CN113636973A - 一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的工业化制备方法，该方法采用5‑溴‑2‑硝基吡啶与哌嗪为起始原料，在醇类有机溶剂和水的混合溶剂中，以酸为催化剂通过亲核取代反应制备得到高纯度1‑(6‑硝基吡啶‑3‑基)哌嗪，再与Boc酸酐在有机溶剂和水的存在下，以弱碱为缚酸剂，制备得到高纯度4‑(6‑硝基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯，再通过催化氢化，精制脱色，得到高纯度、浅色泽的4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯。该方法操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、产品质量好，更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工业化制备方法。
背景技术
帕布昔利布(Palbociclib)，化学名为2-[(4-哌啶基)苄基]-6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，由辉瑞公司研制开发，2015年2月在美国率先批准上市，是一种周期蛋白-依赖激酶(CDK)4和6的抑制剂，主要通过调节细胞周期、抑制(CDK)4和6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成，临床主要用于治疗晚期乳腺癌患者。
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式(1))是合成帕布昔利布的关键中间体，CAS号为571188-59-5，结构式为：
文献报道的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法主要有以下两种：
方法一：Imaeda,Yasuhiro等人(Bioorganic&Medicinal Chemistry,16(6),3125-3140；2008)采用5-溴-2-硝基吡啶与1-Boc-哌嗪在N-甲基吡咯烷酮中反应，得到4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，再在乙醇中用钯碳催化氢化还原硝基得到目标产物，反应路线如下：
该合成方法的路线短，收率尚可，但因制备1-Boc-哌嗪(哌嗪与Boc酸酐反应)的收率低，价格较高的Boc酸酐利用率低，三废多，不利于环保要求，造成1-Boc-哌嗪不仅价格高昂，而且含有大量的双-Boc-哌嗪，纯度低，致使上述反应成本高。
方法二：JV卡列尼等人在中国专利CN105384741B中报道了5-氯-2-硝基吡啶首先与哌嗪在正丁醇中通过亲核取代反应得到1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪盐酸盐，再在四氢呋喃中，以碳酸钾做缚酸剂，与Boc酸酐反应，再通过催化还原，得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工艺路线，反应路线如下：
该路线制备1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪盐酸盐的步骤，文献虽然给出了82.3％的收率和熔点范围(mp＞230℃)，但在碱性条件下，哌嗪两端的氮容易与双分子卤代吡啶发生潜在副反应，生成双分子缩合副产物(Tetrahedron Letters 39(1998)617-620)。
在实际制备过程中，我们观测到2个哌嗪双取代杂质，杂质式(4)和杂质式(5)，其反应路线如下：
虽然杂质式(4)和杂质式(5)，均不与Boc哌嗪反应，但其在正丁醇和水中的溶解度均较小，虽然专利CN105384741B中通过步骤2的过滤，杂质式(4)和杂质式(5)均大部分去除，但因其在四氢呋喃中有一定的溶解度，带入4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯中，通过加氢还原，得到其衍生物杂质式(6)和杂质式(7)：
杂质式(6)和杂质式(7)在4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯中均难以去除，从而无法得到高纯度的产品。
我们在研究钯碳催化还原硝基的过程中，发现微量的杂质式(5)，在钯碳还原过程中因发生脱溴反应，生成微量的氢溴酸，进而促使4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的Boc基团水解，生成一系列杂质，其中包含具有潜在基因毒性的杂质，进而影响产品的质量。
另外，文献报道的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的色泽，均为棕黄色固体，未见白色至类白色固体的报道。但作为以医药原料药及中间体为主的企业，客户给我们提出了浅黄色固体的要求。
作为重磅炸弹级新药，帕布昔利布的用量很大，其关键中间体4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的用量也会逐年增多。随着医药化工企业对环境保护意识的逐年增强，同时为了满足追求高品质产品客户的需求，开发一种低成本、高收率、高纯度、低毒性、环境友好的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法是当前需要解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工业化制备方法，该方法采用5-溴-2-硝基吡啶与哌嗪为起始原料，在正丁醇和水的混合溶剂中，以酸为催化剂通过亲核取代反应制备得到高纯度1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪，再与Boc酸酐在有机溶剂和水的存在下，以弱碱为缚酸剂，制备得到高纯度4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，再通过催化氢化，精制脱色，得到高纯度、浅色泽的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。该方法操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、产品质量好，更适合于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工业化制备方法，其特征是，包括以下步骤：
S1：在醇类有机溶剂与水的混合溶剂中，以酸为催化剂，5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪反应生成化合物式(2)化合物的酸式盐，反应结束后，加水并通过共沸蒸馏回收溶剂，得到含有式(2)化合物酸式盐的水溶液，通过过滤除去不溶杂质，用碱调pH10以上，离心，得到高纯度的式(2)化合物湿品；
S2：式(2)化合物湿品在有机溶剂与水的混合溶剂中，在缚酸剂的存在下，与Boc酸酐反应，反应液后处理得到式(3)化合物；
S3：式(3)化合物在极性溶剂中，在催化剂和缚酸剂的存在下，催化氢化，后处理生成式(1)化合物粗品；
S4：将式(1)化合物粗品加入水中，再加入酸以使固体溶解，活性炭脱色，用氢氧化钠溶液调pH碱性，经过析晶、离心、洗涤、烘干，得到高纯度(≥99.8％)，颜色为白色至浅黄色的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
合成路线如下：
其中，
步骤S1的酸为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、醋酸、柠檬酸等的一种或两种混合，优选氢溴酸，所使用酸与哌嗪的摩尔比为0.5～1.5:1，进一步优选为1:1。通过哌嗪成单酸盐的方式，保护哌嗪的氨基的一端，防止双哌嗪取代产物的生成。
步骤S1的醇类有机溶剂为正丁醇、正戊醇、异戊醇、叔丁醇、仲丁醇、1-丙醇中的一种，优选正丁醇；其与水的比例为10:0.3～5(V/V)，优选10:0.5～2，进一步优选为10:1。
步骤S1中的5-溴-2-硝基吡啶、哌嗪的摩尔比为1:1.2～2，优选1:1.2。哌嗪用量增多，虽有利于哌嗪的单取代产物生成，减少哌嗪双取代产物，但从环保角度考虑，在不影响反应结果的前提下，尽量减少哌嗪的用量，有利于三废处理和环保要求。
步骤S1中的反应温度为50～100℃，优选60～65℃。
步骤S1中的共沸回收溶剂，通过分批次补充水的方式，共沸蒸馏得到溶剂与水的混合物，通过分液分出有机溶剂和水，有机溶剂直接用于下一批反应，水用于下一批次物料共沸蒸馏，实现溶剂的零排放。
步骤S1中通过过滤除去式(4)及式(5)双聚杂质，再用碱调至碱性，得到高纯度的式(2)化合物。
反应过程产生的哌嗪双取代杂质式(4)和式(5)两个杂质，在酸性条件下，略溶解于有机溶剂，不溶于水。采用共沸除有机溶剂的方式，将反应液替换成水，中间体式(2)酸式盐溶解于水中，少量的哌嗪双取代杂质直接通过过滤去除，再采用式(2)化合物在强碱中溶解度较小的特点，将反应液调pH值至10以上，析出中间体式(2)，通过离心得到中间体式(2)湿品，不用干燥，可直接进行下一步反应。
步骤S2中的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选碳酸钠，式(2)化合物与缚酸剂、Boc酸酐的摩尔比为1:1.2～1.8:1.0～1.5。
步骤S2中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环中的一种，优选甲苯和二氯甲烷。
步骤S2中的后处理为：升温至固体溶解后，静置分液，分出水层，有机层洗涤，减压浓缩，重结晶。
步骤S3中的催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍中的一种，优选铂碳，式(3)化合物与催化剂的质量比为1:0.01～1:0.05，优选1:0.03。
步骤S3中的缚酸剂为醋酸钠、醋酸钾、三乙胺、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，优选醋酸钠。式(3)化合物与缚酸剂的摩尔比为1：0.01～0.1，优选1:0.01～0.05，进一步优选为1:0.02。硝基的催化氢化还原，微量式(5)杂质的脱溴反应，生成的溴化氢溶解于氢化还原产生的水，导致反应液具有一定的酸性，导致Boc集团发生微量降解，导致生成多个式(1)化合物中的微量杂质，其中包含具有遗传毒性警示结构的杂质。采用增加少量缚酸剂，中和产生的氢溴酸的方式，以阻止Boc基团的降解，有利于提高产品的纯度和质量。
步骤S3中的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，优选甲醇。甲醇更有利于回收处理，经济成本也更低，同时，甲醇对缚酸剂醋酸钠也有一定的溶解性。
步骤S3中的反应温度为10～60℃，优选10～30℃。
步骤S3的后处理为：过滤，滤液减压浓缩至干，正庚烷重结晶。
步骤S4的酸为醋酸、甲酸、柠檬酸、草酸、丙酸中的一种，优选醋酸。
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明利用5-溴-2-硝基吡啶与哌嗪，以正丁醇等有机溶剂与水为混合溶剂，以氢溴酸等为催化剂，制备得到1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪的酸式盐，通过共沸蒸馏，使溶剂实现回收利用，通过过滤去除产生的微量哌嗪双取代，再通过调碱，得到高纯度的1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪(式(2))。该步骤反应条件温和，后处理简洁，产品无需烘干，质量好，收率高，直接按100％投料。有机溶剂可重复利用，废水为无机盐类，易于处理，更适合工业化生产。
2、本发明直接采用1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪湿品，在两相体系中与Boc酸酐反应，通过分液，洗涤去除无机物，减压蒸馏，再结晶得到高纯度的4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式(3))，蒸出的有机溶剂可以直接回收套用。
3、本发明通过加入醋酸钠等缚酸剂的方式，采用更廉价的铂碳等做催化剂进行硝基的氢化还原，制备4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式(1))。缚酸剂的加入阻止了Boc基团的降解，阻碍了潜在的基因毒性杂质的产生，提高了产品的安全性，进一步的提高了帕布昔利布的安全性。
4、本发明创造性的通过4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在弱酸性溶解的特点，采用活性炭脱色的方式，去除影响色泽的高分子集团，通过调碱得到高纯度、浅色泽的4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
综合以上，本发明为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成，提供了一条高质量、低成本、对环境友好、高收率(≥85％)、高纯度(纯度可达99.9％)的适合工业化生产的制备方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1：1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪(式(2)化合物)的实验室制备
2000ml反应瓶中，加入5-溴-2-硝基吡啶101.5g(0.5mol)，无水哌嗪51.6g(0.6mol)，正丁醇1000ml，水100ml及氢溴酸(48％)100g，控制60～65℃搅拌反应24h。反应毕，加入300ml水，减压蒸馏，再通过阶段补充的方式，补充1200ml水，蒸馏至馏出液变清。过滤除去不溶固体，母液用30％氢氧化钠调pH12，析出亮黄色固体。过滤，收集固体得1-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪湿品，以100％计算收率，直接投下一步反应，HPLC纯度≥99.5％。
实施例2：4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式(3)化合物)的实验室制备
2000ml反应瓶中，加入上步制备的1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪湿品全部，甲苯1000ml，水500ml，碳酸钠79.5g(0.75mol)，控制反应温度10～30℃，缓慢加入Boc酸酐131g(0.6mol)，加毕继续反应1h，TLC检测至原料消失。反应毕，升温至95℃，固体溶解后，静置分液，分出水层，有机层加入500ml水，保持90～95℃，洗涤一次，减压蒸除约500ml甲苯，降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，烘干得亮黄色固体142g，两步反应收率92.2％，纯度99.8％(HPLC)。
实施例3：1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪(式(2)化合物)的工业化制备
2000L搪玻璃反应釜中，依次投入正丁醇1000L，水100kg，氢溴酸(48％)100kg，5-溴-2-硝基吡啶101.5kg，无水哌嗪51.6kg，保温60～65℃搅拌反应24h。反应毕，加入300kg纯化水，减压蒸馏，再补充1200kg纯化水，观察馏出液不再浑浊后，停止蒸馏。采用囊式过滤器压滤，50kg水洗涤，滤液用30％氢氧化钠调pH值至12，降温至0-10℃，离心，得亮黄色固体135kg(湿重)，HPLC纯度99.7％，按100％计直接投下一步反应。
实施例4：4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式(3)化合物)的工业化制备
2000L不锈钢反应釜中，依次投入二氯甲烷1000L，水500kg，碳酸钠80kg及上步制备的1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪湿品135kg，降温至10℃，缓慢加入131kg Boc酸酐，加毕继续反应1h，TLC控制反应终点。反应毕，静置分层，有机层用500kg水洗涤一次，常压蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏残余溶剂。加入500L甲苯，升温至固体溶解，降温至0～10℃搅拌析晶，离心，烘干得145kg亮黄色固体，两步收率94.2％，纯度99.9％(HPLC)。
实施例5：4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式(1)化合物)的工业化制备
2000L高压釜中，投入1000L无水甲醇，145kg 4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，醋酸钠0.77kg，通氮气置换3次，将5kg铂碳分散于100L甲醇中，打入高压釜。氮气置换三次，通氢反应3h。压滤，100L甲醇洗涤，收集铂碳回收套用，滤液减压浓缩至干，加入1000L正庚烷，降温至室温，搅拌析晶，离心，正庚烷洗涤，烘干得褐色固体126kg，收率96.3％，纯度99.7％。
3000L反应釜中，加入2000kg水，126kg 4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品，30kg醋酸，室温搅拌至固体溶解，加入3kg活性炭(日本白鹭)，继续搅拌1h，过滤，100kg水洗涤。母液用10％氢氧化钠调pH值至10，降温至0～10℃析晶2h，离心，水洗，烘干得类白色固体122kg，精制收率96.8％，纯度99.9％(HPLC)。
Claims (9)
1.一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工业化制备方法，其特征是，包括以下步骤：
S1：在醇类有机溶剂与水的混合溶剂中，以酸为催化剂，5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪反应生成化合物式(2)化合物的酸式盐，反应结束后，加水并通过共沸蒸馏回收溶剂，得到含有式(2)化合物酸式盐的水溶液，通过过滤除去不溶杂质，用碱调pH10以上，离心，得到高纯度的式(2)化合物湿品；
S2：式(2)化合物湿品在有机溶剂与水的混合溶剂中，在缚酸剂的存在下，与Boc酸酐反应，反应液后处理得到式(3)化合物；
S3：式(3)化合物在极性溶剂中，在催化剂和缚酸剂的存在下，催化氢化，后处理生成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗品；
S4：将粗品加入水中，再加入酸以使固体溶解，活性炭脱色，用碱溶液调pH碱性，经过析晶、离心、洗涤、烘干，得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯纯品；
所述式(2)化合物、式(3)化合物的结构式如下：
2.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征是，步骤S1中，
所述酸为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、醋酸、柠檬酸等的一种或两种的混合；
所述醇类有机溶剂为正丁醇、正戊醇、异戊醇、叔丁醇、仲丁醇、1-丙醇中的一种；其与水的体积比为10:0.3～5。
3.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征是，步骤S1中，
所述反应温度为50～100℃；
所述共沸回收溶剂，通过分批次补充水的方式，共沸蒸馏得到溶剂与水的混合物，通过分液分出有机溶剂和水，有机溶剂直接用于下一批反应，水用于下一批次物料共沸蒸馏。
4.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征是，步骤S2中，
所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；
所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
5.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征是，步骤S2中的后处理为：升温至固体溶解后，静置分液，分出水层，有机层洗涤，减压浓缩，重结晶。
6.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征是，步骤S3中，
所述催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍中的一种；
所述缚酸剂为醋酸钠、醋酸钾、三乙胺、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。
7.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征是，步骤S3中，
所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种；
反应温度为10～60℃。
8.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征是，步骤S3的后处理为：过滤，滤液减压浓缩至干，正庚烷重结晶。
9.如权利要求1-8中任一项所述的工业化制备方法，其特征是，步骤S4的酸为醋酸、甲酸、柠檬酸、草酸、丙酸中的一种。
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