CN110041320A - 一种阿齐沙坦的结晶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿齐沙坦的结晶的制备方法，包括以下步骤：将阿齐沙坦溶解于醇与水的混合溶剂中；蒸馏出一部分混合溶剂；加入水，降温析晶；分离固体，干燥，得到阿齐沙坦的结晶。本发明制备得到的阿齐沙坦的结晶为高纯度的微粉化的阿齐沙坦，其粒径分布可控且符合药物制剂的要求。与机械粉碎法制备得到的微粉化的阿齐沙坦相比，本发明制备得到的微粉化的阿齐沙坦存放稳定性更好。

Description

一种阿齐沙坦的结晶的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种阿齐沙坦的结晶的制备方法。
背景技术
阿齐沙坦(Azilsartan)是一种选择性血管紧张素II受体拮抗剂(简称ARB)，具有降压和中枢神经作用，可以单独使用或者与其它降血压药物一起使用，由日本武田制药公司(Takeda)研发，于2012年1月在日本获得批准上市，商品名为阿齐沙坦的化学名称为2-乙氧基-1-{[2'-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}苯并咪唑-7-羧酸，其结构式如式I所示。
阿齐沙坦属于难溶性药物，在水中几乎不溶。对于此类难溶性药物，为了促使药物颗粒快速溶解，提高生物利用率，需要减小药物颗粒粒径。因此，阿齐沙坦的药用形式是微粉化颗粒。传统的制备微粉化的阿齐沙坦的方法是采用机械粉碎的手段，但是阿齐沙坦粉碎时热稳定性不好，在粉碎过程中会产生杂质。阿齐沙坦在粉碎过程中主要产生三种杂质(在本文中称为杂质A、杂质B和杂质F)，分别如下式II、式III、式IV所示。
为了得到纯度高的微粉化的阿齐沙坦，中国专利CN103831159A中将液氮与阿齐沙坦混合进行粉碎。然而，该方法需液氮超低温条件，操作条件苛刻，且该方法不适合工业化大规模生产。
因此，有必要开发一种操作条件温和，适合工业化生产的制备高纯度的微粉化的阿齐沙坦的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿齐沙坦的结晶的制备方法，该方法操作简单，易于工业化应用，且所得到的微粉化的阿齐沙坦的结晶的纯度高，热稳定性好，粒径分布可控且符合药物制剂的要求。
本发明的制备阿齐沙坦的结晶的方法包括以下步骤：
(1)将阿齐沙坦溶解于醇与水的混合溶剂中；
(2)蒸馏出所述混合溶剂总重量的5％-30％的混合溶剂；
(3)加入水，降温至0-5℃析晶；
(4)分离固体，干燥，得到阿齐沙坦的结晶。
根据本发明的方法，其中，步骤(1)中所述阿齐沙坦的纯度≥98％。
根据本发明的方法，其中，步骤(1)中所述混合溶剂中的醇可以是甲醇和/或乙醇，优选乙醇。
根据本发明的方法，其中，步骤(1)中所述混合溶剂中的醇和水的重量比(g/g，或者，Kg/Kg)为4:1-20:1，优选9:1-10:1。
根据本发明的方法，其中，步骤(1)中所述混合溶剂与阿齐沙坦的重量比(g/g，或者，Kg/Kg)为30:1-80:1，优选40:1-50:1。
根据本发明的方法，其中，步骤(1)在35-60℃的温度下进行，优选在40-60℃的温度下进行。
根据本发明的方法，其中，步骤(2)中蒸馏出所述混合溶剂总重量的10％-20％的混合溶剂。
根据本发明的方法，其中，步骤(2)中控制搅拌转速为100-150转/分钟。
根据本发明的方法，其中，步骤(3)中加入的水为0-5℃的水。
根据本发明的方法，其中，步骤(3)中加入的水与阿齐沙坦的重量比(g/g，或者，Kg/Kg)为10:1-40:1，优选20:1-30:1。
根据本发明的方法，其中，步骤(3)中以1-4℃/分钟的速率降温，优选以1-2℃/分钟的速率降温。
根据本发明的方法，其中，步骤(3)中控制搅拌转速为100-150转/分钟。
根据本发明的方法，其中，步骤(4)中得到的阿齐沙坦的结晶的粒度分布为3μm≤D50≤20μm，其纯度大于99.8％。
非限制性地，根据本发明的方法制得的阿齐沙坦的结晶的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图2所示。
非限制性地，根据本发明的方法制得的阿齐沙坦的结晶的差示扫描量热(DSC)图谱如图3所示。
非限制性地，根据本发明的方法制得的阿齐沙坦的结晶的热重分析(TGA)图谱如图4所示。
本发明制备阿齐沙坦的结晶的方法操作简单，易于工业化应用。本发明制备得到的阿齐沙坦的结晶为高纯度的微粉化的阿齐沙坦，其粒径分布可控且符合药物制剂的要求。与机械粉碎法制备得到的微粉化的阿齐沙坦相比，本发明制备得到的微粉化的阿齐沙坦存放稳定性更好。
附图说明
图1是实施例1得到的阿齐沙坦的结晶的粒度分布图。
图2是实施例1得到的阿齐沙坦的结晶的XRPD图谱。
图3是实施例1得到的阿齐沙坦的结晶的DSC图谱。
图4是实施例1得到的阿齐沙坦的结晶的TGA图谱。
图5是实施例2得到的阿齐沙坦的结晶的粒度分布图。
图6是实施例3得到的阿齐沙坦的结晶的粒度分布图。
图7是对比例1得到的粉碎的阿齐沙坦的粒度分布图。
具体实施方式
下列实施例进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
本发明中使用的设备信息如下：
本发明实施例中使用的主要原料的信息如下：
实施例1：搅拌速度150转/分钟，结晶得微粉化的阿齐沙坦
在1000L反应釜中加入400Kg乙醇和40Kg纯化水，搅拌升温至45-55℃，加入10Kg纯度为98.5％的阿齐沙坦，保温搅拌5-20分钟溶解，控制搅拌速度150转/分钟，在水浴温度60-70℃，减压脱溶出约60Kg溶剂，加入200Kg冰水，控制降温速率1-2℃/分钟，降温至0-5℃，保温10分钟，过滤得湿品，于40-50℃真空干燥得8.6Kg阿齐沙坦的结晶，收率86％，纯度99.9％。
取样检测粒径分布，见图1；取样检测XRPD、DSC和TGA，分别见图2至图4。
实施例1制得的阿齐沙坦的结晶与专利文献CN201110158635.0中报道的阿齐沙坦的结晶的XRPD的2θ比对如下表1中所示。
表1
实施例2：搅拌速度110转/分钟，结晶得微粉化阿齐沙坦
在1000L反应釜中加入360Kg乙醇，40Kg纯化水，搅拌升温至50-60℃，加入10Kg纯度为98.5％的阿齐沙坦，保温搅拌5-20分钟，过滤，滤液控制搅拌速度110转/分钟，在水浴温度50-60℃，减压脱溶出约80Kg溶剂，加入300Kg冰水，控制降温速率1-2℃/分钟，降温至0-5℃，保温10分钟，离心得湿品，于40-50℃真空干燥得8.1Kg阿齐沙坦的结晶，收率81％，纯度99.9％。
取样检测粒径分布，见图5；取样检测XRPD、DSC和TGA，其图谱与图2至图4一致，在此不再重复提供。
实施例3：超声波中，结晶得微粉化阿齐沙坦
在1L四口瓶中加入500g甲醇，50g纯化水，搅拌升温至50-60℃，加入10g阿齐沙坦，保温搅拌5-20分钟，过滤，滤液控制搅拌速度400转/分钟，在水浴温度60-70℃，减压脱溶出约60g溶剂，将四口瓶放入超声波水浴中，在四口瓶中加入200g冰水，降温至0-5℃，保温10分钟，过滤得湿品，于40-50℃真空干燥得8.3g阿齐沙坦的结晶，收率83％，纯度99.9％。
取样检测粒径分布，见图6。取样检测XRPD、DSC和TGA，其图谱与图2至图4一致，在此不再重复提供。
对比例1：气流式超微粉碎机制备阿齐沙坦微粉
在3L反应釜中加入1.4Kg乙醇，150g纯化水，升温至60-65℃，加入50g阿齐沙坦，保温30分钟，过滤；滤液控制搅拌速度35-45转/分钟，在水浴温度40-50℃，减压脱溶出约700g溶剂，降温至0-5℃，保温1h，离心得湿品，于40-50℃真空干燥得46.6g阿齐沙坦，收率93.2％，纯度99.8％。取10g阿齐沙坦，使用FMS气流式超微粉碎机，缓慢加料粉碎，得6g粉碎的阿齐沙坦。
取样检测粒径分布，见图7。
试验例1有关物质稳定性试验
取实施例1制得的阿齐沙坦的结晶，分别于20-30℃存放1个月和60℃存放1周后检测有关物质，详见表2。
表2
取对比例1中制得的粉碎前的阿齐沙坦和粉碎后的阿齐沙坦，分别于20-30℃存放1月和60℃存放1周后检测有关物质，详见表3。
表3
通过上面的稳定性试验可知，本发明制备得到的阿齐沙坦的结晶的有关物质含量低，稳定性更好。

Claims (5)

1.一种制备阿齐沙坦的结晶的方法，包括以下步骤：
(1)将阿齐沙坦溶解于醇与水的混合溶剂中；
(2)蒸馏出所述混合溶剂总重量的5％-30％的混合溶剂；
(3)加入水，降温至0-5℃析晶；
(4)分离固体，干燥，得到阿齐沙坦的结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中所述阿齐沙坦的纯度≥98％；步骤(1)中所述混合溶剂中的醇是甲醇和/或乙醇，优选乙醇；步骤(1)中所述混合溶剂中的醇和水的重量比为4:1-20:1，优选9:1-10:1；步骤(1)中所述混合溶剂与阿齐沙坦的重量比为30:1-80:1，优选40:1-50:1；步骤(1)在35-60℃的温度下进行，优选在40-60℃的温度下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤(2)中蒸馏出所述混合溶剂总重量的10％-20％的混合溶剂；步骤(2)中控制搅拌转速为100-150转/分钟。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，步骤(3)中加入的水为0-5℃的水；步骤(3)中加入的水与阿齐沙坦的重量比为10:1-40:1，优选20:1-30:1；步骤(3)中以1-4℃/分钟的速率降温，优选以1-2℃/分钟的速率降温；步骤(3)中控制搅拌转速为100-150转/分钟。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其中，步骤(4)中得到的阿齐沙坦的结晶的粒度分布为3μm≤D50≤20μm，其纯度大于99.8％。
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