CN112939877A - 一种二苯基吡嗪衍生物的合成方法 - Google Patents

一种二苯基吡嗪衍生物的合成方法 Download PDF

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罗军
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Abstract

本发明公开了一种二苯基吡嗪衍生物的合成方法，以苯偶酰和甘氨酰胺为原料，经过五步反应制得目标产物。本发明得到的目标产物纯度高，有利于后续生产高品质的药品，且合成路线设计合理，反应条件温和，不存在高温反应，安全性更好、可行性更高。

Description

一种二苯基吡嗪衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种二苯基吡嗪衍生物及其合成方法。
背景技术
肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)是一种以肺动脉压力增高，伴或不伴小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，往往引起右心功能衰竭甚至死亡。PAH可以是一种独立的疾病，也可是并发症，还可以是综合征。美国NIH报道PAH的自然中位生存期仅2.8年，有心血管系统的“恶性肿瘤”之称。进年来，随着靶向药物上市，诊治手段的提高，PAH患者的生存率显著改善，但仍然不能治愈，五年生存率仍仅60％。
前列环素(PGI2)及其类似物可用于治疗各种血管疾病，但其半衰期太短，无法广泛应用于临床。为了克服这个缺点，由瑞士生物科技企业Actelion和日本新药株式会社联合开发了一种新的二苯基吡嗪衍生物2-[4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺，是一种选择性口服IP环前列腺素受体激动剂。2015年12月22日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Actelion的肺动脉高压新药
Figure BDA0002313393470000011
上市，批准适应症为WHO Group 1型肺动脉高压。2018年12月12日，我国国家药品监督管理局(NMPA)官方发布消息，
Figure BDA0002313393470000012
已经获批进口，适应症为罕见病肺动脉高压。药物纳入优先审评，走优化审评程序，简化上市要求，豁免注册临床申请，634天后便火速上市。
目前，文献报道的2-[4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺的合成路线有两种，均采用了5-氯-2,3-二苯基吡嗪作为起始物料，通过一步或两步制备了4-[(5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基L)氨基]-1-丁醇(中间体Ⅱ)。
Figure BDA0002313393470000021
路线1
Figure BDA0002313393470000022
路线2
路线1通过中间体Ⅱ经缩合、水解制备了2-{4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸(NS-303)，再与甲基磺酰胺酰胺缩合反应得到目标产物。路线2通过中间体Ⅱ直接与2-氯-N-(甲磺酰)乙酰胺缩合制得目标产物。两条路线中起始物料5-氯-2,3-二苯基吡嗪不稳定，不易长期存储，且在制备中间体Ⅱ时都采用了超高温反应170℃-200℃，存在一定的安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二苯基吡嗪衍生物的合成方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案是：
一种二苯基吡嗪衍生物的合成方法，以苯偶酰为原料，经五步反应得到目标化合物，包括：
(1)将苯偶酰与甘氨酰在碱性条件下加热至70℃发生反应，制备5,6-二苯基-2-羟基吡嗪(NS-300)的步骤，
Figure BDA0002313393470000031
(2)在无水溶剂中，将5,6-二苯基-2-羟基吡嗪和三溴氧磷在碱催化剂作用下，发生反应制备5-溴-2,3-二苯基吡嗪(NS-301)的步骤，
Figure BDA0002313393470000032
(3)在二氧六环溶剂中，将5-溴-2,3-二苯基吡嗪与异丙胺在碱性条件下，发生反应制备N-异丙基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺(NS-302)的步骤，
Figure BDA0002313393470000033
(4)在乙腈溶剂中，将2-(4-氯丁氧基)乙酸与N-异丙基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺在碱性条件下，发生反应制备2-{4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸(NS-303)的步骤，
Figure BDA0002313393470000041
(5)在THF溶剂中，将2-{4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与甲基磺酰胺，在催化剂N,N’-羰基二咪唑(CDI)和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)共同作用下，发生反应制备目标产物2-[4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺(NS-304)的步骤，
Figure BDA0002313393470000042
较佳的，步骤(1)中，所述的碱性条件是指在氢氧化钠或氢氧化钾存在下；苯偶酰与甘氨酰的摩尔比为1:1.1。
较佳的，步骤(2)中，无水溶剂包括乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃中任意一种；反应温度为回流温度下；碱催化剂为三乙胺、吡啶中任意一种；5,6-二苯基-2-羟基吡嗪和三溴氧磷的摩尔比为1:3.0。
较佳的，步骤(3)中，所述的碱性条件是指在碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中任意一种存在下；5-溴-2,3-二苯基吡嗪与异丙胺的摩尔比为1:1.5。
较佳的，步骤(4)中，所述的碱性条件是指在叔丁醇钾、叔丁醇钠，钠氢中任意一种存在下；以摩尔比计，N-异丙基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺：溴乙酸：4-氯丁醇＝1:3.5:2.5。
较佳的，步骤(5)中，反应温度为60℃-65℃温度下；2-{4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸和甲基磺酰胺的摩尔比为：1:1.0-1:2.0，优选1:1.5；2-{4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与催化剂CDI和DBU的摩尔比为：1:1.2:1.5。
本发明与现有技术相比，其优点有：
本发明以苯偶酰和甘氨酰胺为原料，化学性质更稳定。该合成路线设计合理，反应条件温和，不存在高温反应，安全性更好、可行性更高，具有广阔的应用前景。本发明得到高纯度的目标产物，有利于后续生产高品质的药品。
附图说明
图1是目标产物2-[4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺的X射线衍射图。
图2是目标产物2-[4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺的1H-NMR图。
图3是目标产物2-[4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺的13C-NMR图。
图4是目标产物2-[4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺的ESI-MS图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明内容，以下结合实施例和附图详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
本发明为克服现有合成路线的缺点，设计了以常规原料苯偶酰为起始物料的合成路线，经亲核加成、卤代、亲核取代、缩合、酰胺缩合得到目标化合物2-[4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺。路线如下：
Figure BDA0002313393470000061
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比(wt％.),特别说明的除外。
实施例1
5,6-二苯基-2-羟基吡嗪(化合物NS-300)的合成
Figure BDA0002313393470000062
反应步骤：
向配有冷凝管的1000mL三口烧瓶中加入甲醇(350mL)，加入苯偶酰(35.02g)与甘氨酰胺盐酸盐(19.75g，1.1eq)，冰水浴冷却10℃，缓慢滴加12N的氢氧化钠溶液(30mL)，控温≤30℃，滴加完毕，转油浴加热，升温70℃回流反应12h，HPLC检测原料消失，停止加热，开启冷却降温至10℃，向体系中加入冰醋酸调节pH至6-7，复测pH不变。有大量淡黄色固体析出，抽滤，得亮黄色固体，70℃鼓风干燥，不经提纯直接投入下一步。
实施例2
5-溴-2,3-二苯基吡嗪(化合物NS-301)的合成
Figure BDA0002313393470000071
反应步骤：
向配有冷凝管的500mL三口烧瓶中加入乙腈(350mL)，搅拌加入NS-300(30.00g)，加入三溴氧磷(103.92g，3.0eq)，搅拌升温至70℃，反应30h，HPLC检测显示反应完全，将反应液缓慢加入850mL水中，淬灭反应，析出大量浅紫色固体，抽滤，滤饼用NaOH稀溶液打浆，调节至中性，抽滤得固体33.46g。产率约89％。ESI-MS:m/z＝313.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.43-7.30(m,10H)。
实施例3
N-异丙基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺(化合物NS-302)的合成
Figure BDA0002313393470000072
反应步骤：
向500mL三口烧瓶中依次加入二氧六环(250mL)、NS-301(30.03g)、异丙胺(8.62g，1.5eq)、KI(4.80g，0.3eq)和碳酸钾(41.14g，2.0eq)，搅拌均匀，加热到40-45℃反应12h，TLC监测反应完全。将反应混合物冷却至10℃左右，加水(100mL)淬灭反应并用二氯甲烷萃取。合并有机层用饱和食盐水洗并经无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，得到固体20.41g。收率约73％。ESI-MS:m/z＝290.4(M+H)+。
实施例4
2-{4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸(化合物NS-303)的合成
Figure BDA0002313393470000081
反应步骤：
250mL三口烧瓶中加入乙腈(100mL)、4-氯丁醇(13.82g)、叔丁醇钾(24.27g)搅拌均匀，冰水浴降温至10℃。缓慢滴加溴乙酸(25.06g)，滴加完成转油浴加热搅拌反应6h，过滤得2-(4-氯丁氧基)乙酸的乙腈溶液。
250mL三口烧瓶中加入乙腈(60mL，4V)、NS-302(15.00g)和叔丁醇钾(16.32g)搅拌混合均匀，水浴10℃。控温低于10℃，将2-(4-氯丁氧基)乙酸的乙腈溶液缓慢滴加入反应体系。加热反应并在相同温度下搅拌14h，TLC监控反应结束。过滤出不溶物，分溜出一半乙腈后将反应混合物冷却至室温，液体用水稀释溶清。缓慢滴加稀盐酸至淡黄色固体全部析出，调节体系pH＝2，过滤，得固体直接用乙醇重结晶，得黄色粉末状固体14.09g。收率约62％。其结构表征见图1-4。ESI-MS:m/z＝420.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.33-7.17(m,10H),4.66(p,J＝6.8Hz,1H),3.99(s,2H),3.50(t,J＝6.0Hz,2H),3.39(t,J＝7.6Hz,2H),1.62(dh,J＝21.5,8.2Hz,4H),1.20(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例5
2-[4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺(化合物NS-304)的合成
Figure BDA0002313393470000091
反应步骤：
将NS-303(10.00g)溶于THF(200mL)中，加入CDI(5.71g，1.5eq)，升温至60℃-65℃反应1h，开始降至0-5℃，加入DBU(4.82mL，1.2eq)，保持温度稳定，加入甲基磺酰胺(3.44g，1.5eq)，60℃-65℃反应12h，TLC跟踪至产物点不再变化。加水(50mL)稀释反应液，再加入甲基叔丁基醚(50mL)，搅拌均匀后静置分液，有机相用饱和食盐水萃洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤出硫酸钠，浓缩有机相至无液体滴出，得油状物粗品13.51g。
实施例6
2-[4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺(化合物NS-304)的精制
NS-304粗品10.13g用100mL乙醇进行精制，加热回流溶清固体，冷凝分出60mL乙醇，溶液仍是澄清，梯度降温(10℃/h降温3h，后改为5℃/h降温至10℃左右)有晶体析出。抽滤得固体。重复以上精制步骤两次得固体5.97g，熔点140.7℃，纯度99.79％(HPLC，面积归一化法),产率约59％。其结构表征见图1～4。ESI-MS:m/z＝497.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.24-7.19(m,6H),4.66(p,J＝6.8Hz,1H),4.01(s,2H),3.50(t,J＝6.0Hz,2H),3.39(t,J＝7.6Hz,2H),3.21(s,3H),1.62(dh,J＝21.5,8.2Hz,4H),1.18(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(500MHz,DMSO-d6)δ19.90,25.55,26.57,41.18,41.78,45.77,68.97,70.66,126.78,127.49,127.79,127.89,128.00,129.03,129.37,138.04,139.29,139.45,148.01,151.14,169.95。
实施例7
条件同实施例4，调节溶液的pH值在3左右，收率58％。
实施例8
条件同实施例6，降温速率改为10℃/h降温至10℃，纯度99.56％，收率43％。

Claims (6)

1.一种二苯基吡嗪衍生物的合成方法，其特征在于，包括：
(1)将苯偶酰与甘氨酰在碱性条件下加热至70℃发生反应，制备5,6-二苯基-2-羟基吡嗪NS-300的步骤，
Figure FDA0002313393460000011
(2)在无水溶剂中，将5,6-二苯基-2-羟基吡嗪和三溴氧磷在碱催化剂作用下，发生反应制备5-溴-2,3-二苯基吡嗪NS-301的步骤，
Figure FDA0002313393460000012
(3)在二氧六环溶剂中，将5-溴-2,3-二苯基吡嗪与异丙胺在碱性条件下，发生反应制备N-异丙基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺NS-302的步骤，
Figure FDA0002313393460000013
(4)在乙腈溶剂中，将2-(4-氯丁氧基)乙酸与N-异丙基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺在碱性条件下，发生反应制备2-{4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸NS-303的步骤，
Figure FDA0002313393460000021
(5)在THF溶剂中，将2-{4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与甲基磺酰胺，在催化剂N,N’-羰基二咪唑和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯共同作用下，发生反应制备目标产物2-[4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺NS-304的步骤，
Figure FDA0002313393460000022
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱性条件是指在氢氧化钠或氢氧化钾存在下；苯偶酰与甘氨酰的摩尔比为1:1.1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，无水溶剂包括乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃中任意一种；反应温度为回流温度下；碱催化剂为三乙胺、吡啶中任意一种；5,6-二苯基-2-羟基吡嗪和三溴氧磷的摩尔比为1:3.0。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的碱性条件是指在碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中任意一种存在下；5-溴-2,3-二苯基吡嗪与异丙胺的摩尔比为1:1.5。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的碱性条件是指在叔丁醇钾、叔丁醇钠，钠氢中任意一种存在下；以摩尔比计，N-异丙基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺：溴乙酸：4-氯丁醇＝1:3.5:2.5。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，反应温度为60℃-65℃温度下；
2-{4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸和甲基磺酰胺的摩尔比为1:1.0-1:2.0；2-{4-[N’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与N,N’-羰基二咪唑和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯的摩尔比为1:1.2:1.5。
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