CN110950914B - 一种铱配合物及其合成方法和应用 - Google Patents
一种铱配合物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110950914B CN110950914B CN201911336628.8A CN201911336628A CN110950914B CN 110950914 B CN110950914 B CN 110950914B CN 201911336628 A CN201911336628 A CN 201911336628A CN 110950914 B CN110950914 B CN 110950914B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethanol
- organic solvent
- compound
- complex
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 25
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N benzo[h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims abstract description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- CTQMJYWDVABFRZ-UHFFFAOYSA-N cloxiquine Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=C(Cl)C2=C1 CTQMJYWDVABFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 abstract description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000002503 iridium Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 229910021638 Iridium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- LNJXVUXPFZKMNF-UHFFFAOYSA-K iridium(3+);trichloride;trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl[Ir](Cl)Cl LNJXVUXPFZKMNF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- DANYXEHCMQHDNX-UHFFFAOYSA-K trichloroiridium Chemical compound Cl[Ir](Cl)Cl DANYXEHCMQHDNX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0033—Iridium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种铱配合物及其合成方法和应用，该配合物的合成方法为：取5‑氯‑8‑羟基喹啉和7,8‑苯并喹啉铱二聚体置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，得到目标化合物；其中，所述的有机溶剂为乙醇，或者是乙醇与选自水、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜和N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。申请人的试验结果表明，该配合物对宫颈癌和卵巢癌细胞具有显著的生物活性(活性明显高于顺铂)，同时它对人正常肝细胞毒性极小(IC50＞80μM)。
Description
技术领域
本发明涉及一种铱配合物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
癌症是目前威胁人类生命和健康的最严重的恶性疾病之一。目前，我国每年大概有三百多万人以上的人死于癌症，已经严重的威胁到我国民众的生命健康安全。顺铂等铂类配合物是目前使用最广的化疗药物之一，是治疗很多癌症的首选药物之一(Lippard,S.J.；et al.Chem.Sci.,2015,6,1189–1193.)。但是顺铂等铂类药物在临床的大量使用容易导致耐药性和严重的毒副作用如肾脏毒性、神经毒性和骨髓抑制等，这大大限制了它们的治疗效果和长期使用(Lippard,S.J.；et al.Chem.Sci.,2015,6,1189–1193.)。因此，非常迫切需要开发新型的金属靶向性抗肿瘤药物。
羟基喹啉被认为是一种特殊的结构，因为这些杂环广泛存在于天然和合成的生物活性分子中，其与不同的靶标相互作用，在多种疾病状态中诱导重要的功能变化。其中8-羟基喹啉被用作医药中间体，但目前尚未见有以5-氯-8-羟基喹啉和7,8-苯并喹啉铱二聚体为配体进行构筑使所得铱配合物对肿瘤细胞具有显著生物活性且对人正常肝细胞毒性低的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种对肿瘤细胞具有显著生物活性但是对人正常肝细胞毒性低的铱配合物及其合成方法和应用。
本发明所述的铱配合物为具有下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
本发明还提供上述式(I)所示化合物的合成方法，具体为：取5-氯-8-羟基喹啉和7,8-苯并喹啉铱二聚体置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，得到目标化合物；其中，所述的有机溶剂为乙醇，或者是乙醇与选自水、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。
本发明所述合成方法中，原料7,8-苯并喹啉铱二聚体可参考现有文献(Watts,R.J.；J.Am.Chem.SOC.,1 984,106,6647-6653.)进行制备，也可自行设计合成，在此不再详述。
本发明所述合成方法中，所述5-氯-8-羟基喹啉和7,8-苯并喹啉铱二聚体的摩尔比为化学计量比，在实际操作过程中，7,8-苯并喹啉铱二聚体的量可相对过量一些。
本发明所述合成方法中，只有当溶剂中有乙醇存在的条件下才有目标化合物生成。当有机溶剂为乙醇与其它选择的组合时，优选乙醇在有机溶剂中所占的体积比≥5％，进一步优选为≥10％，更优选≥20％。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol的取5-氯-8-羟基喹啉为基准，所有参加反应的原料通常用1.5-50mL的有机溶剂来溶解。
本发明所述合成方法中，当反应在加热条件下进行时相对于不加热条件能够更快的得到目标化合物，因此，本发明优选反应在加热条件下进行，进一步优选反应在≥30℃的条件下进行，更优选反应是在35-100℃的条件下进行。反应过程中可采用TLC跟踪检测反应是否完全。申请人的试验结果表明，当反应在不加热条件下进行时，需要≥5天的时间才会有目标化合物生成；而当反应在35-100℃的条件下进行时，反应时间在8-48h即会有大量目标化合物生成。
本发明还提供上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。具体来说，是在制备抗宫颈癌和/或卵巢癌的药物中的应用。
本发明进一步包括一种药物组合物，它含有治疗上有效剂量的上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。所述药物的剂型可以是药学上可接受的任意剂型，如颗粒剂、胶囊剂、注射剂等。
与现有技术相比，本发明提供了一种结构新颖的铱配合物及其合成方法，申请人的试验结果表明，该配合物对宫颈癌和卵巢癌细胞具有显著的生物活性(活性明显高于其配体和顺铂)，同时它对人正常肝细胞毒性极小(IC50＞80μM)。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的晶体结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例中涉及的7,8-苯并喹啉铱二聚体均为按下述方法制备得到：
取7,8-苯并喹啉2.4mmol、三水合三氯化铱1.2、mmol、乙二醇乙醚18mL去离子水6mL置于50mL的烧瓶后，氮气保护，加热至120℃冷凝回流24h，反应结束后，自然冷却至室温，向反应液中倒入200mL去离子水，搅拌析出大量黄色沉淀，过滤，滤饼依次用水和乙醇洗涤，之后于45℃条件下真空干燥，得到黄色固体，即为7,8-苯并喹啉铱二聚体。
实施例1
在100.0mL圆底烧瓶中，分别加入2.0mmol的5-氯-8-羟基喹啉和1.0mmol的7,8-苯并喹啉铱二聚体，然后加入15.5mL有机溶剂(由15.0mL的乙醇和0.5mL的二甲基亚砜组成)，搅拌溶解，在55℃下进行反应至完全(约8h)，停止反应，冷却至室温，有红棕色晶体析出，收集晶体，干燥，得到红棕色固体产物。产率79.99％。
对本实施例所得产物进行表征：
(1)X-射线单晶衍射
通过单晶衍射测定表面结构完好的红棕色晶体以确定其晶体结构，所得晶体学和结构修正数据如下述表1所示，部分键长键角数据分别如下述表2和表3所示，所得红棕色晶体的晶体结构如图1所示。
表1.铱配合物的晶体学和结构修正数据
R1＝Σ||Fo|–|Fc||/Σ|Fo|；bwR2＝[Σw(Fo 2–Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2.
表2.铱配合物的健长
表3.铱配合物的键角[°]
(2)元素分析结果，如表4所示。
表4.铱配合物的元素分析(C35H21ClIrN3O)结果
(3)红外光谱，其红外数据如下所示。
IR(KBr):3450,1626,1563,1495,1448,1401,1324,1087,829,780,747,675cm-1.
(4)电喷雾质谱，其解析如下。
ESI-MS m/z:725.7[M+H]+，其中M为铱配合物的分子量。
因此，可以确定本实施例所得的产物为目标化合物，其分子式为[Ir(QL6)(bzql)2](其中QL6表示5-氯-8-羟基喹啉多脱去羟基氢原子，带一个单位负电荷，bzql表示7,8-苯并喹啉脱去一个氢原子，带一个单位负电荷)，化学结构式如下述(I)所示：
实施例2
重复实施例1，不同的是，有机溶剂改为由1.0mL的乙醇和15mL的二氯甲烷组成，反应改在35℃下进行(反应至完全约50h)。
结果得到红棕色晶体。产率91.24％。
对本实施例所得产物进行单晶衍射分析、元素分析、红外分析及质谱分析，确定所得的红棕色晶体为目标化合物。
实施例3
重复实施例1，不同的是，有机溶剂改为由3.0mL的乙醇、5.0mL的水和12.0mL的丙酮组成，反应改在80℃下进行(反应至完全约35h)。
结果得到红棕色晶体。产率80.55％。
对本实施例所得产物进行单晶衍射分析、元素分析、红外分析及质谱分析，确定所得的红棕色晶体为目标化合物。
实施例4
重复实施例1，不同的是，有机溶剂改为由10.0mL的乙醇、5.0mL的三氯甲烷和5.0mL的N,N-二甲基甲酰胺组成，反应改在常温下进行(反应至完全约5天)。
结果得到红棕色晶体。产率92.02％。
对本实施例所得产物进行单晶衍射分析、元素分析、红外分析及质谱分析，确定所得的红棕色晶体为目标化合物。
实验例1：铱配合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人宫颈癌HeLa、人卵巢癌耐顺铂SK-OV-3/DDP细胞株和人正常肝细胞HL-7702。
所有细胞株均培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
各待测化合物的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下待测化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成个数浓度为5000/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育6.0h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。
利用上述公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算铱配合物对上述几种细胞株的IC50值。其结果如表5所示。
表5.铱配合物对不同肿瘤细胞株的IC50值(μM，6.0h)
由表5的IC50结果可以看出，本发明所述配合物对3种人细胞株均表现出一定的增殖抑制作用，尤其是对人宫颈癌细胞HeLa抑制效果最为明显，其活性明显高于顺铂、IrCl3·6H2O和相应的配体H-QL6和H-bzql；且该配合物对正常细胞HL-7702的毒性很小(IC50大于80μM)，具有较好的细胞毒性选择性。可见，本发明所述配合物具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (8)
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取5-氯-8-羟基喹啉和7,8-苯并喹啉铱二聚体置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，得到目标化合物；其中，所述的有机溶剂为乙醇，或者是乙醇与选自水、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：当有机溶剂为乙醇与其它选择的组合时，乙醇在有机溶剂中所占的体积比≥5％。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在≥30℃的条件下进行。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在35-100℃的条件下进行。
6.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：是在制备抗宫颈癌和/或卵巢癌的药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于：它含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911336628.8A CN110950914B (zh) | 2019-12-23 | 2019-12-23 | 一种铱配合物及其合成方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911336628.8A CN110950914B (zh) | 2019-12-23 | 2019-12-23 | 一种铱配合物及其合成方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110950914A CN110950914A (zh) | 2020-04-03 |
| CN110950914B true CN110950914B (zh) | 2021-06-01 |
Family
ID=69983599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911336628.8A Active CN110950914B (zh) | 2019-12-23 | 2019-12-23 | 一种铱配合物及其合成方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110950914B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112661795B (zh) * | 2020-12-24 | 2022-09-20 | 玉林师范学院 | 一种人卵巢癌细胞抑制剂、制备方法及其应用 |
| CN112679549B (zh) * | 2020-12-24 | 2022-09-20 | 玉林师范学院 | 一种8-羟基喹啉衍生物铱(ⅲ)配合物及其制备方法、应用 |
| CN112608341B (zh) * | 2020-12-24 | 2022-09-20 | 玉林师范学院 | 一种混合喹啉衍生物铱(ⅲ)配合物及其制备方法、应用 |
| CN113527370B (zh) * | 2021-08-26 | 2022-07-15 | 玉林师范学院 | 一种靶向于肺癌顺铂耐药细胞的喹啉铱配合物及其合成方法和应用 |
| CN113683644B (zh) * | 2021-08-26 | 2022-05-20 | 玉林师范学院 | 一种治疗顺铂耐药癌细胞的双喹啉铱配合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102516309A (zh) * | 2011-10-25 | 2012-06-27 | 暨南大学 | 一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物及其制备方法与应用 |
| CN108191918A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-06-22 | 桂林师范高等专科学校 | 卤代8-羟基喹啉铂(ii)配合物及其合成方法和应用 |
| CN108409799A (zh) * | 2018-03-03 | 2018-08-17 | 广西师范大学 | 可用于光动力治疗的配合物及其制备方法 |
-
2019
- 2019-12-23 CN CN201911336628.8A patent/CN110950914B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102516309A (zh) * | 2011-10-25 | 2012-06-27 | 暨南大学 | 一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物及其制备方法与应用 |
| CN108409799A (zh) * | 2018-03-03 | 2018-08-17 | 广西师范大学 | 可用于光动力治疗的配合物及其制备方法 |
| CN108191918A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-06-22 | 桂林师范高等专科学校 | 卤代8-羟基喹啉铂(ii)配合物及其合成方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Photo induced trans/cis isomerism studies of heteroleptic iridium complex with 8-quinolinol-5-phenylazo ligand: Photophysical and electrochemical studies and it"s theoretical investigations;Amit Maity等，;《Journal of Molecular Structure》;20181217;第1181卷;全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110950914A (zh) | 2020-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110950914B (zh) | 一种铱配合物及其合成方法和应用 | |
| CN111039990B (zh) | 低毒性的铱配合物及其合成方法和应用 | |
| CN111072727B (zh) | 基于8-羟基喹啉衍生物和2-苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用 | |
| CN107746418B (zh) | 一种靶向于肝癌的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-铂(ii)配合物的合成及其应用 | |
| CN108358973B (zh) | 萘酰亚胺四价铂类化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN108774270B (zh) | 靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(ii)配合物及其制备方法与应用 | |
| CN111116667B (zh) | 基于8-羟基喹啉衍生物和1-苯基吡唑铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用 | |
| CN107955042B (zh) | 具有抗癌活性的铂类配合物、制备方法及应用 | |
| CN111187303B (zh) | 高抗肿瘤活性白叶藤碱铂(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN108774269B (zh) | 新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(ii)和钌(ii)配合物及其制备方法与应用 | |
| CN111153916A (zh) | 白叶藤碱锌(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN111205311A (zh) | 新型高抗肿瘤活性白叶藤碱锌(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN111253418A (zh) | 新型白叶藤碱锌(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN113527370B (zh) | 一种靶向于肺癌顺铂耐药细胞的喹啉铱配合物及其合成方法和应用 | |
| CN114539294A (zh) | 靶向人肺腺癌耐顺铂细胞白叶藤-菲罗啉锌(ii)配合物、合成方法及其应用 | |
| CN107827934B (zh) | 具有抗癌活性的四价铂配合物、制备方法及应用 | |
| CN110105402B (zh) | 一种黄连素抗肿瘤铂(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN108148080B (zh) | 金属有机金(iii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN110172075B (zh) | 一种新型香豆素-喹啉-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN110423242B (zh) | 6,7-二氯喹啉-5,8-二酮衍生物过渡金属配合物及其合成方法和应用 | |
| CN110256482B (zh) | 一种杂多钒酸盐化合物及其制备方法 | |
| CN108997436B (zh) | 一种瑞格非尼抗肿瘤铂(ii)配合物及其制备方法与应用 | |
| CN110078770B (zh) | 一种具有喹啉酮四价铂结构的化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| JP2022524011A (ja) | 化合物結晶形、その製造方法、医薬組成物及び使用 | |
| CN110156842B (zh) | 一种靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231211 Address after: 850000 North of the second floor of the first plant in the Incubation Park, No. 16, Linqionggang Road, Lhasa Economic and Technological Development Zone, Lhasa, Xizang Autonomous Region Patentee after: Tibet Best Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Room B565, No. 6, Songgang Street, Cencun Village, Tianhe District, Guangzhou, Guangdong 510000 Patentee before: Guangzhou Chenze Intellectual Property Service Co.,Ltd. Effective date of registration: 20231211 Address after: Room B565, No. 6, Songgang Street, Cencun Village, Tianhe District, Guangzhou, Guangdong 510000 Patentee after: Guangzhou Chenze Intellectual Property Service Co.,Ltd. Address before: 541004 No. 15 Yucai Road, Qixing District, Guilin, the Guangxi Zhuang Autonomous Region Patentee before: Guangxi Normal University |
|
| TR01 | Transfer of patent right |