CN113278071B - 抗人干扰素α受体1单克隆抗体及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体及其应用。本发明的抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体包含三个重链互补决定区(CDR‑H1、CDR‑H2和CDR‑H3)和三个轻链互补决定区(CDR‑L1、CDR‑L2和CDR‑L3)，其中，(a)CDR‑H1的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示；(b)CDR‑H2的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示；(c)CDR‑H3的氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示；(d)CDR‑L1的氨基酸序列如SEQ ID NO：4所示；(e)CDR‑L2的氨基酸序列如SEQ ID NO：5所示；且(f)CDR‑L3的氨基酸序列如SEQ ID NO：6所示。所述的抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体，其与抗人IFNAR1单克隆抗体Anifrolumab相比，结合人IFNAR1的亲和力相当，在细胞水平的中和活性与Anifrolumab相当，有望在预防和治疗相关疾病方面展现出良好的临床效果。

Description

抗人干扰素α受体1单克隆抗体及其应用
技术领域
本发明涉及抗体药物领域。具体地，本发明涉及针对人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体及其应用。
背景技术
I型干扰素(IFN)(IFNα、IFNβ、IFNω、IFNτ)是结构上相关的细胞因子家族，它们具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用(Hardy等,Blood.97:473,2001；Cutrone和Langer,J.Biol.Chem.276:17140,2001)。人IFNα基因座包括两个亚家族。第一个亚家族有14个非等位基因和具有至少80％同源性的4个假基因组成。第二个亚家族(αⅡ或者ω)包含5个假基因和一个功能基因，其与IFNα基因表现出70％同源性(Weissmann和Weber,Prog.Nucl.AcidRes.Mol.Biol.,33:251-300,1986)。IFNα的亚型具有不同的比活，但是它们具有相同的生物景带(Streuli等,PNAS-USA78:2848,1981)并且具有相同的细胞受体(Agnet M.等,《Interferon 5》,第一版.Gresser 1-22页,Academic Press,London 1983)。
β干扰素(IFNβ)由与IFNα具有约50％同源性的单个基因编码。
所有的I型干扰素都结合由两个跨膜蛋白质IFNAR1和IFNAR2组成的细胞表面受体(IFNα受体，IFNAR)。有文献报道，IFNAR1对于高亲和力结合是必要的，以及对于IFNAR复合体的不同特异性是必要的(Cutrone和Langer,J.Biol.Chem.276:17140,2001)。尽管各种I型干扰素亚型的功能差异尚未确定，但是认为它们每一种都可能与IFNAR受体的不同部位产生相互作用，导致可能多样化的信号传导结果(Cook等(1996).J.Biol.Chem.271:13448)。特别是，使用IFNAR1和IFNAR2突变形式的研究提示，α和β干扰素通过与相应链不同地相互作用，通过受体发出不同的信号(Lewerenz等(1998)J.Mol.Biol.282:585)。
早期对I型干扰素的功能研究集中于抗病毒感染的先天防御(Haller等,(1981)J.Exp.Med.154:199；Lindenmann等,(1981)Methods Enzymol.78:181)。但是最近的研究提示I型干扰素为获得性免疫应答中的强免疫调节细胞因子。特别是，已经显示I型干扰素有利于幼稚T细胞沿Th1途径分化(Brinkmann等,(1993)J.Exp.Med.178:1655)，以增强抗体产生(Finkelman等,(1991)J.Exp.Med.174:1179)，以及支持记忆T细胞的功能活性和存活(Santini,等,(2000)J.Exp.Med.191:1777；Tough等,(1996)Science 272:1947)。
许多研究提示，IFNα可以增强树突细胞(DC)的成熟或活化(Santini,等,(2000)J.Exp.Med.191:1777；Luft等,(1988)J.Immunol.,161:1947；Luft等,(2002)Int.Immunol.,14:367；Radvanyi等,(1999)Scand.J.Immunol.,50:499)。此外，已经描述了在许多自身免疫疾病中I型干扰素表达增加(Foulis等(1987)Lancet,2:1423；Hooks等,(1982)Arthritis Rheum 25:396；Hertzog等(1988)Clin.Immunol.immunopathol.48:192；Hopkins和Meager(1988)Clin.Exp.Immunol.73:88；Arvin和Miller(1984)ArthritisRheum.27:582)。对此研究最多的例子是胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)(Foulis(1987),见上文)和系统性红斑狼疮(SLE)(Hooks(1982)，见上文)，它们均与IFNα水平升高有关，以及类风湿性关节炎(RA)(Hertzog(1988),Hopkins和Meager(1988),Arvin和Miller(1984),见上文)，在该疾病中IFNβ可能起更重要的作用。
曾报道干扰素α给药使牛皮癣和多发性硬化症患者的所患疾病恶化，并且在以前没有自身免疫疾病史的患者中诱发SLE样综合征。也显示干扰素α在正常小鼠中诱发肾小球肾炎，并且加速NZB/W小鼠的自发性自身免疫疾病的发病。此外，IFNα治疗已经在某些病例中显示导致不希望的副作用，包括发热和神经紊乱。因此，存在抑制I型干扰素活性可能对患者有益的病理性情况，并且需要有效抑制I型干扰素活性的药物。
阿斯利康公司研发的靶向IFNAR1的单克隆抗体药物Anifrolumab拟用于系统性红斑狼疮(临床III期)、狼疮肾炎(临床II期)等疾病的治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的抗人干扰素α受体1单克隆抗体、包含该单克隆抗体的药物组合物以及该单克隆抗体的制药用途。
即，本发明包括：
1.一种分离的抗人干扰素α受体1单克隆抗体，其包含三个重链互补决定区(CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)和三个轻链互补决定区(CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)，其中：
(a)CDR-H1(在本说明书中CDR-H1表示重链CDR1)的氨基酸序列如SEQ ID NO：1(SYYMT)所示；
(b)CDR-H2(在本说明书中CDR-H2表示重链CDR2)的氨基酸序列如SEQ ID NO：2(VINVYGGTYYASWAKG)所示；
(c)CDR-H3(在本说明书中CDR-H3表示重链CDR3)的氨基酸序列如SEQ ID NO：3(EDVAVYMAIDL)所示；
(d)CDR-L1(在本说明书中CDR-L1表示轻链CDR1)的氨基酸序列如SEQ ID NO：4(QASQSISNQLS)所示；
(e)CDR-L2(在本说明书中CDR-L2表示轻链CDR2)的氨基酸序列如SEQ ID NO：5(DASSLAS)所示；且
(f)CDR-L3(在本说明书中CDR-L3表示轻链CDR3)的氨基酸序列如SEQ ID NO：6(LGIYGDGADDGIA)所示。
2.根据项1所述的单克隆抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中，
所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：7所示，其氨基酸序列为EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSSYYMTWVRQAPGKGLEWVSVINVYGGTYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDVAVYMAIDLWGQGTLVTVSS；且
所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示，其氨基酸序列为AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSISNQLSWYQQKPGKAPKLLIYDASSLASGVPSRFSGSRSGTKFTLTISSLQPEDFATYYCLGIYGDGADDGIAFGGGTKVEIK。
3.一种分离的核酸，其编码前述任一单克隆抗体。
4.一种宿主细胞，其包含项3所述的核酸。
所述核酸可以存在于载体上。载体可以属于任意类型，例如，重组载体诸如表达载体。可以使用多种宿主细胞中的任一种。在一个实施方案中，宿主细胞是原核细胞，例如，大肠杆菌(E.coli)。在另一个实施方案中，宿主细胞是真核细胞，例如，哺乳动物细胞，诸如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
5.一种生产单克隆抗体的方法，所述方法包括培养项4所述的宿主细胞从而生产前述任一单克隆抗体。
所述方法包括在合适的宿主细胞中表达编码所述抗人干扰素α受体1单克隆抗体的重组载体，从而生产所述单克隆抗体。在某些实施方案中，所述方法包括培养包含编码所述抗人干扰素α受体1单克隆抗体的核酸的宿主细胞，从而表达所述核酸。所述方法可以进一步包括从宿主细胞培养物或宿主细胞培养基回收所述抗人干扰素α受体1单克隆抗体。
6.一种药物组合物，其包含前述任一单克隆抗体和药学上可接受的载体。
所述药物组合物可以进一步包含另外的治疗剂(例如，不同的抗人干扰素α受体1(IFNAR1)抗体)。
7.根据项6所述的药物组合物，其用于治疗与干扰素介导的信号转导相关的疾病。
8.根据项7所述的药物组合物，其中，所述与干扰素介导的信号转导相关的疾病为系统性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、炎性肠病、多发性硬化病、牛皮癣、自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、HIV感染、AIDS、移植排斥和/或移植物抗宿主疾病。
9.前述任一单克隆抗体在制备用于治疗与干扰素介导的信号转导相关的疾病的药物中的用途。
10.根据项9所述的用途，其中，所述与干扰素介导的信号转导相关的疾病为系统性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、炎性肠病、多发性硬化病、牛皮癣、自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、HIV感染、AIDS、移植排斥和/或移植物抗宿主疾病。
11.一种治疗与干扰素介导的信号转导相关的疾病的方法，其包括：
向有此需要的受试者给药前述任一项所述的单克隆抗体或前述任一项所述的药物组合物。
12.根据项11所述的方法，其中，所述与干扰素介导的信号转导相关的疾病为系统性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、炎性肠病、多发性硬化病、牛皮癣、自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、HIV感染、AIDS、移植排斥和/或移植物抗宿主疾病。
发明效果
本发明提供了一种新的抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体，其与已进入临床III期的抗人干扰素α受体1单克隆抗体(Anifrolumab)相比，结合IFNAR1的亲和力相当，在细胞水平的中和活性与Anifrolumab相当。
本发明的单克隆抗体在细胞水平显示出与Anifrolumab(根据专利公开序列表达制备)相当的中和活性，其有望在预防和治疗相关疾病方面展现出良好的临床效果。
附图说明
图1是显示构建HZD1203-45瞬转表达质粒的核酸电泳结果的图。其中，M：Marker；条带1：PCR产物362VH-Hu6；条带2：pHZDCH，HindIII/NheI；条带3：PCR产物362VK-Hu20；条带4：pHZDCK，HindIII/BsiWI。
图2是瞬转表达流程图。
图3是QX006N(HZD1203-45-IgG4.1)的电泳检测图。
图4是显示QX006N(HZD1203-45-IgG4.1)和Anifrolumab中和人干扰素诱导HEKBlue IFNα/β细胞中STAT1/2磷酸化的活性图。
图5是显示QX006N和Anifrolumab中和人干扰素抑制Daudi细胞增殖的活性的图。
图6是显示QX006N和Anifrolumab中和人干扰素诱导全血释放CXCL10/IP10的活性的图。
具体实施方式
本说明书中提及的科技术语具有与本领域技术人员通常理解的含义相同的含义，如有冲突以本说明书中的定义为准。
一般而言，本说明书中采用的术语具有如下含义。
在本说明书中，“分离的”抗体是已经与它的天然环境的组分分离的抗体。在某些实施方案中，将抗体纯化至大于95％或99％纯度，所述纯度通过例如电泳(例如，SDS-PAGE等电聚焦(IEF)、毛细管电泳)或色谱(例如，离子交换或反相HPLC)来确定。关于评价抗体纯度的方法的综述，参见，例如，Flatman等人，J.Chromatogr.B848：79-87(2007)。
在本说明书中，“单克隆抗体”表示得自基本上同源的抗体的群体的抗体，即，构成所述群体的各个抗体是相同的和/或结合相同表位，除了可能的变体抗体(例如，含有天然存在的突变或在单克隆抗体制品的生产过程中产生)以外，这样的变体通常以微量存在。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制品不同，单克隆抗体制品的每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。因而，修饰语“单克隆”指示所述抗体得自基本上同源的抗体群体的特征，并且不应解释为需要通过任何特定方法生产所述抗体。例如，要根据本发明使用的单克隆抗体可以通过多种技术来制备，所述技术包括、但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法、和使用包含人免疫球蛋白基因座的全部或部分的转基因动物的方法，本文描述了这样的方法和其它示例性的制备单克隆抗体的方法。
在本说明书中，“亲和力”表示分子(例如，抗体)的单个结合位点和它的结合配偶体(例如，抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另外指出，否则本说明书中使用的“结合亲和力”表示反映结合对(例如，抗体和抗原)的成员之间的1∶1相互作用的固有结合亲和力。分子X对它的配偶体Y的亲和力通常可以由平衡解离常数(KD)表示。通过本领域已知的常见方法，可以测量亲和力。
在本说明书中，人干扰素α受体1(Human Interferon alpha/beta Receptor1，IFNAR1)表示一种源自人的膜蛋白，其胞外区氨基酸序列如SEQ ID NO：9所示，其中，下划线部分表示信号肽。
SEQ ID NO：9：
MMVVLLGATTLVLVAVAPWVLSAAAGGKNLKSPQKVEVDIIDDNFILRWNRSDESVGNVTFSFDYQKTGMDNWIKLSGCQNITSTKCNFSSLKLNVYEEIKLRIRAEKENTSSWYEVDSFTPFRKAQIGPPEVHLEAEDKAIVIHISPGTKDSVMWALDGLSFTYSLVIWKNSSGVEERIENIYSRHKIYKLSPETTYCLKVKAALLTSWKIGVYSPVHCIKTTVENELPPPENIEVSVQNQNYVLKWDYTYANMTFQVQWLHAFLKRNPGNHLYKWKQIPDCENVKTTQCVFPQNVFQKGIYLLRVQASDGNNTSFWSEEIKFDTEIQAFLLPPVFNIRSLSDSFHIYIGAPKQSGNTPVIQDYPLIYEIIFWENTSNAERKIIEKKTDVTVPNLKPLTVYCVKARAHTMDEKLNKSSVFSDAVCEKTKPGNTSK
在本说明书中，“抗人干扰素α受体1单克隆抗体”表示这样的单克隆抗体：其能够以足够的亲和力结合人干扰素α受体1，使得所述单克隆抗体可用作靶向人干扰素α受体1的诊断剂和/或治疗剂。
本发明的抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体与靶标无关的蛋白不结合。这里，“无关的蛋白”是指除作为靶标的人干扰素α受体1以外的其他蛋白；这里，“不结合”是指：在将本发明的抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体与作为其靶标的人干扰素α受体1的结合能力作为100％的情况下，本发明的抗人干扰素α受体1单克隆抗体与所述无关蛋白的结合能力小于10％，例如9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或者0。
本发明的抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体与其他动物种属的干扰素α受体1可以不结合。这里，“其他动物种属”是指除人以外的其他动物种属，例如狨猴、食蟹猴、猪、犬、兔、大鼠、小鼠、豚鼠等；这里，“不结合”是指：在将本发明的抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体与作为其靶标的人干扰素α受体1的结合能力作为100％的情况下，本发明的抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体与其他动物种属的干扰素α受体1的结合能力小于10％，例如9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或者0。
本发明的抗人干扰素α受体1单克隆抗体具有≤1μM、≤100nM、≤50nM、≤40nM的平衡解离常数(KD)。
实验结果显示，本发明的抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体可以特异性结合人干扰素α受体1(IFNAR1)。
本发明的抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体在诸多生物活性方面与目前已经处于临床III期的针对人IFNAR1的单克隆抗体即Anifrolumab相当。上述生物活性例如中和人干扰素诱导细胞中STAT1/2磷酸化的活性、中和人干扰素抑制Daudi细胞增殖的活性、中和人干扰素诱导人全血释放CXCL10/IP10的活性等。
在一个实施方式中，本发明的抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体的重链的氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示；轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO：11所示。
SEQ ID NO：10
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSSYYMTWVRQAPGKGLEWVSVINVYGGTYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDVAVYMAIDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO：11
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSISNQLSWYQQKPGKAPKLLIYDASSLASGVPSRFSGSRSGTKFTLTISSLQPEDFATYYCLGIYGDGADDGIAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
其中，SEQ ID NO：10和11均为经人源化的序列。
在本说明书中，“分离的”核酸表示已经与它的天然环境的组分分离的核酸分子。分离的核酸包括通常含有核酸分子的细胞中包含的核酸分子，但是所述核酸分子存在于染色体外或在不同于其天然染色体位置的染色体位置。
在本说明书中，“分离的编码抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体的核酸”表示编码抗体重链和轻链的一个或多个核酸分子，包括在单个载体或分开的载体中的这样的核酸分子、以及存在于宿主细胞中的一个或多个位置的这样的核酸分子。
在本说明书中，“载体”表示能够扩增与其连接的另一核酸的核酸分子。该术语包括作为自我复制的核酸结构的载体以及整合进它已经引入其中的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体能够指导与其可操作地连接的核酸的表达。这样的载体在本文被称为“表达载体”。
在本说明书中，“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养”可互换使用，且表示其中已经引入外源核酸的细胞，包括这种细胞的后代。宿主细胞包括“转化体”和“转化的细胞”，其包括原代转化的细胞和由其来源的后代(不考虑传代数)。后代在核酸内容物方面可以与亲本细胞不完全相同，但是可以含有突变。针对最初转化的细胞筛选或选择的具有相同功能或生物活性的突变体后代被包括在本说明书中。
在本说明书中，“药物组合物”表示这样的制品：其呈现使得包含在其中的活性成分的生物活性能够发挥效果的形式，并且所述组合物不含有对所述制剂要施用的受试者有不可接受的毒性的额外组分。
在本说明书中，“药学上可接受的载体”表示药物组合物中除了活性成分之外的成分，其对受试者无毒。药学上可接受的载体包括、但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
在本发明书中，“单克隆抗体”一般为人抗体，其可以使用本领域技术人员公知的技术来制备，例如，人抗体一般描述于van Dijk,M.A.and van de Winkel,J.G.,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-374(2001)及Lonberg,N.,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)。
可以通过向已经经过修饰而对抗原攻击刺激生产完整人抗体或具有人类可变区的完整抗体的转基因动物施用免疫原来制备抗体，这些动物通常含有一部分或全部的人类免疫球蛋白基因座，其替换了内源免疫球蛋白基因座，或者存在于染色体外或随机整合于动物体内。在此类转基因小鼠中，内源免疫球蛋白基因座一般已经失活，关于自转基因动物获得人抗体的方法的综述，参见Lonberg,N.,Nat.Biotech.(自然生物技术)23:1117-1125(2005)。还可参见例如美国专利No.6,075,181和No.6,150,584描述的XENOMOUSETM技术；美国专利No.5,770,429描述的
Figure BDA0003087959530000091
技术；美国专利No.7,041,870描述的
Figure BDA0003087959530000092
技术，和美国专利申请公开文本No.US 2007/0061900描述的
Figure BDA0003087959530000093
技术。可以例如通过与不同人恒定区组合进一步修饰来自由此类动物生成的完整抗体的人可变区。
还可以通过基于杂交瘤的方法来制备人抗体。已描述了用于生产人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人杂交骨髓瘤细胞(参见例如Kozbor,D.,J.Immunol.133:3001-3005(1984)；Brodeur,B.R.et al.,Monoclonal Antibody Production Techniques andApplications,Marcel Dekker,Inc.,New York(1987),pp.51-63；及Boerner,P.et al.,J.Immunol.147:86-95(1991))。经由人B细胞杂交瘤技术生产的人抗体也记载于Li,J.etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA103:3557-3562(2006)。其他方法包括那些记载于例如美国专利No.7,189,826(其描述了自杂交瘤细胞系生成单克隆人IgM抗体)以及Ni,XiandaiMianyixue,26(4)；265-268(其描述了人-人杂交瘤)的。人杂交瘤技术(Trioma技术)也记载于Vollmers,H.P.and Brandlein,S.,Histology and Histopathology 20:927-937(2005)及Vollmers,H.P.and Brandlein,S.,Methods and Findings in ExperimentalandClinical Pharmacology 27:185-191(2005)。
还可通过分离选自来源于人的噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列来生成人抗体，然后，可以将此类可变域序列与期望的人恒定域组合。
还可以基于自抗体文库选择人抗体，即可以通过对组合文库筛选具有期望的一种或多种活性的抗体来分离人抗体。例如，用于生产噬菌体展示文库及对此类文库筛选拥有期望结合特征的抗体的多种方法是本领域已知的。这种方法综述于例如Hoogenboom,H.R.et al.,Methods in Molecular Biology 178:1-37(2001)，并且进一步记载于例如McCafferty,J.et al.,Nature 348:552-554(1990)；Clackson,T.et al.,Nature 352:624-628(1991)；Marks,J.D.et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Marks,J.D.andBradbury,A.,Methods in Molecular Biology 248:161-175(2003)；Sidhu,S.S.et al.,J.Mol.Biol.338:299-310(2004)；Lee,C.V.et al.,J.Mol.Biol.340:1073-1093(2004)；Fellouse,F.A.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101:12467-12472(2004)；及Lee,C.V.et al.,J.Immunol.Methods 284:119-132(2004)。
在某些噬菌体展示方法中，通过聚合酶链反应(PCR)分别克隆VH和VL基因的全集，并在噬菌体文库中随机重组，然后在所述噬菌体文库中筛选抗原结合性噬菌体，如记载于Winter,G.et al.,Ann.Rev.Immunol.12:433-455(1994)。噬菌体通常以单链Fv(scFv)片段或以Fab片段展示抗体片段。来自经免疫来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体，而不需要构建杂交瘤。或者，可以(例如自人)克隆未免疫全集以在没有任何免疫的情况中提供针对一大批非自身和还有自身抗原的抗体的单一来源，如由Griffiths,A.D.et al.,EMBOJ,12:725-734(1993)描述的。最后，也可以通过从干细胞克隆未重排的V基因区段，并使用含有随机序列的PCR引物编码高度可变的CDR3区并在体外实现重排来合成生成未免疫文库，如由Hoogenboom,H.R.and Winter,G.,J.Mol.Biol.227:381-388(1992)所描述的。描述人抗体噬菌体文库的专利公开文本包括例如：美国专利No.5,750,373及美国专利公开文本No.2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。
所述抗体也可以是多特异性抗体，例如双特异性抗体。双特异性抗体是对至少两种不同位点具有结合特异性的单克隆抗体。用于生成多特异性抗体的技术包括但不限于具有不同特异性的两对免疫球蛋白重链-轻链的重组共表达(参见Milstein,C.and Cuello,A.C.,Nature305:537-540(1983)；WO 93/08829；及Traunecker,A.et al.,EMBO J.10:3655-3659(1991))、和“节-入-穴”工程化(参见例如美国专利No.5,731,168)。也可以通过用于生成抗体Fc-异二聚体分子的工程化静电操纵效应(WO 2009/089004)；交联两种或更多种抗体或片段(参见例如美国专利No.4,676,980及Brennan,M.et al.,Science229:81-83(1985))；使用亮氨酸拉链来生成双特异性抗体(参见例如Kostelny,S.A.et al.,J.Immunol.148:1547-1553(1992))；使用用于生成双特异性抗体片段的“双抗体”技术(参见例如Holliger,P.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448(1993))；及使用单链Fv(scFv)二聚体(参见例如Gruber,M.et al.,J.Immunol.152:5368-5374(1994))；及制备三特异性抗体(如例如Tutt,A.et al.,J.Immunol.147:60-69(1991)中所描述的)来生成多特异性抗体。
本文中所述的单克隆抗体还包括具有三个或更多个功能性抗原结合位点的工程化改造抗体，包括“章鱼抗体”(参见例如US 2006/0025576)。
本文中的抗体还包括WO 2009/080251、WO 2009/080252、WO2009/080253、WO2009/080254、WO 2010/112193、WO 2010/115589、WO2010/136172、WO 2010/145792、及WO2010/145793、WO 2011/117330、WO 2012/025525、WO 2012/025530、WO 2013/026835、WO2013/026831、WO 2013/164325、或WO 2013/174873中记载的多特异性抗体。
本文中所述的单克隆抗体也可以是抗体变体，例如，可能期望改善抗体的结合亲和力和/或其它生物学特性。可以通过将适宜的修饰引入编码抗体的核苷酸序列中，或者通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。此类修饰包括例如对抗体的氨基酸序列内的残基的删除、和/或插入和/或替代。可以进行删除、插入、和替代的任何组合以得到最终的构建体，只要最终的构建体拥有期望的特征，例如抗原结合。因此，在某些实施方案中，提供了具有一个或多个氨基酸置换的抗体变体，用于置换突变的感兴趣的位点包括HVR和FR，例如，可将氨基酸置换引入感兴趣的抗体中并筛选具有所需活性的产物，例如，保留/改善的抗原结合性，降低的免疫原性，或改善的ADCC或CDC。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明。应当理解的是，本发明不限于这些实施例。
实施例1抗人干扰素α受体1单克隆抗体QX006N的制备
从上海近岸科技有限公司采购人干扰素α受体1(IFNAR1)，用于免疫新西兰兔，运用B细胞克隆技术获得抗原结合特异性抗体克隆，进而筛选出结合人IFNAR1并具有人IFNAR1抑制活性的单克隆抗体。首先，用Binding ELISA检测细胞上清，挑选出与人IFNAR1结合的克隆；再用HEK Blue IFNα/β报告基因细胞法进行检测，挑选出具有人IFNAR1抑制活性的克隆。以上免疫和筛选过程委托给商业化公司完成。
先后挑选出37个克隆进行重组表达，并测序。经测定，362#与1203#的细胞中和活性最好，且两个克隆的序列很相似。因此，先对362#进行人源化改造，当筛选获得1203#、且发现1203#的活性更好时，在362#人源化的基础上对1203#克隆进行人源化改造。利用NCBIIgBlast进行人IgG胚系序列(Germline)同源性比对，选择IGHV3-66*01作为重链CDR移植模板，将1203#克隆重链的CDR区(即CDR-H1(SEQ ID No:1)、CDR-H2(SEQ ID No:2)和CDR-H3(SEQ ID No:3))移植入IGHV3-66*01的骨架区；选择IGKV1-6*01作为轻链CDR移植模板，将1203#克隆轻链的CDR区(即CDR-L1(SEQ ID No:4)、CDR-L2(SEQ ID No:5)和CDR-L3(SEQ IDNo:6))移植入IGKV1-6*01的骨架区；对骨架区特定位点进行回复突变，获得本发明的单克隆抗体QX006N可变区。最终，人源化后的重链可变区序列如SEQ ID NO：7所示；人源化后的轻链可变区氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示。
上述重链可变区(SEQ ID NO：7)的基因和轻链可变区(SEQ ID NO：8)的基因，以362#人源化抗体的基因序列为模板，利用PCR扩增获得。用HindIII和NheI双酶切重链表达质粒pHZDCH；用HindIII和BsiWI双酶切轻链表达质粒pHZDCK；用Infusion重组酶将PCR扩增基因分别插入对应的表达质粒中，构建重链表达质粒pHZDCH-362VH-Hu6和轻链表达质粒pHZDCK-362VK-Hu20。在人源化改造过程中，1203#人源化抗体的基因用362编号，蛋白用1203编号。
通过核酸电泳检测质粒的双酶切结果如图1所示。根据图1的结果可以看出，抗体重链可变区和轻链可变区PCR扩增结果以及双酶切重链和轻链表达质粒的结果，其中，重链和轻链的质粒大小约10000bp，轻链可变区约447bp，重链可变区约471bp。
通过对1203#进行人源化改造，获得人源化抗体HZD1203-45。为了降低抗体的ADCC效应，将HZD1203-45重链表达质粒pHZDCH-362VH-Hu6的人IgG1恒定区换成人IgG4，获得重链表达质粒pHZDCH-362VH-Hu6-IgG4.1。
将序列正确的重链表达质粒pHZDCH-362VH-Hu6-IgG4.1和轻链表达质粒pHZDCK-362VK-Hu20共转染ExpiCHO-S细胞。转染前一天，将ExpiCHO-S细胞稀释成3×106个细胞/ml进行转染前传代。转染当天，将细胞密度稀释成6×106个细胞/ml，125ml摇瓶装25ml细胞，等待转染。转染和表达过程如图2所示。
转染后第4-8天，收获培养上清，用ProteinA进行一步纯化。用SDS-PAGE电泳检测纯化的抗体，将其命名为QX006N(HZD1203-45-IgG4.1)，其重链的氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示，轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO：11所示，利用蛋白电泳检测该抗体的结果如图3所示。蛋白电泳用变性还原胶检测，图3的结果显示出有两条带，两个条带的大小分别约50kDa和25kDa，与重链(48.9kDa)和轻链(23.4kDa)理论分子量一致。
实施例2平衡解离常数(KD)的测定
用BiacoreT200检测QX006N(HZD1203-45-IgG4.1)与人IFNAR1的亲和力，所有过程都在25℃进行。采用商品化Protein A芯片，通过捕获法固定适量的抗体，使得Rmax在50RU左右，捕获流速是10μl/min。将抗原进行梯度稀释，仪器流速切换成30μl/min，按照浓度从低到高的顺序依次流过参比通道和固定抗体的通道，流过缓冲液作为阴性对照。每一个结合、解离完成后用pH1.5甘氨酸再生芯片。用仪器自带分析软件选择Kinetics选项中1:1结合模型进行拟合，计算抗体的结合速率常数ka，解离速率常数kd以及解离平衡常数KD值。
除此之外，将QX006N(HZD1203-45-IgG4.1)与已进入临床III期的针对人IFNAR1的单克隆抗体，即Anifrolumab的亲和力进行比较，针对已知抗体的检测方法与对QX006N进行检测的方法相同，结果如表1所示。其中Anifrolumab根据专利WO2009100309A2提供的9D4序列，构建表达质粒，瞬转ExpiCHO-S细胞自制获得。
表1抗体结合人IFNAR1的亲和力
样品名称 k<sub>a</sub>(10<sup>5</sup>M<sup>-1</sup>S<sup>-1</sup>) k<sub>d</sub>(10<sup>-5</sup>S<sup>-1</sup>) K<sub>D</sub>(10<sup>-10</sup>M)
HZD1203-45-IgG4.1 3.47 3.76 1.08
Anifrolumab 18.67 12.40 0.67
表中的数据为：每个样品检测三次，计算平均值的数据。
实施例3QX006N和Anifrolumab中和人干扰素诱导的HEK Blue IFNα/β细胞STAT1/2磷酸化活性
利用HEK Blue IFNα/β报告基因细胞系测定QX006N拮抗干扰素通过IFNAR1介导的胞内信号分子STAT1/2磷酸化活性：将培养液中的细胞以每孔4×104细胞加入到96孔内，然后在37℃和5％CO2条件下培养过夜。向细胞中加入抗体浓度范围为0至5μg/ml的系列稀释液，并加入0.2ng/ml的IFNα.2b。然后在37℃和5％CO2条件下培养24小时，收集细胞培养上清加入10％的QUANTI-BlueTM检测试剂在37℃和5％CO2条件下反应1小时，然后检测OD630nm值及绘制剂量效应曲线，进而分析抗体的拮抗活性，剂量效应曲线如图4所示。
图4所示的结果显示，QX006N能够抑制干扰素诱导HEK Blue IFNα/β细胞中STAT1/2磷酸化，QX006N抑制干扰素诱导的HEK Blue IFNα/β细胞中1/2磷酸化活性的IC50为5.23ng/ml，而Anifrolumab抑制干扰素诱导的HEK Blue IFNα/β细胞中1/2磷酸化活性的IC50为4.43ng/ml。
实施例4QX006N和Anifrolumab中和人干扰素抑制Daudi细胞增殖的活性
利用Daudi人淋巴瘤细胞系测定QX006N拮抗干扰素通过IFNAR1诱导的细胞增殖活性：将培养液中的细胞以每孔4×104细胞加入到96孔内，然后在37℃和5％CO2条件下培养过夜。向细胞中加入抗体浓度范围为0至20μg/ml的系列稀释液，并加入0.8ng/ml的IFNα.2b。然后在37℃和5％CO2条件下培养72小时，收集细胞培养物采用CellTiter-Glo检测细胞增殖情况及绘制剂量效应曲线，进而分析抗体的拮抗活性，其剂量效应曲线如图5所示。
从图5所示的结果显示，QX006N能够抑制干扰素诱导的Daudi细胞增殖，QX006N抑制干扰素诱导的Daudi细胞增殖活性的EC50为29.9ng/ml，而Anifrolumab抑制干扰素诱导的Daudi细胞增殖活性的EC50为31.7ng/ml。
实施例5QX006N和Anifrolumab中和人干扰素诱导全血释放CXCL10/IP10活性.
利用人全血测定QX006N拮抗干扰素通过IFNAR1诱导的CXCL10/IP10释放活性：将全血按照100μl/孔加入到96孔板中，暂存于37℃和5％CO2条件下，向全血中加入抗体浓度范围为0至40μg/ml的系列稀释液，并加入8ng/ml的IFNα.2b，40ng/ml的TNF-α。然后在37℃和5％CO2条件下培养48小时，收集细胞培养上清采用夹心ELISA法检测上清中CXCL10/IP10的表达及绘制剂量效应曲线，进而分析抗体的拮抗活性，其剂量效应曲线如图6所示。
从图6所示的结果显示，QX006N能够抑制干扰素诱导的全血释放CXCL10/IP10，QX006N抑制干扰素诱导的全血释放CXCL10/IP10活性的IC50为698ng/ml，而Anifrolumab抑制干扰素诱导的全血释放CXCL10/IP10活性的IC50为562ng/ml。
序列表
<110> 江苏荃信生物医药有限公司
<120> 抗人干扰素α受体1单克隆抗体及其应用
<130> TPE01456
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的
<400> 1
Ser Tyr Tyr Met Thr
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<210> 2
<211> 16
<212> PRT
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<220>
<223> 人工合成的
<400> 2
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的
<400> 3
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工合成的
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1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的
<400> 5
Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser
1 5
<210> 6
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的
<400> 6
Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala Asp Asp Gly Ile Ala
1 5 10
<210> 7
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的
<400> 8
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Lys Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala
85 90 95
Asp Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 9
<211> 436
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的
<400> 9
Met Met Val Val Leu Leu Gly Ala Thr Thr Leu Val Leu Val Ala Val
1 5 10 15
Ala Pro Trp Val Leu Ser Ala Ala Ala Gly Gly Lys Asn Leu Lys Ser
20 25 30
Pro Gln Lys Val Glu Val Asp Ile Ile Asp Asp Asn Phe Ile Leu Arg
35 40 45
Trp Asn Arg Ser Asp Glu Ser Val Gly Asn Val Thr Phe Ser Phe Asp
50 55 60
Tyr Gln Lys Thr Gly Met Asp Asn Trp Ile Lys Leu Ser Gly Cys Gln
65 70 75 80
Asn Ile Thr Ser Thr Lys Cys Asn Phe Ser Ser Leu Lys Leu Asn Val
85 90 95
Tyr Glu Glu Ile Lys Leu Arg Ile Arg Ala Glu Lys Glu Asn Thr Ser
100 105 110
Ser Trp Tyr Glu Val Asp Ser Phe Thr Pro Phe Arg Lys Ala Gln Ile
115 120 125
Gly Pro Pro Glu Val His Leu Glu Ala Glu Asp Lys Ala Ile Val Ile
130 135 140
His Ile Ser Pro Gly Thr Lys Asp Ser Val Met Trp Ala Leu Asp Gly
145 150 155 160
Leu Ser Phe Thr Tyr Ser Leu Val Ile Trp Lys Asn Ser Ser Gly Val
165 170 175
Glu Glu Arg Ile Glu Asn Ile Tyr Ser Arg His Lys Ile Tyr Lys Leu
180 185 190
Ser Pro Glu Thr Thr Tyr Cys Leu Lys Val Lys Ala Ala Leu Leu Thr
195 200 205
Ser Trp Lys Ile Gly Val Tyr Ser Pro Val His Cys Ile Lys Thr Thr
210 215 220
Val Glu Asn Glu Leu Pro Pro Pro Glu Asn Ile Glu Val Ser Val Gln
225 230 235 240
Asn Gln Asn Tyr Val Leu Lys Trp Asp Tyr Thr Tyr Ala Asn Met Thr
245 250 255
Phe Gln Val Gln Trp Leu His Ala Phe Leu Lys Arg Asn Pro Gly Asn
260 265 270
His Leu Tyr Lys Trp Lys Gln Ile Pro Asp Cys Glu Asn Val Lys Thr
275 280 285
Thr Gln Cys Val Phe Pro Gln Asn Val Phe Gln Lys Gly Ile Tyr Leu
290 295 300
Leu Arg Val Gln Ala Ser Asp Gly Asn Asn Thr Ser Phe Trp Ser Glu
305 310 315 320
Glu Ile Lys Phe Asp Thr Glu Ile Gln Ala Phe Leu Leu Pro Pro Val
325 330 335
Phe Asn Ile Arg Ser Leu Ser Asp Ser Phe His Ile Tyr Ile Gly Ala
340 345 350
Pro Lys Gln Ser Gly Asn Thr Pro Val Ile Gln Asp Tyr Pro Leu Ile
355 360 365
Tyr Glu Ile Ile Phe Trp Glu Asn Thr Ser Asn Ala Glu Arg Lys Ile
370 375 380
Ile Glu Lys Lys Thr Asp Val Thr Val Pro Asn Leu Lys Pro Leu Thr
385 390 395 400
Val Tyr Cys Val Lys Ala Arg Ala His Thr Met Asp Glu Lys Leu Asn
405 410 415
Lys Ser Ser Val Phe Ser Asp Ala Val Cys Glu Lys Thr Lys Pro Gly
420 425 430
Asn Thr Ser Lys
435
<210> 10
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 11
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的
<400> 11
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Lys Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala
85 90 95
Asp Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

Claims (9)

1.一种分离的抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体，其包含三个重链互补决定区CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3和三个轻链互补决定区CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中：
(a)CDR-H1的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示；
(b)CDR-H2的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示；
(c)CDR-H3的氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示；
(d)CDR-L1的氨基酸序列如SEQ ID NO：4所示；
(e)CDR-L2的氨基酸序列如SEQ ID NO：5所示；且
(f)CDR-L3的氨基酸序列如SEQ ID NO：6所示。
2.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中，
所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：7所示；且，
所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示。
3.一种分离的核酸，其编码权利要求1或2所述的单克隆抗体。
4.一种宿主细胞，其包含权利要求3所述的核酸。
5.一种生产单克隆抗体的方法，所述方法包括培养权利要求4所述的宿主细胞从而生产权利要求1或2所述的单克隆抗体。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的单克隆抗体和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其用于治疗与干扰素介导的信号转导相关的疾病。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述与干扰素介导的信号转导相关的疾病为系统性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、炎性肠病、多发性硬化病、牛皮癣、自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、HIV感染、AIDS、移植排斥和/或移植物抗宿主疾病。
9.权利要求1或2所述的单克隆抗体在制备用于治疗与干扰素介导的信号转导相关的疾病的药物中的用途；
所述与干扰素介导的信号转导相关的疾病选自系统性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、炎性肠病、多发性硬化病、牛皮癣、自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、HIV感染、AIDS、移植排斥和/或移植物抗宿主疾病。
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