CN108026065A - 作为irak-4抑制剂的吲唑及氮杂吲唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)或(II)的吲唑和氮杂吲唑化合物及其药学上可接受的盐，以及它们抑制IRAK‑4和/或用于治疗由IRAK‑4诱导的疾病或病症的用途。

Description

作为IRAK-4抑制剂的吲唑及氮杂吲唑化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年7月15日提交的印度临时申请3630/CHE/2015的权益，该临时申请据此以引用的方式整体并入。
技术领域
本发明涉及适用于治疗癌症和与白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)相关的炎性疾病的化合物，并且更具体地是调节IRAK-4的功能的化合物。本发明还提供包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗与IRAK-4相关的疾病的方法。
背景技术
白细胞介素-1(IL-1)受体相关激酶-4(IRAK-4)是在通过Toll/IL-1受体(TIR)的信号转导中起重要作用的丝氨酸/苏氨酸激酶。多种IRAK酶是由白细胞介素-1受体(IL-1R)和Toll样受体(TLR)介导的信号转导途径中的关键组分(Janssens,S等人，Mol.Cell.11(2),2003,293–302)。哺乳动物IRAK家族中有四个成员：IRAK-1、IRAK-2、IRAK-M和IRAK-4。这些蛋白质的特征在于介导与MyD88家族衔接蛋白相互作用的典型N末端死亡结构域和位于中心的激酶结构域。已经显示IRAK蛋白以及MyD88在转导不同于源自IL-1R受体的那些的信号(包括由IL-18受体(Kanakaraj等人，J.Exp.Med.189(7),1999,1129-38)和LPS受体(Yang等人，J.Immunol.1631(2),1999,639-643)的活化触发的信号)中发挥作用。在哺乳动物IRAK家族的四个成员中，IRAK-4被认为是“主IRAK”。在过表达条件下，所有的IRAK都能介导核因子-κB(NF-κB)的活化和应激诱导的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)-信号传导级联。然而，仅IRAK-1和IRAK-4已显示出具有活跃的激酶活性。虽然IRAK-1激酶活性对于其在IL-1诱导的NF-κB活化中的功能来说可能是非必要的(Kanakaraj等人，J.Exp.Med.187(12),1998,2073–2079)和(Li等人，Mol.Cell.Biol.19(7),1999,4643–4652)，但IRAK-4需要其激酶活性用于信号转导[(Li S等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(8),2002,5567–5572)和(Lye,E等人，J.Biol.Chem.279(39)；2004,40653-8)]。鉴于IRAK-4在Toll样/IL-1R信号传导及免疫学保护中的核心作用，IRAK-4抑制剂已被推断为是炎性疾病、败血症和自身免疫性病症的有价值的治疗剂(Wietek C等人，Mol.Interv.2,2002,212–215)。
缺乏IRAK-4的小鼠是可存活的，并且响应于IL-1、IL-18或LPS显示出炎性细胞因子产生的完全消除(Suzuki等人，Nature,416(6882),2002,750-756)。类似地，缺乏IRAK-4的人类患者是严重免疫受损的，并且对这些细胞因子没有响应(Medvedev等人，J.Exp.Med.,198(4),2003,521-531和Picard等人，Science 299(5615),2003,2076-2079)。含有非活性IRAK-4的敲入小鼠完全耐受脂多糖和CpG诱导的休克(Kim TW等人，J.Exp.Med204(5),2007,1025-36)和(Kawagoe T等人，J.Exp.Med.204(5),2007,1013-1024)，并且说明IRAK-4激酶活性对于细胞因子产生、MAPK的活化以及响应于TLR配体诱导NF-κB调节型基因是必需的(Koziczak-Holbro M等人，J.Biol.Chem.282(18):2007,13552-13560)。小鼠中IRAK-4激酶(IRAK-4KI)的失活导致由于浸润性炎性细胞进入CNS减少并且抗原特异性CD4+T细胞介导的IL-17产生减少而对EAE产生抗性(Staschke等人，J.Immunol.,183(1),2009,568-577)。
晶体结构揭示，IRAK-4含有丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶两者的特性结构特征以及另外的新颖属性，包括独特的酪氨酸门卫残基(gatekeeper residue)。IRAK-4的结构分析揭示了与激酶家族的潜在相似性；ATP结合槽夹在双叶形排列之间。N末端叶主要由扭曲的五链反平行β片层和一个α螺旋组成，并且较大的C末端叶主要是α螺旋。但是，该结构揭示了IRAK-4激酶的一些独特的特征，包括来自N末端叶中的N末端延伸的另外的α螺旋、螺旋α-D与α-E之间较长的环和显著移动的螺旋αG以及其邻接的环。IRAK-4中的ATP结合位点在后部没有深袋，但具有特色的前袋。这个独特形状的结合袋为设计IRAK-4抑制剂提供了极好的机会。
IRAK-4激酶抑制剂的开发已产生了若干新类的蛋白质结合剂，它们包括噻唑和吡啶酰胺(George M Buckley等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,18(11),2008,3211-3214)、氨基苯并咪唑(Powers JP等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,16(11),2006,2842-2845)、咪唑并[1,2-a]吡啶(Buckley G M等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.18(12),2008,3656-3660)和(Buckley GM等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.18(11),2008,3291-3295)、咪唑并[1,2-b]哒嗪和苯并咪唑-吲唑(WO2008030579和WO2008030584)。显然，它们都还尚处于早期临床前阶段。
尽管关于不同的激酶抑制剂有各种公开内容，然而随着受激酶介导的疾病影响的患者数量增加，对可更有效地治疗这类疾病的更新的药物的需求似乎尚未得到满足。仍然需要可进一步适用于治疗由于各种激酶活性的变化所致的病症并具有更广泛的作用的更新的激酶抑制剂，包括多重激酶抑制剂。它们也可适用于作为其它治疗方案的一部分，单独或与本领域技术人员公知的蛋白激酶化合物组合治疗病症。
发明内容
一方面，本发明提供式(I)的吲唑及氮杂吲唑化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中
A是任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基-NRx-、任选取代的杂环烷基-NRx-、任选取代的芳基-NRx-、任选取代的杂芳基-NRx-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的芳基-O-或任选取代的杂芳基-O-；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；
B是氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、-NRaRb、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基-NRx-、任选取代的杂环烷基-NRx-、任选取代的芳基-NRx-、任选取代的杂芳基-NRx-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的芳基-O-、任选取代的杂芳基-O-；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Ry的出现；
Q不存在或是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(环烷基)烷基、-NR3R4、-O-R3或-S-R3；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；
W是N或CH；
R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的氨基烷基或-(CH2)m-R2；例如，其中每个任选的取代基独立地表示卤代、羟基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；
R2是氢、-NRaRb、烷氧基、羟基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Ry的出现；
每个R3和R4独立地选自任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基和任选取代的(杂环烷基)烷基；例如，其中每个任选的取代基独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、硝基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基和(杂芳基)烷基；
每个Ra和Rb独立地选自氢、烷基、氨基烷基、酰基和杂环基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮合起来形成任选取代的环；
Rx是氢、烷基、羟基、羟烷基、酰基或环烷基；
每个Ry和Rz独立地选自羟基、羟烷基、卤代、烷基、氧代、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘氨酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基和(杂芳基)烷基；任选其中所述羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个选自烷基、卤代、烯基、氨基、硝基、环烷基和(环烷基)烷基的取代基进一步取代；或者
Ry和Rz与它们所连接的原子合起来形成具有1-10个碳原子的烷基链；任选其中1-3个碳原子被O、NH或S置换；
m是1、2或3；且
n是1或2。
另一方面，本发明提供式(II)的吲唑及氮杂吲唑化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中
A是任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基-NRx-、任选取代的杂环烷基-NRx-、任选取代的芳基-NRx-、任选取代的杂芳基-NRx-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的芳基-O-或任选取代的杂芳基-O-；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；
B是氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、-NRaRb、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基-NRx-、任选取代的杂环烷基-NRx-、任选取代的芳基-NRx-、任选取代的杂芳基-NRx-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的芳基-O-、任选取代的杂芳基-O-；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Ry的出现；
Q不存在或是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(环烷基)烷基、-NR3R4、-O-R3或-S-R3；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；
W是N或CH；
R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的氨基烷基或-(CH2)m-R2；例如，其中每个任选的取代基独立地表示一个或多个选自卤代、羟基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基的取代基；
R2是氢、-NRaRb、烷氧基、羟基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Ry的出现；
每个R3和R4独立地选自任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基和任选取代的(杂环烷基)烷基；例如，其中每个任选的取代基独立地表示一个或多个选自烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、硝基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基和(杂芳基)烷基的取代基；
每个Ra和Rb独立地选自氢、烷基、氨基烷基、酰基和杂环基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮合起来形成任选取代的环；
Rx是氢、烷基、羟基、羟烷基、酰基或环烷基；
每个Ry和Rz独立地选自羟基、羟烷基、卤代、烷基、氧代、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘氨酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基和(杂芳基)烷基；任选其中所述羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个选自烷基、卤代、烯基、氨基、硝基、环烷基和(环烷基)烷基的取代基进一步取代；或者
Ry和Rz与它们所连接的原子合起来形成具有1-10个碳原子的烷基链；任选其中1-3个碳原子被O、NH或S置换；
m是1、2或3；且
n是1或2。
在又一方面，本发明提供包含式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和至少一种药学上可接受的赋形剂(如药学上可接受的载体或稀释剂)的药物组合物。
在又进一步的方面，本发明提供式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体用于治疗或预防由IRAK-4酶介导的疾病或病症的用途。
更具体地，本发明涉及式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体(包括其任意比例的混合物)作为用于抑制IRAK、IRAK-4或其它相关激酶的药剂的用途。
本发明的式(I)或(II)的化合物具有抑制IRAK-1或IRAK-4相关激酶的治疗作用，其适用于治疗包括但不限于以下的疾病和/或病症：癌症、过敏性疾病和/或病症、自身免疫性疾病和/或病症、与炎症和疼痛相关的炎性疾病和/或病症和/或病状、增生性疾病、造血病症、血液恶性肿瘤、骨病症、纤维化疾病和/或病症、代谢病症和/或疾病、肌肉疾病和/或病症、呼吸疾病和/或病症、肺病症、遗传发育疾病和/或病症、神经性及神经变性疾病和/或病症、慢性炎性脱髓鞘神经病变、心血管、血管或心脏疾病和/或病症、眼科/眼疾病和/或病症、伤口修复、感染及病毒性疾病。因此，一种或多种激酶的抑制将有多种治疗适应症。
具体实施方式
提供每种实施方案是为了解释本发明而不是为了限制本发明。实际上，本领域技术人员显而易见的是，在不偏离本发明的范围或实质的情况下可以对本文所述的化合物、组合物及方法进行各种修改和变化。比如，可将作为一个实施方案的一部分示出或描述的特征应用于另一实施方案以产生更进一步的实施方案。因此本发明旨在包括这类修改和变化及其等效方案。以下的详细描述中公开了或者由以下的详细描述可显而易见本发明的其它目的、特征及方面。本领域普通技术人员要理解的是，本讨论内容仅是描述示例性实施方案，并不应被解释为限制本发明更广泛的各方面。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中
A是任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基-NRx-、任选取代的杂环烷基-NRx-、任选取代的芳基-NRx-、任选取代的杂芳基-NRx-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的芳基-O-或任选取代的杂芳基-O-；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；
B是氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、-NRaRb、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基-NRx-、任选取代的杂环烷基-NRx-、任选取代的芳基-NRx-、任选取代的杂芳基-NRx-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的芳基-O-、任选取代的杂芳基-O-；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Ry的出现；
Q不存在或是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(环烷基)烷基、-NR3R4、-O-R3或-S-R3；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；
W是N或CH；
R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的氨基烷基或-(CH2)m-R2；例如，其中每个任选的取代基独立地表示卤代、羟基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；
R2是氢、-NRaRb、烷氧基、羟基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Ry的出现；
每个R3和R4独立地选自任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基和任选取代的(杂环烷基)烷基；例如，其中每个任选的取代基独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、硝基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基和(杂芳基)烷基；
每个Ra和Rb独立地选自氢、烷基、氨基烷基、酰基和杂环基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮合起来形成任选取代的环；
Rx是氢、烷基、羟基、羟烷基、酰基或环烷基；
每个Ry和Rz独立地选自羟基、羟烷基、卤代、烷基、氧代、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘氨酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基和(杂芳基)烷基；任选其中所述羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个选自烷基、卤代、烯基、氨基、硝基、环烷基和(环烷基)烷基的取代基进一步取代；或者
Ry和Rz与它们所连接的原子合起来形成具有1-10个碳原子的烷基链；任选其中1-3个碳原子被O、NH或S置换；
m是1、2或3；且
n是1或2。
在某些实施方案中，本发明提供式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中
A是任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基-NRx-、任选取代的杂环烷基-NRx-、任选取代的芳基-NRx-、任选取代的杂芳基-NRx-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的芳基-O-或任选取代的杂芳基-O-；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；
B是氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、-NRaRb、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基-NRx-、任选取代的杂环烷基-NRx-、任选取代的芳基-NRx-、任选取代的杂芳基-NRx-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的芳基-O-、任选取代的杂芳基-O-；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Ry的出现；
Q不存在或是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(环烷基)烷基、-NR3R4、-O-R3或-S-R3；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；
W是N或CH；
R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的氨基烷基或-(CH2)m-R2；例如，其中每个任选的取代基独立地表示一个或多个选自卤代、羟基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基的取代基；
R2是氢、-NRaRb、烷氧基、羟基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Ry的出现；
每个R3和R4独立地选自任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基和任选取代的(杂环烷基)烷基；例如，其中每个任选的取代基独立地表示一个或多个选自烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、硝基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基和(杂芳基)烷基的取代基；
每个Ra和Rb独立地选自氢、烷基、氨基烷基、酰基和杂环基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮合起来形成任选取代的环；
Rx是氢、烷基、羟基、羟烷基、酰基或环烷基；
每个Ry和Rz独立地选自羟基、羟烷基、卤代、烷基、氧代、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘氨酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基和(杂芳基)烷基；任选其中所述羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个选自烷基、卤代、烯基、氨基、硝基、环烷基和(环烷基)烷基的取代基进一步取代；或者
Ry和Rz与它们所连接的原子合起来形成具有1-10个碳原子的烷基链；任选其中1-3个碳原子被O、NH或S置换；
m是1、2或3；且
n是1或2。
在进一步的实施方案中，本发明提供式(I)或(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中
A是任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的环烷基；
B是氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、烷氧基、-NRaRb、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；
Q不存在或是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的环烷基；
W是N或CH；
R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的氨基烷基或-(CH2)m-R2；
R2是-NRaRb、烷氧基、羟基、杂芳基或杂环烷基；
Ra和Rb每次出现时独立地为氢、烷基、氨基烷基、酰基或杂环基；
或者Ra和Rb合起来形成任选取代的环；
m是1、2或3；且
n是1或2。
在某些实施方案中，Rx是氢、烷基、羟基、羟烷基或酰基；
在某些实施方案中，Rx是氢或烷基；
在某些实施方案中，Rx是氢。
在某些实施方案中，A是取代的，且每个取代基独立地表示Rz的出现；并且Rz如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，A是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基。在某些这类实施方案中，每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；并且Rz如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，A是任选取代的杂芳基。在某些这类实施方案中，每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；并且Rz如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，A是任选取代的5-6元杂芳基。在某些这类实施方案中，每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；并且Rz如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，A是任选取代的杂环烷基。在某些这类实施方案中，每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；并且Rz如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，A是呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、三嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噁唑基(benzoxaxolyl)、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、吡唑并吡啶基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢异吲哚基或四氢喹啉基。在某些这类实施方案中，A任选被一个或多个Rz取代；并且Rz如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，A是任选取代的噁唑基、吡啶基或吡咯并嘧啶基。在某些这类实施方案中，每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；并且Rz如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，B是取代的，且每个取代基独立地表示Ry的出现；并且Ry如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，B是任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。在某些这类实施方案中，每个任选的取代基独立地表示Ry的出现；并且Ry如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，B是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，并且被一个或多个Ry取代，其中每次出现的Ry选自羟基、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、氨基烷基和-NRaRb。
在某些实施方案中，B是-NRaRb、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基。在某些这类实施方案中，每个任选的取代基独立地表示Ry的出现，并且Ra、Rb和Ry与对式(I)或(II)所定义的相同。
在某些实施方案中，B是任选取代的杂芳基。在某些这类实施方案中，每个任选的取代基独立地选自羟基、羟烷基、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘氨酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基和(杂芳基)烷基；任选其中所述羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个选自烷基、卤代、烯基、氨基、硝基、环烷基和(环烷基)烷基的取代基进一步取代。
在某些实施方案中，B是任选取代的杂环基，如单环杂环烷基。在某些这类实施方案中，每个任选的取代基独立地选自羟基、羟烷基、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘氨酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基、(杂芳基)烷基；任选其中所述羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个选自烷基、卤代、烯基、氨基、硝基、环烷基或(环烷基)烷基的取代基进一步取代。
在某些实施方案中，Q是取代的，且每个取代基独立地表示Rz的出现；并且Rz如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，Q不存在。
在某些实施方案中，Q是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(环烷基)烷基-、-NR3R4、-O-R3或-S-R3。在某些这类实施方案中，每个任选的取代基独立地表示Rz的出现，且Rz如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，Q是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的环烷基。在某些这类实施方案中，每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；且Rz如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，Q是杂环烷基、杂芳基、芳基或环烷基，其每个被一个或多个Rz取代，其中每次出现的Rz选自卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、-NRaRb、氨基烷基、羟基和羟烷基。
在某些实施方案中，Q是含有至少一个N原子的任选取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基可被一个或两个Rz取代；且Rz如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，Q是任选取代的杂芳基，其中所述杂芳基可被一个或两个Rz取代；且Rz如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，当A是吡咯并嘧啶时，Q不存在。
在某些实施方案中，W是CH。
在某些实施方案中，W是N。
根据任何前述实施方案，式(I)的化合物是式(IA)的化合物
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中Q、B、W、R1和‘n’如在式(I)的化合物中所定义。
根据任何前述实施方案，式(I)的化合物是式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中Q、W、B、R1和‘n’如在式(I)的化合物中所定义。
根据任何前述实施方案，式(I)的化合物是式(IC)的化合物
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中Q、B、W、R2和‘m’如在式(I)的化合物中所定义。
根据任何前述实施方案，式(II)的化合物是式(IIA)的化合物
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中Q、W、B、R1和‘n’如在式(II)的化合物中所定义。
根据任何前述实施方案，式(II)的化合物是式(IIB)的化合物
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中Q、B、W、R1和‘n’如在式(II)的化合物中所定义。
根据任何前述实施方案，式(I)的化合物是式(IIC)的化合物
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中Q、W、R2和‘m’如在式(II)的化合物中所定义。
在某些实施方案中，式(I)或(II)的化合物是
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中
A是任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的环烷基；
B是氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、烷氧基、-NRaRb、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；
Q不存在或是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的环烷基；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；
W是N或CH；
R1是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烷氧基烷基、氨基烷基或-(CH2)m-R2；
R2是氢、-NRaRb、烷氧基、羟基、杂芳基或杂环烷基；
Ra和Rb每次出现时独立地为氢或烷基；或者Ra和Rb合起来形成任选取代的环；
m是1、2或3；且n是1、2或3；
条件是Rz不是烷基，如果
m是1且R2是氢；或者
m是2且R2是烷氧基的话。
根据前述实施方案，式(I)或(II)的化合物是
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中
A是任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的环烷基；
B是氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、烷氧基、-NRaRb、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；
Q不存在或是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的环烷基；
W是N或CH；
R1是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烷氧基烷基、氨基烷基或-(CH2)m-R2；
R2是氢、-NRaRb、烷氧基、羟基、杂芳基或杂环烷基；
Ra和Rb每次出现时独立地为氢或烷基；或者Ra和Rb合起来形成任选取代的环；
m是1、2或3；且n是1、2或3；
条件是Rz不是烷基，如果
m是1且R2是氢；或者
m是2且R2是烷氧基的话。
在某些实施方案中，R1是取代的，且每个取代基独立地表示卤代、羟基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。
在某些实施方案中，R1是任选取代的烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的杂环烷基或-(CH2)m-R2。在某些这类实施方案中，每个任选的取代基独立地选自卤代、羟基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基。
在某些实施方案中，R1是任选取代的杂环烷基或-(CH2)m-R2。在某些这类实施方案中，每个任选的取代基独立地表示Ry的出现；且m、R2和Ry如对式(I)或(II)所定义。
在某些优选的实施方案中，至少一个出现的R1表示-(CH2)m-R2。
在某些实施方案中，R2是-NRaRb、烷氧基、羟基、杂芳基或杂环烷基，且每个Ra和Rb独立地为氢或烷基。
在某些实施方案中，R2是取代的，每个取代基独立地表示Ry的出现，且Ry如对式(I)或(II)所定义。
在某些实施方案中，R3和R4之一或两者是取代的，其中每个任选的取代基独立地表示烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、硝基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或(杂芳基)烷基。
在式(I)或式(II)的化合物的某些实施方案中，如下定义以下的变量。
A是任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基,或任选取代的环烷基。在一些实施方案中，A上的每个任选的取代基独立地选自羟基、羟烷基、卤代、烷基、氧代、卤代烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘氨酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基和(杂芳基)烷基。
B是任选取代的烷基、烷氧基、-NRaRb、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。在一些实施方案中，B上的每个任选的取代基独立地选自羟基、羟烷基、卤代、烷基、氧代、卤代烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘氨酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基和(杂芳基)烷基。
Q不存在或是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的环烷基。在一些实施方案中，Q上的每个任选的取代基独立地选自羟基、羟烷基、卤代、烷基、氧代、卤代烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘氨酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基和(杂芳基)烷基。
W是N或CH。
R1是烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基烷基、氨基烷基或-(CH2)m-R2，且至少一个出现的R1表示-(CH2)m-R2。
R2是-NRaRb、烷氧基、羟基、杂芳基或杂环烷基。
每个Ra和Rb独立地为氢、烷基、氨基烷基、酰基或杂环基；
或者Ra和Rb与它们所连接的氮合起来形成任选取代的环。
m是1、2或3；且
n是1或2。
在某些实施方案中，R1中的两个或更多个独立地选自-(CH2)m-R2。
在某些实施方案中，如果m是2且R2是烷氧基，则R3不是烷基。
在某些实施方案中，式(I)或(II)的化合物不是
在某些实施方案中，本发明提供选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
除另有定义外，本文所用的所有技术和科学术语具有相同的含义，并且这类术语的含义在其每次出现时是独立的，并且如本文主题所属领域的技术人员通常所理解的那样。尽管如此且除另有说明外，以下的定义适用于整个说明书及权利要求书。可互换使用化学名称、常用名和化学结构来描述相同的结构。如果同时使用化学结构和化学名称来提到化学化合物，并且在结构与名称之间存在不明确性，则以结构为准。除另指出外，不管术语是单独使用还是与其它术语结合使用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。
除上下文明确另指出外，单数形式“一个(种)”和“该(所述)”涵盖复数指代项。
术语“本发明的化合物”包括式(I)的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体。
如本文所用，除另有说明外，术语“或”是指“和/或”。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且所述描述包括所述事件或情形发生的情况以及其不发生的情况。例如，“任选取代的烷基”是指当烷基可以被取代时以及烷基未被取代的事件或情形。
术语“取代的”是指具有置换主链的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。因此，任选取代的部分可以是所指示的部分有一个或多个氢被取代基置换，各取代基可以是相同的或不同的。要理解的是，“取代”或“被……取代”包括隐含的条件，即这种取代符合被取代的原子及取代基的允许价态，并且所述取代产生稳定的化合物，例如不会诸如通过重排、环化、消除等自发地经历转化。如本文所用，设想术语“取代的”包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个以及相同或不同的。就本发明的目的而言，诸如氮的杂原子可具有满足杂原子的价态的氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任何可允许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羟烷基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、环烷基和芳族或杂芳族部分。本领域技术人员要理解的是，如果适当的话，取代基本身可以被取代。除具体规定是“未取代的”外，要理解提到本文的化学部分包括取代的变体。例如，提到“芳基”基团或部分隐含地包括取代和未取代的变体两者。
如本文所用，术语“任选取代的”是指置换给定结构中相同碳上或不同碳上的一至六个氢自由基，指定取代基自由基包括但不限于：羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、卤素、烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、环烷基、环烷氧基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、-C(O)2H、-O(酰基)、-NH(酰基)、-N(烷基)(酰基)、氰基、次膦酸酯、磷酸酯、膦酸酯、磺酸酯、磺酰氨基、硫酸酯、卤代烷基或卤代烷氧基。各前述“烷基”基团的碳原子可任选被一个或多个选自O、N或S的杂原子置换。
优选地，“任选取代的”是指用上面提到的取代基置换给定结构中的一至四个氢自由基。更优选地，一至三个氢自由基被如上面提到的取代基置换。要理解的是，取代基可以被进一步取代。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括但不限于C1-C10直链烷基基团或C3-C10支链烷基基团。优选地，“烷基”基团是指C1-C6直链烷基基团或C3-C6支链烷基基团。最优选地，“烷基”基团是指C1-C4直链烷基基团或C3-C4支链烷基基团。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基等。“烷基”基团可任选被取代。
如本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团，并且旨在包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”两者，后者是指具有置换烯基基团的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。这类取代基可出现在一个或多个包括或不包括在一个或多个双键中的碳上。此外，这类取代基包括所有对烷基基团设想的那些，稳定性禁止的除外。例如，设想了烯基基团被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团取代。
术语“酰基”是指基团R-CO-，其中R是任选取代的烷基，且“烷基”基团定义如上。“酰基”基团的实例是(但不限于)CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或(CH3)2CHCO-。
如本文所用，术语“烷氧基”是指与连接至核心结构的氧原子键合的烷基基团(定义如上)。优选地，烷氧基基团具有一至六个碳原子。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基基团(定义如上)。单卤代烷基自由基例如可具有氯、溴、碘或氟原子。二卤代和多卤代烷基自由基可分别具有两个或更多个相同或不同的卤素原子。卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基等。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的氢原子中的一个或多个被一个或多个卤素取代的自由基。“卤代烷氧基”基团的代表性实例包括但不限于二氟甲氧基(-OCHF2)、三氟甲氧基(-OCF3)或三氟乙氧基(-OCH2CF3)。
如本文所用，单独或与其它术语结合的术语“芳基”意指含有一个或两个环的6至10元碳环芳族体系，其中这类环可以是稠合的。术语“稠合”意指通过与第一个环共同具有两个相邻的原子而连接或形成第二个环。术语“稠合”等同于术语“稠(condensed)”。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基或茚满基。除另有规定外，本文所述的所有芳基基团可任选被取代。
术语“胺”和“氨基”是本领域中公认的，并且是指未取代的和取代的胺两者及其盐，例如可由下式表示的部分
其中每个R10独立地表示氢或烃基基团，或者两个R10与它们所连接的N原子合起来形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，“氨基烷基”是指如上所定义的氨基基团，其中一个或两个氢原子被烷基基团取代。烷基基团的碳原子连接于母体分子基团。
如本文所用，“硝基”是指–NO2基团。
如本文所用，“烷基氨基”和“环烷基氨基”是指–N-基团，其中所述基团的氮原子分别连接至烷基或环烷基。“烷基氨基”和“环烷基氨基”的代表性实例包括但不限于-NHCH3和-NH-环丙基。氨基基团可任选被一个或多个合适的基团取代。
如本文所用，单独或与其它术语结合的术语“环烷基”意指C3-C10饱和环状烃环。环烷基可以是通常含有3至7个碳环原子的单环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基或者可以是多环的或含有不只一个环。多环环烷基的实例包括桥连、稠合及螺环碳环基。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN基团。
如本文所用，术语“羟基”(hydroxy/hydroxyl)是指-OH基团。
如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。
如本文所用，术语“氧代”是指＝O基团。
如本文所用，术语“羟烷基”(hydroxyalkyl/hydroxylalkyl)意指被一个或多个羟基基团取代的烷基，其中烷基基团定义如上。“羟烷基”的实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、丙-2-醇等。
如本文所用的术语“酯”是指基团-C(O)OR11，其中R11表示烃基基团。
如本文所用的术语“硫酯”是指基团—C(O)SR11或—SC(O)R11，其中R11表示烃基。
如本文所用的术语“甘氨酸酯”是指基团-C(O)ONH2(CH2)。
如本文所用，单独或与其它术语结合的术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指3至15元的非芳族饱和或部分饱和的单环或多环状环体系，具有至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH和C(O)的杂原子或杂基团，其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。术语“杂环烷基”还指具有至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或C(O)的杂原子或杂基团的桥连双环状环体系。“杂环烷基”的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二噁烷基、二氧桥硫代吗啉基(dioxidothiomorpholinyl)、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、吲哚啉基、吲哚啉基甲基、氮杂双环辛烷基、吖辛因基、色满基、呫吨基及其N-氧化物。杂环烷基取代基的连接可经由碳原子或杂原子发生。杂环烷基基团可任选被一个或多个前述基团取代。优选地，“杂环烷基”是指选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二噁烷基及其N-氧化物的5至6元环。所有杂环烷基任选被一个或多个前述基团取代。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有5至20个环原子、优选5至10个环原子的芳族杂环状环体系，其可以是单环杂芳基或稠合在一起或共价联接的双环杂芳基或多环杂芳基。环可含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中N或S原子任选被氧化，或者N原子任选被季铵化。可使杂芳基部分的任意合适的环位置与母体分子结构共价联接。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、三嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、吡唑并吡啶基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基或吡咯并嘧啶基。所有杂芳基任选被一个或多个前述基团取代。
如本文所用，术语“杂环基”包括“杂环烷基”和“杂芳基”的定义。
如本文所用，术语“烷氧基烷基”、“(环烷基)烷基”、“芳基烷基”、“(杂环烷基)烷基”或“杂芳烷基”是指分别被烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基进一步取代的烷基基团，其中烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基定义如上。
如本文所用，术语“包含”(comprise/comprising)通常以包括的意义使用，也就是说允许存在一种或多种特征或组分。
如本文所用，术语“包括”以及其它形式(including/include/includes/included)不是限制性的。
短语“药学上可接受的”在本文中用来指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的有益效果/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指通过使本发明的化合物与合适的酸或碱反应获得的产物。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机碱的那些，如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、Zn和Mn盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为与无机酸形成的氨基基团的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。本发明的某些化合物(式(I)的化合物)可与诸如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺或二甲双胍的各种有机碱形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌盐。
如本文所用，术语“立体异构体”是用于单独的式(I)或式(II)的化合物的所有异构体的术语，所述异构体不同的仅是它们的原子在空间中的取向。术语立体异构体包括式(I)或式(II)的化合物的镜像异构体(对映异构体)、式(I)或式(II)的化合物的镜像异构体的混合物(外消旋体、外消旋混合物)、式(I)或式(II)的化合物的几何(顺式/反式或E/Z、R/S)异构体以及式(I)或式(II)的化合物的具有彼此非镜像的不只一个手性中心的异构体(非对映异构体)。
术语“治疗”(treatment/treating)意指对哺乳动物中的疾病、病症或病状的任何治疗，包括：(a)抑制疾病，即减缓或阻止临床症状的发展；和/或(b)缓解疾病，即使临床症状消退，和/或(c)减轻或消除疾病和/或其伴随症状。
如本文所用，术语“预防”(prevent/preventing/prevention)是指预防疾病和/或其伴随症状的发作或阻止受试者得病的方法。如本文所用，“预防”(prevent/preventing/prevention)还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作以及降低受试者得病的风险。
如本文所用，与“患者”可互换用的术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物，且最优选是人。受试者包括灵长类动物及其它哺乳动物，如马、牛、猪和绵羊；以及一般的家禽和宠物。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体；或包含式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的组合物的量，所述量在罹患由激酶、特别是IRAK或IRAK-4酶介导的疾病或病症的特定患者中有效产生所需的治疗反应。特别地，术语“治疗有效量”包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的量，其在施用时在受试者中诱导要治疗的疾病或病症的积极性改变，或者足以预防所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的发展或在某种程度上减轻所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。关于化合物的治疗量，在合理的医学判断范围内，用于治疗受试者的化合物的量足够低以避免不适当的或严重的副作用。化合物或组合物的治疗有效量可随所治疗的特定病状、所治疗或预防的病状的严重程度、治疗的持续时间、并行疗法的性质、受试者的年龄和身体状况以及所利用的特定药学上可接受的载体中所使用的具体化合物或组合物而有所不同。
在某些实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体或稀释剂掺和的本文所述的化合物。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定成分的产品以及任何直接或间接由指定成分的组合得到的产品。
如本文所用，术语“药物组合物”是指含有治疗有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体的组合物。
可例如以片剂、包衣片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或酏剂的形式口服施用本发明的药物组合物。然而，施用也可例如以栓剂的形式经直肠实施；或以可注射的无菌溶液剂或混悬剂的形式肠胃外实施，例如静脉内、肌内或皮下实施；或例如以软膏剂或乳膏剂或透皮物的形式、以贴剂的形式局部实施；或例如以气雾剂或鼻腔喷雾剂的形式按其它方式实施。
药物组合物通常含有约1重量％至约99重量％、例如约5重量％至约75重量％或约10重量％至约30重量％的式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐。药物组合物中式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐的量可在约1mg至约1000mg或约2.5mg至约500mg或约5mg至约250mg范围内或者在属于约1mg至约1000mg或高于或低于前面提到的范围的更宽范围以内的任何范围内。
本发明还提供配制作为用于药物施用所公开的化合物的方法。
可利用本发明的组合物和方法来治疗有需要的受试者。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物，如人或非人哺乳动物。当对诸如人的动物施用组合物或化合物时，其优选作为包含例如式(I)或(II)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物施用。药学上可接受的载体是本领域中公知的，并且包括例如水溶液，如水或生理缓冲盐水，或其它溶剂或媒介物，如二醇、甘油、诸如橄榄油的油或可注射的有机酯。载体、稳定剂和佐剂的实例可见于文献Osol,A.和J.E.Hoover等人(编著)，Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版，Easton,Mack Publ.Co.,PA[1975]。
在优选的实施方案中，当这类药物组合物用于人类施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，诸如避免输送或扩散通过上皮屏障的注射或植入的途径)时，水溶液是无热原的或基本上无热原的。可选择赋形剂例如以实现药剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可呈剂量单位形式，如片剂、胶囊剂(包括撒布胶囊剂和明胶胶囊剂)、颗粒剂、复水用冻干物(lyophile)、粉剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物也可存在于透皮递送系统(例如，皮肤贴剂)中。组合物也可存在于适合局部施用的溶液(如滴眼液)中。
药学上可接受的载体可含有起例如稳定、增加溶解度或增加化合物(如本发明的化合物)的吸收作用的生理学上可接受的试剂。这类生理学上可接受的试剂包括例如碳水化合物(如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的试剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。药物组合物的制剂可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其它聚合物基质，其可在其中掺有例如本发明的化合物。例如包含磷脂或其它脂质的脂质体是无毒的、生理学上可接受的和可代谢的载体，其制备和施用相对简单。
如本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。每种载体在与制剂的其它成分相容以及不伤害或危害患者的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中使用的其它无毒相容性物质。
可通过任意多种施用途径对受试者施用药物组合物(制剂)，包括例如口服(例如，如在水性或非水性溶液或混悬液中的灌服剂、片剂、胶囊剂(包括撒布胶囊剂和明胶胶囊剂)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于对舌头施加的糊剂)；通过口腔粘膜(例如，舌下)吸收；经肛门、直肠或阴道(例如，作为阴道栓、乳膏剂或泡沫剂)；肠胃外(包括肌内、静脉内、皮下或鞘内，例如无菌溶液剂或混悬剂)；经鼻；腹膜内；皮下；透皮(例如对皮肤施加的贴剂)；和局部(例如，作为对皮肤施加的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂或作为滴眼液)。也可将化合物配制成用于吸入。在某些实施方案中，可将化合物简单地溶解或混悬在无菌水中。适当的施用途径及适合其的组合物的细节可见于例如6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896号美国专利以及其中引用的专利。
制剂可方便地以单位剂型存在，并且可通过药学领域中公知的任何方法进行制备。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用模式而有所不同。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常是产生治疗效果的化合物的量。一般地，以百分之百计，此量将在约1％至约99％的活性成分范围内，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(如本发明的化合物)与载体和任选一种或多种辅助成分结合的步骤。一般来说，通过均匀且紧密地使本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体或两者结合，然后如果需要的话，将产物成形，由此制备所述制剂。
适合口服施用的本发明的制剂可呈胶囊剂(包括撒布胶囊剂和明胶胶囊剂)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、冻干物、粉剂、颗粒剂的形式，或作为水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口水等，各自含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用组合物或化合物。
为制备用于口服施用的固体剂型(胶囊(包括撒布胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或任何以下物质混合：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘结剂，举例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，举例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，如改性及未改性的环糊精；和(11)着色剂。在胶囊剂(包括撒布胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，也可将相似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
可通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备片剂。可使用粘结剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性或分散剂制备压制片剂。可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备模制片剂。
可任选将药物组合物的片剂及诸如糖锭剂、胶囊剂(包括撒布胶囊剂和明胶胶囊剂)、丸剂和颗粒剂的其它固体剂型刻划或制备成具有包衣和壳，如肠溶包衣及药物配制领域中公知的其它包衣。也可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需的释放曲线)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体配制它们，以便提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。在临使用前可通过例如经细菌截留过滤器过滤或者通过掺入可溶于无菌水的无菌固体组合物形式的灭菌剂或一些其它无菌可注射介质来将它们灭菌。这些组合物还可任选含有遮光剂，并且可以是这样的组合物，即它们仅或优先在胃肠道的某个部分中任选以延迟的方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。如果适当的话，活性成分也可与一种或多种上述赋形剂呈微胶囊化形式。
适用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、复水用冻干物、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，举例如水或其它溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
混悬剂除了活性化合物外还可含有助悬剂，举例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及它们的混合物。
用于经直肠、阴道或尿道施用的药物组合物的制剂可作为栓剂呈现，可通过将一种或多种活性化合物与包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯的一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备所述栓剂，并且所述栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中将融化并释放活性化合物。
用于对口施用的药物组合物的制剂可作为嗽口水、口腔喷雾剂或口腔软膏剂呈现。
或者或另外，可将组合物配制成用于经由导管、支架、丝线或其它管腔内装置递送。经由这类装置的递送可特别适用于对膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠递送。
适合经阴道施用的制剂还包括含有本领域中已知适当的这类载体的阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
用于局部或透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂除了活性化合物外还可含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。
粉剂和喷雾剂除了活性化合物外还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有对身体提供本发明的化合物的受控递送的附加优点。可通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中来制备这类剂型。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制这种通量率。
眼科制剂、眼用软膏剂、粉剂、溶液剂等也被认为涵盖在本发明的范围内。2005/0080056、2005/0059744号美国公开和6,583,124号美国专利中描述了示例性眼科制剂，上述内容以引用的方式并入本文。如果需要的话，液体眼科制剂具有与泪液、房水或玻璃体液类似的性质，或者与这类液体相容。优选的施用途径是局部性施用(例如，局部施用，如滴眼液，或经由植入物施用)。
如本文所用的短语“肠胃外施用”和“肠胃外施用的”意指经肠和局部施用以外的施用模式，通常是通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射及输注。
适合肠胃外施用的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液组合，或可在临使用前复水成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质或助悬或增稠剂。
可用在本发明的药物组合物中的合适的水性及非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物以及植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。可例如通过使用诸如卵磷脂的包衣物质、在分散体的情况下通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
这些组合物还可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗细菌和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)来确保防止微生物的作用。还可取的是将诸如糖、氯化钠等的等渗剂包括在组合物里。此外，可通过包含诸如单硬脂酸铝和明胶的延迟吸收的试剂来使可注射的药物形式的吸收延长。
在一些情况下，为了延长药物的效果，可取的是减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶物质的液体混悬液来实现。药物的吸收速率于是取决于其溶解速率，这又取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或混悬在油媒介物中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解的聚合物中形成主题化合物的微胶囊化基质来制备可注射的储库(depot)形式。根据药物与聚合物的比率及所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。
为了用于本发明的方法，可将活性化合物本身或作为含有例如约0.1至约99.5％(更优选约0.5至约90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物给药。
也可通过可再装填或可生物降解的装置来提供引入的方法。近年来已经开发了各种缓释聚合物装置并针对药物(包括蛋白质性生物药物)的受控递送进行了体内测试。可使用包括可生物降解的及不可降解的聚合物在内的多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)来形成用于在特定靶位点持续释放化合物的植入物。
可改变药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便获得针对特定的患者、组合物和施用方式能有效取得所需治疗反应而对患者无毒的活性成分的量。
选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性、施用的途径、施用的时间、所使用的特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所使用的特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗的患者的年龄、性别、体重、状态、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以很容易地确定和开出所需的药物组合物的治疗有效量。例如，医师或兽医可按低于为取得所需治疗效果所要求的水平开始药物组合物或化合物的剂量，并逐渐增加剂量，直到取得所需的效果。通常要理解的是，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其它因素可包括但不限于患者病状的严重程度、所治疗的病症、化合物的稳定性以及(如果需要的话)与本发明的化合物一起施用的别的类型的治疗剂。可通过多次施用药剂来递送较大的总剂量。确定疗效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等人，(1996)Harrison'sPrinciples of Internal Medicine第13版，1814-1882，以引用方式并入本文)。
一般来说，用在本发明的组合物和方法中的活性化合物的合适日剂量将是能有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量将通常取决于上述因素。
如果需要的话，可任选以单位剂型在整天当中以适当的间隔按分开施用的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量来施用活性化合物的有效日剂量。在本发明的某些实施方案中，可每日两次或三次施用活性化合物。在优选的实施方案中，将每日一次施用活性化合物。
接受这种治疗的受试者或患者是有需要的任何动物，包括灵长类动物，优选人，以及其它哺乳动物，如马、牛、猪、绵羊、家禽和一般的宠物。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
可将本发明的化合物与一种或多种其它药物组合施用(1)以补充和/或增强本发明的化合物的预防性和/或治疗性药效的预防和/或治疗功效，(2)以调节本发明的预防性和/或治疗性化合物的药效动力学、改善其吸收或减少其剂量，和/或(3)以减少或减轻本发明的预防性和/或治疗性化合物的副作用。如本文所用，短语“联合施用”是指任何形式的施用两种或更多种不同的治疗性化合物，使得在先前施用的治疗性化合物在体内仍有效的同时施用第二种化合物(例如，两种化合物在患者中同时有效，其可能包括两种化合物的协同作用)。例如，可以相伴或相继地在同一制剂中或者在分开的制剂中施用不同的治疗性化合物。在某些实施方案中，不同的治疗性化合物彼此可在一小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用。因此，接受这种治疗的个体可受益于不同治疗性化合物的联合作用。可通过相同或不同的途径以及相同或不同的方法施用各化合物。
包含本发明的化合物及其它药物的相伴药物可作为其中在单一制剂中含有两种组分的组合制剂施用或者作为分开的制剂施用。通过分开的制剂施用包括同时施用和或施用以一定的时间间隔分开的制剂。在以一定的时间间隔施用的情况下，可首先施用本发明的化合物，接着施用别的药物，或者可首先施用别的药物，接着施用本发明的化合物，只要在联合疗法期间的至少一些时间当中这两种化合物在患者中同时有效即可。可通过相同或不同的途径以及相同或不同的方法执行各药物的施用方法。
可基于已经临床使用的剂量来适当地选择其它药物的剂量，或者其可以是在与本发明的化合物组合施用时有效的减少的剂量。可根据要给其施用的受试者的年龄和体重、施用方法、施用时间、要治疗的病症、症状及其组合来适当地选择本发明的化合物和其它药物的配合比率。例如，基于1质量份本发明的化合物，其它药物的用量可以是约0.01至约100质量份。其它药物可以是适当比例的两种或更多种药物的组合。补充和/或增强本发明的化合物的预防和/或治疗功效的其它药物不仅包括已经被发现的药物，而且还包括将来可能被发现的药物。
经这种相伴使用能发挥预防和/或治疗作用的疾病不受特别的限制。相伴药物可用于治疗本文讨论的任何疾病，只要其补充和/或增强本发明的化合物的预防和/或治疗功效即可。
例如，在涉及治疗癌症的本发明的方法中，相伴地或以混合物形式使用单一药物组合物或不同药物组合物的组合，可将本发明的化合物与现有的化学治疗剂联合使用。化学治疗剂的实例包括烷基化剂、亚硝基脲剂、抗代谢物、抗癌抗生素、植物来源的生物碱、拓扑异构酶抑制剂、激素药物、激素拮抗剂、芳香酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、铂络合物衍生物、其它免疫治疗药物及其它抗癌药物。进一步地，相伴地或以混合物形式，可将本发明的化合物与诸如白血球减少症(嗜中性白血球减少症)治疗药物、血小板减少症治疗药物、止吐药和癌症疼痛干预药物的癌症治疗辅助药联合施用。可与本发明的化合物联合施用的化学治疗剂包括：氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、bcg、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡非佐米、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、去甲氧基绿胶霉素(demethoxyviridin)、地塞米松、二氯乙酸盐、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、多柔比星、表柔比星、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、金雀异黄素、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、伊诺替康(ironotecan)、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、二甲双胍、氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、帕米磷酸二钠(pamidronate)、喷司他丁、哌立福辛、普卡霉素、泊马度胺、卟吩姆、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、苏拉明、它莫西芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、二氯二茂钛、拓扑替康、曲妥珠单抗、维甲酸、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。
在某些实施方案中，可将本发明的化合物与癌症治疗的非化学方法联合施用。在某些实施方案中，可将本发明的化合物与放射疗法联合施用。在某些实施方案中，可将本发明的化合物与外科手术、与热消融、与聚焦超声疗法、与冷冻疗法或与这些的任意组合联合施用。
在某些实施方案中，可将本发明的不同化合物与本发明的一种或多种其它化合物联合施用。此外，可将这类组合与其它治疗剂联合施用，所述其它治疗剂如适合治疗癌症、免疫或神经疾病的其它药剂(如上面确认的药剂)。在某些实施方案中，与本发明的化合物联合施用一种或多种另外的化学治疗剂提供协同作用。在某些实施方案中，联合施用一种或多种另外的化学治疗剂提供累加作用。
用于联合疗法的药物包括例如抗细菌剂、抗真菌剂、抗生素、镇静剂、麻醉剂、抗抑郁药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗原生动物药、降血压利尿药、抗凝血药、安定药、抗精神病药、抗肿瘤药物、降血脂药物、肌肉松弛药、抗癫痫药物、镇咳和祛痰药物、抗过敏药物、强心剂、降血压利尿药、心律失常的治疗药物、血管扩张药、血管收缩药、糖尿病的治疗药物、抗麻醉药、维生素、维生素衍生物、抗哮喘药、特应性皮炎的治疗剂、尿频/尿失禁的治疗剂、止痒药物、过敏性鼻炎的治疗剂、血压增高药、内毒素拮抗剂或抗体、信号转导抑制剂、抗炎性介体活性的抑制剂、炎性介体活性的抑制剂、抑制炎性介体活性的抗体、抑制抗炎性介体活性的抗体等。
在某些实施方案中，本发明涉及用作药剂的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在进一步的实施方案中，本发明涉及治疗受试者中的IRAK-4介导的病症或疾病或病状的方法，包括施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IA)、(IIA)、(IB)、(IIB)、(IC)或(IIC)的化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗受试者中由MyD88介导的病症或疾病或病状的方法，包括施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IA)、(IIA)、(IB)、(IIB)、(IC)或(IIC)的化合物。
在某些实施方案中，IRAK-4介导的病症或疾病或病状选自癌症、神经变性病症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、炎性病症、遗传性病症、激素相关性疾病、代谢病症、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病症、增殖性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱导的血小板聚集、肝脏疾病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症和CNS病症。
在某些实施方案中，IRAK-4介导的病症或疾病或病状选自癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢病症、遗传性病症、激素相关性疾病、免疫缺陷病症、与细胞死亡相关的病状、破坏性骨病症、凝血酶诱导的血小板聚集、肝脏疾病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状和心血管病症。
在任何前述实施方案中，癌症或增殖性病症可选自实体肿瘤、良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、胃癌、阴道癌、卵巢癌、胃肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、颈部和头部肿瘤、表皮增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金(Hodgkins)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkins)、乳房癌、滤泡癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤；选自白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulnemia)(WM)、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤的血液恶性肿瘤。
在任何前述实施方案中，神经变性疾病可选自阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、脑缺血以及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、缺氧、癫痫和移植物抗宿主病引起的神经变性疾病。
在任何前述实施方案中，炎性病症可选自眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎、春季结膜炎、过敏性鼻炎、自身免疫性血液病症(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-强森综合症(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease))、肠易激综合症、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾脏病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病、格雷夫斯病(Grave's disease)、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、舍格伦综合症(Sjogren's syndrome)、间质性肺纤维化、银屑病性关节炎、全身性幼年特发性关节炎、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球性肾炎(例如，包括特发性肾病综合症或微小病变性肾病)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、头痛、疼痛、复杂性局部疼痛综合症、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病(Behcet'sdisease)、色素失禁症、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红血球过多、超敏反应、过敏症、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱导的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、酸诱导的肺损伤、肺动脉高压症、多发性神经病变、白内障、与全身性硬化结合的肌肉发炎、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、扁平苔癣、阑尾炎、特应性皮炎、哮喘、过敏症、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、幼年类风湿性关节炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis)、肺部感染(pneumonia)、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、Cryopyrin相关周期性综合症(CAPS)和骨关节炎。
在优选的实施方案中，本发明涉及治疗受试者中由MyD88的L265P体细胞突变介导的病症或疾病或病状的方法，包括施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IA)、(IIA)、(IB)、(IIB)、(IC)或(IIC)的化合物。
与MYD88突变相关的这类病症、疾病或病状包括癌症、炎性病症(如溃疡性结肠炎)、自身免疫性疾病、代谢病症、遗传性病症、激素相关性疾病、免疫缺陷病症、与细胞死亡相关的病状、破坏性骨病症、凝血酶诱导的血小板聚集、肝脏疾病和心血管病症。
在任何前述实施方案中，由MyD88的L265P体细胞突变介导的疾病是血液肿瘤，如淋巴瘤。在优选的实施方案中，由MyD88的L265P体细胞突变介导的疾病是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(IA)、(IIA)、(IB)、(IIB)、(IC)或(IIC)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其用于治疗癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢病症、遗传性病症、激素相关性疾病、免疫缺陷病症、与细胞死亡相关的病状、破坏性骨病症、凝血酶诱导的血小板聚集、肝脏疾病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状和心血管病症。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(IA)、(IIA)、(IB)、(IIB)、(IC)或(IIC)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢病症、遗传性病症、激素相关性疾病、免疫缺陷病症、与细胞死亡相关的病状、破坏性骨病症、凝血酶诱导的血小板聚集、肝脏疾病和心血管病症。
一些实施方案提供在表达IRAK-4的细胞中抑制IRAK-4介导的信号传导的方法，包括使所述细胞与至少一种如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体接触。
可采用以下的一般方法及程序，由容易得到的起始物质制备式(I)或(II)的IRAK-4抑制剂化合物。要理解的是，在给出了典型或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除另有说明外，也可采用其它实验条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但这类条件可由本领域技术人员采用常规的优化程序予以确定。此外，通过利用详述的程序，本领域的普通技术人员可制备本文要求保护的本发明的另外的化合物。除另指出外，所有的温度均为摄氏度(℃)。
在某些实施方案中，本发明的化合物也可在构成这类化合物的一种或多种原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明还涵盖本发明的化合物的同位素标记的变体，除了实际上化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与所述原子在自然界中常见的主要原子质量或质量数不同的原子置换以外，其与本文中叙述的化合物相同。如所指定的任何特定原子或元素的所有同位素均涵盖在本发明的化合物及其用途的范围内。可结合到本发明的化合物当中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。通常可按照与下文的方案中和/或实施例中公开的那些类似的程序，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记的化合物。
使用以下设备获得实施例中提供的MS(质谱)数据：
API 2000LC/MS/MS/Triplequad、
Agilent(1100)Technologies/LC/MS/DVL/Singlequad和
Shimadzu LCMS-2020/Singlequad。
使用设备-1H-NMR：Varian-300、400和600MHz获得实施例中提供的NMR数据。
整个说明书中使用的缩写可按其特定的含义总结在下文中。
℃(摄氏度)；δ(Δ)；％(百分比)；Ac2O(乙酸酐)；(BOC)2O(Boc酸酐)；bs(宽单峰)；CDCl3(氘化氯仿)；CH2Cl2/DCM(二氯甲烷)；DAST(三氟化二乙氨基硫)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；DIPEA/DIEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMAP(二甲基氨基吡啶)；(DMSO-d6(氘化DMSO)；d(双峰)；dd(双重双峰)；EDCI.HCl(1-(3-二甲基氨丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Fe(铁粉)；g或gm(克)；HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐)；H或H2(氢)；H2O(水)；HOBt(1-羟基苯并三唑)；H2SO4(硫酸)；HCl(盐酸)；h或hr(小时)；Hz(赫兹)；HPLC(高效液相色谱法)；J(偶合常数)；K2CO3(碳酸钾)；KOAc(乙酸钾)；KNO3(硝酸钾)；LiOH(氢氧化锂)；MeOH/CH3OH(甲醇)；mmol(毫摩尔)；M(摩尔)；mL(毫升)；mg(毫克)；m(多重峰)；mm(毫米)；MHz(兆赫兹)；min(分钟)；NaH(氢化钠)；NaHCO3(碳酸氢钠)；Na2SO4(硫酸钠)；N2(氮)；NMR(核磁共振波谱法)；Pd/C(钯碳)；Pd(PPh3)2Cl2(双(三苯基膦)二氯化钯(II))；Pd(OAc)2(二乙酸钯)；Pd(dppf)Cl2(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)；Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))；prep.HPLC制备型HPLC；RT(室温)；RM(反应混合物)；S(单峰)；TBAF(四正丁基氟化铵)；TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基氯)；TEA(三乙胺)；TLC(薄层色谱法)；THF(四氢呋喃)；TFA(三氟乙酸)；t(三重峰)；Zn(CN)2(氰化锌)。
方案1：
方案1中描述了合成通式(I)的化合物的第一种一般方法。可通过与适当的硼酸和胺化合物偶联由式(i)或(xiii)的化合物得到式(ii)的化合物。可通过使用适当的碱如碳酸钾或氢化钠及合适的烷基卤化物，通过式(ii)的化合物的烷基化得到式(iii)的化合物。可用合适的还原剂如Fe粉和HCl还原式(iii)的化合物，得到式(iv)的化合物，其经使用文献中已知的标准酰胺偶联试剂与式(v)的合适的酸进行酰胺偶联，可得到式(I)的化合物。
方案2：
按两种方式完成式(i)的化合物的合成。可通过使用Fe粉和HCl还原式(vi)的化合物，得到式(vii)的化合物，其经在一定温度下与Ac2O、KOAc和硝酸异戊酯进一步反应，可得到式(viii)的化合物。式(viii)的化合物经硝化可得到式(i)的化合物。在其它实施方案中，式(ix)的化合物经硝化可得到式(x)的化合物，可使其在150℃下在合适的溶剂如DMF中与肼反应，得到式(i)的化合物。
方案3：
可按照下面的方案3中给出的程序制备式(xiii)的化合物。
式(xi)的化合物可被硝酸钾和硫酸硝化，得到式(xii)的化合物，其经在一定温度下与一水合肼进一步反应，可得到式(xiii)的化合物。
方案4：
可在60℃下在合适的溶剂如THF中使式(1)的化合物与一水合肼反应，得到式(2)的化合物。可通过使用适当的碱如碳酸钾或氢化钠及合适的烷基卤化物，通过式(2)的化合物的烷基化得到式(3)的化合物。可通过与适当的胺偶联由式(3)的化合物得到式(4)的化合物。式(4)的化合物可被硝酸钾和硫酸硝化，得到式(5)的化合物。可用合适的还原剂如锌和氯化铵还原式(5)的化合物，得到式(6)的化合物，其经使用文献中已知的标准酰胺偶联试剂与合适的酸进行酰胺偶联，可得到式(7)的化合物。
通过与WO2011/043371和WO2013/59587中所述类似的程序，在合适的反应条件下适当地改变反应物、试剂的量，由此制备下面的中间体。在此将化合物的物理化学特性总结在下表中。
实施例1
2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(6-(4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
步骤-1：2-氟-4-(4-羟基哌啶-1-基)-5-硝基苯甲醛的合成
向2,4-二氟-5-硝基苯甲醛(2gm，10.6mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.771gm，12.8mmol)和4-羟基哌啶(1.08gm，10.6mmol)，并将混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用冰水淬灭，用EtOAc萃取；用盐水溶液洗涤；经无水Na2SO4干燥并蒸馏出溶剂。使用在己烷中的80％乙酸乙酯作为洗脱液，通过60-120硅胶柱色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(1.5gm，54％)。LCMS:m/z＝269.1(M+1)+。
步骤-2：4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氟-5-硝基苯甲醛的合成
向2-氟-4-(4-羟基哌啶-1-基)-5-硝基苯甲醛(1.5gm，5.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加TBDMS氯化物(1.007gm，6.7mmol)和咪唑(951mg，13.9mmol)，并在RT下搅拌2h。将反应物料用水淬灭并用乙酸乙酯萃取，得到粗产物。使用在己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱液，通过60-120硅胶柱色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(1gm，48％)。LCMS:m/z＝383.2(M+1)+。
步骤-3：6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-硝基-1H-吲唑的合成
在75℃下使用在THF(15mL)中的水合肼(261mg，5.2mmol)将4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氟-5-硝基苯甲醛(1gm，2.61mmol)环化4h。将反应混合物蒸馏并用水稀释，过滤形成的固体，得到粗标题化合物(1gm)。LCMS:m/z＝377.2(M+1)+。
步骤-4：6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑和6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的合成
在RT下使用在THF(20mL)中的氢化钠(255mg，5.31mmol)和甲基碘(755mg，5.31mmol)将6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-硝基-1H-吲唑(1gm，2.65mmol)甲基化30分钟，得到粗产物。使用在己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(异构体A 320mg)。用在己烷中80％的乙酸乙酯进一步洗脱得到异构体B(600mg，90％)。LCMS:m/z＝391.2(M+1)+。
步骤-5：6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺的合成
用在THF/水(10/2mL)中的锌粉(1.17g，18.414mmol)和氯化铵(1.98g，36.814mmol)还原6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-5-硝基-2H-吲唑(900mg，2.301mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将过量的催化剂过滤，将滤液蒸馏，得到粗标题化合物(800mg，96.33％)。LCMS:m/z＝361.2(M+1)+。
步骤-6：2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(6-(4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
使用在DMF(5mL)中的HATU(80mg，0.211mmol)、DIPEA(73mg，0.564mmol)，使6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-2H-吲唑-5-胺(51mg，0.141mmol)与2-(2-乙酰氨基吡啶-3-基)噁唑-4-羧酸[按照WO2011/043371中报道的程序制备](39mg，0.141mmol)偶联，并在室温下搅拌12h。将反应混合物用冰水淬灭并过滤固体，得到粗化合物(70mg)。LCMS:m/z＝547.3(M+1)+。然后将所得到的化合物用甲醇性HCl处理，得到标题化合物(25mg，49％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.20(bs,1H),9.07(s,1H)8.55-8.53(d,1H),8.47(bs,2H),8.29-8.28(d,1H),8.01(s,1H),7.50(bs,1H),7.06-7.02(t,2H),4.03(s,5H),3.09(bs,2H),2.80(bs,2H),1.93(bs,2H),1.69(bs,2H),LCMS:m/z＝434.1(M+1)+；HPLC:94.68％。
通过与实施例1中所述类似的程序，在合适的反应条件下适当地改变反应物、试剂的量，由此制备下面的化合物。在此将化合物的物理化学特性总结在下表中。
实施例8
N-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
步骤-1：6-氟-3-甲基-1H-吲唑的合成
向1-(2,4-二氟苯基)乙-1-酮(2gm，12.81mmol)在DMF(10mL)上的搅拌溶液中添加水合肼(1.28gm，25.62mmol)，并在120℃下搅拌14h。将反应混合物用冷水稀释并将固体过滤，得到粗产物。将此通过硅胶柱色谱法且用在己烷中的30％乙酸乙酯进行纯化，得到标题产物(1.6gm，83.20％)。LCMS:m/z＝151.2(M+1)+。
步骤-2：6-氟-3-甲基-5-硝基-1H-吲唑的合成
将6-氟-3-甲基-1H-吲唑(1.6gm，10.6mmol)添加到KNO3(1.292gm，12.7mmol)和硫酸(20mL)中，并在RT下搅拌2h。然后将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc稀释，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。浓缩后，通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(650mg，粗品)，其不经纯化即用于下一步。
步骤-3：6-氟-1,3-二甲基-5-硝基-1H-吲唑的合成
在RT下使用在THF(100mL)中的氢化钠(7.4g，153.814mmol)和甲基碘(21.8g，153.814mmol)将6-氟-3-甲基-5-硝基-1H-吲唑(15g，76.923mmol)甲基化2h。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc稀释，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥，得到粗产物。浓缩后，通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。使用在己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化粗品，得到标题产物(8g，50％)。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.53-8.50(d,1H),7.13-7.10(d,1H),4.00(s,3H),2.60(s,3H)HPLC:99.18％。
步骤-4：(1-(1,3-二甲基-5-硝基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲醇的合成
向6-氟-1,3-二甲基-5-硝基-1H-吲唑(8gm，38.277mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加哌啶-4-基甲醇(5.2g，45.93mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌12h。然后将反应混合物冷却到RT并用水稀释。将固体过滤并在真空下干燥，得到粗化合物。使用在己烷中的80％乙酸乙酯作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗品，得到标题化合物(11g，48.87％)。LCMS:m/z＝305(M+1)+。HPLC:96.75％。
步骤-5：6-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二甲基-5-硝基-1H-吲唑的合成
向(1-(1,3-二甲基-5-硝基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲醇(5g，16.44mmol)在DMF(45mL)中的溶液中添加DMAP(2g，16.44mmol)、TBDMS氯化物(4.96g，32.894mmol)和咪唑(1.68g，24.67mmol)，并将混合物在RT下搅拌2h。然后将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取并将有机层浓缩，得到粗产物。使用在己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱液，通过60-120硅胶柱色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(6.8g，100％)。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.18(s,1H),6.80(s,1H),3.95(s,3H),3.35-3.31(d,2H),2.77-2.76(m,2H),2.52(s,3H),1.85-1.80(d,2H),1.57(s,3H),1.49-1.48(m,2H),0.91(s,9H),0.71(s,6H)。LCMS:m/z＝419.3(M+1)+。
步骤-6：6-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二甲基-1H-吲唑-5-胺的合成
向6-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二甲基-5-硝基-1H-吲唑(6.8g，16.26mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加在水(20mL)中的氯化铵(14g，260.27mmol)和锌粉(8.5g，130.140mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌30分钟。然后通过过滤催化剂并用乙酸乙酯洗涤。将乙酸乙酯层浓缩，得到标题化合物(6g，95.23％)。LCMS:88.2％m/z＝388.6(M+1)+。
步骤-7：N-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐的合成
向6-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二甲基-1H-吲唑-5-胺(154mg，0.4mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg，0.3mmol)、HATU(175mg，0.46mmol)和DIPEA(0.118g，0.9mmol)，在室温下搅拌12h。将反应混合物用冰水稀释并将固体过滤。将得到的固体用甲醇性HCl处理，得到所需化合物(25mg，28.4％)。
1HNMR(CD3OD,300MHz)δ:9.21(dd,1H),8.94(dd,1H),8.8(s,1H),8.3(bs,1H),7.82(bs,1H),7.35–7.31(m,1H),4.07(s,3H),3.64(bs,2H),3.54(d,3H),3.49–3.30(bs,2H),2.59(s,3H),2.09–1.75(m,4H)。LCMS:98.80％,m/z＝419.8(M+1).HPLC:98.72％。
通过与实施例8中所述类似的程序，在合适的反应条件下适当地改变反应物、试剂的量，由此制备下面的化合物。将化合物的物理化学特性总结在本文的下表中。
实施例13
N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
步骤-1：6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
向6-氯-2-氟吡啶-3-甲醛(4gm，25.1mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加水合肼(2.515gm，56.3mmol)，并将反应混合物在60℃下加热5h。将反应混合物浓缩并用冰水淬灭。将固体过滤并在真空下干燥，得到标题化合物(3.5gm，92％)。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.8(s,1H),8.32-8.29(d,1H),8.20(s,1H),7.27-7.24(d,1H)。LCMS:89.96％,m/z＝153.9(M+1)+。
步骤-2：6-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶和6-氯-1-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1gm，6.8mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(658mg，13mmol)，并将混合物在RT下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却到0℃，向其里面滴加甲基碘(3.712gm，26.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应物用冰水淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。浓缩后，通过60-120硅胶柱色谱法纯化残余物，并使用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱化合物，得到标题化合物(800mg，80％)连同6-氯-1-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H),8.29-8.26(d,1H),7.13-7.11(d,1H),4.18(s,3H)。
步骤-3：2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
取6-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(800mg，4.79mmol)和哌啶(5mL)到密封管中，并将溶液在100℃下搅拌4h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。使用在氯仿中的1％甲醇作为洗脱液，通过60-120硅胶柱色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(800mg，78％)。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.99(s,1H),7.80-7.77(d,1H),6.80-6.77(d,1H),3.96(s,3H),3.58-3.54(t,4H),1.59-1.41(m,6H)。LCMS:96.13％,m/z＝217.1(M+1)。
步骤-4：2-甲基-5-硝基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
向2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1gm，4.62mmol)在浓硫酸(10mL)中的搅拌溶液中添加硝酸钾(1.168gm，11.5mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌2h。然后将反应混合物用冰水淬灭，用NaOH水溶液中和，过滤并用60-120硅胶柱色谱法纯化，并且通过使用在氯仿中的1％甲醇洗脱化合物，得到标题化合物(700mg，59％)。
步骤-5：2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺的合成
向2-甲基-5-硝基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(300mg，1.149mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加在水(5mL)中的氯化铵(496mg，9.195mmol)和锌粉(597mg，9.195mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌30分钟。通过过滤催化剂并用乙酸乙酯(2x100mL)洗涤。将乙酸乙酯层浓缩，得到标题化合物(250mg，94％)。
步骤-6：N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的合成
向2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(150mg，0.6493mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(根据WO 2011/043371中给出的程序制备)](198mg，0.974mmol)、EDCI HCl(186mg，0.974mmol)、HOBt(87mg，0.649mmol)和DIPEA(0.5mL，2.597mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜；用水稀释；过滤并用甲醇性HCl处理，得到标题化合物。(34mg，14％)
1HNMR(CD3OD,400MHz):δ8.95(s,1H),8.92-8.91(d,1H),8.74(s,1H),8.51(s,1H),8.43-8.42(d,1H),8.29(s,1H),4.20(s,3H),3.48-3.47(t,4H),2.90(s,3H),1.88-1.80(m,4H),1.77-1.76(m,2H)。LCMS:m/z＝417.8(M+1)+；HPLC:97.59％。
实施例14
(S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺
步骤-1：6-溴-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺的合成
采用与实施例13的步骤6中所述相同的反应条件，使用在DMF(10mL)中的EDCI.HCl(744mg，3.89mmol)、HOBt(525mg，3.89mmol)和DIPEA(2mL，10.389mmol)，使2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(实施例13的步骤5的产物)(600mg，2.597mmol)与6-溴吡啶甲酸(629mg，3.116mmol)偶联，得到标题化合物(600mg，56％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.52(s,1H),8.96(s,1H),8.28(s,1H),8.21-8.19(d,1H),8.07-8.03(t,1H),8.03-7.96(m,1H),4.10(s,3H),3.05-3.02(t,4H),1.87(s,4H),1.63(s,2H)。LCMS:97.06％,m/z＝417.1(M+1)+；HPLC:94.47％。
步骤-2：(S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺的合成
将6-溴-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺(80mg，0.1927mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(20mg，0.2313mmol)和碳酸钠(81mg，0.771mmol)在DMF(2mL)中的混合物在120℃下加热过夜。将反应物用冰水淬灭并过滤。将滤液浓缩，得到粗化合物。然后使用硅胶60-120并用在氯仿中的1％甲醇洗脱，通过柱色谱法纯化粗品，得到标题化合物(40mg，50％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.47(s,1H),8.90(s,1H),8.26(s,1H),7.75-7.71(t,1H),7.40-7.39(d,1H),6.76-6.74(d,1H),5.05-5.04(d,1H),4.45(s,1H),4.10(s,3H),3.65-3.63(m,4H),3.04-3.00(m,4H),2.10-2.08(m,1H),1.96-1.95(m,1H),1.76-1.75(m,4H),1.61-1.60(m,2H)。LCMS:100％,m/z＝422.2(M+1)+；HPLC:98.19％。
实施例15
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺
步骤-1：(S)-(1-(6-((2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
采用与实施例14的步骤2中所述相同的反应条件，在120℃下使用在DMF(2mL)中的碳酸钠(122mg，1.156mmol)使6-溴-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺(实施例14的步骤1的产物)(120mg，0.2891mmol)与(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(64mg，0.346mmol)偶联14h，得到标题化合物(100mg，69％)。LCMS:98.07％,m/z＝521.3(M+1)+。
步骤-2：(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺的合成
向(S)-(1-(6-((2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.1919mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2mL)并在RT下搅拌20分钟。将反应混合物浓缩；添加冰水；用碳酸钠水溶液碱化，用DCM萃取并浓缩，得到标题化合物(40mg，50％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),8.90(s,1H),8.26(s,1H),7.74-7.70(t,1H),7.39-7.37(d,1H),6.73-6.71(d,1H),4.10(s,3H),3.69-3.56(m,4H),3.24-3.20(m,1H),3.10-2.95(m,4H),2.11-2.09(m,1H),1.80-1.70(m,5H),1.60-1.55(m,2H)。LCMS:95.31％,m/z＝421.2(M+1)+；HPLC:96.84％。
实施例16
N-(1-甲基-6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
步骤-1：1-甲基-6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
采用与实施例13的步骤3中所述相同的反应条件，使用哌啶(15mL)使6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实施例13的步骤2的产物)(800mg，4.790mmol)反应，得到标题化合物(740mg，72％)。LCMS:92.85％,m/z＝217.1(M+1)+。
步骤-2：1-甲基-5-硝基-6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
采用与实施例13的步骤4中所述相同的反应条件，在0℃下通过使用硝酸钾(673mg，6.66mmol)和浓硫酸(5mL)将1-甲基-6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(720mg，3.33mmol)硝化1h，得到标题化合物(420mg，48％)。LCMS:97.49％,m/z＝261.9(M+1)+。
步骤-3：1-甲基-6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺的合成
向1-甲基-5-硝基-6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(150mg，0.547mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(30mg)，并在氢气氛下搅拌2h。通过过滤反应物料并将滤液浓缩，得到所需化合物(128mg，97％)。LCMS:m/z＝232.1(M+1)+。
步骤-4：N-(1-甲基-6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的合成
采用与实施例13的步骤6中所述相同的反应条件，通过使用在DMF(5mL)中的EDCI.HCl(159mg，0.829mmol)、HOBt(79mg，0.579mmol)、DIPEA(286mg，2.2mmol)使1-甲基-6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(112mg，0.552mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(127mg，0.552mmol)偶联，得到粗化合物，通过制备型HPLC将其进一步纯化，得到标题化合物(32mg，15％)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.96-8.95(m,2H),8.86(s,1H),8.57(s,1H),8.49-8.48(d,1H),7.99(s,1H),4.07(s,3H),3.02-3.00(m,4H),2.93(s,3H),1.94-1.92(m,4H),1.78-1.77(m,2H)。LCMS:97.88％,m/z＝418.2(M+1)+；HPLC:98.03％。
实施例17
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)噁唑-4-甲酰胺
步骤1：(S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-羧酸乙酯的合成
将2-氯噁唑-4-羧酸乙酯(100mg，0.5698mmol)、(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(127mg，0.6837mmol)、DIPEA(0.284mL，1.4245mmol)和DMF(5mL)的混合物在120℃下加热2h。将反应物料用冰水淬灭并用DCM萃取。蒸馏出溶剂，得到标题产物(170mg，91.89％)。LCMS:m/z＝270.1(M-t-butyl+1)。
步骤2：(S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-羧酸的合成
向(S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-羧酸乙酯(170mg，0.5224mmol)在THF/甲醇/水(10/1/2mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(33mg，0.7837mmol)，在RT下搅拌2h。然后将反应混合物用柠檬酸酸化；用DCM(2X 100mL)萃取；经硫酸钠干燥；并蒸馏出溶剂，得到标题化合物(150mg，96.77％)。LCMS:m/z＝242.0(M-叔丁基+1)。
步骤3：(S)-(1-(4-((2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
采用与实施例13的步骤6中所述相同的反应条件，使用在DMF(2mL)中的EDCI.HCl(124mg，0.6521mmol)、HOBt(88mg，0.6521mmol)和DIPEA(0.3mL，1.739mmol)使2-甲基-6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(100mg，0.4347mmol)与(S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-羧酸(193mg，0.6521mmol)偶联，得到标题化合物(100mg，45％)。LCMS:95.94％,m/z＝511.4(M+1)+。
步骤4：(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)噁唑-4-甲酰胺的合成
采用与实施例15的步骤2中所述相同的反应条件，使用TFA(2mL)和DCM(2mL)将(S)-(1-(4-((2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.1960mmol)脱保护，得到标题化合物(60mg，75％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),8.87(s,1H),8.24-8.23(d,2H),4.09(s,3H),3.63-3.55(m,3H),3.51-3.49(m,1H),3.34-3.17(d,1H),3.10-2.90(m,4H),2.10-2.00(m,1H),1.88-1.83(m,6H),1.74-1.73(m,1H),1.65-1.55(m,2H)。LCMS:100％,m/z＝411.4(M+1)+；HPLC:96.93％。
实施例18
(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)噁唑-4-甲酰胺
步骤1：(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-羧酸乙酯的合成
采用与实施例17的步骤1中所述相同的反应条件，使2-氯噁唑-4-羧酸乙酯(500mg，2.849mmol)与在DMF(10mL)中的(S)-吡咯烷-3-醇(298mg，3.4188mmol)和碳酸钠(453mg，4.2735mmol)反应，得到标题化合物(535mg，83.07％)。LCMS:m/z＝227.1(M+1)。
步骤2：(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-羧酸的合成
采用与实施例17的步骤2中所述相同的反应条件，在RT下使用在THF/甲醇/水(20/5/5mL)中的氢氧化锂(279mg，6.6304mmol)使(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-羧酸乙酯(1gm，4.4202mmol)水解12h，得到粗标题化合物(1gm)。LCMS:m/z＝199.0(M+1)+。
步骤3：(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)噁唑-4-甲酰胺的合成
采用与实施例13的步骤6中所述相同的反应条件，使用在DMF(2mL)中的EDCI.HCl(124mg，0.6521mmol)、HOBt(88mg，0.6521mmol)、DIPEA(0.3mL，1.739mmol)使2-甲基-6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(实施例13的步骤5的产物)(100mg，0.434mmol)与(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-羧酸(103mg，0.521mmol)偶联，得到粗产物，通过制备型HPLC将其进一步纯化，得到标题化合物(40mg，23％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.58(s,1H),8.87(s,1H),8.24(s,2H),5.11-5.10(d,1H),4.40(s,1H),4.09(s,3H),3.58-3.55(m,3H),3.38(s,1H),3.02-3.00(t,4H),2.10-2.00(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.82-1.75(m,4H),1.65-1.55(m,2H)。LCMS:99.22％,m/z＝412.2(M+1)+；HPLC:99.20％。
实施例19
(S)-6-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺
步骤1：6-溴-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺的合成
采用与实施例13的步骤6中所述相同的反应条件，使用在DMF(10mL)中的EDCI.HCl(744mg，3.89mmol)、HOBt(525mg，3.89mmol)、DIPEA(2mL，10.389mmol)使2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(600mg，2.597mmol)与6-溴吡啶甲酸(629mg，3.116mmol)偶联，得到标题产物(600mg，56％)。LCMS:m/z＝417.1(M+2)+。
步骤2：N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺的合成
将6-溴-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺(180mg，0.433mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液用氩吹扫15分钟。向此中添加1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(144mg，0.520mmol)、Pd(dppf)Cl2(31mg，0.043mmol)和碳酸钠(137mg，1.302mmol)、H2O(0.1mL)。将反应混合物在100℃下加热4h，并将反应混合物用冰水淬灭；用乙酸乙酯萃取；经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。使用在DCM中的1％甲醇作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(120mg，58％)。LCMS:m/z＝487.2(M+1)+。
步骤3：N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
将N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺(120mg)在甲醇/甲醇性HCl(10mL/5mL)中的溶液在RT下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，得到标题产物(100mg，98％)。LCMS:m/z＝403.2(M+1)+。
步骤4：(S)-6-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺
将N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺盐酸盐(100mg，0.24mmol)、(S)-2-甲基环氧乙烷(28mg，0.497mmol)、碳酸钠(131mg，1.24mmol)在DMF中的溶液加热到100℃保持12h。然后将反应混合物用水稀释；用乙酸乙酯萃取；经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。使用在二氯甲烷中的1％甲醇作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(60mg，53％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.66(s,1H),8.92(s,1H),8.45(s,1H),8.28-8.24(d,2H),8.08-7.96(m,3H),5.04-5.03(d,1H),4.11-4.05(m,6H),3.06(s,4H),1.78(s,4H),1.56(s,2H),1.09-1.07(d,3H)。LCMS:99.12％,m/z＝460.8(M+1)+；HPLC:98.91％。
实施例20
(S)-N-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
步骤-1：N-(2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酰胺的合成
将6-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.28gm，0.76mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液用氩吹扫15分钟。向此中添加乙酰胺(542mg，0.91mmol)、Pd(OAc)2(171mg，0.07mmol)、Xanthphos(221mg，0.05mmol)和碳酸铯(4.98gm，1.5mmol)。将反应混合物加热到100℃保持12h，将其浓缩并使用在DCM中的1％甲醇作为洗脱液，通过柱色谱法纯化，得到标题产物(1gm，70％)。
步骤-2：2-甲基-5-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的合成
在0℃下向N-(2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酰胺(1gm，0.5mmol)在H2SO4(10mL)中的溶液中添加KNO3(0.797gm，0.7mmol)，并在RT下搅拌12h。通过冰水稀释反应混合物；用NaOH溶液碱化；过滤固体并在真空下干燥，得到标题化合物(1gm，95％)。
步骤-3：6-溴-2-甲基-5-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
向2-甲基-5-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(0.8gm，4.45mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中添加亚硝酸异戊酯(136mg，1.165mmol)和Cu(II)Br(260mg，1.165mmol)，并在RT下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并使用在己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(250mg，粗品)。
步骤-4：(S)-1-(2-甲基-5-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-醇的合成
将6-溴-2-甲基-5-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(250mg，0.97mmol)、(S)3-羟基吡咯烷(179mg，1.45mmol)和碳酸钾(412mg，3.89mmol)在DMSO(5mL)中的溶液加热到150℃保持4h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取；经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。使用在DCM中的0.5％甲醇作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(300mg，95％)。LCMS:m/z＝264.2(M+1)+。
步骤-5：(S)-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-5-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
将(S)-1-(2-甲基-5-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-醇(300mg1.14mmol)、咪唑(193mg，2.5mmol)和DMAP(153mg，1.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液冷却到0℃，添加TBDMS氯化物(206mg，1.2mmol)并在RT下搅拌4h。将反应混合物用水稀释；用乙酸乙酯萃取；经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。使用在己烷中的10％乙酸乙酯，通过柱色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(300mg，70％)。
步骤-6：(S)-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺的合成
向(S)-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-5-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(300mg，0.795mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Zn(413mg，6.36mmol)和氯化铵(343mg，6.36mmol)，并在RT下搅拌1h。将反应混合物过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取并浓缩，得到标题化合物(210mg)。LCMS:m/z＝349.3(M+1)+。
步骤-7：(S)-N-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的合成
将6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(100mg，0.28mmol)、2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(88mg，0.432mmol)、EDCI(82mg，0.432mmol)、HOBt(38mg，0.288mmol)和DIPEA(0.2mL，1.152)在DMF(5mL)中的溶液在RT下搅拌12h。将反应混合物浓缩；用水稀释并用DCM萃取。将有机相浓缩，得到粗产物，然后使用在DCM中的0.1％甲醇作为洗脱液，通过柱色谱法将其纯化，得到标题化合物(90mg，60％)。LCMS:m/z＝534.4(M+1)+。
步骤-8：(S)-N-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的合成
在0℃下向(S)-N-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(90mg)在THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(0.5mL)，并在RT下搅拌1h。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取并浓缩，得到粗产物，使用在DCM中的0.5％乙醇作为洗脱液，通过柱色谱法将其纯化，得到标题化合物(25mg，36％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.90(s,1H),9.00(s,1H),8.68(s,1H),8.63-8.62(d,1H),8.08(s,1H),7.93-7.91(d,1H),7.89(s,1H),4.90-4.89(d,1H),4.28(s,1H),4.02(s,3H),3.75-3.71(m,2H),3.60-3.58(m,1H),3.40-3.38(d,1H),2.72(s,3H),1.91-1.80(m,2H)。LCMS:100％,m/z＝420.1(M+1)+；HPLC:99.27％。
实施例21
(S)-N-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
步骤-1：(S)-N-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的合成
将6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(90mg，0.28mmol)、2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(79mg，0.389mmol)、EDCI(74mg，0.389mmol)、HOBt(52mg，0.3898mmol)和DIPEA(0.2mL，1.037mmol)在DMF(5mL)中的溶液在RT下搅拌12h。将反应混合物用冷水淬灭；过滤沉淀并在真空下干燥，得到标题化合物(50mg，98％)。LCMS:m/z＝534.3(M+1)+。
步骤-2：(S)-N-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的合成
采用与实施例20的步骤8中所述相同的反应条件，将在THF(5mL)中的(S)-N-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(50mg)冷却到0℃，添加TBAF(1mL)并在RT下搅拌1h。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取并浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC将其进一步纯化，得到标题化合物(12mg，30％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.69-8.68(d,1H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.78-7.77(d,1H),4.90-4.89(d,1H),4.28(s,1H),3.70-3.69(m,1H),3.56-3.55(m,1H),3.55-3.38(m,1H),2.59(s,3H),1.91-1.79(m,2H)。LCMS:100％,m/z＝420.1(M+1)+；HPLC:99.42％。
实施例22
(S)-N-(6-环丙基-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺
步骤1：6-环丙基-2-甲基-5-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
在110℃下使用在1,4-二噁烷(10mL)中的四(三苯基膦)钯(0)(33mg，0.029mmol)和磷酸钾(309mg，1.459mmol)使6-溴-2-甲基-5-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(150mg，0.883mmol)(实施例13的步骤1的产物)与环丙基硼酸(99mg，1.67mmol)偶联12h。将反应混合物浓缩，得到粗化合物。使用在己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱液，通过60-120硅胶柱色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(150mg)。LCMS:m/z＝219.2(M+1)+。
步骤2：6-环丙基-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺的合成
采用与实施例13的步骤5中所述相同的反应条件，用在THF(5mL)中的锌粉(286mg，4.403mmol)和氯化铵(237mg，4.403mmol)还原1,6-环丙基-2-甲基-5-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(120mg，0.55mmol)，得到所需的粗产物(75mg)。LCMS:m/z＝189.2(M+1)+。
步骤3：(S)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-(6-环丙基-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)噁唑-4-甲酰胺的合成
采用与实施例13的步骤6中所述相同的反应条件，使用在DMF(5mL)中的EDCI.HCl(114mg，0.598mmol)、HOBt(53mg，0.398mmol)、DIPEA(0.3mL，1.595mmol)使6-环丙基-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(75mg，0.398mmol)与(S)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-羧酸(186mg，0.598mmol)偶联，得到粗产物。使用DCM/甲醇作为洗脱液，通过60-120硅胶柱色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(60mg，32％)。LCMS:m/z＝483.2(M+1)+。
步骤4：(S)-N-(6-环丙基-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺的合成
采用与实施例20的步骤8中所述相同的反应条件，在RT下使用TBAF/THF(0.5/5mL)将(S)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-(6-环丙基-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)噁唑-4-甲酰胺(60mg)脱保护1h，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到标题化合物(35mg，78％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.70(s,1H),8.29(s,1H),8.23(s,1H),8.20(s,1H),5.10(s,1H),4.39(s,1H),3.55-3.58(t,4H),3.40-3.37(m,2H),2.32-2.19(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.91-1.88(m,1H),1.01-0.92(m,4H)。LCMS:100％,m/z＝369.2(M+1)+；HPLC:99.01％。
实施例23
(S)-N-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
步骤-1：N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酰胺的合成
采用与实施例20的步骤1中所述相同的反应条件，在100℃下通过使用在1,4-二噁烷(10mL)中的乙酰胺(424mg，7.1856mmol)、Pd(OAc)2(134mg，0.5988mmol)、Xantphos(173mg，0.299mmol)和碳酸铯(3.89gm，11.97mmol)将6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实施例13的步骤2的产物)(1gm，5.988mmol)取代6h，得到粗产物。使用DCM作为洗脱液，通过60-120硅胶柱色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(524mg，46.3％)。LCMS:m/z＝191.1(M+1)+。
步骤-2：1-甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇的合成
采用与实施例13的步骤4中所述相同的反应条件，在RT下使用硝酸钾(552mg，5.473mmol)和浓硫酸(5mL)将N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酰胺(520mg，2.736mmol)硝化14h，得到所需的化合物(402mg，75.8％)。LCMS:m/z＝193.0(M-1)+。
步骤-3：甲磺酸1-甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基酯的合成
向1-甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇(25mg，0.1295mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(78mg，0.3885mmol)并冷却到0℃。然后添加甲磺酰氯(22mg，0.1942mmol)并在RT下搅拌4h。将反应混合物用冰水淬灭；用DCM萃取；用盐水洗涤；经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(26mg，74.2％)。
步骤-4：(S)-1-(1-甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-醇的合成
向甲磺酸1-甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基酯(25mg，0.0919mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(50mg，0.3676mmol)、(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐，并在RT下搅拌2h。将反应混合物用冰水淬灭；用乙酸乙酯萃取；用盐水洗涤；经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(21mg，87.52％)。LCMS:m/z＝264.1(M+1)+。
步骤-5：(S)-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
采用与实施例20的步骤5中所述相同的反应条件，使用在DMF(5mL)中的TBDMS氯化物氯化物(300mg，1.983mmol)、咪唑(270mg，3.967mmol)和DMAP(242mg，1.983mmol)保护(S)-1-(1-甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-醇(419mg，1.587mmol)，在RT下搅拌2h，得到标题化合物(402mg，67.2％)。LCMS:m/z＝378.1(M+1)+。
步骤-6：(S)-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺的合成
采用与实施例13的步骤5中所述相同的反应条件，用在THF/甲醇/水(10/5/5mL)中的锌粉(553mg，8.509mmol)和氯化铵(902mg，17.01mmol)还原(S)-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(401mg，1.063mmol)，得到标题化合物(360mg，97.8％)。LCMS:m/z＝348.2(M+1)+。
步骤-7：(S)-N-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的合成
采用与实施例13的步骤6中所述相同的反应条件，使用在DMF(5mL)中的EDCI.HCl(94mg，0.4866mmol)、HOBt(46mg，0.3406mmol)、DIPEA(167mg，1.2977mmol)使(S)-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(66mg，0.3242mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(90mg，0.2593mmol)偶联，得到标题化合物(72mg，52.1％)。
LCMS:m/z＝534.3(M+1)+。
步骤-8：(S)-N-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的合成
采用与实施例20的步骤8中所述相同的反应条件，在RT下使用TBAF/THF(0.3/5mL)将(S)-N-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(71mg，0.133mmol)脱保护1h，得到标题化合物(40mg，71.4％)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.86(s,1H),8.70-8.68(d,1H),8.43(s,2H),7.83-7.81(m,2H),7.74-7.73(d,1H),4.60(s,1H),4.02(s,3H),3.88-3.64(m,3H),2.68(s,3H),2.30-2.00(m,3H)。LCMS:97.65％,m/z＝420.2(M+1)+；HPLC:97.86％。
实施例24
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2,3-二甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)噁唑-4-甲酰胺
通过使用适当的试剂及其量，通过与实施例19中所述类似的程序制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ9.66(s,1H),9.01(s,1H),8.84(s,1H),8.27(s,1H),8.14-8.13(d,1H),7.05-7.02(m,2H),6.39(s,2H),4.10(s,3H),3.07-3.05(m,4H),1.84-1.62(m,6H)。LCMS:m/z＝418.7(M+1)+；HPLC:96.0％。
实施例25
N-(6-(4-羟基哌啶-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
通过使用适当的试剂及其量，通过与实施例16中所述类似的程序制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO‐d6):δ9.72(s,1H),9.22(s,1H),8.84(d,J＝6.0Hz,1H),8.80(s,1H),8.19(s,1H),8.09(d,J＝5.1Hz,1H),8.05(s,1H),4.52(t,J＝5.7Hz,2H),3.84–3.81(m,2H),3.43–3.39(m,3H),3.23(s,3H),2.97(t,J＝10.2Hz,2H),2.74(s,3H),2.03–1.99(m,2H),1.85–1.75(m,2H)。LCMS:m/z＝478.3(M+1)+；HPLC:96.61％。
实施例26
N-(2,3-二甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
步骤-1：1-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙-1-酮的合成
在0℃下向2,6-二氯烟酸(2.0gm，10.41mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加CH3MgBr(12mL)，将其在RT下搅拌12h。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水溶液洗涤；经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗化合物(1.1g)。
1HNMR(300MHz,DMSO‐d6):δ8.25-8.23(d,1H),7.72-7.69(d,1H),2.59(s,3H)。LCMS:m/z＝190.0(M-1)
步骤-2：6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
在0℃下向1-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙-1-酮(800mg，4.21mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加水合肼(421mg，8.421mmol)，并在50℃下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。使用在己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗化合物，得到标题化合物(500mg，72％)。
1HNMR(300MHz,DMSO‐d6):δ13.4(s,1H),8.26-8.23(d,1H),7.20-7.17(d,1H),2.47(s,3H)。LCMS:m/z＝168.0(M+1)+。
步骤-3：6-氯-2,3-二甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
在0℃下向氢化钠(120mg，2.51mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(200mg，1.19mmol)。15分钟后，在0℃下添加甲基碘(680mg，4.79mmol)。使反应混合物达到室温保持2h。将反应混合物用EtOAc稀释；用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。使用在己烷中的40％乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法将此纯化，得到异构体A；6-氯-2,3-二甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(120mg，56％)。
1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ8.28-8.26(d,1H),7.06-7.04(d,1H),4.05(s,3H),2.62(s,3H)；LCMS:m/z＝182.1(M+1)+。
步骤-4：2,3-二甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
将6-氯-2,3-二甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(700mg，3.86mmol)在THF(5mL)中的溶液添加到密封管中的哌啶(5mL)中，并在75℃下搅拌12h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩并用冰水淬灭。将固体过滤，得到粗标题化合物(700mg，80％)。LCMS:m/z＝231.2(M+1)+。
步骤-5：2,3-二甲基-5-硝基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
将浓硫酸(5mL)冷却到0℃，并经30分钟的时段分次添加2,3-二甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(600mg，2.608mmol)。然后在0℃下经30分钟的时段分次添加硝酸钾(526mg，5.217mmol)并在RT下搅拌2h。将反应混合物用碎冰淬灭并过滤。将固体沉淀并在真空下干燥，得到纯化合物(300mg，42％)。LCMS:m/z＝276.2(M+1)+。
步骤-6：2,3-二甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺的合成
向2,3-二甲基-5-硝基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(300mg，1.09mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加在水(5mL)中的氯化铵(470mg，8.72mmol)和锌粉(567mg，8.72mmol)，并在RT下搅拌4h。通过过滤催化剂；用乙酸乙酯萃取并蒸馏出溶剂，得到粗产物(250mg，93％)。LCMS:m/z＝246.3(M+1)+。
步骤-7：N-(2,3-二甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的合成
向2,3-二甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(120mg，0.489mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(149mg，0.734mmol)、HATU(279mg，0.734mmol)、DIPEA(0.4mL，1.959mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。反应完成后，将反应混合物用EtOAc稀释；用盐水洗涤；经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。以在DCM中的3％MeOH作为洗脱液，通过制备型板纯化得到的粗化合物，得到标题化合物(15mg，7％)。
1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ9.7(s,1H),9.04(s,1H),8.71(s,1H),8.68(s,1H),7.81(s,1H),7.72(bs,1H),3.95(s,3H),3.03-3.01(m,4H),2.56(s,3H),2.50(s,3H),1.83-1.68(m,6H)。LCMS:m/z＝432.1(M+1)+；HPLC:96.6％。
实施例27
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2,3-二甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)噁唑-4-甲酰胺
通过使用适当的试剂及其量，通过与实施例26中所述类似的程序制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ9.62(s,1H),9.11(s,1H),8.72(s,1H),8.18-8.16(d,1H),7.62(bs,2H),7.33(s,1H),7.21-7.19(d,1H),3.99(s,3H),3.06-3.04(m,4H),2.56(s,3H),1.81-1.64(m,6H)；LCMS:m/z＝433.3(M+1)+；HPLC:97.35％。
实施例28
N-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
通过使用适当的试剂及其量，通过与实施例26中所述类似的程序制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ9.61(s,1H),9.07(s,1H),8.81(s,1H),8.69-8.68(d,1H),7.82-7.79(m,2H),4.63(t,1H),3.89(s,3H),3.44-3.42(m,4H),2.89-2.83(m,2H),2.60(s,3H).2.49(s,3H),1.87-1.63(m,5H)；LCMS:m/z＝462.3(M+1)+；HPLC:95.15％。
实施例29
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)噁唑-4-甲酰胺
通过使用适当的试剂及其量，通过与实施例26中所述类似的程序制备所述化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ9.57(s,1H),9.18(s,1H),8.76(s,1H),8.50(bs,2H),8.15-8.13(d,1H),7.57(s,1H),7.37-7.35(m,1H),3.80(s,3H),3.39-3.36(m,4H),2.83-2.77(m,2H),2.36(s,3H),1.78-1.59(m,5H)。LCMS:m/z＝462.7(M+1)+；HPLC:97.46％。
实施例30
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)噁唑-4-甲酰胺
通过使用适当的试剂及其量，通过与实施例26中所述类似的程序制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO‐d6):δ9.59(s,1H),9.01(s,1H),8.80(s,1H),8.11(d,1H),7.11-7.08(m,2H),6.391(s,2H),4.74(t,1H),4.43(t,2H),3.79(t,2H),3.46-3.40(m,4H),3.23(s,3H),2.87-2.80(m,2H),2.45(s,3H),1.86-1.64(m,5H)。LCMS:m/z＝507.0(M+1)+；HPLC:96.77。
通过与实施例1中所述类似的程序，在合适的反应条件下适当地改变反应物、试剂的量，由此制备下面的化合物。在此将化合物的物理化学特性总结在下表中。
通过与实施例8中所述类似的程序，在合适的反应条件下适当地改变反应物、试剂的量，由此制备下面的化合物。在此将化合物的物理化学特性总结在下表中。
实施例40
5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺
通过使用适当的试剂及其量，通过与实施例14中所述类似的程序制备标题化合物。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ10.50(s,1H),8.99(s,1H),8.12-8.10(d,1H),7.97-7.96(d,1H),7.73(s,1H),6.92-6.89(dd,1H),4.72(s,1H),4.14(s,3H),3.64-3.55(m,2H),3.54-3.41(m,3H),3.19-3.18(m,4H),2.24-2.18(m,3H),2.10-1.90(m,1H),1.87-1.84(m,4H)。LCMS:m/z＝422.20(M+1)+；HPLC:99.34％。
实施例41
2-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吲唑-5-基)噁唑-4-甲酰胺
步骤-1：2,4-二氟-5-硝基苯甲醛的合成
在0℃下向2,4-二氟苯甲醛(100g，0.704mol)和浓H2SO4(450mL)的搅拌混合物中分次添加KNO3(85.3g，0.842mol)，并在RT下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物冷却到0℃；用EtOAc(2*500mL)萃取并用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到标题化合物(135g，97.5％)，为黄色固体。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ10.29(s,1H),8.72-8.57(t,1H),7.20-7.16(t,1H)。
步骤-2：2-氟-5-硝基-4-(哌啶-1-基)苯甲醛的合成
在0℃下向2,4-二氟-5-硝基苯甲醛(100g，0.534mol)在DMF(120mL)中的溶液中添加K2CO3(73.79g，0.534mol)和哌啶(45.5g，0.534mol)。在0℃下搅拌10分钟。反应完成后，添加冰水，过滤固体，在真空下干燥，得到标题化合物。(104g，77.6％)。LCMS：m/z＝253.2(M+1)+。
步骤-3：5-硝基-6-(哌啶-1-基)-1H-吲唑的合成
在0℃下向2-氟-5-硝基-4-(哌啶-1-基)苯甲醛(48g，0.190mol)在THF(350mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(19.6mL，0.392mol)，并在75℃下搅拌6h。反应完成后，将反应混合物冷却到0℃；在减压下浓缩；用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。然后通过快速色谱法(20％EtOAc/正己烷)纯化残余物，得到标题化合物(24g，51.2％)。LCMS:m/z＝247.1(M-1)+。
步骤-4：2-甲基-5-硝基-6-(哌啶-1-基)-2H-吲唑的合成
向5-硝基-6-(哌啶-1-基)-1H-吲唑(20g，0.0812mol)在THF(110mL)中的溶液中添加NaH(7.79g，0.1624mol)，在RT下搅拌内容物0.5h。将反应混合物再次冷却到0℃，滴加甲基碘(11.53g，0.1624mol)并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭；用EtOAc稀释；用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。浓缩后通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(6.3g，29％)。LCMS:m/z＝261.05(M+1)+。
步骤-5：2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吲唑-5-胺的合成
在RT下向2-甲基-5-硝基-6-(哌啶-1-基)-2H-吲唑(0.9g，3.46mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加NH4Cl(1.49g，27.69mmol)和5mL的水。经20分钟的时段向此混合物中分次添加Zn(1.79g，27.69mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1h。通过TLC(在己烷中的50％EtOAc)监测反应，反应完成后将反应混合物过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用水稀释并分离，将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物。将粗品用戊烷洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物。(0.7g，87.5％)。
步骤-6：2-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吲唑-5-基)噁唑-4-甲酰胺的合成
向2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吲唑-5-胺(30mg，0.145mmol)、2-(6-氨基吡啶-2-基)噁唑-4-羧酸(29mg，0.145mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加HATU(82mg，0.217mmol)和DIPEA(75mg，0.580mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1h。通过TLC(在DCM中的10％MeOH)监测反应。将反应混合物用冰稀释并将固体过滤。将滤液在真空下干燥，得到标题化合物(25mg，41％)。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ10.43(s,1H),8.74(s,1H),8.39(s,1H),7.82(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.40(s,1H),6.66-6.64(m,1H),4.68(s,2H),4.18(s,3H),3.10-2.90(m,4H),2.10-1.90(m,4H),1.26(s,2H)。LCMS:m/z＝418.15(M+1)+；HPLC:95.69％。
实施例42
2-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(2-甲基-6-吗啉代-2H-吲唑-5-基)噁唑-4-甲酰胺
通过使用适当的试剂及其量，通过与实施例41中所述类似的程序制备标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.24(s,1H)；8.88(s,1H)；8.61(s,1H)；8.27(s,1H)；7.65–7.59(t,1H)；7.43(s,1H)；7.34–7.31(d,1H)；6.63-6.60(d,1H)；6.35(s,2H)；4.10(s,3H)；3.93(m,4H)；2.92(m,4H)。LCMS:m/z＝420.4(M+1)+；HPLC:97.24％
实施例43
2'-氨基-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吲唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐
步骤1：6-溴吡啶甲酸甲酯的合成
在0℃下向6-溴吡啶甲酸(20g，9.90mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中添加SOCl2(36.8mL，49.5mmol)，在70℃下搅拌2h。通过TLC(在己烷中的20％EtOAc)监测反应。然后蒸馏出溶剂，并将反应混合物用饱和NaHCO3溶液碱化并过滤。将固体在真空下干燥，得到标题化合物。(20g，92.6％)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.07-8.05(d,1H),7.81(t,1H),7.53-7.51(d,1H),3.99(s,3H)。LCMS:m/z＝428.3(M+1)+。
步骤2：2'-乙酰氨基-[2,4'-联吡啶]-6-羧酸甲酯的合成
向N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(2.78g，13.85mmol)在1,2-二甲氧基乙烷/水(20/5mL)中的搅拌溶液中添加6-溴吡啶甲酸甲酯(2.5g，11.5mmol)、碳酸钠(2.45g，23.1mmol)和Pd(DPPF)Cl2(0.423g，0.5mmol)，在110℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗产物，以在己烷中的50％乙酸乙酯作为洗脱液，通过采用60-120硅胶柱色谱法将其纯化，得到标题化合物(1.1g，35.5％)。LCMS:m/z＝272.0(M+1)+。
步骤-3：2’-氨基-[2,4'-联吡啶]-6-羧酸的合成
向2'-乙酰氨基-[2,4'-联吡啶]-6-羧酸甲酯(1.1g，4.0mmol)在THF/甲醇/水(10mL/4mL/5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(0.825g，20.2mmol)，并在RT下搅拌过夜。通过TLC(在己烷中的50％EtOAc)监测反应。完全蒸馏出THF和甲醇，并使用浓HCl将pH调节至4。将固体过滤并在真空下干燥，得到标题化合物(0.7g，80％)。LCMS:m/z＝216.2(M+1)+。
步骤-4：2'-氨基-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吲唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐的合成
向2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吲唑-5-胺(实施例41的步骤-5)(120mg，0.547mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2'-氨基-[2,4'-联吡啶]-6-羧酸(实施例43的步骤3)(134mg，0.626mmol)、HATU(297mg，0.782mmol)和DIPEA(0.4mL，2.086mmol)。将所得混合物在RT下搅拌过夜。通过TLC(在DCM中的5％MeOH)监测反应。然后将反应混合物用冰水淬灭，将固体过滤，并使用在DCM中的3％MeOH作为洗脱液，通过制备型板进行纯化，得到标题化合物(100mg，43％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.2(bs,2H),11.02(s,1H),8.62(s,1H),8.33-8.22(m,4H),8.03-8.02(d,1H),7.59-7.57(m,2H),7.33(s,1H),4.07(s,3H),2.80(bs,4H),1.58(bs,4H),1.36(bs,2H)。LCMS:m/z＝428.3(M+1)+；HPLC:98.42％
通过与实施例43中所述类似的程序，在合适的反应条件下适当地改变反应物、试剂的量，由此制备下面的化合物。在此将化合物的物理化学特性总结在下表中。
实施例54
N-(6-环丙基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶酰胺盐酸盐
步骤-1：4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛的合成
在0℃下经20分钟向4-氯-2-氟苯甲醛(10g，0.063mol)在浓H2SO4(100mL)中的搅拌混合物中分次添加KNO3(7.03g，0.069mol)，并在RT下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物冷却到0℃并用冰水淬灭。将固体过滤并在真空下干燥，得到标题化合物(12.5g，99％)。
步骤-2：4-环丙基-2-氟-5-硝基苯甲醛的合成
向4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛(2.2g，0.0108mol)在甲苯/水(20/5mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(2.36g，0.027mol)、碳酸钾(3.73g，0.027mol)、TCP(0.9g，0.0032mol)和Pd(OAc)2(0.7g，0.0032mol)，并在110℃下搅拌内容物12h。将反应混合物浓缩，得到粗化合物。通过使用在己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱液，通过60-120硅胶柱色谱法纯化粗品，得到标题化合物(0.6g，28％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.05(s,1H),8.32-8.30(d,1H),7.26-7.23(d,1H),2.32-2.31(m,1H),1.18-0.94(m,4H)。
步骤-3：6-环丙基-5-硝基-1H-吲唑的合成
在0℃下向4-环丙基-2-氟-5-硝基苯甲醛(0.6g，2.870mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加水合肼(0.28g，5.741mmol)，并在75℃下搅拌4h。将反应混合物冷却到RT；在减压下浓缩并用EtOAc萃取；将有机层用盐水洗涤；经无水Na2SO4干燥；在减压下浓缩，得到粗产物，通过快速色谱法(40％EtOAc/正己烷)将其纯化，得到标题化合物(0.36g，62％)。LCMS:m/z:201.9(M-1)+。
步骤-4：4-(6-环丙基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下向6-环丙基-5-硝基-1H-吲唑(0.36g，1.775mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.17g，3.546mmol)，并在RT下搅拌内容物0.5h。将反应混合物再次冷却到0℃，滴加4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.593g，2.128mmol)，并在100℃下搅拌12h。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤；经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗化合物，通过快速色谱法(30％EtOAc/己烷)将其纯化，得到标题化合物(0.13g，20％)。LCMS:m/z＝387.4(M+1)+。
步骤-5：4-(5-氨基-6-环丙基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
采用如实施例41的步骤5中所述的反应条件，使用在THF/H2O(5mL/2mL)中的NH4Cl(0.145g，2.694mmol)和Zn粉(0.175g，2.694mmol)还原4-(6-环丙基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.13g，0.336mmol)，得到标题化合物(0.12g，100％)。LCMS:m/z357.1(M+1)+。
步骤-6：4-(5-(6-溴吡啶甲酰氨基)-6-环丙基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
采用如实施例43的步骤-4中所述的反应条件，使用HATU(0.192g，0.5056mmol)、DMF(5mL)和DIPEA(0.25mL，1.34mmol)使4-(5-氨基-6-环丙基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.12g，0.337mmol)与6-溴吡啶甲酸(0.102g，0.505mmol)偶联，得到标题化合物(0.12g，66％)。LCMS:m/z 542.5(M+2)+。
步骤-7：(R)-4-(6-环丙基-5-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
向4-(5-(6-溴吡啶甲酰氨基)-6-环丙基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.12g，0.222mmol)在DMSO(4mL)中的溶液中添加(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(0.041g，0.333mmol)和Na2CO3(0.094g，0.888mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。通过TLC(在DCM中的5％MeOH)监测反应，并将反应混合物用冰水淬灭。将固体过滤并使用在DCM中的3％MeOH作为洗脱液，通过制备型板进行纯化(60mg，50％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.60(s,1H),8.65(s,1H),8.38(s,1H)7.74-7.68(m,1H),7.42-7.36(m,2H),6.73-6.70(d,1H),5.02-5.01(d,1H),4.70-4.55(m,1H),4.49-4.40(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.57-3.54(m,4H),2.10-1.90(m,6H),1.40(s,9H),1.30-1.00(m,3H),0.90-0.80(m,3H)。
步骤-8：N-(6-环丙基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向(R)-4-(6-环丙基-5-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.06g，0.109mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加甲醇性HCl(2mL)，并在RT下搅拌30分钟。通过TLC(在DCM中的10％MeOH)监测反应。将反应混合物浓缩；用醚洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物(25mg，51％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(s,1H),9.20(bs,1H),8.69(s,1H),8.37(s,1H)7.73(t,1H),7.46-7.38(m,2H),6.75-6.72(d,1H),4.80-4.60(m,1H),4.42(s,1H),3.41(bs,4H),3.12(bs,2H),2.28(bs,4H),2.07(bs,2H),1.80(bs,2H),1.09-0.77(m,4H)。LCMS:m/z＝524.3(M+1)+；HPLC:97.57％。
通过与实施例54中所述类似的程序，在合适的反应条件下适当地改变反应物、试剂的量，由此制备下面的化合物。在此将化合物的物理化学特性总结在下表中。
IRAK-4生物化学测定
使用来自Millipore,USA的重组IRAK-4激酶，在TR-FRET测定中针对化合物抑制IRAK-4酶的潜力对其进行测试。测定缓冲液是50mM Tris-HClpH 7.5、20mM MgCl2、1mMEGTA、2mM DTT、3mM MnCl2和0.01％Tween 20。5ng的IRAK-4激酶用于测定。在室温下将酶与测试化合物预温育30分钟后，添加含有100nM生物素组蛋白H3(Millipore,USA)和20μM ATP(Sigma,USA)的底物混合物并将反应物温育30分钟。温育之后，通过添加含有40mM EDTA、1nM的铕-抗磷酸化组蛋白H3(Ser10)抗体(Perkin Elmer,USA)和20nM SureLight别藻蓝素-链霉亲和素(Perkin Elmer,USA)的终止混合物来终止反应。在340nm的激发下测量615nm和665nm处的荧光发射，并由荧光强度的比率[(F665/F615)X 10000]来估计抑制百分比。
在上面提到的测定中筛选了本发明的化合物，并且表1中总结了抑制百分比数据。下面报道了在0.1μM和1μM下的IRAK-4酶抑制率。‘NA’指示在该浓度下未测试化合物。
表1：本发明的化合物的IRAK-4活性的抑制百分比
以引用的方式并入
本文引用的所有美国专利及美国专利申请公布据此以引用的方式整体并入。
等效方案
本领域技术人员将会认识到或者仅采用常规实验就能够确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等效方案。以下的权利要求旨在涵盖这类等效方案。

Claims (36)

1.一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中
A是任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基-NRx-、任选取代的杂环烷基-NRx-、任选取代的芳基-NRx-、任选取代的杂芳基-NRx-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的芳基-O-或任选取代的杂芳基-O-；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；
B是氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、-NRaRb、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基-NRx-、任选取代的杂环烷基-NRx-、任选取代的芳基-NRx-、任选取代的杂芳基-NRx-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的芳基-O-、任选取代的杂芳基-O-；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Ry的出现；
Q不存在或是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(环烷基)烷基、-NR3R4、-O-R3或-S-R3；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；
W是N或CH；
R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的氨基烷基或-(CH2)m-R2；例如，其中每个任选的取代基独立地表示卤代、羟基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；
R2是氢、-NRaRb、烷氧基、羟基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Ry的出现；
每个R3和R4独立地选自任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基和任选取代的(杂环烷基)烷基；例如，其中每个任选的取代基独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、硝基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基和(杂芳基)烷基；
每个Ra和Rb独立地选自氢、烷基、氨基烷基、酰基和杂环基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮合起来形成任选取代的环；
Rx是氢、烷基、羟基、羟烷基、酰基或环烷基；
每个Ry和Rz独立地选自羟基、羟烷基、卤代、烷基、氧代、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘氨酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基和(杂芳基)烷基；任选其中所述羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个选自烷基、卤代、烯基、氨基、硝基、环烷基和(环烷基)烷基的取代基进一步取代；或者
Ry和Rz与它们所连接的原子合起来形成具有1-10个碳原子的烷基链；任选其中1-3个碳原子被O、NH或S置换；
m是1、2或3；且
n是1或2。
2.一种式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中
A是任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基-NRx-、任选取代的杂环烷基-NRx-、任选取代的芳基-NRx-、任选取代的杂芳基-NRx-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的芳基-O-或任选取代的杂芳基-O-；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；
B是氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、-NRaRb、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基-NRx-、任选取代的杂环烷基-NRx-、任选取代的芳基-NRx-、任选取代的杂芳基-NRx-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的芳基-O-、任选取代的杂芳基-O-；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Ry的出现；
Q不存在或是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(环烷基)烷基、-NR3R4、-O-R3或-S-R3；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；
W是N或CH；
R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的氨基烷基或-(CH2)m-R2；例如，其中每个任选的取代基独立地表示一个或多个选自卤代、羟基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基的取代基；
R2是氢、-NRaRb、烷氧基、羟基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；例如，其中每个任选的取代基独立地表示Ry的出现；
每个R3和R4独立地选自任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基和任选取代的(杂环烷基)烷基；例如，其中每个任选的取代基独立地表示一个或多个选自烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、硝基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基和(杂芳基)烷基的取代基；
每个Ra和Rb独立地选自氢、烷基、氨基烷基、酰基和杂环基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮合起来形成任选取代的环；
Rx是氢、烷基、羟基、羟烷基、酰基或环烷基；
每个Ry和Rz独立地选自羟基、羟烷基、卤代、烷基、氧代、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘氨酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基和(杂芳基)烷基；任选其中所述羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个选自烷基、卤代、烯基、氨基、硝基、环烷基和(环烷基)烷基的取代基进一步取代；或者
Ry和Rz与它们所连接的原子合起来形成具有1-10个碳原子的烷基链；任选其中1-3个碳原子被O、NH或S置换；
m是1、2或3；且
n是1或2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中A是任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的环烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；且Rz如权利要求1或2中所定义。
5.如权利要求3所述的化合物，其中A是任选取代的杂芳基；其中每个任选的取代基独立地表示Rz的出现；且Rz如权利要求1或2中所定义。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中A是取代的，且每个取代基独立地表示Rz的出现；且Rz如权利要求1或2中所定义。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中B是氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、烷氧基、-NRaRb、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中B是-NRaRb、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；其中每个任选的取代基是Ry的出现；且Ra；Rb和Ry与权利要求1或2中所定义的相同。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中B是取代的，且每个取代基独立地表示Ry的出现，且Ry如权利要求1或2中所定义。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Q不存在或是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的环烷基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Q不存在。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Q是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；其中每个任选的取代基独立地表示一个或多个Rz；且Rz如权利要求1或2中所定义。
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Q是取代的，每个取代基独立地表示Rz的出现；且Rz如权利要求1或2中所定义。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的杂环烷基或-(CH2)m-R2；其中m‘m’和R2如权利要求1或2中所定义。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R1是取代的，且每个取代基独立地表示卤代、羟基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R2是-NRaRb、烷氧基、羟基、杂芳基或杂环烷基，且每个Ra和Rb独立地为氢或烷基。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R2是取代的，每个取代基独立地表示Ry的出现；且Ry如权利要求1或2中所定义。
18.一种式(I)或(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中
A是任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的环烷基；
B是氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、烷氧基、-NRaRb、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；
Q不存在或是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的环烷基；
W是N或CH；
R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的氨基烷基或-(CH2)m-R2；
R2是-NRaRb、烷氧基、羟基、杂芳基或杂环烷基；
Ra和Rb每次出现时独立地为氢、烷基、氨基烷基、酰基或杂环基；
或者Ra和Rb合起来形成任选取代的环；
m是1、2或3；且
n是1或2。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其具有式(IA)的结构：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中Q、B、W、R1和‘n’如权利要求1中所定义。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其具有式(IB)的结构：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中Q、B、W、R1和‘n’如权利要求1中所定义。
21.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其具有式(IC)的结构：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中Q、B、W、R2和‘m’如权利要求1中所定义。
22.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其具有式(IIA)的结构：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中Q、B、W、R1和‘n’如权利要求2中所定义。
23.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其具有式(IIB)的结构：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中Q、B、W、R1和‘n’如权利要求2中所定义。
24.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其具有式(IIC)的结构：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中Q、B、W、R2和‘m’如权利要求2中所定义。
25.一种选自以下的化合物
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
26.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的稀释剂。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，用于治疗受试者中IRAK-4介导的病症或疾病或病状。
28.一种治疗受试者中IRAK-4介导的病症或疾病或病状的方法，包括施用根据权利要求1至25中任一项所述的化合物。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述IRAK-4介导的病症或疾病或病状选自癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢病症、遗传性病症、激素相关性疾病、免疫缺陷病症、与细胞死亡相关的病状、破坏性骨病症、凝血酶诱导的血小板聚集、肝脏疾病和心血管病症。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述癌症选自实体肿瘤、良性或恶性肿瘤；脑癌、肾癌、肝癌、胃癌、阴道癌、卵巢癌、胃肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、颈部和头部肿瘤、表皮增生、前列腺增生、瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、乳房癌、滤泡癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤；选自白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤的血液恶性肿瘤。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述炎性病症选自眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎、春季结膜炎、过敏性鼻炎、自身免疫性血液病症(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-强森综合症、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、肠易激综合症、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾脏病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、舍格伦综合症、间质性肺纤维化、银屑病性关节炎、全身性幼年特发性关节炎、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球性肾炎(例如，包括特发性肾病综合症或微小病变性肾病)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、头痛、疼痛、复杂性局部疼痛综合症、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病、色素失禁症、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红血球过多、超敏反应、过敏症、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱导的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、酸诱导的肺损伤、肺动脉高压症、多发性神经病变、白内障、与全身性硬化结合的肌肉发炎、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病、扁平苔癣、阑尾炎、特应性皮炎、哮喘、过敏症、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、幼年类风湿性关节炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、亨-舍二氏紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、肺部感染、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、Cryopyrin相关周期性综合症(CAPS)和骨关节炎。
32.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，用于治疗癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢病症、遗传性病症、激素相关性疾病、免疫缺陷病症、与细胞死亡相关的病状、破坏性骨病症、凝血酶诱导的血小板聚集、肝脏疾病和心血管病症。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述癌症选自实体肿瘤、良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、胃癌、阴道癌、卵巢癌、胃肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、颈部和头部肿瘤、表皮增生、前列腺增生、瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、乳房癌、滤泡癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤；选自白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤的血液恶性肿瘤。
34.根据权利要求32所述的化合物，其中所述炎性病症选自眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎、春季结膜炎、过敏性鼻炎、自身免疫性血液病症(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-强森综合症、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、肠易激综合症、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾脏病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、舍格伦综合症、间质性肺纤维化、银屑病性关节炎、全身性幼年特发性关节炎、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球性肾炎(例如，包括特发性肾病综合症或微小病变性肾病)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、头痛、疼痛、复杂性局部疼痛综合症、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病、色素失禁症、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红血球过多、超敏反应、过敏症、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱导的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、酸诱导的肺损伤、肺动脉高压症、多发性神经病变、白内障、与全身性硬化结合的肌肉发炎、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病、扁平苔癣、阑尾炎、特应性皮炎、哮喘、过敏症、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、幼年类风湿性关节炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、亨-舍二氏紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、肺部感染、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、Cryopyrin相关周期性综合症(CAPS)和骨关节炎。
35.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢病症、遗传性病症、激素相关性疾病、免疫缺陷病症、与细胞死亡相关的病状、破坏性骨病症、凝血酶诱导的血小板聚集、肝脏疾病和心血管病症。
36.一种在表达IRAK-4的细胞中抑制IRAK-4介导的信号传导的方法，包括使所述细胞与至少一种根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体接触。
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