CN110702917B - 血清淀粉样蛋白p在制备抑郁症诊断治疗相关产品的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了血清淀粉样蛋白P或检测血清淀粉样蛋白P的试剂在制备用于诊断抑郁症的试剂或试剂盒中的用途，以及在制备用于预测和/或判断抗抑郁药的治疗效果的试剂或试剂盒中的用途。血清淀粉样蛋白P可以作为诊断抑郁症的生物标记物，对抑郁症诊断有较高的灵敏度和特异性，同时，还能在用药前较好的区分抗抑郁药的疗效，指导临床用药。只需测定所述外周血中血清淀粉样蛋白P水平一个指标，即可进行诊断和预测，方便推广使用。

Description

血清淀粉样蛋白P在制备抑郁症诊断治疗相关产品的用途
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及一种外周血标志物血清淀粉样蛋白P(SAP)在抑郁症诊断和抗抑郁药疗效预测中的应用，以及制备相应的试剂的应用。
背景技术
抑郁症是一种以持久心境低落、快感消失为主要特征，伴有食欲和睡眠障碍的情感疾病。抑郁症全球患病率约为4.3％，患病人数超过3亿人，已成为世界范围内的首要致残原因。据世界卫生组织统计，目前抑郁症是造成疾病负担的第四大原因，到2020年抑郁症会成为仅次于心血管疾病的世界第二大造成疾病负担的原因。
抑郁症的发病机制学和病理改变说众多，主要有神经发生障碍、单胺类神经递质缺乏、氧化应激障碍以及免疫调节紊乱等，但均未被广泛采纳。此外，抑郁症的诊断主要依靠症状和问诊以确诊和鉴别诊断，缺乏客观的实验室诊断方法，导致抑郁症误诊、漏诊率高，加之抗抑郁药物有效率并不理想，致使病情迁延。生物标志物是一种能客观测量并评价正常生物过程、病理过程或对药物干预反应的指示物，筛选抑郁症相关生物标志物将有助于揭示其潜在的病理生理机制，开发出客观的诊断和鉴别方法。因此，筛选抑郁症的病理生理标志物、开发实验室诊断标志物、寻找药物反应标志物意义重大。研究抑郁症发病机理及可以体现其严重程度的生物标志物，并及时针对病因进行干预与治疗是治疗疾病、减轻社会负担的关键因素。
发明内容
现有技术中存在的问题是，目前缺乏客观判断抑郁症的诊断方法和判断抗抑郁药物治疗效果的方法。
本本发明的发明目的是提供一种客观的抑郁症诊断和疗效预测方法。
在一方面，本发明涉及一种用于诊断抑郁症的试剂，所述试剂包括SAP和/或能够测定外周血样本SAP浓度的试剂。
在一方面，本发明涉及一种用于预测和/或判断抗抑郁药的治疗效果的试剂，所述试剂包括SAP和/或能够测定外周血样本SAP浓度的试剂。
根据前述任一方面涉及的试剂，所述试剂选自血清淀粉样蛋白P配体或血清淀粉样蛋白P配体的抗体、血清淀粉样蛋白P的抗体、显色试剂、发光标志物、染料和荧光标志物中的一种或两种以上。
优选地，上述试剂存在于试剂盒中；所述试剂盒为生化诊断试剂盒、免疫诊断试剂盒、或分子诊断试剂盒；优选地，所述试剂盒为免疫诊断试剂盒。
上述试剂盒优选自Western印迹试剂盒、酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒、放射免疫测定(RIA)试剂盒、放射免疫扩散试剂盒、二维双相免疫扩散试剂盒、火箭免疫电泳试剂盒、免疫组织化学染色试剂盒、免疫沉淀测定试剂盒、补体结合测定试剂盒、荧光激活细胞分选(FACS)试剂盒、适体芯片试剂盒、微阵列试剂盒和蛋白质芯片试剂盒中的一种或两种以上。
上述试剂盒还可以包含抑郁评价量表；优选地，所述抑郁评价量表选自汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、蒙哥马利抑郁量表(Montgomery-AsbergDepression Rating Scale，MADRS)、Zung抑郁自评量表(Self-rating depression scale，SDS)、Beck抑郁自评量表(Beck Depression Inventory，BDI)、抑郁症状快速评定量表(Quick Inventory Depressive Symptomatology,QIDS)、轻躁狂症自评量表(HypomaniaCheck List，HCL-32)、心境障碍问卷(Mood Disorder Questionnaire，MDQ)、杨氏躁狂量表(Young Mania Rating Scale，YMRS)和抑郁症筛查量表(Patient Health Questionnaire9，PHQ9)中的一种或两种以上；更优选地，所述抑郁评价量表选为汉密尔顿抑郁量表(HAMD)。
上述试剂盒可以包含使用说明书；优选地，所述使用说明书提供的方法包括：测定样品中血清淀粉样蛋白P的浓度，进一步优选地，所述方法包括：对比样品中的血清淀粉样蛋白P的浓度和对照血清淀粉样蛋白P的浓度。
根据前述任一方面涉及的试剂，所述能够测定外周血样本SAP浓度的试剂为指能够特异性测定血清淀粉样蛋白P浓度的分子，例如核酸、蛋白质和/或化合物，优选蛋白质，所述蛋白质进一步优选为抗体。
本发明的发明人发现，相对于正常人群，抑郁症患者外周血血浆中SAP浓度(也称为SAP水平)明显增加。同时对于接受抗抑郁药物治疗的抑郁症患者，将他们对于药物的反应分为治疗有效、以及治疗无效两组，通过组间比较发现，治疗有效患者血浆SAP水平明显高于对照组和治疗无效患者，且随着治疗的进行，治疗有效患者中外周血中SAP水平逐渐降低，提示血浆SAP水平不仅可以作为抑郁症患者诊断的生物标记物，还可用于抑郁症患者疗效预测的生物标记物。
因而，本发明还涉及一种诊断抑郁症的方法，所述方法包括测定外周血样本中血清淀粉样蛋白P的浓度的步骤；以及，一种预测或判断抑郁症治疗效果的方法，所述方法包括测定外周血样本中血清淀粉样蛋白P的浓度的步骤。
根据本发明的诊断抑郁症的方法，所述方法包括：
步骤1：测定受试者外周血中血清淀粉样蛋白P的浓度；
步骤2：将步骤1测定的浓度与标准浓度进行比较；
和步骤3：判断受试者患有抑郁症的风险。
根据前述方法，所述标准浓度为正常人群中的外周血中血清淀粉样蛋白P的浓度。
根据本发明的预测或判断抑郁症治疗效果的方法，所述方法包括：
步骤1：在治疗前测定受试者外周血中血清淀粉样蛋白P的浓度，将受试者外周血中血清淀粉样蛋白P的浓度与第二标准浓度进行比较；优选地，步骤1中，所述第二标准浓度为药物治疗无效人群中外周血中血清淀粉样蛋白P的浓度，进一步优选地，所述第二标准浓度为85000-92000pg/mL；和/或，
步骤2：在治疗的不同时间点测定对象外周血中血清淀粉样蛋白P的浓度，比较在不同时间点测定的血清淀粉样蛋白P的浓度。
根据前述方法，如果浓度随着治疗进行为降低的趋势，则提示药物治疗有效，如果受试者外周血中血清淀粉样蛋白P的浓度随着治疗进行呈现升高的趋势，则提示药物治疗无效。
进一步地，本发明另一方面还涉及一种SAP和/或检测血清淀粉样蛋白P的试剂在制备用于诊断抑郁症的试剂中的应用。
进一步地，本发明另一方面还涉及一种SAP和/或检测血清淀粉样蛋白P的试剂在制备用于预测抑郁症的治疗效果的试剂中的应用。
根据本发明涉及的任一项应用，所述试剂优选为存在于试剂盒中；所述试剂盒为生化诊断试剂盒、免疫诊断试剂盒、或分子诊断试剂盒，优选免疫诊断试剂盒。优选所述试剂盒选自Western印迹试剂盒、酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒、放射免疫测定(RIA)试剂盒、放射免疫扩散试剂盒、二维双相免疫扩散试剂盒、火箭免疫电泳试剂盒、免疫组织化学染色试剂盒、免疫沉淀测定试剂盒、补体结合测定试剂盒、荧光激活细胞分选(FACS)试剂盒、适体芯片试剂盒、微阵列试剂盒和蛋白质芯片试剂盒中的一种或两种以上。
根据前述任一方面的试剂盒可以包含抑郁评价量表，优选所述抑郁评价量表选自汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、蒙哥马利抑郁量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)、Zung抑郁自评量表(Self-rating depressionscale，SDS)、Beck抑郁自评量表(Beck Depression Inventory，BDI)、抑郁症状快速评定量表(Quick Inventory Depressive Symptomatology，QIDS)、轻躁狂症自评量表(HypomaniaCheck List，HCL-32)、心境障碍问卷(Mood Disorder Questionnaire，MDQ)、杨氏躁狂量表(Young Mania Rating Scale，YMRS)和抑郁症筛查量表(Patient Health Questionnaire9，PHQ9)中的一种或两种以上，更优选为汉密尔顿抑郁量表(HAMD)。
根据前述任一方面的试剂盒可以与上述抑郁评价量表联合使用。
根据前述任一方面的试剂盒可以包含使用说明书；优选的是，所述使用说明书提供的方法包括：测定样品中血清淀粉样蛋白P的浓度；进一步优选地，所述方法包括：对比样品中的血清淀粉样蛋白P的浓度和对照血清淀粉样蛋白P的浓度。
根据前述任一方面的试剂盒还可以含有检测24-羟基胆固醇、27-羟基胆固醇和/或血管细胞黏附分子的试剂。
根据前述任一方面，所述检测血清淀粉样蛋白P的试剂为指能够特异性测定血清淀粉样蛋白P浓度的分子，例如核酸、蛋白质和/或化合物，优选蛋白质，所述蛋白质进一步优选为抗体，例如血清淀粉样蛋白P配体或血清淀粉样蛋白P配体的抗体，血清淀粉样蛋白P的抗体。还可以选择显色试剂，发光标志物，染料和荧光标志物作为检测试剂。
本发明通过检测外周血中的SAP的水平作为诊断抑郁症及疗效预测依据，并提供了相应的诊断和预测试剂，其相较于传统的依靠症状和问诊以确诊和鉴别抑郁症的诊断方法，不但对抑郁症诊断有较高的灵敏度和特异性，还能在用药前较好的区分抗抑郁药的疗效，指导临床用药。另一方面，SAP生物标记为属于外周血指标，可方便获取，同时只需测定所述外周血SAP水平一个指标，即可进行诊断和预测，方便推广使用。同时，所述以SAP生物标记物作为诊断和疗效预测抑郁的方法，还可以联合其它检测方式得出更可靠的结果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面对所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1-1：健康对照和抑郁症患者治疗前血浆SAP浓度。
图1-2：健康对照和抑郁症患者治疗前血浆ROC曲线。
图2-1：抑郁症患者经12周抗抑郁治疗后汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分。
图2-2：抑郁症患者经12周抗抑郁治疗后抑郁症状快速评定量表(QIDS)评分。
图2-3：抑郁症患者经12周抗抑郁治疗后杨氏躁狂量表(YMRS)评分。
图2-4：抑郁症患者经12周抗抑郁治疗后抑郁症筛查量表(PHQ9)评分。
图3：血浆SAP浓度在各组人群中的变化。
图4：不同疗效患者12周治疗后血浆SAP的浓度差值.
图5-1：12周血浆SAP浓度差值与HAMD减分率的相关性。
图5-2：12周疗效预测ROC曲线。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的一个实施方式中，以SAP作为生物标记物，用于诊断抑郁症的试剂或试剂盒中，或者用于预测和/或判断抗抑郁药的治疗效果的试剂或试剂盒中。通过运用上述试剂或者试剂盒检测待测对象的外周血中SAP浓度，来诊断抑郁症或者预测和/或判断抗抑郁药的治疗效果。具体地，可以抽取对象的外周血，分离血浆并测定SAP浓度，抽血时间可以在接受治疗前，以对对象的患病状态进行诊断，对于确认为抑郁症患者的对象，该SAP浓度还可以作为疗效预测的指标，以选择对于该患者适用的药物，同时，抽血时间也可以伴随治疗过程中或治疗结束后进行，以监督治疗效果。
本文中，术语“抑郁症”又称抑郁障碍，是一种以显著而持久的心境低落为主要临床特征的心境障碍。
术语“抗抑郁药”(antidepressant)是指一组主要用来治疗以情绪抑郁为突出症状的精神疾病的精神药物。现有技术已知的抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环类抗抑郁药(TCA)、选择性5-HT再摄取抑制药(SSRI)等，具体应用实例包括但不限于异丙肼、苯乙肼、丙咪嗪、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰等。
本文中，术语“血清淀粉样P”(Serum amyloid P，SAP)，又称正五聚蛋白-2(pentraxin-2)，是一种属于戊聚糖蛋白家族的糖蛋白，在正常条件下由肝细胞合成和分泌。SAP最初作为一种淀粉样沉积蛋白为人们所认识，认为其在系统性淀粉样变性疾病的发生发展中有着重要作用。后来，研究逐渐发现SAP参与着体内的固有免疫、炎症反应、淀粉样变等多种活动。例如，SAP可以抑制中性粒细胞与细胞外基质的粘附，抑制单核细胞向纤维细胞的分化，促进巨噬细胞的吞噬和分化等。
术语“诊断”是指症状出现之前或者之后，检测和/或识别受试者的病理状态，鉴别和/或确定受试者是否患有给定的疾病或紊乱的过程，估计或者确定受试者未来的临床进展的方法。
术语“预测”是指估计或者确定患者将有利地或不利地响应于药物(治疗剂)或药物组或治疗方案的可能性。
术语“判断”是指估计或者确定患者已经或者正在有利地或不利地响应于药物(治疗剂)或药物组或治疗方案的可能性。
在本发明的一个具体实施例中，所述用于诊断抑郁症的试剂、所述预测和/或判断抗抑郁药的治疗效果的试剂被制备成试剂盒，所述试剂盒可以为生化诊断试剂盒、免疫诊断试剂盒、或分子诊断试剂盒等，优选制备成所述免疫诊断试剂盒。
所述诊断试剂盒是指采用免疫学、微生物学、分子生物学等原理或方法制备的、在体外用于对人类疾病的诊断、检测及流行病学调查等的试剂盒。
所述诊断试剂盒可以为本领域公知的类型，包括但不限于Western印迹试剂盒、酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒、放射免疫测定(RIA)试剂盒、放射免疫扩散试剂盒、ouchterlony免疫扩散试剂盒、火箭免疫电泳试剂盒、免疫组织化学染色试剂盒、免疫沉淀测定试剂盒、补体结合测定试剂盒、荧光激活细胞分选(FACS)试剂盒、适体芯片试剂盒、微阵列试剂盒、蛋白质芯片试剂盒等。
所述试剂盒中，包括所述检测血清淀粉样蛋白P的试剂，所述试剂指能够特异性测定血清淀粉样蛋白P浓度的分子，包括但不限于可以特异性结合于SAP的核酸分子、蛋白质、化合物等。
在本发明的一个具体实施例中，可以选择能够特异性结合SAP的蛋白质作为所述检测血清淀粉样蛋白P的试剂，在本发明的另一个具体实施例中，优选抗体作为所述检测血清淀粉样蛋白P的试剂，所述抗体可以是可特异性结合到标志物蛋白的抗体，包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、重组抗体及其抗原结合片段，只要其保留了抗原结合功能即可。
在本发明中，所述检测血清淀粉样蛋白P的试剂上可以连接有能够被检测的标记分子。
下面，参考具体实施例更详细地描述本发明，然而，实施例仅用于说明目的，对于本发明不具有限制作用。
以下实施例中所用到各试剂和仪器来源如下表1所示，本文未记载的试剂或仪器或操作步骤均是本领域普通技术人员可常规确定的内容：
表1实施例所用试剂和仪器
实施例
实施例1：外周血的采集以及测定外周血SAP的浓度的方法
1、根据已通过的伦理审查实验方案以及诊断标准，筛选出健康对照人群及抑郁症(未用药或停药6周以上)患者各91例，分别在抗抑郁药艾司西酞普兰治疗前2周及治疗后12周，采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、抑郁症状快速评定量表(QIDS)、杨氏躁狂量表(YMRS)及抑郁症筛查量表(PHQ9)评估患者的抑郁严重程度，同时抽取外周血5毫升于EDTA抗凝管内，3000转/分离心10分钟，分离上层血浆，并即刻分装，储藏与-80℃超低温冰箱，备用。
2、在Luminex 200(Luminex，Austin，USA)平台上使用Millipex Map 2-Plex试剂盒(人类神经退行性疾病试剂盒2，货号：HNDG2MAG-36K；Merck Millipore Corporation，Billerica，MA，USA)检测血浆SAP水平。按照使用说明，每名被试取50μl血浆进行检测。具体步骤为：
(1)按照说明书要求配制标准品和所需试剂。
(2)每孔加入200μl的样品缓冲液，密封96孔板后室温孵育10分钟。
(3)弃去缓冲液，并在吸水纸上拍干。
(4)每孔加入25μl的标准品/样品/空白对照，封板并在摇床上4℃孵育过夜。
(5)洗板3次：用200μl的洗涤缓冲液冲洗板从磁铁上取下板，添加清洗缓冲液，摇动30秒，重新连接磁铁，让珠子沉淀60秒，去除孔中的杂质。
(6)每孔加入25μl的检测抗体，封板室温孵育1小时。
(7)每孔加入25μl的链霉亲和素藻红蛋白，封板室温孵育30分钟。
(8)按照步骤5洗板3次。
(9)每孔加入100μl鞘液，重新将珠子挂在摇板机5分钟。
(10)读板并根据标准曲线计算样品浓度。
之后的实施例中，均采用本实施例记载的方法采集外周血以及测定外周血SAP的浓度。
实施例2：外周血SAP作为生物标记物用于抑郁症诊断
1、本研究共纳入年龄和性别匹配的抑郁症患者和健康对照各91人，各组的基本人口资料及患者症状评估见表2。
表2：受试者基本人口情况及患者临床症状评估
注：HAMD：汉密尔顿抑郁量表；QIDS：抑郁症状快速评定量表；YMRS：杨氏躁狂量表；PHQ9：抑郁症筛查量表；NA：缺失值。
经过血浆SAP检测，发现与健康对照组相比，抑郁症患者血浆SAP明显增加(图1-1，p＝0.002)，这提示血浆SAP浓度可能成为抑郁症诊断的潜在生物标记物。结合受试者体重指数(BMI)及家族史指标，血浆SAP浓度的作为诊断指标做接受者操作特性曲线(ReceiverOperating Characteristic，ROC)曲线(图1-2)，曲线下面积为0.718，诊断灵敏度和特异度分别为64.7％和71.8％。
实施例3：外周血SAP作为生物标记物用于抗抑郁药的疗效预测
将入组的抑郁症患者给予抗抑郁药艾司西酞普兰进行治疗，于治疗后2周，4周，8周和12周进行抑郁症状的量表评估(图2-1至图2-4)。患者经过12周抗抑郁治疗后各项评分均明显降低，症状改善。但有一部分患者症状改善并不明显，根据12周后患者治疗效果(汉密尔顿抑郁量表减分率达到50％)分为治疗有效(Responders)组和治疗无效(Non-responders)组。其中治疗有效患者为65人，治疗无效患者为26人。从图2-1至图2-4可以看到，治疗无效组虽然抗抑郁药有一定效果，但没有达到临床缓解的标准。
在治疗前，治疗有效患者血浆SAP水平明显高于对照组和治疗无效患者，并且在治疗有效患者中这种升高的SAP水平随着治疗逐渐降低，两者的变化趋势存在明显差异(图3，p<0.01)。通过12周SAP差值(治疗前-12周SAP水平)进一步对比两组的差异，结果显示治疗有效和治疗无效两组的SAP变化值存在明显区别(图4，p<0.05)，这提示血浆SAP水平可用于抑郁症患者疗效预测的生物标记物。
以上结果提示血浆SAP在不同疗效患者人群有明显差别，之后进一步观察血浆SAP水平与症状水平之间的关系。为此计算了12周治疗之后HAMD得分的减分率((治疗前-治疗后)/治疗前*100)，并分析其与血浆SAP 12周前后差值(治疗前-治疗后)的相关性(图5-1)：前后差值越大，说明SAP下降越多，减分率越高证明疗效越好。结果显示，血浆SAP随治疗变化值与HAMD减分率存在明显的正相关，进一步提示血浆SAP与疗效的密切关系。结合受试者体重指数(BMI)及家族史指标，血浆SAP水平作为疗效预测指标(预测治疗有效或治疗无效)，ROC曲线下面积为0.638，预测灵敏度和特异度分别为76.9％和58.5％(图5-2)。
通过以上实施例2和实施例3可以看出，本发明通过选择外周血SAP作为生物标记物对抑郁症患者的病情进行诊断，实现了对于抑郁症的客观诊断方法，对抑郁症诊断有较高的灵敏度和特异性。同时，另一方面，通过对抗抑郁药使用患者用药前后外周血SAP浓度变化的分析，发现抑郁症患者外周血SAP还可以作为疗效预测的指标，在用药前预测抗抑郁药的疗效或者在用药后判断抗抑郁药物治疗的效果。

Claims (8)

1.血清淀粉样蛋白P或检测血清淀粉样蛋白P的试剂在制备利用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)判断艾司西酞普兰治疗抑郁症的治疗效果的试剂或试剂盒中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂盒选自生化诊断试剂盒或免疫诊断试剂盒。
3.根据权利要求1或2所述的用途，所述试剂盒选自Western印迹试剂盒、酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒、放射免疫测定(RIA)试剂盒、放射免疫扩散试剂盒、二维双相免疫扩散试剂盒、火箭免疫电泳试剂盒和免疫沉淀测定试剂盒中的一种或两种以上。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中，判断艾司西酞普兰治疗抑郁症的治疗效果包括如下步骤：
步骤1：在治疗前测定受试者外周血中血清淀粉样蛋白P的浓度，将受试者外周血中血清淀粉样蛋白P的浓度与第二标准浓度进行比较；
步骤2：在治疗的不同时间点测定受试者外周血中血清淀粉样蛋白P的浓度，比较在不同时间点测定的受试者外周血中血清淀粉样蛋白P的浓度。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，步骤1中，所述第二标准浓度为药物治疗无效人群中外周血中血清淀粉样蛋白P的浓度，所述第二标准浓度为85000-92000pg/mL。
6.根据权利要求4所述的用途，其中，步骤2中，如果受试者外周血中血清淀粉样蛋白P的浓度随着治疗进行呈现升高的趋势，则提示药物治疗无效，如果受试者外周血中血清淀粉样蛋白P的浓度随着治疗进行呈现降低的趋势，则提示药物治疗有效。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述检测血清淀粉样蛋白P的试剂选自血清淀粉样蛋白P配体或血清淀粉样蛋白P配体的抗体、显色试剂、发光标志物和染料中的一种或两种以上。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述发光标志物为荧光标志物。
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