CN106986871A - 一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106986871A
CN106986871A CN201710198725.XA CN201710198725A CN106986871A CN 106986871 A CN106986871 A CN 106986871A CN 201710198725 A CN201710198725 A CN 201710198725A CN 106986871 A CN106986871 A CN 106986871A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal formation
preparation
deuterated palbociclib
deuterated
palbociclib
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710198725.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN106986871B (zh
Inventor
吴豫生
牛成山
耿阳
郑茂林
梁阿朋
孟庆国
杨挺
王国辉
霍云峰
郭瑞云
李敬亚
邹大鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang homologous health medicine Limited by Share Ltd
Original Assignee
Tetranov Pharmacy Stock Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tetranov Pharmacy Stock Inc filed Critical Tetranov Pharmacy Stock Inc
Priority to CN201710198725.XA priority Critical patent/CN106986871B/zh
Priority to PCT/CN2017/080668 priority patent/WO2018176513A1/zh
Publication of CN106986871A publication Critical patent/CN106986871A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106986871B publication Critical patent/CN106986871B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及化合物晶型及其制备方法和应用，具体涉及一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用。本发明的氘代Palbociclib晶型用X‑射线粉末衍射的2θ角表征，包括9.98±0.2°，10.19±0.2°，11.45±0.2°，13.97±0.2°，17.03±0.2°，19.62±0.2°，20.09±0.2°，22.43±0.2°，22.93±0.2°具有特征衍射峰。该晶型具有稳定性好，疗效稳定等优势，可用于制备CDK4/6抑制剂药物方面的应用。本发明还公开了氘代Palbociclib晶型物的制备方法，该制备方法所得晶型具有较高的结构均一性和晶型纯度，收率高。

Description

一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化合物的晶型及其制备方法和应用，具体涉及一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
Palbociclib是一种新型靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖(中国新药与临床杂志2016，326-329；中国药物评价2016,426-430)。FDA已经授予Palbociclib治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定。Palbociclib已被证实可延长患者生命和减慢乳腺癌肿瘤生长，为乳腺癌患者和临床医生提供了新的选择，该药物的其他适应症正在进行临床试验(非小细胞肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等)。
目前，国内已经有众多关于Palbociclib报道，例如中国专利CN1051531149A，CN104496983A，CN105418603A，CN104910149A等分别报道了非氘代的Palbociclib的合成或制备方法。
中国专利(申请公告号:CN104447739A)公开了一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用，通过对Palbociclib的选择性氘代，改善了药物的药代性质，进而提高了药物的疗效、安全性和耐受性，并具体公开的衍生物的结构式如下：式(Ⅰ)为单氘取代Palbociclib，式(II)为单氘取代Palbociclib有机酸或无机酸复合物；式(Ⅲ)为六氘取代的Palbociclib，式(Ⅳ)为六氘取代的Palbociclib有机酸或者无机酸复合物。
目前，国内外还没有报道具有三氘取代的Palbociclib的合成方法，也没有三氘取代的Palbociclib晶型及其晶型的制备方法。晶型是药物存在的固体物质状态，药物晶型研究就是对药物基础状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了比较充分和全面的认识，才有可能寻找更合适与治疗疾病的药物晶型固体物质。药物晶型可以影响药物的理化性质，直接影响药物临床发挥治疗疾病作用的基础。因此研究氘代Palbociclib的稳定晶型及其制备方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供式V所示的氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用。
一种式Ⅴ所示的氘代Palbociclib的晶型，
使用CuKα谱线，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在以下位置：9.98±0.2°，10.19±0.2°，11.45±0.2°，13.97±0.2°，17.03±0.2°，19.62±0.2°，20.09±0.2°，22.43±0.2°，22.93±0.2°具有特征衍射峰。
一种式(V)所示的氘代Palbociclib晶型的制备方法，包括以下步骤：将氘代Palbociclib分散到溶剂中，升温至40～130℃，搅拌1～3h，降温至20～45℃，静置析晶10～30h，过滤、收集滤饼，干燥，即得。
所述的氘代Palbociclib晶型的制备方法中，所述溶剂为水、丙酮、乙酸乙酯、苯甲醚、丙醇、乙酸丁酯、乙醇、二甲基亚砜一种或者多种的混合液。进一步的，所述的溶剂为苯甲醚和乙酸丁酯的混合液。更进一步的，所述的混合溶剂中苯甲醚和乙酸丁酯的体积比为3：1。
所述的氘代Palbociclib晶型的制备方法中，所述升温优选为升温至80～100℃。
所述的氘代Palbociclib晶型的制备方法中，所述搅拌的时间优选为2h。
所述的氘代Palbociclib晶型的制备方法中，所述降温的速度为每小时10℃，优选为降温至20℃。
所述的氘代Palbociclib晶型的制备方法中，所述静置析晶的时间优选为15h。
对于式(V)所示的氘代Palbociclib晶型的研究，本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征氘代Palbociclib的晶型。
仪器设备：荷兰帕纳科公司生产的X’Pert PRO型，入射光为CuKα谱线，工作电压40KV，管电流40mA，扫面速度10°/min。
检测条件：工作电压35KV，管电流30mA，角度范围：2-40°，步长：0.01°/步，波长1.5406。
本发明中式(V)所示的氘代Palbociclib晶型，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。其更详细的数据如表1所示。
表1本发明所述的氘代Palbociclib的晶型的X-射线粉末衍射峰值
在表1中，表示X-射线粉末衍射峰的2θ，其误差范围为±0.5°。应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间和样品之间稍有变化，其数值范围可能相差0.5个单位，或者相差0.2个单位，或者相差0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。
同样的，应该理解，峰面积、峰高也可能相差10个单位，5个单位，2个单位，1个单位；峰强度等也可能相差5％，3％，1％个单位，并非用于绝对比较，而在于说明仪器设备的误差可能导致的偏移。
考虑到2θ角度的表示的峰的强度有高有低，尤其是一些峰的强度低于最强峰的20％，其表征的数据准确度受仪器条件的影响较大，可能出现较大的误差，因此选取峰强高于20％的峰值作为本发明的特征峰。
本发明提供的氘代Palbociclib晶型，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下所示的特征衍射峰：9.98±0.5°，10.19±0.5°，11.45±0.5°，13.97±0.5°，17.03±0.5°，19.62±0.5°，20.09±0.5°，22.43±0.5°，22.93±0.5°。
作为优选，本发明提供的氘代Palbociclib晶型，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下所示的特征衍射峰：9.98±0.2°，10.19±0.2°，11.45±0.2°，13.97±0.2°，17.03±0.2°，19.62±0.2°，20.09±0.2°，22.43±0.2°，22.93±0.2°。
作为优选，本发明提供的氘代Palbociclib晶型，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下所示的特征衍射峰：9.98±0.1°，10.19±0.1°，11.45±0.1°，13.97±0.1°，17.03±0.1°，19.62±0.1°，20.09±0.1°，22.43±0.1°，22.93±0.1°。
进一步优选，本发明氘代Palbociclib的晶型，使用CuKα谱线，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在以下位置：9.981°、10.1929°、11.4512、13.9701°、17.0322°、19.6222°、20.0905°、22.4269°、22.9327°具有特征衍射峰。
进一步优选，本发明提供的氘代Palbociclib晶型，使用CuKα谱线，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在以下位置：7.9115°、9.981°、10.1929°、11.4512°、13.9701°、15.0235°、15.9022°、17.0322°、17.6313°、18.3803°、18.6392°、19.6222°、20.0905°、20.4888°、21.0786°、21.791°、22.4269°、22.9327°、23.6454°、24.0257°、26.0195°、27.3311°、28.1959°、28.8058°、30.0161°、31.0287°、31.5215°、34.461°、35.5924°、37.3177°、39.139°具有特征衍射峰。
一种氘代Palbociclib晶型在制备CDK4/6抑制剂药物方面的应用。
本发明的氘代Palbociclib晶型是国内外首次报道的氘代Palbociclib晶型，该晶型主要用于药物用途，相对比无晶型药物，该固定晶型药物具有稳定性好，疗效稳定等优势，具体效果如表2所示。
表2无晶型和固定晶型式(V)所示化合物的理化性质对比表
项目 无晶型式(V)所示化合物 固定晶型式(V)所示化合物
熔点 186℃ 206℃
稳定性(氘代率变低) ≦6months ≧2years
本发明的氘代Palbociclib晶型的制备方法，是将氘代Palbociclib固体容于有机溶剂中，通过升温增加溶解度，搅拌使氘代Palbociclib完全溶解，在通过降温降低溶解度静置析出晶体，该制备方法所得晶型具有较高的结构均一性和晶型纯度，收率高；该制备方法工艺简单，操作方便，成本低，易于自动化控制，适应推广应用
附图说明
图1为实施例1的氘代Palbociclib晶型的粉末衍射的XRD谱图。
具体实施方式
下面将对本发实施方式作进一步地详细描述，不应理解为对本发明的限制。
本发明的氘代Palbociclib合成路线如下：：
本发明的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，包括下列步骤：
1)合成化合物DP-1：取36g的化合物A加入250mL的四氢呋喃中，将体系冷却至0℃；在氮气保护下，缓慢滴加240mL异丙基氯化镁(1M)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，体系升温至室温并继续反应1h；然后加入35g的化合物B，继续反应过夜，加入饱和的饱和NH4Cl溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩，得到44g化合物DP-1；本步骤中合成式DP-1所示化合物的过程参照专利文献(CN 104447739 A)中的制备方法。
化合物DP-1的核磁信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.37(s,1H),8.19-8.16(d,1H,J＝9.04),8.05-8.04(d,1H,J＝2.76),7.35-7.32(dd,1H,J1＝2.92,J2＝9.12),5.96-5.79(m,1H),3.62-3.60(t,4H,J＝4.84),3.13-3.11(t,4H,J＝4.72),2.61(s,3H),2.34-2.27(m,2H),2.12-2.07(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.49(s,9H)；
2)合成化合物DP-2：取5g的化合物DP-1溶于600mL的1,4-二氧六环中，加入1.0eq的氢化钠和30.0eq的氘水(D2O)，在氮气保护下回流反应30小时，旋干，加乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得5g化合物DP-2；
化合物DP-2的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.37(s,1H),8.19-8.16(d,1H,J＝9.04),8.05-8.04(d,1H,J＝2.76),7.35-7.32(dd,1H,J1＝2.92,J2＝9.12),5.96-5.79(m,1H),3.62-3.60(t,4H,J＝4.84),3.13-3.11(t,4H,J＝4.72),2.34-2.27(m,2H),2.12-2.07(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.49(s,9H)；
3)合成化合物DP-3：氮气保护下，取450mg化合物DP-2、240mg乙烯基正丁基醚、10mg的Pd(OAc)2、50mg的dppf、160mg的DIEPA，加入20mL的n-BuOH中，体系升温至95℃反应20h；反应结束后，浓缩体系，柱层析提纯得290mg化合物DP-3；
化合物DP-3的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.77(s,1H),8.25(s,1H),8.22-8.20(d,1H,J＝9.04),8.05-8.04(d,1H,J＝2.6),7.35-7.32(dd,1H,J1＝2.92,J2＝9.08),5.95-5.86(m,1H),4.53(d,1H,J＝2.24),4.18(d,1H,J＝2.24),3.88-3.84(t,2H,J＝6.6),3.63-3.60(t,4H,J＝4.84),3.13-3.10(t,4H,J＝4.76),2.38-2.30(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.87-1.81(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.49(s,9H),1.47-1.39(m,2H),0.96-0.92(t,3H,J＝7.36)；
4)合成式(V)所示的氘代Palbociclib化合物：取300mg化合物DP-3加入20mL二氯甲烷中，室温下，滴加约1mL浓盐酸，室温搅拌过夜，体系析出粘稠状黄色固体，加入饱和NaHCO3溶液，调至体系呈弱碱性，体系用二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩，得210mg式(V)所示的氘代Palbociclib化合物；
式(V)所示的氘代Palbociclib化合物的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.21(s,1H),8.17-8.15(d,1H,J＝9.04),8.06-8.05(d,1H,2.84),7.35-7.31(dd,1H,J12＝2.96,J13＝9.08),5.92-5.83(m,1H),3.17-3.15(t,4H,J＝4.24),3.06-3.09(t,4H,J＝4.24),2.37(s,3H),2.34-2.31(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.71-1.67(m,2H)。
以下各实施例中所用的氘代Palbociclib均由与上述方法制备。
实施例1
本实施例用于制备式(V)所示的氘代Palbociclib的晶型，包括如下步骤：将氘代Palbociclib固体1.5g分散到苯甲醚72mL和乙酸丁酯24mL混合液中，加热至125℃完全溶解，降温至100℃，溶液变浑浊，搅拌2小时，以每小时10℃降温至20℃，静置15小时，缓慢析晶，过滤，得到1.2g固体，真空干燥，即得。
实施例2
本实施例用于制备式(V)所示的氘代Palbociclib的晶型，包括如下步骤：将氘代Palbociclib固体1.5g分散到苯甲醚100mL和丙酮15mL混合液中，加热至40℃完全溶解，搅拌3小时，以每小时10℃降温至20℃，静置30小时，缓慢析晶，过滤，得到0.65g固体，真空干燥，即得。
实施例3
本实施例用于制备式(V)所示的氘代Palbociclib的晶型，包括如下步骤：将氘代Palbociclib固体1.5g分散到苯甲醚200mL和丙酮20mL混合液中，加热至80℃完全溶解，搅拌1小时，以每小时10℃降温至30℃，静置20小时，缓慢析晶，过滤，得到2.1g固体，真空干燥，即得。
实施例4
本实施例用于制备式(V)所示的氘代Palbociclib的晶型，包括如下步骤：将氘代Palbociclib固体1.5g分散到苯甲醚100mL和丙酮60mL混合液中，加热至90℃完全溶解，搅拌2小时，以每小时10℃降温至25℃，静置10小时，缓慢析晶，过滤，得到0.95g固体，真空干燥，即得。
实施例5
本发明所使用的X-射线粉末衍射仪为荷兰帕纳科公司生产的X’Pert PRO型，入射光为CuK的α谱线，工作电压40KV，管电流40mA，扫面速度10°/min。
对实施例1制备的氘代Palbociclib晶体用X射线粉末衍射进行分析，检测条件为：工作电压35KV，管电流30mA，角度范围：2-40围，步长：0.01围：步，波长1.5406。其X-射线粉末衍射图如图1所示。以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下所示的衍射峰：7.9115°、9.981°、10.1929°、11.4512°、13.9701°、15.0235°、15.9022°、17.0322°、17.6313°、18.3803°、18.6392°、19.6222°、20.0905°、20.4888°、21.0786°、21.791°、22.4269°、22.9327°、23.6454°、24.0257°、26.0195°、27.3311°、28.1959°、28.8058°、30.0161°、31.0287°、31.5215°、34.461°、35.5924°、37.3177°、39.139°。
其中峰强高于20％的特征峰为：9.981°、10.1929°、11.4512°、13.9701°、17.0322°、19.6222°、20.0905°、22.4269°、22.9327°。
实施例6
本发明所使用的X-射线粉末衍射仪为荷兰帕纳科公司生产的X’Pert PRO型，入射光为CuK的α谱线，工作电压40KV，管电流40mA，扫面速度10面速度电压。
对实施例2制备的氘代Palbociclib晶体用X射线粉末衍射进行分析，检测条件为：工作电压35KV，管电流30mA，角度范围：2-40围，步长：0.01围：步，波长1.5406。本实施例的X-射线粉末衍射图基本如图1所示，与实施例5的鉴定结果一致。
实施例7
本发明所使用的X-射线粉末衍射仪为荷兰帕纳科公司生产的X’Pert PRO型，入射光为CuK的α谱线，工作电压40KV，管电流40mA，扫面速度10面速度电压。
对实施例3制备的氘代Palbociclib晶体用X射线粉末衍射进行分析，检测条件为：工作电压35KV，管电流30mA，角度范围：2-40围，步长：0.01围：步，波长1.5406。本实施例的X-射线粉末衍射图基本如图1所示，与实施例5的鉴定结果一致。
实施例8
本发明所使用的X-射线粉末衍射仪为荷兰帕纳科公司生产的X’Pert PRO型，入射光为CuK的α谱线，工作电压40KV，管电流40mA，扫面速度10面速度电压。
对实施例4制备的氘代Palbociclib晶体用X射线粉末衍射进行分析，检测条件为：工作电压35KV，管电流30mA，角度范围：2-40围，步长：0.01围：步，波长1.5406。本实施例的X-射线粉末衍射图基本如图1所示，与实施例5的鉴定结果一致。
实施例9
实施例1制备的氘代Palbociclib晶型可抑制CDK4/6激酶的活性，可用于制备CDK4/6抑制剂药物方面。
实验例
本实验例对所得Palbociclib衍生物的生物活性进行检测。
样品信息：实施例1中的式(V)所示的氘代Palbociclib的晶型。
测试内容：分别测试本发明式(V)所示的氘代Palbociclib的晶型物及Palbociclib对细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)及细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的抑制作用，结果如表3所示。由表3内容可知，本发明式V所示的氘代Palbociclib其对CDK6和CDK4的抑制作用更加有效。
表3生物活性实验

Claims (10)

1.一种式V所示的氘代Palbociclib的晶型，
其特征在于，使用CuKα谱线，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在以下位置：9.98±0.2°，10.19±0.2°，11.45±0.2°，13.97±0.2°，17.03±0.2°，19.62±0.2°，20.09±0.2°，22.43±0.2°，22.93±0.2°具有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的氘代Palbociclib的晶型，其特征在于，使用CuKα谱线，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在以下位置：7.9115°、9.981°、10.1929°、11.4512°、13.9701°、15.0235°、15.9022°、17.0322°、17.6313°、18.3803°、18.6392°、19.6222°、20.0905°、20.4888°、21.0786°、21.791°、22.4269°、22.9327°、23.6454°、24.0257°、26.0195°、27.3311°、28.1959°、28.8058°、30.0161°、31.0287°、31.5215°、34.461°、35.5924°、37.3177°、39.139°具有特征衍射峰。
3.一种权利要求1所述的氘代Palbociclib的晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述的氘代Palbociclib分散到溶剂中，升温至40～130℃，搅拌1～3h，降温至20～45℃，静置析晶10～30h，过滤、收集滤饼，干燥即得。
4.根据权利要求3所述的氘代Palbociclib的晶型的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水、丙酮、乙酸乙酯、苯甲醚、丙醇、乙酸丁酯、乙醇、二甲基亚砜一种或者多种的混合液。
5.根据权利要求4所述的氘代Palbociclib的晶型的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为苯甲醚和乙酸丁酯的混合液，其中苯甲醚和乙酸丁酯的体积比为3：1。
6.根据权利要求3所述的氘代Palbociclib的晶型的制备方法，其特征在于，所述升温为升温至80～100℃。
7.根据权利要求3所述的氘代Palbociclib的晶型的制备方法，其特征在于，所述搅拌的时间为2h。
8.根据权利要求3所述的氘代Palbociclib的晶型的制备方法，其特征在于，所述降温为降温至20℃。
9.根据权利要求3所述的氘代Palbociclib的晶型的制备方法，其特征在于，所述静置析晶的时间为15h。
10.一种权利要求1所述的氘代Palbociclib的晶型在制备CDK4/6抑制剂药物方面的应用。
CN201710198725.XA 2017-03-29 2017-03-29 一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用 Active CN106986871B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710198725.XA CN106986871B (zh) 2017-03-29 2017-03-29 一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用
PCT/CN2017/080668 WO2018176513A1 (zh) 2017-03-29 2017-04-14 一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710198725.XA CN106986871B (zh) 2017-03-29 2017-03-29 一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106986871A true CN106986871A (zh) 2017-07-28
CN106986871B CN106986871B (zh) 2019-02-26

Family

ID=59412307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710198725.XA Active CN106986871B (zh) 2017-03-29 2017-03-29 一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN106986871B (zh)
WO (1) WO2018176513A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109336886A (zh) * 2018-12-07 2019-02-15 重庆三圣实业股份有限公司 一种帕博西尼的制备方法及其产品
CN111285852A (zh) * 2020-04-02 2020-06-16 广州博济医药生物技术股份有限公司 氘代奥希替尼药用盐的晶型及其制备方法
CN111718340A (zh) * 2019-03-20 2020-09-29 浙江同源康医药股份有限公司 氘代Palbociclib化合物的晶型、制备方法及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014150925A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated palbociclib
CN104447739A (zh) * 2014-11-07 2015-03-25 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014150925A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated palbociclib
CN104447739A (zh) * 2014-11-07 2015-03-25 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109336886A (zh) * 2018-12-07 2019-02-15 重庆三圣实业股份有限公司 一种帕博西尼的制备方法及其产品
CN111718340A (zh) * 2019-03-20 2020-09-29 浙江同源康医药股份有限公司 氘代Palbociclib化合物的晶型、制备方法及应用
CN111285852A (zh) * 2020-04-02 2020-06-16 广州博济医药生物技术股份有限公司 氘代奥希替尼药用盐的晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106986871B (zh) 2019-02-26
WO2018176513A1 (zh) 2018-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106986871B (zh) 一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用
CN108774270B (zh) 靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(ii)配合物及其制备方法与应用
CN105237452A (zh) 一种度骨化醇的新结晶形式及其制备方法
CN106810560B (zh) 一种8-氮杂香豆素的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN106045892A (zh) 赛洛多辛及其中间体的新制备方法
CN103755648B (zh) 一种吉非替尼的新杂质及其制备方法
CN101792438A (zh) 一种1-取代-1,2,3-三氮唑的合成方法
CN108947949B (zh) 抗焦虑氘代化合物及其医药用途
CN114149470B (zh) 一种亚硝酰钌(ii)配合物及其制备方法和应用
CN106967064B (zh) 氘代Palbociclib的衍生物、制备方法及其应用
CN105693605B (zh) 一种光学纯(r)/(s)‑氯喹的不对称合成方法
CN105017176B (zh) 一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法
CN102267983B (zh) 一种含均四嗪环的均三嗪衍生化合物及其制备方法
CN110092789B (zh) 一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其应用
CN103254139A (zh) 新型18f标记4-氨基喹唑啉类衍生物及其制备方法和肿瘤pet显像应用
CN105732495B (zh) 具有光学活性的四氢喹啉类化合物及其制备方法
CN111423438A (zh) 具有抗肿瘤活性的Eudistomins Y类衍生物及其制备方法和应用
CN105859691A (zh) 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的新型结晶形式及其制备方法
CN110407841A (zh) 一种抗肿瘤药物瑞博西尼的合成方法
WO2021244555A1 (zh) 一种手性中间体及其制备方法
CN104945364A (zh) 一种阿可拉定化合物以及该化合物的用途
CN108484623B (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法与应用
CN106478636A (zh) 替格瑞洛晶型及制备方法
CN114149426B (zh) 帕博西尼药物共晶及其制备方法
CN109369425B (zh) 非诺贝特酸胆碱盐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20180321

Address after: 313100 Zhejiang Huzhou city Changxin Economic Development Zone Mingzhu road 1278 Changxin World Trade Building A 14 floor 1403-2 room

Applicant after: Zhejiang homologous health medicine Limited by Share Ltd

Address before: No. 7, Holly Street, Zhengzhou high tech Zone, Henan Province

Applicant before: TETRANOV PHARMACY STOCK INC.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant