CN108524460B - 烯啶虫胺双层片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种烯啶虫胺双层片，所述烯啶虫胺双层片包括烯啶虫胺速释层及烯啶虫胺控释层；所述烯啶虫胺速释层包括烯啶虫胺及第一赋形剂；所述烯啶虫胺控释层包括烯啶虫胺及第二赋形剂。速释层可迅速释放有效药物成分，烯啶虫胺，使有效成分可快速进入机体内迅速作用，杀灭犬猫体表成年跳蚤；控释层采用渗透泵控释技术，将烯啶虫胺包裹于不溶于水的特殊结构内，按一定速度缓慢释放，与速释层配合，获得连续的、延长的药物释放时程，使烯啶虫胺在受药体血液内的有效含量时间得以延长，血药曲线更理想，降低跳蚤病二次复发的几率。

Description

烯啶虫胺双层片
技术领域
本发明涉及抗寄生虫药物技术领域，特别是涉及烯啶虫胺双层片。
背景技术
烯啶虫胺，nitenpyram，是一种高效、广谱、新型烟碱类杀虫剂，其作用机理为主要作用于昆虫神经，对昆虫的轴突触受体具有神经阻断作用。具有卓越的内吸和渗透作用，用量少，毒性低，持效期长，对哺乳动物安全无药害等优点。烯啶虫胺原药于1995年由日本住友公司开发并推广，2000年礼来(Elanco US Inc.)在美国推出烯啶虫胺片，用于治疗犬猫体表的跳蚤，其后该片剂于2013年在中国注册，商品名诺普星。
烯啶虫胺被认为能作用在跳蚤的神经系统，干扰跳蚤的神经传导电信号，导致跳蚤长期处于兴奋状态而最终死亡。得益于原料药优秀的水溶性，烯啶虫胺片被认为能于口服15分钟后即开始起作用，0.5-2小时血药浓度达到峰值，且迅速被代谢，90％经尿液以原药形式排出，犬的半衰期仅为4小时，猫为8小时。
烯啶虫胺片能用于犬猫体表跳蚤成虫的扑杀，然而由于其迅速失效，难以隔绝环境跳蚤导致的跳蚤病的二次感染，暴露于跳蚤环境中的犬猫需在短时间内反复用药。
发明内容
基于此，本发明提供一种烯啶虫胺双层片，其具有见效快、药效时间长的特点。
一种烯啶虫胺双层片，烯啶虫胺双层片包括烯啶虫胺速释层及烯啶虫胺控释层；烯啶虫胺速释层包括烯啶虫胺及第一赋形剂；烯啶虫胺控释层包括烯啶虫胺及第二赋形剂。
上述烯啶虫胺双层片，速释层可迅速释放有效药物成分，烯啶虫胺，使有效成分可快速进入机体内迅速作用，杀灭犬猫体表成年跳蚤；控释层采用控释技术，将烯啶虫胺包裹于缓释材料内，按一定速度缓慢释放，与速释层配合，获得连续的、延长的药物释放时程，使烯啶虫胺在受药体血液内的有效含量时间得以延长，血药曲线更理想，降低跳蚤病二次复发的几率。
在其中一个实施例中，烯啶虫胺速释层及烯啶虫胺控释层中的烯啶虫胺的质量比为1∶1-1：30。
在其中一个实施例中，烯啶虫胺速释层及烯啶虫胺控释层中的烯啶虫胺的质量比为1:2-1:10。
在其中一个实施例中，烯啶虫胺速释层中的烯啶虫胺的质量百分含量为1％-40％，烯啶虫胺控释层中的烯啶虫胺的质量百分含量为1％-40％。
在其中一个实施例中，烯啶虫胺双层片为上下层叠结构或内外层结构，烯啶虫胺控释层作为片芯，烯啶虫胺速释层作为外包层。
在其中一个实施例中，第一赋形剂包括粘合剂、润滑剂、崩解剂及稀释剂。
在其中一个实施例中，第一赋形剂还包括助流剂和/或驱虫杀菌助剂。
在其中一个实施例中，第二赋形剂包括粘合剂、润滑剂、控释剂及稀释剂。
在其中一个实施例中，第二赋形剂还包括助流剂和/或成膜剂。
在其中一个实施例中，烯啶虫胺双层片还包括胃溶型包衣材料，胃溶型包衣材料包覆于烯啶虫胺速释层及烯啶虫胺控释层的外周。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
下列实施例中未注明具体条件的试验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书建议的调节进行选择。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供一种烯啶虫胺双层片，以烯啶虫胺为主要有效成份，主要用于驱杀犬猫体表跳蚤。
所述烯啶虫胺双层片为双层片结构，烯啶虫胺双层片包括烯啶虫胺速释层及烯啶虫胺控释层；烯啶虫胺速释层包括烯啶虫胺及第一赋形剂；烯啶虫胺控释层包括烯啶虫胺及第二赋形剂。
在一个实施例中，烯啶虫胺速释层及烯啶虫胺控释层中的烯啶虫胺的质量比为1:1-1:30，例如可以为，但不限于1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8，1:9，1:10，1:11，1:15，1:20，1:25，或1：30等。可选地，烯啶虫胺速释层及烯啶虫胺控释层中的烯啶虫胺的质量比为1:2-1:10。
在一个实施例中，烯啶虫胺速释层中的烯啶虫胺的质量百分含量为1％-40％，例如可以为,但不限于1％，2％，3％，4％，5％，10％，12％，15％，18％，20％，22％，25％，28％，30％，35％，或40％等；烯啶虫胺控释层中的烯啶虫胺的质量百分含量为1％-40％，例如可以为,但不限于1％，2％，5％，7％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，30％，32％，35％，36％，或40％等。
通过控制烯啶虫胺速释层与烯啶虫胺控释层中烯啶虫胺的质量含量，及质量比，使烯啶虫胺快速见效，并能在烯啶虫胺控释层的释放过程中保持药效，巩固烯啶虫胺速释层带来的驱杀效果，获得连续的、延长的药物释放时程，使烯啶虫胺在受药体血液内的有效含量时间得以延长，血药曲线更理想，降低跳蚤病二次复发的几率。
在一个实施例中，烯啶虫胺双层片为上下层叠结构，烯啶虫胺速释层层叠烯啶虫胺控释层。
在一个实施例中，烯啶虫胺双层片为内外层结构，烯啶虫胺控释层作为片芯，烯啶虫胺速释层作为外包层，速释层首先释放，然后再到控释层。
在一个实施例中，第一赋形剂包括粘合剂、润滑剂、崩解剂及稀释剂。
在一个实施例中，第一赋形剂的各组分于烯啶虫胺速释层中的质量百分比含量分别为：粘合剂1％-10％，例如可以为，但不限于1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％或10％等；润滑剂1％-3％，例如可以为，但不限于1％，1.2％，1.3％，1.5％，1.8％，2％，2.2％，2.4％，2.5％，2.7％，2.8％或3％等；崩解剂1％-10％，例如可以为，但不限于1％，2％，2.5％，3％，3.5％，4％，4.5％，5％，5.5％，6％，6.5％，7％，7.5％，8％，8.5％，9％，9.5％，或10％等；稀释剂余量，稀释剂亦称为填充剂，一般为惰性物质，与大部分药物不产生反应，其主要作用是用来填充片剂的重量或体积，以便于制剂成型和分剂量，从而便于压片，其用量主要取决于所制备的药剂的重量或体积。
粘合剂主要是为了将药物细粉润湿、粘合制成颗粒以便于压片。粘合剂选自聚乙烯基吡格烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯聚合物、淀粉、预胶化淀粉、糊精、羧甲基纤维素、乙醇-水混合液、甲基纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠中的一种或多种。如粘合剂可以为聚乙烯基吡格烷酮，或聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯聚合物，或淀粉，或预胶化淀粉，或糊精，或乙醇-水混合液，或羧甲淀粉钠，或淀粉和预胶化淀粉，或羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠等。
润滑剂作为药剂的流动促进剂，可改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，崩解时限缩短，从而提高药物溶出速度。润滑剂选自滑石粉，硬脂酸，二氧化硅，硬脂酸钙，硬脂酸镁和液体石蜡中的一种或多种。如润滑剂可以为滑石粉，或硬脂酸，或二氧化硅，或硬脂酸钙，或硬脂酸镁，或液体石蜡，或滑石粉和硬脂酸的混合物，或滑石粉和硬脂酸镁的混合物，或硬脂酸和二氧化硅的混合物等。
崩解剂是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使活性成分迅速溶解吸收，发挥作用。崩解剂选自淀粉，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。如崩解剂可以为淀粉，或羧甲基淀粉钠，或低取代羟丙基纤维素，或交联聚乙烯吡咯烷酮，或交联羧甲基纤维素钠，或淀粉和羧甲基淀粉钠，或低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，或交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠等。
稀释剂选自淀粉，预胶化淀粉，磷酸氢钙，糊精，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，木糖醇和山梨糖醇中的一种或多种。如稀释剂可以为淀粉，或预胶化淀粉，或磷酸氢钙，或糊精，或微晶纤维素，或乳糖，或微晶纤维素和乳糖，或甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇等。
在一个实施例中，第一赋形剂还包括助流剂和/或驱虫杀菌助剂。助流剂和驱虫杀菌助剂于烯啶虫胺速释层中的质量百分含量分别为：助流剂0-3％，例如可以为，但不限于0，1％，1.3％，1.5％，1.7％，1.9％，2％，2.2％，2.5％，2.7％，2.9％或3％等；驱虫杀菌助剂0.5％-2％，例如可以为，但不限于0.5％，0.8％，0.9％，1％，1.1％，1.3％，1.5％，1.7％，1.9％，或2％等。
需要指出的时，当赋形剂中同时包含润滑剂与助流剂时，润滑剂与助流剂于烯啶虫胺速释层中的质量总含量为1％-3％。
驱虫杀菌助剂促进制剂的杀菌作用，并对制剂具有一定矫味作用，为制剂带来较愉快的气味，优化用户体验。驱虫杀菌助剂可以为，但不限于百里香酚、香芹酚、丁子香酚、香荆芥酚、芳樟醇、对-聚伞花素等中的一种或多种。如驱虫杀菌助剂可以为百里香酚，或香芹酚，或丁子香酚，或香荆芥酚，或芳樟醇，或对-聚伞花素，或百里香酚和香芹酚，或丁子香酚、香荆芥酚和芳樟醇等。
在一个实施例中，第二赋形剂包括粘合剂、润滑剂、控释剂及稀释剂。
第二赋形剂的各组分于烯啶虫胺控释层中的质量百分比含量分别为：粘合剂1％-10％，例如可以为，但不限于1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％或10％等；润滑剂1％-3％，例如可以为，但不限于1％，1.3％，1.5％，1.7％，2％，2.2％，2.5％，2.8％或3％等；控释剂20％-65％，例如可以为，但不限于20％，23％，25％，30％，35％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，50％，55％，58％，60％或65％等；稀释剂余量，其用量主要取决于所制备的药剂的重量或体积，以及压片工艺的需要。
粘合剂主要是为了将药物细粉润湿、粘合制成颗粒以便于压片。粘合剂选自聚乙烯基吡格烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯聚合物、淀粉、预胶化淀粉、糊精、羧甲基纤维素、乙醇-水混合液、甲基纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠中的一种或多种。如粘合剂可以为聚乙烯基吡格烷酮，或聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯聚合物，或淀粉，或预胶化淀粉，或糊精，或乙醇-水混合液，或羧甲淀粉钠，或淀粉和预胶化淀粉，或羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠等。
润滑剂作为药剂的流动促进剂，可改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，崩解时限缩短，从而提高药物溶出速度。润滑剂选自滑石粉，硬脂酸，二氧化硅，硬脂酸钙，硬脂酸镁和液体石蜡中的一种或多种。如润滑剂可以为滑石粉，或硬脂酸，或二氧化硅，或硬脂酸钙，或硬脂酸镁，或液体石蜡，或滑石粉和硬脂酸的混合物，或滑石粉和硬脂酸镁的混合物，或硬脂酸和二氧化硅的混合物等。
控释剂在接触具有胃肠液性质的液体后可溶胀，构成控释骨架，烯啶虫胺被包裹于内。该骨架或为不溶水性物质构建，骨架与胃肠液间存在药物浓度梯度，吸引骨架内部烯啶虫胺逐步扩散至外部；该骨架或可具有缓慢溶蚀特性，通过缓慢溶蚀释放药物；该骨架或可具有亲水凝胶性，遇水后形成凝胶，水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定；该骨架或同时具有上述一种或多种特性。
控释剂可以为，但不限于乙基纤维素、甲基丙烯酸酯、纤维素聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯几吡咯烷酮、瓜尔胶、淀粉、淀粉基聚合物、甲基丙烯酸共聚物、高分子量聚乙烯醇中的一种或多种。例如控释剂可以为甲基丙烯酸酯，或纤维素聚合物，或丙烯酸树脂，或聚乙烯几吡咯烷酮，或瓜尔胶，或淀粉，或淀粉基聚合物，或淀粉基聚合物和甲基丙烯酸共聚物，或纤维素聚合物和高分子量聚乙烯醇等。
稀释剂选自淀粉，预胶化淀粉，磷酸氢钙，糊精，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，木糖醇和山梨糖醇中的一种或多种。如稀释剂可以为淀粉，或预胶化淀粉，或磷酸氢钙，或糊精，或微晶纤维素，或乳糖，或微晶纤维素和乳糖，或甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇等。
在一个实施例中，第二赋形剂还包括助流剂和/或成膜剂。
助流剂和成膜剂于烯啶虫胺控释层中的质量含量分别为：助流剂0-3％，例如可以为，但不限于0，0.5％，1％，1.3％，1.5％，1.7％，2％，2.2％，2.5％，2.8％或3％等；成膜剂0.05％-5％，例如可以为，但不限于0.05％，0.1％，0.5％，0.7％，1％，1.3％，1.5％，1.7％，1.9％，2％，2.5％，3％，3.5％，4％，4.5％，或5％等。
成膜剂可以为，但不限于乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，苯乙烯-乙烯吡啶共聚物，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙二醇和丙烯酸树脂等中的一种或多种。如成膜剂为羟丙基甲基纤维素，或羟丙基纤维素，或苯乙烯-乙烯吡啶共聚物，或聚乙烯吡咯烷酮，或聚乙烯醇，或乙二醇和丙烯酸树脂等。
一些实施例中，成膜剂由多个组分组成，其中包含致孔材料，致孔材料为可溶性物质，其在形成制剂时占用了一定空间，搭配不溶于水的包衣材料或成膜剂使用，使膜表面形成孔洞，调剂药物释放速度。致孔材料可以为，但不限于多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料，例如致孔材料可以为PEG400、PEG600、PEG1000、PEG1500、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、尿素等中的一种或多种。
致孔材料占成膜剂的质量比例为5％-50％，例如可以为，但不限于5％，5.5％，10％，15％，20％，22％，25％，28％，30％，34％，35％，36％，38％，40％，45％，46％或50％等。
在一个实施例中，烯啶虫胺双层片还包括胃溶型包衣材料，胃溶型包衣材料包覆于烯啶虫胺速释层及烯啶虫胺控释层的外周。胃溶型包衣材料在烯啶虫胺双层片中的质量含量为1％-3％，例如可以为，但不限于1％，1.3％，1.5％，1.7％，2％，2.2％，2.5％，2.8％，或3％等。
胃溶型包衣材料可以为，但不限于羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，苯乙烯-乙烯吡啶共聚物，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙二醇，丙烯酸树脂等中的一种或多种。如胃溶型包衣材料为羟丙基甲基纤维素，或羟丙基纤维素，或苯乙烯-乙烯吡啶共聚物，或聚乙烯吡咯烷酮，或聚乙烯醇，或乙二醇，或丙烯酸树脂，或羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，或聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇等。
本发明烯啶虫胺双层片，速释层可迅速释放有效药物成分，烯啶虫胺，使有效成分可快速进入机体内迅速作用，杀灭犬猫体表成年跳蚤；控释层采用渗透泵控释技术，将烯啶虫胺包裹于不溶于水的特殊结构内，按一定速度缓慢释放，与速释层配合，有效延长烯啶虫胺的药效，获得见效快，药效长的效果。
以下为具体实施例：
实施例1
本实施例的烯啶虫胺双层片为上下叠层结构，总片重为0.35g，其中，烯啶虫胺速释层片重150mg，烯啶虫胺控释层片重200mg。
烯啶虫胺速释层中各组分的质量含量分别为：主药烯啶虫胺6.7％，粘合剂羧甲基纤维素钠5％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠3％，助流剂二氧化硅2％，润滑剂硬脂酸镁1％，余量为填充剂微晶纤维素82.3％。
烯啶虫胺控释层中各组分的质量含量分别为：主药烯啶虫胺12.5％，控释剂羟丙基甲基纤维素40％，粘合剂聚羧甲基纤维素钠3％，助流剂二氧化硅2％，润滑剂硬脂酸镁1％，余量为填充剂微晶纤维素。
制备方法：
烯啶虫胺速释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺与微晶纤维素混合均匀，利用恰当浓度的羧甲基纤维素钠溶液制粒，烘干，筛分，并与二氧化硅、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，制成颗粒1。
烯啶虫胺控释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺和微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素混合，利用恰当浓度的聚羧甲基纤维素钠溶液制粒，烘干，筛分，并与二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒2。
利用双层压片机分别进料，将颗粒1和颗粒2压制成双层片。
实施例2
本实施例的烯啶虫胺双层片为上下叠层结构，总片重为0.5g，其中，烯啶虫胺速释层片重200mg，烯啶虫胺控释层片重300mg。
烯啶虫胺速释层中各组分的质量含量分别为：主药烯啶虫胺15％，粘合剂淀粉5％，崩解剂羧甲淀粉钠2.25％，助流剂二氧化硅2％，润滑剂硬脂酸镁1％，余量为填充剂乳糖74.75％。
烯啶虫胺控释层中各组分的质量含量分别为：主药烯啶虫胺25％，控释剂乙基纤维素45％，粘合剂淀粉5％，助流剂滑石粉2％，润滑剂硬脂酸镁1％，余量为填充剂乳糖22％。
制备方法：
烯啶虫胺速释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺与乳糖、羧甲淀粉钠混合均匀，利用恰当浓度的淀粉溶液制粒，烘干，筛分，并与二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒1。
烯啶虫胺控释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺和乳糖、乙基纤维素混合，利用恰当浓度的淀粉溶液制粒，烘干，筛分，并与滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒2。
利用双层压片机分别进料，将颗粒1和颗粒2压制成双层片。
实施例3
本实施例的烯啶虫胺双层片为内外层结构，总片重为0.66g，其中，烯啶虫胺速释层片重200mg，烯啶虫胺控释层片重439.6mg，胃溶型包衣材料20.4mg。
烯啶虫胺速释层中各组分的质量含量分别为：主药烯啶虫胺25％，粘合剂羧甲基纤维素钠5％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠3％，助流剂滑石粉2％，润滑剂硬脂酸镁1％，驱虫助剂百里香酚1％，余量为填充剂乳糖和微晶纤维素，共占63％。
烯啶虫胺控释层中各组分的质量含量分别为：主药烯啶虫胺27.17％，粘合剂羧甲基纤维素钠5％，控释剂羟丙基甲基纤维素40％，助流剂二氧化硅2％，润滑剂硬脂酸镁1％，余量为填充剂乳糖。
胃溶型包衣材料丙烯酸树脂占总约3％。
制备方法：
烯啶虫胺速释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，利用恰当浓度的羧甲基纤维素钠溶液制粒，烘干，筛分，并与滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒1。
烯啶虫胺控释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺和乳糖、羟丙基甲基纤维素混合，利用恰当浓度的羧甲基纤维素钠溶液制粒，烘干，筛分，并与二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒2。
利用双层压片机分别进料，将颗粒1和颗粒2压制成双层片，并利用恰当浓度的丙烯酸树脂溶液包衣。
实施例4
本实施例的烯啶虫胺双层片为内外层结构，总片重为0.5g，其中，烯啶虫胺速释层片重150mg，烯啶虫胺控释层片重340mg，胃溶型包衣材料10mg。
烯啶虫胺速释层中各组分的质量含量分别为：主药烯啶虫胺20％，粘合剂预胶化淀粉3％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠5％，润滑剂硬脂酸镁2.5％，驱虫助剂香荆芥酚0.5％，余量为填充剂甘露糖醇和微晶纤维素。
烯啶虫胺控释层中各组分的质量含量分别为：主药烯啶虫胺16％，粘合剂预胶化淀粉7％，控释剂瓜尔胶35％，助流剂二氧化硅1％，润滑剂硬脂酸镁2％，余量为填充剂乳糖。
胃溶型包衣材料丙烯酸树脂占总约2％。
制备方法：
烯啶虫胺速释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺与甘露糖醇、微晶纤维素、香荆芥酚混合均匀，利用恰当浓度的预胶化淀粉溶液制粒，烘干，筛分，并与硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，制成颗粒1。
烯啶虫胺控释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺和乳糖、瓜尔胶混合，利用恰当浓度的预胶化淀粉溶液制粒，烘干，筛分，并与二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒2。
利用双层压片机分别进料，将颗粒1和颗粒2压制成双层片，并利用恰当浓度的丙烯酸树脂溶液包衣。
实施例5
本实施例的烯啶虫胺双层片为上下叠层结构，总片重为0.6g，其中，烯啶虫胺速释层片重180mg，烯啶虫胺控释层片重420mg。
烯啶虫胺速释层中各组分的质量含量分别为：主药烯啶虫胺20％，粘合剂糊精10％，崩解剂淀粉7％，助流剂滑石粉1％，润滑剂硬脂酸2％，余量为填充剂淀粉和木糖醇。
烯啶虫胺控释层中各组分的质量含量分别为：主药烯啶虫胺20％，控释剂纤维素聚合物30％，粘合剂糊精10％，润滑剂硬脂酸3％，成膜剂2％，余量为填充剂淀粉和木糖醇；其中，成膜剂为乙基纤维素和聚乙烯醇的混合物，聚乙烯醇为致孔材料，其占成膜剂的质量比例为12％。
制备方法：
烯啶虫胺速释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺与淀粉和木糖醇、淀粉混合均匀，利用恰当浓度的糊精溶液制粒，烘干，筛分，并与硬脂酸混合均匀，制成颗粒1。
烯啶虫胺控释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺和淀粉、木糖醇、纤维素聚合物混合，利用恰当浓度的糊精溶液制粒，烘干，筛分，并与硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒2并压片，后用恰当浓度的乙基纤维素和聚乙烯醇的混合溶液进行包衣。
利用双层压片机，将颗粒1和包衣后的控释层压制成双层片。
实施例6
本实施例的烯啶虫胺双层片为上下叠层结构，总片重为0.68g，其中，烯啶虫胺速释层片重300mg，烯啶虫胺控释层片重380mg。
烯啶虫胺速释层中各组分的质量含量分别为：主药烯啶虫胺2％，粘合剂聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯聚合物6％，崩解剂低取代羟丙基纤维素8％，润滑剂滑石粉3％，驱虫杀菌助剂丁子香酚0.5％，余量为填充剂淀粉和山梨糖醇。
烯啶虫胺控释层中各组分的质量含量分别为：主药烯啶虫胺10％，控释剂纤维素聚合物20％，粘合剂聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯聚合物4％，润滑剂滑石粉3％，成膜剂聚乙烯醇4％，余量为填充剂淀粉和山梨糖醇。
制备方法：
烯啶虫胺速释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺与淀粉、山梨糖醇、丁子香酚混合均匀，利用恰当浓度的聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯聚合物溶液制粒，烘干，筛分，并与滑石粉和低取代羟丙基纤维素混合均匀，制成颗粒1。
烯啶虫胺控释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺和淀粉、山梨糖醇、纤维素聚合物混合，利用恰当浓度的聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯聚合物溶液制粒，烘干，筛分，并与滑石粉混合均匀，制成颗粒2并压片，后用适合浓度的聚乙烯醇溶液包衣。
利用双层压片机分别进料，将颗粒1和包衣后的控释层压制成双层片。
实施例7
本实施例的烯啶虫胺双层片为内外层结构，总片重为0.4g，其中，烯啶虫胺速释层片重150mg，烯啶虫胺控释层片重246mg，胃溶型包衣材料4mg。
烯啶虫胺速释层中各组分的质量含量为：主药烯啶虫胺10％，粘合剂糊精7％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠4％，润滑剂液体石蜡2％，驱虫助剂百里香酚2％，余量为填充剂淀粉和微晶纤维素。
烯啶虫胺控释层中各组分的质量含量为：主药烯啶虫胺18.2％，粘合剂糊精3.5％，控释剂瓜尔胶27％，成膜剂3％，润滑剂液体石蜡2.5％，余量为填充剂淀粉和微晶纤维素；其中，成膜剂为羟丙基纤维素和PEG400的混合物，PEG400作为致孔材料，占成膜剂中的质量比例为8％。
胃溶型包衣材料羟丙基纤维素占总约1％。
制备方法：
烯啶虫胺速释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺与淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，利用恰当浓度的糊精乙醇溶液制粒，烘干，筛分，并与液体石蜡混合均匀，制成颗粒1。
烯啶虫胺控释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺和淀粉、微晶纤维素、瓜尔胶混合，利用恰当浓度的糊精溶液制粒，烘干，筛分，并与液体石蜡混合均匀，制成颗粒2并压片，后用恰当浓度的羟丙基纤维素和PEG400混合溶液进行包衣处理。
利用双层压片机分别进料，将颗粒1和包衣后的控释层压制成双层片，并利用恰当浓度的羟丙基纤维素溶液包衣。
实施例8
本实施例的烯啶虫胺双层片为内外层结构，总片重为0.55g，其中，烯啶虫胺速释层片重220mg，烯啶虫胺控释层片重314mg，胃溶型包衣材料16mg。
烯啶虫胺速释层中各组分的质量含量分别为：主药烯啶虫胺17.8％，粘合剂预胶化淀粉8％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠10％，助流剂玉米淀粉1％，润滑剂硬脂酸镁2％，驱虫助剂香荆芥酚0.5％，余量为填充剂乳糖和微晶纤维素。
烯啶虫胺控释层中各组分的质量含量分别为：主药烯啶虫胺23％，粘合剂预胶化淀粉3％，控释剂淀粉基聚合物42％，助流剂玉米淀粉1％，润滑剂硬脂酸镁2％，余量为填充剂乳糖。
胃溶型包衣材料海藻酸钠占总质量的约3％。
制备方法：
烯啶虫胺速释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺与乳糖、微晶纤维素、混合均匀，利用恰当浓度的预胶化淀粉溶液制粒，烘干，筛分，并与玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒1。
烯啶虫胺控释层：在快速混料机中，将烯啶虫胺和乳糖、淀粉基聚合物混合，利用恰当浓度的预胶化淀粉溶液制粒，烘干，筛分，并与玉米淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒2。
利用双层压片机分别进料，将颗粒1和颗粒2压制成双层片，并利用恰当浓度的海藻酸钠溶液包衣。
释放度测试
使用药物智能溶出仪，参照兽药典相关规定测定实施例1-8的烯啶虫胺双层片的释放度，结果如下表1。
表1
Figure GDA0002538531910000131
由上述释放度测试结果可知，实施例1至8的烯啶虫胺双层片的有效成份的释放可长达24h以上，即药效时长大于24h，且1h内见效。
效果试验
广东某宠物犬繁养基地，以瘙痒情况和体表筛选出跳蚤成虫为特征，选取跳蚤病自然发病犬只10只，体重相当，皆为雄性，平均分为两组，分别饲养于分隔开的两个自然环境中。组1于实验第一天喂普通的烯啶虫胺片，其后于第4个小时，第12个小时和第24个小时计算腹背部跳蚤数；组2于实验第一天喂食实施例2的烯啶虫胺双层控释片，其后于第4个小时，第12个小时和第24个小时计算腹背部跳蚤数，结果如表2。
表2
组别 平均跳蚤数(4h) 平均跳蚤数(12h) 平均跳蚤数(24h)
组1 0 0.3 1.1
组2 0 0 0.2
普通的烯啶虫胺片能在短时间内杀灭体表跳蚤，然而失效迅速，无法防御来自环境的二次感染，12小时后即能在犬只体表发现较多新感染的跳蚤。实施例2的烯啶虫胺双层片由于兼具速杀和控释的特性，克服了烯啶虫胺本身缺陷，使得其作用迅速而持久，保护持续24小时或以上，且对靶动物安全，实验动物无不良反应。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种烯啶虫胺双层片，其特征在于，所述烯啶虫胺双层片包括烯啶虫胺速释层及烯啶虫胺控释层；所述烯啶虫胺速释层包括烯啶虫胺及第一赋形剂，所述烯啶虫胺速释层中的烯啶虫胺的质量百分含量为1％-18％，所述第一赋形剂包括粘合剂、润滑剂、崩解剂及稀释剂，所述第一赋形剂的各组分于烯啶虫胺速释层中的质量百分比含量分别为：粘合剂1％-10％、润滑剂1％-3％、崩解剂1％-10％、稀释剂余量；所述烯啶虫胺控释层包括烯啶虫胺及第二赋形剂，所述烯啶虫胺控释层中的所述烯啶虫胺的质量百分含量为1％-19％，所述第二赋形剂包括粘合剂、润滑剂、控释剂及稀释剂，所述第二赋形剂的各组分于所述烯啶虫胺控释层中的质量百分比含量分别为：粘合剂1％-10％、润滑剂1％-3％、控释剂20％-65％、稀释剂余量；
所述烯啶虫胺双层片为上下层叠结构或内外层结构，所述烯啶虫胺控释层作为片芯，所述烯啶虫胺速释层作为外包层。
2.根据权利要求1所述的烯啶虫胺双层片，其特征在于，所述烯啶虫胺速释层及烯啶虫胺控释层中的烯啶虫胺的质量比为1∶1-1：30。
3.根据权利要求2所述的烯啶虫胺双层片，其特征在于，所述烯啶虫胺速释层及烯啶虫胺控释层中的烯啶虫胺的质量比为1:2-1:10。
4.根据权利要求3所述的烯啶虫胺双层片，其特征在于，所述烯啶虫胺速释层及烯啶虫胺控释层中的烯啶虫胺的质量比为1:2-1:5。
5.根据权利要求1所述的烯啶虫胺双层片，其特征在于，所述第一赋形剂还包括助流剂和/或驱虫杀菌助剂。
6.根据权利要求5所述的烯啶虫胺双层片，其特征在于，所述助流剂和驱虫杀菌助剂于所述烯啶虫胺速释层中的质量百分含量分别为：助流剂0-3％、驱虫杀菌助剂0.5％-2％。
7.根据权利要求1所述的烯啶虫胺双层片，其特征在于，所述第二赋形剂还包括助流剂和/或成膜剂。
8.根据权利要求7所述的烯啶虫胺双层片，其特征在于，所述助流剂和成膜剂于所述烯啶虫胺控释层中的质量含量分别为：助流剂0-3％、成膜剂0.05％-5％。
9.根据权利要求7或8所述的烯啶虫胺双层片，其特征在于，所述成膜剂中包含致孔材料，所述致孔材料为可溶性物质；所述致孔材料占所述成膜剂的质量比例为5％-50％。
10.根据权利要求1所述的烯啶虫胺双层片，其特征在于，所述烯啶虫胺双层片还包括胃溶型包衣材料，所述胃溶型包衣材料包覆于所述烯啶虫胺速释层及烯啶虫胺控释层的外周。
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