CN111056997A - 一种苯甲酰胺化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑[2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]乙基]‑2‑(三氟甲基)苯甲酰胺的合成方法：以氰基乙酸乙酯和2,3‑二氯‑5‑(三氟甲基)吡啶为原料，首先在催化剂和碱作用下的反应母液，通过补加pH＝2～5的N,N‑二甲基甲酰胺回流制得3‑氯‑5‑(三氟甲基)‑2‑乙腈基吡啶，然后经催化加氢还原得到3‑氯‑5‑(三氟甲基)‑2‑乙胺基吡啶，最后与2‑(三氟甲基)苯甲酰氯在水相参与下经缩合制得目标化合物N‑[2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]乙基]‑2‑(三氟甲基)苯甲酰胺。本发明所采用的合成方法减少了反应步骤，操作简单、条件温和、三废少，收率高，是一种N‑[2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]乙基]‑2‑(三氟甲基)苯甲酰胺的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于农药合成领域，具体涉及一种N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成方法。
背景技术
N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺是一种重要的农用杀菌剂，通用名为氟吡菌酰胺(EP1674455A1和刘安昌等，新型杀菌剂氟吡菌酰胺的合成，《农药》，2015,54(7)：485-486)。对于N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺合成方法的报道较少，市场为拜耳公司垄断。据文献上报道，N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成路线主要有以下两条：路线一：以邻三氟甲基苯甲酸为原料经酰化、酰胺化和羟甲基化得到N-羟甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺，然后与乙酰氯或乙酸酐酯化得到N-乙酰氧甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺；N-乙酰氧甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺与3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶丙二酸二乙酯缩合，水解脱羧得到目的产物氟吡菌酰胺。路线二：该路线以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，与氰基乙酸乙酯缩合，水解脱羧得到2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，然后通过加氢，酰胺化反应得到目的产物氟吡菌酰胺。经对文献报道的合成路线分析可知：路线一合成路线较长，且中间产物不易提纯，致使反应产物颜色极深，副产物较多，对后续反应不利，原子经济性也比较差。而路线二虽相对而言适宜工业化生产，但合成路线也较为复杂，条件不温和且操作复杂，收率不高仅44％。路线二的合成路线如下：
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种反应步骤少、条件温和、操作简单、三废少，收率高的合成N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供的N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的连续化合成方法，合成技术路线如下：
式中：
所述的溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、叔丁醇、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种及两种以上的混合。
所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或两种及两种以上的混合。
所述的催化剂1为四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、碘化钾、18-冠-6、二环己基18-冠-6中的一种或两种及两种以上的混合。
所述的酸为柠檬酸、对甲苯磺酸、磷酸、10％盐酸、5％硫酸中的一种或两种及两种以上的混合。
所述的溶剂2为甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸、乙酸酐的一种或两种及两种以上的混合。
所述的催化剂2为5％钯碳、10％钯碳、雷尼镍中的一种或两种及以上的混合。
所述的溶剂3为正己烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、乙酸乙酯。
所述的催化剂3为四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、碘化钾、18-冠-6、二环己基18-冠-6中的一种或两种及两种以上的混合。
所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种或两种及两种以上的混合。
具体操作如下：
步骤(1)：将氰基乙酸乙酯、溶剂1及催化剂加入反应瓶中，均匀搅拌下分批加入碱，然后控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，补加N,N-二甲基甲酰胺后用酸调节反应母液pH值为2～5有固体析出,升温至回流反应3h，停止反应，经减压蒸馏，在50～110℃/133～266Pa条件下收集回收溶剂后，得红褐色剩余物，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶，不需纯化，直接用于下步反应；
步骤(2)：将步骤(1)制得的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶、溶剂2、氢化催化剂加入氢化釜中，在有或没有氨水的条件下，通入氢气，使压力在小于0.3Mpa条件下，加热15～80℃搅拌反应3～4h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在40～130℃/133～266Pa条件下收集溶剂，剩余物加入反应釜，在浓盐酸条件下的N,N-二甲基回流反应1h，停止反应，用溶剂3萃取反应液，收集水相调至中性，再用溶剂3萃取水相，合并有机相，即得到3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的有机相，产品不需精制，直接用于下步反应。
步骤(3)：将步骤(2)制备的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的有机相、催化剂和水加入反应釜中，控温在0℃条件下分批加入缚酸剂，升温至5℃剧烈搅拌下缓慢滴加2-(三氟甲基)苯甲酰氯，滴毕，25℃保温反应1h，停止反应，静止后分层，分去水相，收集有机相，脱除有机相得白色固体、水洗抽滤，收集滤饼，得到白色固体即为目标产物N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。
上述合成方法中步骤(1)：
所述的氰基乙酸乙酯、碱、2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶的摩尔比为：1～1.2:1～1.5:1。
所述的溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、叔丁醇、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种及两种以上的混合。
所述的溶剂1的量为每摩尔氰基乙酸乙酯需300ml～800ml。
所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或两种及两种以上的混合。
所述的催化剂1为四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、碘化钾、18-冠-6、二环己基18-冠-6中的一种或两种及两种以上的混合。
所述的催化剂1的量为1％～5％。
所补加的N,N-二甲基甲酰胺用量为每摩尔2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶需溶剂100ml～600ml。
所述的调节酸为柠檬酸、磷酸、10％盐酸、5％硫酸中的一种或两种及两种以上的混合，上述合成方法中步骤(2)：
所述的溶剂2为甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸、乙酸酐的一种或两种及两种以上的混合。
所述的溶剂2的量每摩尔3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶需300ml～500ml。所述的催化剂2为5％钯碳、10％钯碳、雷尼镍中的一种或两种及以上的混合。
所述的催化剂2的量为0.4％～2％。
所述的浓盐酸条件为每摩尔3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶需浓盐酸100ml～150ml。
所述的溶剂3为正己烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、乙酸乙酯。
所用溶剂3的量每摩尔3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶需300ml～500ml。
上述合成方法中步骤(3)：
所述的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶、碱、2-(三氟甲基)苯甲酰氯的摩尔比为：1～1.05:1～1.5:1。
所述的催化剂3为四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、碘化钾、18-冠-6、二环己基18-冠-6中的一种或两种及两种以上的混合。
所述的催化剂3的量为1％～5％。
所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种或两种及两种以上的混合。
所述的水量为每摩尔3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶需水100ml～300ml。
本发明的优选方法如下：
步骤(1)：将氰基乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺及三乙基苄基氯化铵加入反应瓶中，均匀搅拌下分批加入碳酸钾，然后控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，补加N,N-二甲基甲酰胺后用10％盐酸调节反应母液pH值为2有固体析出,升温至回流反应3h，停止反应，经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收溶剂后，得红褐色剩余物，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶，不需纯化，直接用于下步反应，原料氰基乙酸乙酯、碳酸钾和2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶的摩尔比为：1～1.2:1～1.5:1。
步骤(2)：将步骤(1)制得的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶、乙醇、5％钯碳和雷尼镍两种混合催化剂2加入氢化釜中，通入氢气，使压力在0.2Mpa条件下，加热80℃搅拌反应4h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在70℃/133～266Pa条件下收集溶剂，剩余物加入反应釜，在浓盐酸条件下的N,N-二甲基回流反应1h，停止反应，用二氯甲烷萃取反应液除去有机相，收集水相调至中性，再用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，即得到3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的有机相，产品不需精制，直接用于下步反应。氢化催化剂的量为1％的5％钯碳和1％的雷尼镍的混合使用。
步骤(3)：将步骤(2)制备的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的二氯甲烷溶液、三乙基苄基氯化铵和水加入反应釜中，控温在0℃条件下分批加入碳酸钾，升温至5℃剧烈搅拌下缓慢滴加2-(三氟甲基)苯甲酰氯，滴毕，25℃保温反应1h，停止反应，静止后分层，分去水相，收集二氯甲烷有机相，脱除二氯甲烷得固体、水洗抽滤，收集滤饼，得到白色固体即为目标产物N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，原料3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶、碱和2-(三氟甲基)苯甲酰氯的摩尔比为：1～1.05:1～1.5:1。
本发明与现有技术相比其有益效果是：(1)本方案总收率提高到62％，而现有技术总收率仅为44％；(2)反应条件温和，氢化还原压力从文献报道的30Mpa降至0.3Mpa以下；(3)合成路线较短，减少了操作步骤和三废的排放。
具体实施方式
以下实施例用于进一步详细说明本发明中的N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成方法，但本发明绝非仅限于以下实施例。
实施例1
步骤(1)：将11.8g氰基乙酸乙酯、30mlN,N-二甲基甲酰胺及5％的三乙基苄基氯化铵加入100ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入5.6g碳酸钾，然后控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加21.5g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，补加10mlN,N-二甲基甲酰胺后用10％盐酸调节反应母液pH值为2有固体析出,升温至回流反应3h，停止反应，经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收溶剂后，得红褐色剩余物19g，含量98％，收率85％，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶，不需纯化，直接用于下步反应。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ4.52(s,2H,CH2 ),8.56(s,2H,CH2 ),8.97(s,1H)；熔点34～35℃
步骤(2)：将步骤(1)制得的19g 3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶、30ml乙醇、1％的5％钯碳和雷尼镍两种混合催化剂2加入氢化釜中，通入氢气，使压力在0.2Mpa条件下，加热80℃搅拌反应4h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在70℃/133～266Pa条件下收集溶剂，剩余物加入50ml反应瓶中，加入15ml浓盐酸回流反应1h，停止反应，用10ml二氯甲烷萃取反应液除去有机相，收集水相调至中性，再用20ml二氯甲烷萃取水相，合并有机相，即得到3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的二氯甲烷溶液，含产品16.1g,含量98％，收率83％，产品不需精制，直接用于下步反应。
1HNMR(500MHz,D2O):δδ3.40～3.43(m,2H,CH2 ),3.50～3.54(m,2H,CH2 ),8.27(s,1H),8.83(s,1H)；
步骤(3)：将步骤(2)制备的16.1g 3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的二氯甲烷溶液20ml、5％的三乙基苄基氯化铵和10ml水加入反应釜中，控温在0℃条件下分批加入9.7g碳酸钾，升温至5℃剧烈搅拌下缓慢滴加14.6g 2-(三氟甲基)苯甲酰氯，滴毕，25℃保温反应1h，停止反应，静止后分层，分去水相，收集二氯甲烷有机相，脱除二氯甲烷得固体、水洗抽滤，收集滤饼，干燥得到白色固体即为目标产物N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，称重24.6g,收率88％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ3.22～3.25(t,2H),3.67～3.72(m,2H),7.48～7.51(m,1H),7.62(t,1H),7.69～7.76(m,2H),8.43(s,1H),8.58(s,1H),8.90(s,1H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):167.5,160.5,143.5,136.0,133.5,133.0,132.0,131.6,129.5,128.4,125.8,36.5,33.4；
经上述表征数据，可以证明终产物即是N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。
实施例2
步骤(1)：将11.3g氰基乙酸乙酯、30ml甲醇及5％的碘化钾加入100ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入5.6g甲醇钠，然后控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加21.5g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，补加40mlN,N-二甲基甲酰胺后用10％盐酸调节反应母液pH值为2有固体析出,升温至回流反应3h，停止反应，经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收溶剂后，得红褐色剩余物19g，含量98％，收率85％，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶，不需纯化，直接用于下步反应，
步骤(2)：将步骤(1)制得的19g 3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶、30ml甲醇、2％的5％钯碳加入氢化釜中，加入1ml氨水，通入氢气，使压力在0.2Mpa条件下，加热80℃搅拌反应4h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在60℃/133～266Pa条件下收集溶剂，剩余物加入50ml反应瓶中，加入15ml浓盐酸回流反应1h，停止反应，用10ml环己烷萃取反应液除去有机相，收集水相调至中性，再用20ml环己烷萃取水相，合并有机相，即得到3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的二氯甲烷溶液，含产品16.3g,含量98％，收率84％，产品不需精制，直接用于下步反应。
步骤(3)：将步骤(2)制备的16.3g 3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的环己烷溶液20ml、5％的四甲基氯化铵和10ml水加入反应釜中，控温在0℃条件下分批加入8.7g三乙胺，升温至5℃剧烈搅拌下缓慢滴加14.6g 2-(三氟甲基)苯甲酰氯，滴毕，25℃保温反应1h，停止反应，静止后分层，分去水相，收集环己烷有机相，脱除环己烷得固体、水洗抽滤，收集滤饼，干燥得到白色固体即为目标产物N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，称重24.9g,收率88％。
实施例3
步骤(1)：将13.6g氰基乙酸乙酯、30ml乙酸乙酯及5％的18-冠-6加入100ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入20.7g碳酸钾，然后控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加21.5g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，补加30mlN,N-二甲基甲酰胺后用10％盐酸调节反应母液pH值为2有固体析出,升温至回流反应3h，停止反应，经减压蒸馏，在70℃/133～266Pa条件下收集回收溶剂后，得红褐色剩余物19.3g，含量98％，收率86％，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶，不需纯化，直接用于下步反应，
步骤(2)：将步骤(1)制得的19.3g 3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶、30ml乙酸、1％的5％钯碳加入氢化釜中，通入氢气，使压力在0.2Mpa条件下，加热80℃搅拌反应4h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在60℃/133～266Pa条件下收集溶剂，剩余物加入50ml反应瓶中，加入15ml浓盐酸回流反应1h，停止反应，用10ml甲苯萃取反应液除去有机相，收集水相调至中性，再用20ml甲苯萃取水相，合并有机相，即得到3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的甲苯溶液，含产品16.2g,含量98％，收率84％，产品不需精制，直接用于下步反应。
步骤(3)：将步骤(2)制备的16.2g 3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的甲苯溶液20ml、5％的三乙基苄基氯化铵和10ml水加入反应釜中，控温在0℃条件下分批加入6.1g氢氧化钾，升温至5℃剧烈搅拌下缓慢滴加14.6g 2-(三氟甲基)苯甲酰氯，滴毕，25℃保温反应1h，停止反应，静止后分层，分去水相，收集甲苯有机相，脱除甲苯得固体、水洗抽滤，收集滤饼，干燥得到白色固体即为目标产物N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，称重25.5g,收率89％。
实施例4
步骤(1)：将13.6g氰基乙酸乙酯、80ml苯及5％的四甲基溴化铵加入500ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入20.7g碳酸钾，然后控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加21.5g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，补加60mlN,N-二甲基甲酰胺后用10％盐酸调节反应母液pH值为2有固体析出,升温至回流反应3h，停止反应，经减压蒸馏，在70℃/133～266Pa条件下收集回收溶剂后，得红褐色剩余物19.2g，含量98％，收率85.5％，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶，不需纯化，直接用于下步反应，
步骤(2)：将步骤(1)制得的19.2g 3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶、50ml乙酸酐、2％的雷尼镍加入氢化釜中，通入氢气，使压力在常压条件下，加热80℃搅拌反应4h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在130℃/133～266Pa条件下收集溶剂，剩余物加入50ml反应瓶中，加入15ml浓盐酸回流反应1h，停止反应，用20ml二氯乙烷萃取反应液除去有机相，收集水相调至中性，再用30ml二氯乙烷萃取水相，合并有机相，即得到3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的二氯乙烷溶液，含产品16.5g,含量98％，收率84.5％，产品不需精制，直接用于下步反应。
步骤(3)：将步骤(2)制备的16.5g 3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的二氯乙烷溶液30ml、5％的二环己基18-冠-6和30ml水加入反应釜中，控温在0℃条件下分批加入7.9g碳酸氢钠，升温至5℃剧烈搅拌下缓慢滴加14.6g 2-(三氟甲基)苯甲酰氯，滴毕，25℃保温反应1h，停止反应，静止后分层，分去水相，收集二氯乙烷有机相，脱除二氯乙烷得固体、水洗抽滤，收集滤饼，干燥得到白色固体即为目标产物N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，称重25.2g,收率88％。
实施例5
步骤(1)：将13.6g氰基乙酸乙酯、50ml N,N-二甲基乙酰胺、及5％的四甲基溴化铵加入500ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入20.7g碳酸钾，然后控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加21.5g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，补加60mlN,N-二甲基甲酰胺后用10％盐酸调节反应母液pH值为2有固体析出,升温至回流反应3h，停止反应，经减压蒸馏，在70℃/133～266Pa条件下收集回收溶剂后，得红褐色剩余物19.2g，含量98％，收率85.5％，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶，不需纯化，直接用于下步反应，
步骤(2)：将步骤(1)制得的19.2g 3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶、50ml乙醇、2％的雷尼镍加入氢化釜中，加入1ml氨水，通入氢气，使压力在0.1Mpa条件下，加热70℃搅拌反应3.5h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在70℃/133～266Pa条件下收集溶剂，剩余物加入50ml反应瓶中，加入10ml浓盐酸回流反应1h，停止反应，用20ml乙酸乙酯萃取反应液除去有机相，收集水相调至中性，再用30ml乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，即得到3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的乙酸乙酯溶液，含产品16.5g,含量98％，收率84.5％，产品不需精制，直接用于下步反应。
步骤(3)：将步骤(2)制备的16.5g 3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的乙酸乙酯溶液30ml、5％的碘化钾和30ml水加入反应釜中，控温在0℃条件下分批加入7.9g碳酸氢钠，升温至5℃剧烈搅拌下缓慢滴加14.6g 2-(三氟甲基)苯甲酰氯，滴毕，25℃保温反应1h，停止反应，静止后分层，分去水相，收集乙酸乙酯有机相，脱除乙酸乙酯得固体、水洗抽滤，收集滤饼，干燥得到白色固体即为目标产物N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，称重25.2g,收率88％。
Claims (10)
1.一种苯甲酰胺化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)：将氰基乙酸乙酯、溶剂1及催化剂1加入反应瓶中，均匀搅拌下分批加入碱，然后控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，补加N,N-二甲基甲酰胺后用酸调节反应母液pH值为2～5有固体析出,升温至回流反应3h，停止反应，经减压蒸馏，在50～110℃/133～266Pa条件下收集回收溶剂后，得红褐色剩余物，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶，不需纯化，直接用于下步反应；
所述的溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、叔丁醇、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种及两种以上的混合，所用溶剂1的量为每摩尔氰基乙酸乙酯需300ml～800ml；所述的催化剂1为四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、碘化钾、18-冠-6、二环己基18-冠-6中的一种或两种及两种以上的混合，催化剂1的量为1％～5％；
步骤(2)：将3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶、溶剂2、催化剂2加入氢化釜中，在有或没有氨水的条件下，通入氢气，使压力在小于0.3Mpa条件下，加热15～80℃搅拌反应3～4h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在40～130℃/133～266Pa条件下收集溶剂，剩余物加入反应釜，在浓盐酸条件下回流反应1h，停止反应，用溶剂3萃取反应液除去有机相，收集水相调至中性，再用溶剂3萃取水相，合并有机相，即得到3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的有机相，产品不需精制，直接用于下步反应；
所述的溶剂2为甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸、乙酸酐的一种或两种及两种以上的混合；溶剂2的量每摩尔3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶需300ml～500ml；所述的催化剂2为5％钯碳、10％钯碳、雷尼镍中的一种或两种及以上的混合，催化剂2的量为0.4％～2％；所述的溶剂3为正己烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、乙酸乙酯的一种或两种及两种以上的混合，溶剂3的量每摩尔3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶需300ml～500ml；
步骤(3)：将步骤(2)制备的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的有机相、催化剂3和水加入反应釜中，控温在0℃条件下分批加入缚酸剂，升温至5℃剧烈搅拌下缓慢滴加2-(三氟甲基)苯甲酰氯，滴毕，25℃保温反应1h，停止反应，静止后分层，分去水相，收集有机相，脱除有机相得白色固体、水洗抽滤，收集滤饼，得到白色固体即为目标产物N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
所述的催化剂3为四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、碘化钾、18-冠-6、二环己基18-冠-6中的一种或两种及两种以上的混合，催化剂3的量为1％～5％。
2.根据权利要求1所述的N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：步骤(1)中氰基乙酸乙酯、碱、2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶的摩尔比为：1～1.2:1～1.5:1。
3.根据权利要求1所述的N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或两种及两种以上的混合。
4.根据权利要求1所述的N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的补加N,N-二甲基甲酰胺用量为每摩尔2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶需溶剂100ml～600ml。
5.根据权利要求1所述的N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的酸为柠檬酸、对甲苯磺酸、磷酸、10％盐酸、5％硫酸中的一种或两种及两种以上的混合。
6.根据权利要求1所述的N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述的浓盐酸条件为每摩尔3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶需浓盐酸100ml～150ml。
7.根据权利要求1所述的N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：步骤(3)所述的原料3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶、碱、2-(三氟甲基)苯甲酰氯的摩尔比为：1～1.05:1～1.5:1。
8.根据权利要求1所述的N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：步骤(3)所用水量为每摩尔3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶需水100ml～300ml。
9.根据权利要求1所述的N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：步骤(3)所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种或两种及两种以上的混合。
10.根据权利要求1所述的N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)：将氰基乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺及三乙基苄基氯化铵加入反应瓶中，均匀搅拌下分批加入碳酸钾，然后控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，补加N,N-二甲基甲酰胺后用10％盐酸调节反应母液pH值为2有固体析出,升温至回流反应3h，停止反应，经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收溶剂后，得红褐色剩余物，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶，不需纯化，直接用于下步反应，原料氰基乙酸乙酯、碳酸钾和2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶的摩尔比为：1～1.2:1～1.5:1；
步骤(2)：将步骤(1)制得的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶、乙醇、5％钯碳和雷尼镍两种混合催化剂2加入氢化釜中，通入氢气，使压力在0.2Mpa条件下，加热80℃搅拌反应4h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在70℃/133～266Pa条件下收集溶剂，剩余物加入反应釜，在浓盐酸条件下的N,N-二甲基回流反应1h，停止反应，用二氯甲烷萃取反应液除去有机相，收集水相调至中性，再用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，即得到3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的有机相，产品不需精制，直接用于下步反应。氢化催化剂的量为1％的5％钯碳和1％的雷尼镍的混合使用；
步骤(3)：将步骤(2)制备的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的二氯甲烷溶液、三乙基苄基氯化铵和水加入反应釜中，控温在0℃条件下分批加入碳酸钾，升温至5℃剧烈搅拌下缓慢滴加2-(三氟甲基)苯甲酰氯，滴毕，25℃保温反应1h，停止反应，静止后分层，分去水相，收集二氯甲烷有机相，脱除二氯甲烷得固体、水洗抽滤，收集滤饼，得到白色固体即为目标产物N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，原料3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶、碱和2-(三氟甲基)苯甲酰氯的摩尔比为：1～1.05:1～1.5:1。
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