生理盐水中漂洗三次（每次漂洗在一次性培养皿中使用大约5-10毫升的生理盐水，每次漂洗5-10秒），并在吸墨纸上干燥。使用冰冷的磷酸盐缓冲盐水（pH 7.4）将脑样品均质化。总匀浆体积是组织重量的三倍。将所有匀浆储存在-70±10℃下直到生物分析。对于生物分析，将血浆/脑研究样品或掺加血浆/脑校准标准品的25微升等分试样加入到单独的预标记的微离心管中，除空白样外（其中加入100微升乙腈），随后加入100微升内标溶液（格列吡嗪，500纳克/毫升在乙腈中）。将样品涡旋5分钟，随后在4℃下以4000 rpm离心10分钟。在离心后，将100微升每种澄清上清液转移到96孔板中，并用适用的LC-MS/MS方法进行分析，其中各分析物的真实样品用于校准和鉴定。

数据分析. 使用Phoenix® WinNonlin软件（版本8.0）的非隔室分析工具评估药代动力学参数。

表4. 化合物在C57BL/6小鼠的血浆中的所选药代动力学参数

*t=0处的反向外推浓度。

表5. 化合物在C57BL/6小鼠的脑中的所选药代动力学参数

* t=0处的反向外推浓度；**基于脑AUC_0-最后。

实施例7. 在人肝微粒体中的CYP抑制

通过使用LC-MS/MS以监测在存在和不存在测试化合物的情况下参照CYP底物的混合物的代谢转化，在人肝微粒体（HLM）中测定了公开的化合物对五种主要的细胞色素P450（CYP）酶（1A2、2C9、2C19、2D6和3A4）的抑制（表6）。在10 μM的测试浓度下，测试化合物通常表现出有限的CYP抑制。在大多数受试的CYP中，化合物1表现出最小的抑制。

HLM温育. 使用来自成年男性和女性供体的汇合的HLM（Corning 452117）。在多孔板中进行微粒体温育。肝微粒体温育等分试样含有1）PBS（100 mM, pH 7.4），MgCl₂（3.3mM）和NADPН（1 mM）；2）肝微粒体蛋白（0.2毫克/毫升）；3）参照CYP底物：对CYP1A2为非那西汀（10 µM），对CYP2C9为双氯芬酸（5 µM），对CYP2C19为(S)-美芬妥因（30 µM），对CYP2D6为右美沙芬（5 µM），对CYP3A4为咪达唑仑（2 µM）；和4）测试化合物（10 µM），对照抑制剂（对CYP1A2为3 µM α-萘黄酮，对CYP2C9为3 µM磺胺苯吡唑，对2C19为1 µM (+)-N-3-苄基烷胺醇，对CYP2D6为3 µM奎尼丁，或对CYP3A4为3 µM 酮康唑），或溶剂（对未抑制病症）。在37℃下在持续振荡下进行温育10分钟。通过加入400微升含有200纳克/毫升甲苯磺丁脲和200纳克/毫升拉贝洛尔作为内标（IS）的冷（4℃）乙腈来终止反应等分试样，接着通过在4℃下以4000 rpm离心20分钟使蛋白质沉降。

样品分析. 上清液样品（200微升）用水（100微升）稀释，并且使用适用的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法量化每种参照CYP底物的参照代谢物。通过比较存在抑制剂时的代谢物形成与不存在抑制剂时的代谢物形成，计算测试化合物或对照抑制剂的抑制百分比。

表6. 10 µM的测试化合物对所示CYP的抑制百分比

*值是2次独立试验的平均值。

实施例8. 在单胺氧化酶的存在下的稳定性

测试了公开的化合物在单胺氧化酶A和B（MAO-A和MAO-B）的存在下在人肝线粒体制剂中的稳定性，结果概括在表7中。在该模型中，公开的化合物表现出比DMT高得多的MAO稳定性。

肝线粒体温育. 使用人肝线粒体（Xenotech H0610.M）。在多孔板中进行线粒体温育。肝线粒体温育培养基由PBS（100 mM, pH 7.4）与每毫升0.30毫克的肝线粒体蛋白质组成。将测试化合物（1μM，最终溶剂浓度1.0%）与肝线粒体蛋白一起在37℃下在恒定振荡下温育（总反应体积100微升/孔）。分析60分钟内的6个时间点。在每个时间点处，通过加入300微升含有200纳克/毫升甲苯磺丁脲和200纳克/毫升拉贝洛尔作为内标（IS）的冷（4℃）乙腈来终止反应，接着振荡10分钟，然后通过在4℃下以4000 rpm离心20分钟使蛋白质沉降。将上清液样品（100微升）用水中5%的三氯乙酸（300微升）稀释，并使用适用的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法来分析剩余的母体化合物。

数据分析. 使用线性回归分析，在ln(AUC) vs时间的曲线图中确定消除常数（k_el）、半衰期（t_1/2）和固有清除率（CL_int）。

表7. 在单胺氧化酶（人线粒体制剂）的存在下的固有清除率（CL_int）、半衰期（t_1/2）和化合物的剩余百分比

实施例9. 对5-羟色胺受体的功能活性

使用Ca²⁺流功能测定测试了公开的化合物对几种5-羟色胺受体亚型（5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C和5-HT1A）的激动剂活性，结果概括在表8中。所有化合物对5-HT2A均表现出有效的激动剂活性，提示了潜在的致幻活性以及可能的治疗效果。但是，在化学结构变化甚至较小的情况下，5-HT2A的信号传导效力和对该靶标超过其它血清素受体的选择性显著变化。例如，化合物1对5-HT2A比对5-HT2B几乎不显示选择性，而化合物2相对于5-HT2B对5-HT2A具有高选择性。同时，化合物1对5-HT2A是高效激动剂（E_max = 85.2%），而化合物2是低效部分激动剂（E_max = 36.2%）。在吲哚环的5位置处的氟化也具有预料不到的影响。例如，化合物3和4对5-HT1A受体的效力都分别明显高于它们的非氟化类似物化合物1和2。在化合物3的情况下，相对于化合物1，氟化也提高了对5-HT2A的效能。在化合物4的情况下，氟化作用对5-HT2A的效能几乎没有影响，但与化合物2相比，氟化作用显著提高了最大效能，导致高效激动剂而非部分激动剂。

对5-HT2A、5-HT2B和5-HT1A的功能测定. 根据标准方法，在Wuxi AppTec (HongKong) Limited使用FLIPR Ca²⁺通量分析测定了对5-HT2A、5-HT2B和5-HT1A受体的激动剂活性。简而言之，使表达相关受体的稳定转染的细胞（对5-HT2A和5-HT2B为HEK293；对5-HT1A为CHO细胞）生长并在384孔板中铺板，在37℃和5% CO₂下温育整夜。新鲜制备250 mM丙磺舒在1毫升FLIPR测定缓冲液中的溶液。将其与荧光染料（Fluo-4 DirectTM）混合，使最终分析浓度为2.5 mM。将化合物以1:3.16稀释10点，并使用ECHO与30微升测定缓冲液将750 nL添加到384孔化合物板中。然后将荧光染料与测定缓冲液一起添加到测定板中至40微升的最终体积。将细胞板在37℃和5% CO₂下温育50分钟，并与化合物板一起放入FLIPR Tetra中。随后将10微升参照物和化合物从化合物板转移到细胞板中，并读取荧光信号。

对5-HT2C的功能测定. 根据其标准方案，在Eurofins DiscoverX (Fremont, CA)使用FLIPR Ca²⁺通量分析测定了对5-HT2C的激动剂活性。简而言之，使表达人5-HT2C受体的稳定转染的细胞生长并在384孔板中铺板，在37℃和5% CO₂下温育整夜。在HBSS/20 mMHepes中的由1x染料、1x添加剂A和2.5 mM丙磺舒组成的1x染料负载缓冲液中进行测定。丙磺舒是新鲜制备的。在测试前用染料负载细胞并在37℃下温育30-60分钟。在染料负载后，从温育箱中取出细胞，并加入10微升HBSS/20 mM Hepes。在测定缓冲液中包含3x媒介物。细胞在室温下在黑暗中温育30分钟以平衡板温度。进行样品储备的中间稀释以产生在测定缓冲液中的4x样品。在FLIPR Tetra（MDS）上测量化合物激动剂活性。监测钙动员2分钟，并将10微升在HBSS/20 mM Hepes中的4X样品添加到细胞中5秒钟以进行测定。

表8. 在Ca²⁺通量功能测定中化合物对所选5-羟色胺受体的激动剂活性

*值是两个或更多个独立实验的平均值。

实施例10. 在小鼠中对头部抽搐反应（HTR）的影响

测试公开的化合物在小鼠中诱导头部抽搐反应（HTR）的能力，结果概括在表9中。与它们对5-HT2A受体的激动剂活性一致，化合物1和化合物2均诱导HTR。但是，公开的化合物的最大效果小于原型5-HT2A激动剂4-碘-2,5-二甲氧基苯丙胺（DOI）的最大效果（35.6次头部抽搐/20分钟）。化合物2在该试验中的最大效果（6.00次头部抽搐/20分钟）也小于化合物1的最大作用（14.7次头部抽搐/20分钟），这与化合物2作为5-HT2A激动剂在体外较低的功效一致（参见上述实施例9）。

动物. 在这些实验中使用8周龄的成年雄性C57BL/6小鼠（体重20-25克）。动物在受控温度和12小时光照/黑暗循环（光照在07:00-19:00之间）下饲养，随意获取食物和水。该方案得到了Eurofins Advinus Institutional Animal Care and Use Committee的批准。严格按照Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the NationalInstitutes of Health的推荐标准进行该研究。所有努力都是为了使尽量减轻痛苦。

药物和药物施用. 测试化合物以富马酸氢盐形式使用，DOI以HCl盐形式使用。将药物溶解在由生理盐水组成的媒介物中，并以10毫升/千克的体积皮下（s.c.）给药。使用N= 6只动物/组，以5个剂量/化合物（1至100毫克/千克，基于游离碱计算）施用测试化合物。使用N = 12只动物，以1剂量（3.16毫克/千克，基于HCl盐计算）施用对照化合物DOI。

程序. 小鼠皮下施用一剂测试药物（或媒介物），并立即放入小的开放视野内进行行为观察。连续观察动物20分钟，由对治疗条件不知情的观察者计数HTR的数目。

统计分析. 表9中所示的数据点是平均值±平均值的标准误差（SEM）。使用GraphPad Prism 9进行分析。

表9. 小鼠中化合物的HTR

实施例11. 大鼠强迫游泳试验

公开的化合物在大鼠强迫游泳试验（FST）中以23.5小时的预处理时间诱导抗抑郁样作用（图1）。具体而言，相对于媒介物对照，化合物减少了静止时间，指示抗抑郁样作用。在施用单一化合物后23.5小时，观察到这些对静止的作用，在该时间点大部分或全部药物已从体循环中清除，这表明化合物具有速效和长效的抗抑郁样作用。此外，在试验过程中，化合物诱导游泳行为的显著增加（图2）。这些对游泳的作用强于对照抗抑郁药地昔帕明所诱导的作用。

动物. 在实验中使用8-10周龄的雄性Sprague Dawley大鼠。在受控的温度（22±3℃）和相对湿度（30-70%）条件下，以12小时的光/暗循环并随意给予食物和水，将动物以2组进行饲养。这些研究严格按照印度Committee for the Purpose of Control andSupervision of Experiments on Animals（CPCSEA）的要求进行。所有努力都是为了使尽量减轻痛苦。

药物和药物施用. 皮下（s.c.）施用测试化合物、盐水媒介物和阳性对照物地昔帕明。剂量基于游离碱计算。使用生理盐水作为媒介物。所有化合物以5毫升/千克的体积施用。在训练游泳（游泳1）开始后0.5小时和在测试游泳（游泳2）前23.5小时施用测试化合物和媒介物。在测试游泳（游泳2）前23.5小时、5小时和1小时，每次以20毫克/千克的剂量，施用地昔帕明3次。

强迫游泳试验（FST）. 基于体重将动物随机分组，并确保组间差异最小，且各组之间不超过平均体重的±20%。组大小为N = 10/处理，除了媒介物组和地昔帕明组，其为N =20，在实验程序开始之前，大鼠每天处理大约2分钟，持续5天。在实验的第一天（即第0天），在随机化后，通过将大鼠放置在含有30厘米深的23-25℃水的单独玻璃圆筒（46厘米高×20厘米直径）中15分钟，对所有动物进行12:00至18:00小时的训练游泳阶段（游泳1）。游泳1结束时，用纸巾将动物干燥，置于加热的干燥笼中15分钟，随后放回它们的饲养笼中。随后如上所述向动物施用适当的药物或媒介物治疗。为了清楚起见，游泳2前23.5小时的化合物施用时间是指游泳1开始后0.5小时和游泳1完成后0.25小时（即在返回饲养笼后立即）。在第1天（即游泳1开始后24小时），动物进行5分钟的测试游泳（游泳2），但其它条件与游泳1相同。

由对治疗组不知情的观察者进行行为评分。在游泳2过程中连续观察动物，记录花费在参与以下行为的总时间：静止、游泳和攀爬。当大鼠保持漂浮在水中而不挣扎，并且仅进行保持其头部在水上所必需的那些运动时，判断其为静止。当大鼠进行主动游泳运动时，超过仅将其头部保持在水面上所必需的运动时（例如在圆筒中四处移动），判断其为游泳。当大鼠的前爪进入和离开水中进行主动运动，通常指向墙壁时，判断大鼠为攀爬。

统计分析.图1和图2中所示的数据点表示平均值±平均值的标准误差（SEM）。使用GraphPad Prism 9进行分析。使用单向方差分析（ANOVA）进行组间比较，然后进行Dunnett检验以与媒介物比较。

实施例12.在小鼠血浆和脑匀浆中的稳定性

通过LC-MS/MS测试了公开的化合物在小鼠血浆（表10）和小鼠脑匀浆（表11）中的稳定性。化合物在实验条件下是稳定的，表明它们不经受实质性的血浆或脑代谢。

血浆稳定性. 将阳性对照物和测试化合物（在温育培养基中的最终浓度 = 1 μM，0.5% DMSO）在CO₂温育箱中在37℃下在400微升（n = 3）的DBA2小鼠血浆中温育。在0、5、15、30、60和90分钟时从每个温育中取出50微升的等分试样，并立即用500微升含有内标的冰冷乙腈骤冷，随后储存在-80℃下。在生物分析时，将所有样品解冻至室温。样品涡旋5分钟，随后在4℃下以4,000 RPM离心15分钟。将每个样品的100微升的等分试样转移至96孔深板中，并用适用的LC-MS/MS方法分析剩余的母体化合物。

脑匀浆稳定性. 通过用三体积的透析缓冲液（磷酸盐缓冲盐水，pH 7.4——0.1M磷酸钠和0.15M氯化钠）稀释一体积的来自C57BL/6小鼠的全脑组织以产生4倍稀释的匀浆来制备脑组织匀浆样品。将阳性对照物和测试化合物（在温育培养基中的最终浓度 = 1 μM，0.5% DMSO）在CO₂温育箱中在37℃下在400微升（n = 3）的上述稀释小鼠脑匀浆中温育。在0、5、15、30、60和90分钟时从每个温育中取出50微升的等分试样，并立即用500微升含有内标的冰冷乙腈骤冷，随后储存在-80℃下。在生物分析时，将所有样品解冻至室温。样品涡旋5分钟，随后在4℃下以4,000 RPM离心15分钟。将每个样品的100微升的等分试样转移至96孔深板中，并用适用的LC-MS/MS方法分析剩余的母体化合物。

表10. 时间 vs 残留在小鼠血浆中的测试化合物的%

表11. 时间 vs 残留在小鼠脑匀浆中的测试化合物的%

实施例13. 附加化合物的微粒体稳定性

如实施例3-5中所述测试了附加公开的化合物（包括化合物3和4）在人、小鼠或大鼠肝微粒体中的稳定性。化合物4在人和小鼠微粒体中表现出中到高的稳定性，并且在此类制剂中比DMT更稳定。

实施例14. 附加化合物在小鼠中的药代动力学

如实施例6中所述测试了附加公开的化合物（包括化合物3和4）以确定它们在小鼠中的药代动力学性质和口服生物利用度。化合物4表现出中到高的口服生物利用度。

实施例15. 附加化合物在单胺氧化酶的存在下的稳定性

如实施例8中所述，使用肝线粒体制剂测试附加公开的化合物（包括化合物3和4）以确定它们在单胺氧化酶的存在下的稳定性。化合物3和4在此类制剂中表现出中到高的稳定性。

实施例16.附加化合物在HTR试验中的效果

如实施例10中所述测试了附加公开的化合物（包括化合物3和4）以确定它们在小鼠中诱导头部抽搐反应（HTR）的能力。化合物3和4以剂量依赖性方式在小鼠中诱导头部抽搐反应，这与它们在体外对5-HT2A受体的激动剂活性一致。

实施例17. 附加化合物在大鼠强迫游泳试验中的效果

如实施例11中所述，在大鼠强迫游泳试验（FST）中测试了附加公开的化合物（包括化合物3和4）。化合物3和4在该试验中以剂量依赖性方式减少了静止，与抗抑郁样作用一致。

实施例18.附加化合物的合成

附加公开的化合物可以通过有机合成领域技术人员已知的标准方法制备，例如实施例1-2中给出的和本文中其它地方描述的那些。

Claims (2)

1.下式所代表的化合物：

或其可药用盐。

2.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用赋形剂。