CN111763135A

CN111763135A - 脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物在酯制备醇中的应用

Info

Publication number: CN111763135A
Application number: CN202010550203.3A
Authority: CN
Inventors: 薛明强; 徐晓娟; 周帅; 康子晗; 洪玉标; 刘倩倩
Original assignee: Suzhou University
Current assignee: Suzhou University
Priority date: 2020-06-16
Filing date: 2020-06-16
Publication date: 2020-10-13

Abstract

本发明公开了脱质子苯基桥连β‑酮亚胺锂化合物在酯制备醇中的应用，以酯和硼烷为原料，进行硼氢化反应；硼氢化反应结束后加入硅胶、甲醇，进行水解反应，得到醇。本发明利用首次公开的脱质子苯基桥连β‑酮亚胺锂化合物催化酯和频哪醇硼烷的硼氢化反应，从而开发出一类高效的催化硼氢化反应的方法，其结构简单，合成容易，可以高活性的催化酯和硼烷的硼氢化反应，与已有的催化体系相比，本发明的催化剂存储简单，尤其是使用时危害远小于现有有机锂试剂。

Description

脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物在酯制备醇中的应用

技术领域

本发明涉及一种锂化合物及其在有机合成领域中的应用，具体涉及一种脱质子β-酮亚胺锂化合物在酯的硼氢化反应制备醇中的应用。

背景技术

现有硼氢化方法都有明显的缺点：LiAlH₄和NaBH₄体系安全风险很大，SmI₂-H₂O-Et₃N体系需要过量很多的试剂，过渡金属配合物体系需要高温及高压下进行并且要利用较难合成的催化剂，成本高。近年来，酯的硼氢化反应成为了科研工作者们的研究热点之一，关于酯的硼氢化反应的报道越来越多，主要涉及了主族金属催化剂和稀土金属催化剂。2014年，Sadow课题组报道了一种Mg配合物To^MMgMe (To^M = 三(4,4-二甲基-2-恶唑啉基)苯基硼酸酯)可以高效的催化酯的硼氢化反应，通过酯裂解提供烷氧基硼烷产物[Mukherjee,D.; Ellern, A.; Sadow, A. D. Chem. Sci. 2014, 5, 959.]。2017年，Nembenna课题组报道了镁酰胺配合物例如Mg{N(SiMe₃)₂}₂，可以高效的催化多种酯和频哪醇硼烷的反应[Barman, M. K.; Baishya, A.; Nembenna, M. Dalton Trans. 2017, 46, 4152.]。2019年，Sadow课题组报道了一种含有 Ln-C 键的稀土配合物 La{C(SiHMe₂)₃}₃催化酯和频哪醇硼烷的硼氢化还原[Patnaik, S.; Sadow, A. D. Angew. Chem. 2019, 131, 2527.]。现有技术公开了有机锂试剂用于羧酸制备醇的催化，但是这些有机锂试剂存储、使用过程需要苛刻的条件，因此需要研发新的催化剂，在有效催化的基础上，解决有机锂试剂存储不便、使用不便的问题。

发明内容

本发明的发明目的是提供脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物在酯的硼氢化反应制备醇中的应用，为一种新的酯硼氢化反应方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物作为催化剂在酯制备醇中的应用。

本发明还公开了一种酯合成醇的方法，包括以下步骤，以脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物为催化剂，以酯和硼烷为原料，进行硼氢化反应；硼氢化反应结束后加入硅胶、甲醇，进行水解反应，得到醇。

本发明将硼氢化反应制备的硼酸酯水解得到醇，水解的条件为50℃下反应2h；酯与硅胶、甲醇的用量比为1mmoL:2g:5mL。

本发明所述脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物的化学结构式如下：

。

上述技术方案中，硼氢化反应的温度为室温～60^oC，时间为1.5～2.5小时。

上述技术方案中，所述的硼烷为频哪醇硼烷；所述酯为γ-戊内酯、乙酸甲酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸甲酯、4-溴苯甲酸甲酯。

上述技术方案中，所述催化剂的用量为酯的摩尔量的1%，所述硼烷和酯的摩尔比为2.2:1。

本发明中，上述脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物的制备方法包括以下步骤，将小分子有机锂溶液与配体溶液混合，然后反应，得到催化剂脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物；所述配体的化学结构式如下：

。

本发明中，小分子有机锂溶液中，小分子有机锂包括正丁基锂，溶剂为烷基溶剂，比如己烷；配体溶液中，溶剂为醚类溶剂，比如四氢呋喃。

本发明，小分子有机锂与配体的摩尔比为4∶1，该比例在β-酮亚胺阴离子配体的合成应用中未曾报道过。

合成硼酸酯的反应示意如下：

Cat: [L^ph’Li₄(THF)₄]₂{L^ph’ = C₆H₄[N(CH₃)C=CHCO=CH₂]₂}

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

本发明利用首次公开的脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物催化酯和频哪醇硼烷的硼氢化反应，从而制备醇，其结构简单，合成容易，可以在60^oC条件下高活性的催化酯和硼烷的硼氢化反应，催化剂用量仅为酯摩尔量的1%，反应可达90%以上的收率，与已有的催化体系相比，降低了催化剂用量，温度较温和，并且产率较高。

具体实施方式

实施例一

在惰性气体氛围下，向经过脱水脱氧处理后的反应瓶中加入催化剂5.84 mg（0.005mmol），用移液枪依次加入苯甲酸苄酯(94.9 μL, 0.5 mmol)，频哪醇硼烷 (159.6 μL, 1.1mmol)，THF (200 μL), 在60 ^oC反应120 min后，将反应液接触空气，常规减压除去溶剂，得到产物硼酸酯，取样，配核磁，以均三甲苯(69.6 μL, 0.5 mmol)为内标，搅拌均匀后，用滴管吸取一滴于核磁管中，加入CDCl₃配成溶液，经计算¹H谱产率为96%。产物的核磁数据: ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34 – 7.22 (m, 10H, ArH), 4.91 (s, 4H, OCH₂), 1.25 (s,24H, CH₃)。

向硼氢化反应后除去溶剂的体系中加入1g硅胶、2.5mL甲醇，50℃下反应2h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，通过硅胶（100-200目）柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷（1：5体积比）混合物作为洗脱剂，得到醇。¹H核磁产率为92%。产物的核磁数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ：δ 7.20– 7.29 (m, 5H,ArH), 4.62 (s, 2H, CH₂), 1.87 (br s, 1H, OH)。

苯甲酸苄酯：

醇为:

实施例二

在惰性气体氛围下，向经过脱水脱氧处理后的反应瓶中加入催化剂5.84 mg，用移液枪依次加入乙酸甲酯 (39.7 μL, 0.5 mmol)，频哪醇硼烷 (159.6 μL, 1.1 mmol)，THF (200μL), 在60 ^oC反应120 min后，将反应液接触空气，常规减压除去溶剂，得到产物硼酸酯，取样，配核磁，以均三甲苯(69.6 μL, 0.5 mmol)为内标，搅拌均匀后，用滴管吸取一滴于核磁管中，加入CDCl₃配成溶液。经计算¹H谱产率为95%。产物的核磁数据: ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ3.87 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCH₂), 1.22 (s, 24H, OBpin), 1.19 (t, J = 6.0Hz, 3H, CH₃)。

向硼氢化反应后除去溶剂的体系中加入1g硅胶、2.5mL甲醇，50℃下反应2h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，通过硅胶（100-200目）柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷（1：5体积比）混合物作为洗脱剂，得到醇。¹H核磁产率为93%。产物的核磁数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ 3.69 (q, 2H, CH₂), 2.92(br s, 1H,OH), 1.22 (br s, 3H, CH₃)。

实施例三

在惰性气体氛围下，向经过脱水脱氧处理后的反应瓶中加入催化剂5.84 mg（0.005mmol），用移液枪依次加入对溴苯甲酸甲酯 (107.52mg, 0.5 mmol)，频哪醇硼烷 (159.6 μL, 1.1 mmol)，THF (200 μL), 在60 ^oC反应120 min后，将反应液接触空气，常规减压除去溶剂，得到产物硼酸酯，取样，配核磁，以均三甲苯(69.6 μL, 0.5 mmol)为内标，搅拌均匀后，用滴管吸取一滴于核磁管中，加入CDCl₃配成溶液，经计算¹H谱产率为98%。产物的核磁数据: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArCH), 7.17 (d, J = 8.2Hz, 2H, ArCH), 4.82 (s, 2H, OCH₂), 1.20 (s, 12H, OBpin), 1.19 (s, 12H,OBpin)。

向硼氢化反应后除去溶剂的体系中加入1g硅胶、2.5mL甲醇，50℃下反应2h反应结束后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，通过硅胶（100-200目）柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷（1：5体积比）混合物作为洗脱剂，得到醇化合物。¹H核磁产率为94%。产物的核磁数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ 7.42 (br s, 2H,ArCH), 7.19 (t, 2H, ArCH), 4.60 (s, 2H, CH2), 2.26 (br s, 1H, OH)。

内标计算收率：

本发明的催化剂来自于申请人同日提交的另一篇发明申请，发明名称为一种脱质子β-酮亚胺锂化合物及其制备方法。

本发明涉及的原料都是市售产品，在本发明制备方法下，具体的操作步骤以及测试提纯方法都是本领域常规方法；合成例的反应都在空气中进行。

合成例

间苯基桥连β-酮亚胺配体(L^phH₂)的合成

在三颈瓶中加入150 ml无水乙醇，10.8 g间苯二胺 (100 mmol)，20.5 mL乙酰丙酮(200 mmol)，催化量对甲苯磺酸，加热回流24小时，得到红棕色液体及淡黄色固体混合物，抽滤，固体用无水乙醇重结晶，得淡黄色针状晶体24.5 g，得率90%，为配体L^phH₂。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)：δ12.47 (2H, s, NH)，7.32-7.27 (1H, m, ArH), 6.94-6.91 (2H, m,ArH), 6.86 (1H, s, ArH), 5.21 (2H, s, CH=C(CH₃)N)，2.10 (6H, s, CH₃)，2.01 (6H,s, CH₃)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ196.54 (COCH₃), 159.62 (C=CH), 139.63 (Ar-C), 129.71 (Ar-C), 121.45 (Ar-C), 120.43 (Ar-C), 98.20 (=CH), 29.25 (CH₃),19.94 (CH₃)。HRMS (ESI-MS) calcd. for C₁₆H₂₀N₂O₂ [M+H]⁺: 273.1558, found:273.1633。

脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物[L^ph’Li₄(THF)₄]₂的合成

L^phH₂ + 4 n-BuLi → 1/2 [L^ph’Li₄(THF)₄]₂ + 4 n-BuH ↑

在冰浴条件下，将正丁基锂的己烷溶液(19.40 mmol, 2.5 M)加入到L^phH₂ (4.85mmol)的四氢呋喃溶液中，溶液由淡黄色清液逐渐变为浅桔红色浊液，1分钟加完之后，在室温下反应12 h；反应结束后，对反应液加热（100^oC）使其变成桔红色清液，清液浓缩至浑浊后离心，将上层清液继续浓缩至碎晶产生，加热溶解，然后自然冷却至室温，封瓶，室温下静置1h，析出淡黄色晶体[L^ph’Li₄(THF)₄]₂{L^ph’ = C₆H₄[N(CH₃)C=CHCO=CH₂]₂}，常规分离干燥，得到2.13 g产物，产率75%。熔点：194.6-196.7 ^oC。¹H NMR (400 MHz, C₂D₆SO)：δ7.60-7.13(2H, m, ArH), 7.00-6.96 (2H, m, ArH), 6.09 (2H, s), 4.55 (4H, s)，1.69-1.66(6H, m)。¹³C NMR (101 MHz, C₂D₆SO): δ179.53, 163.77, 154.04, 129.35, 127.83,117.68, 116.40, 95.55, 28.88, 21.95。IR (KBr): 2972.71, 2869.81, 1590.41,1500.86, 1468.03, 1412.07, 1360.89, 1318.03, 1280.73, 1238.47, 1146.11,1053.76, 1019.62, 970.28, 924.75, 887.93, 806.76, 748.66, 699.55, 643.56。

化合物[L^ph’Li₄(THF)₄]₂：

有机锂试剂比如正丁基锂存储需要严格的条件，比如通风、干燥、防水、防热，而且使用时对实验人员有危害，本发明公开的脱质子苯基桥连-酮亚胺锂化合物存储简易，常规放在玻璃瓶中，放入常规试剂柜即可，可以一次大量制备，后续直接使用，使用时对实验人员无害。

β-酮亚胺作为一类重要的非茂基配体，具有易于合成，其电荷及空间效应可通过α位及β位的取代基的改变得以方便调控，以及可以通过多种配位方式与金属配位，从而形成结构多样性的金属配合物等特点。然而，与β-二亚胺阴离子配体在有机金属化学上的研究相比，β-酮亚胺阴离子配体的应用报道却很少。已有的报道集中在单负离子β-酮亚胺为骨架的配合物上。关于双负离子β-酮亚胺配体的化合物(配合物)迄今为止没有报道。

本发明通过邻苯基桥连的β-酮亚胺配体L^phH₂与四倍当量的正丁基锂己烷溶液在THF中反应时，却可以方便地得到脱质子的邻苯基桥连的β-酮亚胺锂化合物，在该化合物中，每个β-酮亚胺单元都是双负离子，而双负离子β-酮亚胺基由于是一类活泼性很高的基团，例如可以和含有活泼氢的小分子以及不饱和键有机小分子反应。同时，该化合物也可以作为进一步合成双负离子β-酮亚胺稀土金属配合物的前体。将该化合物应用于酯的硼氢化反应中，当以1 mol% 脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物为催化剂，反应温度为60 ^oC，反应时间为120 min，可以实现酯和频哪醇硼烷的高效还原。

Claims

1.脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物作为催化剂在酯制备醇中的应用，其特征在于，所述脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物的化学结构式如下：

。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，酯与硼烷进行硼氢化反应，然后水解制备醇；硼氢化反应的温度为室温～60^oC，时间为1.5～2.5小时。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的硼烷为频哪醇硼烷；所述酯为γ-戊内酯、乙酸甲酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸甲酯、4-溴苯甲酸甲酯。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，将小分子有机锂溶液与配体溶液混合，然后反应，得到催化剂脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物；所述配体的化学结构式如下：

。

5.一种酯合成醇的方法，包括以下步骤，以脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物为催化剂，以酯和硼烷为原料，进行硼氢化反应；硼氢化反应结束后加入硅胶、甲醇，进行水解反应，得到醇；所述脱质子苯基桥连β-酮亚胺锂化合物的化学结构式如下：

。

6.根据权利要求5所述酯合成醇的方法，其特征在于，所述催化剂的用量为酯的摩尔量的1%，所述硼烷和酯的摩尔比为2.2:1。

7.根据权利要求5所述酯合成醇的方法，其特征在于，水解反应的条件为50℃下反应2h；酯与硅胶、甲醇的用量比为1mmoL:2g:5mL。