CN111333543A - 一种利匹韦林中间体的合成方法 - Google Patents

一种利匹韦林中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111333543A
CN111333543A CN202010303642.4A CN202010303642A CN111333543A CN 111333543 A CN111333543 A CN 111333543A CN 202010303642 A CN202010303642 A CN 202010303642A CN 111333543 A CN111333543 A CN 111333543A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
rilpivirine
reaction
dimethylphenyl
synthesizing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010303642.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111333543B (zh
Inventor
刘生鹏
谢志翰
吴晓宇
许莉莉
熊芸
孙国锋
丁一刚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuhan Institute of Technology
Original Assignee
Wuhan Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuhan Institute of Technology filed Critical Wuhan Institute of Technology
Priority to CN202010303642.4A priority Critical patent/CN111333543B/zh
Publication of CN111333543A publication Critical patent/CN111333543A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111333543B publication Critical patent/CN111333543B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/06—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供一种利匹韦林中间体的合成方法，该合成方法以2,4,6‑三甲基苯胺为原料，与2,3‑二氯‑5,6‑二氰基苯醌(DDQ)在稀盐酸溶液中反应得到4‑氨基‑3,5‑二甲基苯甲醛，然后醛在有机碱做催化剂的条件下与氰基乙酸发生Knoevenagel反应，得到3‑(4‑氨基‑3,5‑二甲基苯基)2‑氰基丙烯酸，再经过脱羧反应得到中间体(E)‑3‑(4‑氨基‑3,5‑二甲基苯基)丙烯腈，整个合成过程中所用原料低廉易得，原料利用率高，合成工艺简单，反应条件温和，中间体收率高，适合工业大生产的要求。而且，本发明所用试剂相比原合成路线试剂毒性小，具有较好的环保效益。

Description

一种利匹韦林中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种利匹韦林中间体的合成方法。
背景技术
利匹韦林(rilpivrine)是由美国Tibotec公司开发的新型非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，用于艾滋病的治疗，具有易合成、抗病毒活性强、口服生物利用度高、安全性好等特点。其化学名称为：[[4-[[4-[(1E)-2-氰基次乙基]-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯腈。化学结构如下：
Figure BDA0002454955880000011
根据文献报道，利匹韦林主要由两个关键中间体合成，分别为中间体(1)： (E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈和中间体(2)：4((4-氨基-2嘧啶基)氨基)苄腈，中间体(1)成盐后与中间体(2)发生N-烃基化反应得到目标产物利匹韦林，其化学结构如下：
Figure BDA0002454955880000012
其中，中间体(1)主要由Heck反应或使用膦配体的方法来合成。采用上述方法能得到中间体(1)，但是在合成中存在以下问题：合成路线能耗较高、反应过程使用的钯催化剂昂贵，使其合成的成本高、所用的试剂对人有害，容易造成环境污染，且有些试剂属于剧毒类管制药品，不适合工业化大生产。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种利匹韦林中间体的合成方法，以解决现有利匹韦林中间体合成能耗和成本高、易造成环境污染的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种利匹韦林中间体的合成方法，包括以下步骤：
1)在溶剂条件下，均三甲基苯胺与2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌反应，得到4- 氨基-3,5-二甲基苯甲醛；
2)在有机碱条件下，所述4-氨基-3,5-二甲基苯甲醛与氰基乙酸发生Knoevenagel反应，得到3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)2-氰基丙烯酸；
3)在催化剂和溶剂条件下，所述3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)2-氰基丙烯酸加热发生脱羧反应，得到利匹韦林中间体(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基) 丙烯腈。
可选地，所述步骤1)中所述溶剂为稀盐酸、水、1,4-二氧六环、乙酸中的一种或多种。
可选地，所述步骤1)中所述均三甲基苯胺、所述2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌的摩尔比为1∶(1.5-4)。
可选地，所述步骤1)中所述均三甲基苯胺与2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌反应的反应温度为0-40℃，反应时间为1-4h。
可选地，所述步骤2)中所述4-氨基-3,5-二甲基苯甲醛、所述氰基乙酸、所述有机碱的摩尔比为1∶(1-2)∶(0.5-4)。
可选地，所述步骤2)中所述Knoevenagel反应的反应温度为0-40℃，反应时间为2-8h。
可选地，所述步骤2)中所述有机碱为吡咯烷、哌啶、吡啶、吗啉、三乙胺、三乙醇胺、三乙烯二胺中的一种或多种。
可选地，所述步骤3)中所述3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)2-氰基丙烯酸、所述催化剂的摩尔比为1∶(0.01-0.1)。
可选地，所述步骤3)中所述脱羧反应的反应温度为50-150℃，反应时间为 2-18h。
可选地，所述步骤3)中所述催化剂为铜、氧化铜、氧化亚铜、溴化铜、碘化铜中的一种或多种，且所述溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇、甲醇、三乙胺、甲苯中的一种或多种。
相对于现有技术，本发明所述的利匹韦林中间体的合成方法具有以下优势：
本发明以2,4,6-三甲基苯胺为原料，与2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)在稀盐酸溶液中反应得到4-氨基-3,5-二甲基苯甲醛，然后醛在有机碱做催化剂的条件下与氰基乙酸发生Knoevenagel反应，得到3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)2- 氰基丙烯酸，再经过脱羧反应得到中间体(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈，整个合成过程中所用原料低廉易得，原料利用率高，合成工艺简单，反应条件温和，中间体收率高，适合工业大生产的要求。而且，本发明所用试剂相比原合成路线试剂毒性小，具有较好的环保效益。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
一种利匹韦林中间体的合成工艺，具体包括以下步骤：
1)4-氨基-3,5-二甲基苯甲醛的合成：在配有机械搅拌的圆底烧瓶中加入 13.5g(0.1mol)2,4,6-三甲基苯胺(均三甲基苯胺)、250mL 5％盐酸溶液、56.75g (0.25mol)2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌，搅拌至充分混合，升温至25℃，反应2h，反应结束后，用250mL10％氢氧化钠溶液处理反应液，然后用50mL乙酸乙酯萃取混合溶液四次，分液，有机层用饱和NaHCO3，饱和食盐水各洗一次，然后，用无水硫酸钠干燥，最后，减压蒸馏除去溶剂得到14.3g蜡状固体的4-氨基-3,5- 二甲基苯甲醛，经计算，其收率为95.97％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，7.49(s，2H)，4.17(s， 2H)，2.22(s，6H)；
2)3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)2-氰基丙烯酸的合成：在配有机械搅拌的圆底烧瓶中加入14.9g(0.1mol)4-氨基-3，5-二甲基苯甲醛、100mL无水乙醇、 8.5g(0.1mol)氰乙酸、14.2g(0.2mol)吡咯烷，搅拌至充分混合，升温至25℃，反应4h，反应结束后，减压蒸馏出去溶剂，用50mL二氯甲烷溶解，然后，加入20mL水打浆，过滤，得到13.1g固体状的3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)2-氰基丙烯酸，经计算，其产率为60.65％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s，1H)，7.92(s，1H)，7.62(s，2H)， 6.12(s，2H)，2.09(s，6H)；
3)(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈的合成：在配有机械搅拌的圆底烧瓶中加入10.8g(0.05mol)3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)2-氰基丙烯酸、 0.5g(0.003mol)氧化亚铜、50mL二甲基亚砜，搅拌至充分混合，升温至120℃，反应8h，反应结束后，过滤，减压蒸馏除溶剂，产品在乙醇中重结晶，过滤，得到5.38g固体状(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(利匹韦林中间体(1))，经计算其产率62.56％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d，1H)，7.02(s，2H)，6.12(d，1H)，4.12(s， 2H)，2.19(s，6H)。
本实施例中利匹韦林中间体(1)合成路线如下所示：
Figure BDA0002454955880000051
需要说明的是，本发明利匹韦林中间体的制备过程中，各步骤中的溶剂、催化剂、等不局限于上述实施例1的化学物质，其可根据需要添加可实现本发明利匹韦林中间体制备的化学物质。
如步骤1)中溶剂除了实施例1的稀盐酸，也可优选为稀盐酸、水、1,4-二氧六环、乙酸中的一种或多种，且稀盐酸的质量分数可优选为3％-15％；
步骤2)中有机碱除了实施例1的吡咯烷，也可优选为吡咯烷、哌啶、吡啶、吗啉、三乙胺、三乙醇胺、三乙烯二胺中的一种或多种；
步骤3)中催化剂除了实施例1的氧化亚铜，也可优选为铜、氧化铜、氧化亚铜、溴化铜、碘化铜中的一种或多种；溶剂除了实施例1的二甲基亚砜，也可优选为二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇、甲醇、三乙胺、甲苯中的一种或多种。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在溶剂条件下，均三甲基苯胺与2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌反应，得到4-氨基-3,5-二甲基苯甲醛；
2)在有机碱条件下，所述4-氨基-3,5-二甲基苯甲醛与氰基乙酸发生Knoevenagel反应，得到3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)2-氰基丙烯酸；
3)在催化剂和溶剂条件下，所述3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)2-氰基丙烯酸加热发生脱羧反应，得到利匹韦林中间体(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈。
2.根据权利要求1所述的利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中所述溶剂为稀盐酸、水、1,4-二氧六环、乙酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中所述均三甲基苯胺、所述2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌的摩尔比为1∶(1.5-4)。
4.根据权利要求1所述的利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中所述均三甲基苯胺与2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌反应的反应温度为0-40℃，反应时间为1-4h。
5.根据权利要求1所述的利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中所述4-氨基-3,5-二甲基苯甲醛、所述氰基乙酸、所述有机碱的摩尔比为1∶(1-2)∶(0.5-4)。
6.根据权利要求1所述的利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中所述Knoevenagel反应的反应温度为0-40℃，反应时间为2-8h。
7.根据权利要求1所述的利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中所述有机碱为吡咯烷、哌啶、吡啶、吗啉、三乙胺、三乙醇胺、三乙烯二胺中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中所述3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)2-氰基丙烯酸、所述催化剂的摩尔比为1∶(0.01-0.1)。
9.根据权利要求1所述的利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中所述脱羧反应的反应温度为50-150℃，反应时间为2-18h。
10.根据权利要求1所述的利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中所述催化剂为铜、氧化铜、氧化亚铜、溴化铜、碘化铜中的一种或多种，且所述溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇、甲醇、三乙胺、甲苯中的一种或多种。
CN202010303642.4A 2020-04-17 2020-04-17 一种利匹韦林中间体的合成方法 Active CN111333543B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010303642.4A CN111333543B (zh) 2020-04-17 2020-04-17 一种利匹韦林中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010303642.4A CN111333543B (zh) 2020-04-17 2020-04-17 一种利匹韦林中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111333543A true CN111333543A (zh) 2020-06-26
CN111333543B CN111333543B (zh) 2022-09-16

Family

ID=71179152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010303642.4A Active CN111333543B (zh) 2020-04-17 2020-04-17 一种利匹韦林中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111333543B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112592289A (zh) * 2020-12-15 2021-04-02 内蒙古永太化学有限公司 一种加巴喷丁中间体的制备方法
CN115819158A (zh) * 2022-11-25 2023-03-21 湖北航天化学技术研究所 一种兼具防老效果的苯胺类降速剂、制备方法及固体推进剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1747941A (zh) * 2003-02-07 2006-03-15 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4－三嗪
CN105566162A (zh) * 2016-02-23 2016-05-11 苏州莱克施德药业有限公司 利匹韦林中间体的制备工艺
CN106749203A (zh) * 2016-11-28 2017-05-31 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1747941A (zh) * 2003-02-07 2006-03-15 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4－三嗪
CN105566162A (zh) * 2016-02-23 2016-05-11 苏州莱克施德药业有限公司 利匹韦林中间体的制备工艺
CN106749203A (zh) * 2016-11-28 2017-05-31 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MADHAV S. MANE 等: "Regiospecific oxidation of an alkyl group of aromatic amine to carbonyl group by DDQ in aq. medium", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112592289A (zh) * 2020-12-15 2021-04-02 内蒙古永太化学有限公司 一种加巴喷丁中间体的制备方法
CN115819158A (zh) * 2022-11-25 2023-03-21 湖北航天化学技术研究所 一种兼具防老效果的苯胺类降速剂、制备方法及固体推进剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN111333543B (zh) 2022-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wang et al. A simple and clean procedure for the synthesis of polyhydroacridine and quinoline derivatives: Reaction of Schiff base with 1, 3-dicarbonyl compounds in aqueous medium
WO2006136087A1 (fr) Procede de preparation de la pregabaline et de son intermediaire et intermediaire
CN111333543B (zh) 一种利匹韦林中间体的合成方法
CN111646922B (zh) 一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法
CN106365986B (zh) 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN114621149B (zh) Mof-h248催化合成吲唑类化合物的方法
TW201918475A (zh) 一種亞托敏（Ａｚｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）的製備方法
WO2005012264A1 (ja) ６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの製造法
CN113087667B (zh) 一种咪唑啉酮衍生物的合成方法
CN113717085B (zh) 一种序列精确聚单硫代缩醛及其制备方法
CN109438422A (zh) 一种奥希替尼杂质及其制备方法
CN111233745B (zh) （e）1-（9-烷基-咔唑-3-）-丙烯酸及其制备方法
CN112159360B (zh) 2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法
JPH0269457A (ja) ピロール誘導体及びその製造法
CN107573263B (zh) 一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法
CN106748725B (zh) 一种4-氯-2-氟-苯丙酸的制备方法
CN110590641B (zh) 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法
CN112979563B (zh) 一种医药中间体2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1h]-酮的制备方法
CN112521289B (zh) 一种氧杂烯丙基胺类化合物及其制备方法和应用
CN103073498A (zh) (R)-α-氨基己内酰胺的制备新方法
CN112745205B (zh) 辛波莫德中间体的制备方法
CN110330509B (zh) 一种桉叶硫醚的合成工艺
JP2007051128A (ja) アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有するアニリンの製法
JP2001026591A (ja) アゾニアアダマンタン化合物およびこのものからのアザアダマンタン化合物の製造方法並びに該アゾニアアダマンタン化合物の製造方法
TW202212306A (zh) 阿特比靈C(Artepillin C)以及其中間體化合物之合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant