CN106588921A - 一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法，属于有机合成领域。本发明以2‑氨基‑3‑溴吡啶为反应物，在酸性环境下与3‑羟基丙烯腈金属盐反应合成3‑（3‑溴吡啶‑2‑基氨基）丙烯腈，把3‑（3‑溴吡啶‑2‑基氨基）丙烯腈，碱，催化体系加入到溶剂中，反应生成3‑氰基‑7‑氮杂吲哚，最后在甲醇和盐酸的存在下反应得7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯。本发明原料廉价易得，反应步骤简单，反应条件温和，产品质量稳定，纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯是一种重要的含氮杂环化合物，是药物合成的重要的中间体。该化合物现报道的合成方法要么原料昂贵，要么合成步骤过于繁琐，总收率偏低，都不适合进行工业化生产。
发明内容
为弥补现有技术的不足，本发明提供一种既适合实验室操作又适合工业化生产的7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特殊之处在于包括以下步骤：
（1）把强碱加入到溶剂A中，在5~40 ℃下，滴加乙腈和甲酸乙酯的混合溶液，滴加完毕后室温下继续搅拌2~5 h得到3-羟基丙烯腈金属盐，然后依次加入2-氨基-3-溴吡啶和乙酸，反应混合物在20~40 ℃下搅拌1~3 h，反应结束除去溶剂A，加入水和氯仿，分出的水层再用氯仿萃取后合并有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈粗产品，该粗产品用乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体产品；
（2）把3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈、碱、催化体系加入到溶剂B中，在80~120℃下反应15~20 h，反应结束冷却到室温，除去溶剂B，加入水和乙酸乙酯，分出的水层再用乙酸乙酯萃取后合并有机相，先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-氰基-7-氮杂吲哚粗产品，该粗产品用异丙醇重结晶得白色固体产品；
（3）把3-氰基-7-氮杂吲哚加入到一定浓度盐酸和甲醇的混合液中，在60~80 ℃下反应10~20 h，反应结束加入水，抽滤、滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，有大量固体生成，该悬浊液静置，抽滤，固体用蒸馏水洗涤，干燥后用乙酸乙酯/石油醚重结晶得7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯。
反应方程式如下所示：
作为优选方案，本发明的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（1）中2-氨基-3-溴吡啶、乙腈、强碱、甲酸乙酯和乙酸的摩尔比为1∶1.1∶1.1∶1.1∶1.3；2-氨基-3-溴吡啶与溶剂的质量比为1∶（9~12）；重结晶溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶3。
进一步的，本发明的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（1）中所述强碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾中的一种；所述溶剂A为苯、甲苯、二甲苯、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的至少一种。
作为优选方案，本发明的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（2）中所述催化体系由催化剂和其配体组成，催化剂与其配体的摩尔比为1：（2~3）；所述3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈、碱、催化剂的摩尔比为1∶（1~2）∶（0.001~0.1）；所述3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈与溶剂的质量比为1∶（10~12.5）。
进一步的，本发明的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（2）中所述碱为碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钠、三乙胺和吡啶中的一种。
进一步的，本发明的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（2）中所述催化体系为氯化钯/二环己基胺、醋酸钯/三亚乙基二胺、氯化钯/三亚乙基二胺、醋酸钯/二环己基胺、碘化亚铜/三亚乙基二胺中的一种。
进一步的，本发明的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（2）中所述溶剂B为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、1，4-二氧六环、乙腈和乙醇中至少一种。
作为优选方案，本发明的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（3）中3-氰基-7-氮杂吲哚、盐酸和甲醇的质量比为1∶（2~4）∶（2~4）；重结晶溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶6。
进一步的，本发明的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（3）中所述盐酸的浓度为8 mol/L、10 mol/L、12 mol/L中的一种。
进一步的，本发明的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（3）中滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH=8，有大量固体生成，悬浊液在0 ℃下静置3 h。
本发明的有益效果是：本发明较现有技术，原料较廉价易得，反应步骤比较简单，反应条件较温和，产品质量稳定，纯度高，既适合实验室操作又适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
（1）把38.6 g甲醇钾（0.55 mol）加入到1000 mL甲苯中，边搅拌边滴加22.6 g乙腈（0.55 mol）和40.7 g甲酸乙酯（0.55 mol）的混合溶液，控制反应温度不超过20 ℃，滴加完毕在室温下继续搅拌4 h。然后依次加入86.5 g 2-氨基-3-溴吡啶（0.5 mol）和39.0 g乙酸（0.65 mol），反应混合物在25 ℃下反应2 h。反应结束除去溶剂，加入800 mL水和800 mL氯仿，分出的水层用氯仿萃取两次后合并有机相，每次萃取使用氯仿800 mL，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈粗产品，该粗产品用乙酸乙酯/石油醚混合溶液重结晶，得80.9 g白色固体，收率72.2%。
（2）把67.2 g 3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈（0.3 mol），62.2 g碳酸钾（0.45mol），0.67 g醋酸钯（6 mmol）及0.67 g三亚乙基二胺（12 mmol）加入到500 mL N，N-二甲基甲酰胺中，在120 ℃下反应20 h。反应结束后冷却到室温，除去溶剂，加入500 mL水和500mL乙酸乙酯，分出的水层用再用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，每次萃取使用乙酸乙酯500 mL，先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得3-氰基-7-氮杂吲哚粗产品，用异丙醇重结晶得30.7 g白色固体产品，收率71.6%。
（3）在反应瓶中加入100 mL甲醇和50 mL的盐酸（10 mol/L），把28.6 g 3-氰基-7-氮杂吲哚（0.2 mol）溶解其中，在70 ℃下搅拌反应15 h。反应结束除去甲醇，加入100 mL水，用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH=8，有大量固体生成，该悬浊液在0 ℃下静置3 h，抽滤，固体用蒸馏水洗涤，干燥，乙酸乙酯/石油醚重结晶得27.7 g7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯，产率78.6%。
对最终产物进行核磁共振谱分析、元素分析、质谱分析，结果如下：
1H NMR (DMSO-d 6，400 MHz) δ：4.02(s, 3H)，5.12(s, 1H)，7.23 (t，1H)，7.85 (s,1H)，8.16-8.21 (m, 2H)，8.46 (d, 1H)；
Anal. Calcd for C9H8N2O2：C，61.36；H，4.58；N，15.90；
ESI-MS m/z：177.1 [M+H]+。
实施例2
（1）把29.7 g甲醇钠（0.55 mol）加入到1000 mL苯中，边搅拌边滴加22.6 g乙腈（0.55mol）和40.7 g甲酸乙酯（0.55 mol）的混合溶液，控制反应温度不超过40 ℃。滴加完毕在室温下继续搅拌2 h。然后依次加入86.5 g 2-氨基-3-溴吡啶（0.5 mol）和39.0 g乙酸（0.65mol），反应混合物在40 ℃下反应1 h。反应结束除去溶剂，加入800 mL水和800 mL氯仿，分出的水层用氯仿萃取两次后合并有机相，每次萃取使用氯仿800 mL，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈粗产品，该粗产品用乙酸乙酯/石油醚混合溶液重结晶得70.0 g白色固体，收率62.5%。
（2）把67.2 g 3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈（0.3 mol），45.1 g碳酸氢钾（0.45mol），0.67 g醋酸钯（3 mmol）及0.67 g三亚乙基二胺（6 mmol）加入到500 mLN-甲基吡咯烷酮中，在120 ℃下反应20 h。 反应结束后冷却到室温，除去溶剂，加入500 mL水和500 mL乙酸乙酯，分出的水层用再用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，每次萃取使用乙酸乙酯500mL，先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得3-氰基-7-氮杂吲哚粗产品，用异丙醇重结晶得24.4 g白色固体产品，收率56.8%。
（3）在反应瓶中加入100 mL甲醇和50 mL的盐酸（12 mol/L），把28.6 g 3-氰基-7-氮杂吲哚（0.2 mol）溶解其中，在70 ℃下反应15 h。反应结束除去甲醇，加入100 mL水，用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH=8，有大量固体生成，该悬浊液在0 ℃下静置3 h，抽滤，固体用蒸馏水洗涤，干燥，乙酸乙酯/石油醚重结晶得28.4 g7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯，产率80.6%。
实施例3
（1）把46.3 g乙醇钾（0.55 mol）加入到1000 mL甲苯中，边搅拌边滴加22.6 g乙腈（0.55 mol）和40.7 g甲酸乙酯（0.55 mol）的混合溶液，控制反应温度不超过20 ℃，滴加完毕在室温下继续搅拌3 h，然后依次加入86.5 g 2-氨基-3-溴吡啶（0.5 mol）和39.0 g乙酸（0.65 mol），反应混合物在30 ℃下搅拌2.5 h。反应结束除去溶剂，加入800 mL水和800 mL氯仿，分出的水层用氯仿萃取两次后合并有机相，每次萃取使用氯仿800 mL，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈粗产品，该粗产品用乙酸乙酯/石油醚混合溶液重结晶得85.7 g白色固体，收率76.5%
（2）把67.2 g 3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈（0.3 mol），36.9 g醋酸钠（0.45 mol），1.06 g氯化钯（6 mmol）及1.34 g三亚乙基二胺（12 mmol）加入到500 mL 1，4-二氧六环中，在100 ℃下反应20 h。反应结束后冷却到室温，除去溶剂，加入500 mL水和500 mL乙酸乙酯，分出的水层用再用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，每次萃取使用乙酸乙酯500 mL，先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得3-氰基-7-氮杂吲哚粗产品，用异丙醇重结晶得26.8 g白色固体产品，收率62.3%。
（3）在反应瓶中加入100 mL甲醇和100 mL的盐酸（10 mol/L），把28.6 g 3-氰基-7-氮杂吲哚（0.2 mol）溶解其中，在80 ℃下反应10 h。反应结束除去甲醇，加入100 mL水，用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH=8，有大量固体生成，该悬浊液在0 ℃下静置3 h，抽滤，固体用蒸馏水洗涤，干燥，乙酸乙酯/石油醚重结晶得30.8 g7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯，产率87.6%。
实施例4
（1）把46.3 g乙醇钾（0.55 mol）加入到1000 mL乙醇中，边搅拌边滴加22.6 g乙腈（0.55 mol）和40.7 g甲酸乙酯（0.55 mol）的混合溶液，控制反应温度不超过10 ℃，滴加完毕在室温下继续搅拌5 h。然后依次加入86.5 g 2-氨基-3-溴吡啶（0.5 mol）和39.0 g乙酸（0.65 mol），反应混合物在30 ℃下反应2 h。反应结束除去溶剂，加入800 mL水和800 mL氯仿，分出的水层用氯仿萃取两次后合并有机相，每次萃取使用氯仿800 mL，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈粗产品，该粗产品用乙酸乙酯/石油醚混合溶液重结晶得66.3 g白色固体，收率59.2%
（2）把67.2 g 3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈（0.3 mol），62.2 g碳酸钾（0.45 mol），1.06 g醋酸钯（6 mmol）及2.17 g二环己基胺（12 mmol）加入到500 mL N，N-二甲基乙酰胺中，在120 ℃下反应20 h。反应结束后冷却到室温，除去溶剂，加入500 mL水和500 mL乙酸乙酯，分出的水层用再用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，每次萃取使用乙酸乙酯500 mL，先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得3-氰基-7-氮杂吲哚粗产品，用异丙醇重结晶得29.2 g白色固体产品，收率68.0%。
（3）在反应瓶中加入75 mL甲醇和100 mL的盐酸（8 mol/L），把28.6 g 3-氰基-7-氮杂吲哚（0.2 mol）溶解其中，在80 ℃下反应12 h。反应结束除去甲醇，加入100 mL水，用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH=8，有大量固体生成，该悬浊液在0 ℃下静置3 h，抽滤，固体用蒸馏水洗涤，干燥，乙酸乙酯/石油醚重结晶得27.5 g7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯，产率78.2%。
实施例5
（1）把37.4 g乙醇钠（0.55 mol）加入到1000 mL二甲苯中，边搅拌边滴加22.6 g乙腈（0.55 mol）和40.7 g甲酸乙酯（0.55 mol）的混合溶液，控制反应温度不超过20 ℃。滴加完毕在室温下继续搅拌4 h。然后依次加入86.5 g 2-氨基-3-溴吡啶（0.5 mol）和39.0 g乙酸（0.65 mol）。反应混合物在30 ℃下反应3 h。反应结束除去溶剂，加入800 mL水和800 mL氯仿，分出的水层用氯仿萃取两次后合并有机相，每次萃取使用氯仿800 mL，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈粗产品，该粗产品用乙酸乙酯/石油醚混合溶液重结晶得77.5 g白色固体，收率69.2%
（2）把67.2 g 3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈（0.3 mol），82.9 g碳酸钾（0.6 mol），4.6 g碘化亚铜（30 mmol）及6.7 g三亚乙基二胺（60 mmol）加入到500 mL乙醇中， 在100℃下反应20 h. 反应结束后冷却到室温， 除去溶剂，加入500 mL水和500 mL乙酸乙酯，分出的水层用再用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，每次萃取使用乙酸乙酯500 mL，先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得3-氰基-7-氮杂吲哚粗产品，用异丙醇重结晶得22.0 g白色固体产品，收率51.2%。
（3）在反应瓶中加入75 mL甲醇和100 mL的盐酸（10 mol/L），把28.6 g 3-氰基-7-氮杂吲哚（0.2 mol）溶解其中，在80 ℃下反应10 h。反应结束除去甲醇，加入100 mL水，用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH=8，有大量固体生成，该悬浊液在0 ℃下静置3 h，抽滤，固体用蒸馏水洗涤，干燥，乙酸乙酯/石油醚重结晶得28.4 g7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯，产率80.7%。
实施例6
（1）把54.0 g异丙醇钾（0.55 mol）加入到1000 mL甲苯中，边搅拌边滴加22.6 g乙腈（0.55 mol）和40.7 g甲酸乙酯（0.55 mol）的混合溶液，控制反应温度不超过30 ℃，滴加完毕在室温下继续搅拌3 h。然后依次加入86.5 g 2-氨基-3-溴吡啶（0.5 mol）和39.0 g乙酸（0.65 mol），反应混合物在40 ℃下反应1 h。反应结束除去溶剂，加入800 mL水和800 mL氯仿，分出的水层用氯仿萃取两次后合并有机相，每次萃取使用氯仿800 mL，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈粗产品，该粗产品用乙酸乙酯/石油醚混合溶液重结晶得79.1 g白色固体，收率70.6%
（2）把67.2 g 3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈（0.3 mol），36.9 g醋酸钠（0.45 mol），4.6 g碘化亚铜（30 mmol）及6.7 g三亚乙基二胺（60 mmol）加入到500 mLN，N-二甲基乙酰胺中，在120 ℃下反应20 h，反应结束后冷却到室温，除去溶剂。加入500 mL水和500 mL乙酸乙酯，分出的水层用再用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，每次萃取使用乙酸乙酯500mL，先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得3-氰基-7-氮杂吲哚粗产品，该粗产品用异丙醇重结晶得27.9 g白色固体产品，收率64.9%。
（3）在反应瓶中加入100 mL甲醇和50 mL的盐酸（12 mol/L），把28.6 g 3-氰基-7-氮杂吲哚（0.2 mol）溶解其中，在70 ℃下反应20 h。反应结束除去甲醇，加入100 mL水，用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH=8，有大量固体生成，该悬浊液在0 ℃下静置3 h，抽滤，固体用蒸馏水洗涤，干燥，乙酸乙酯/石油醚重结晶得29.0 g7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯，产率82.3%。
Claims (10)
1.一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）把强碱加入到溶剂A中，在5~40 ℃下，滴加乙腈和甲酸乙酯的混合溶液，滴加完毕后室温下搅拌2~5 h得到3-羟基丙烯腈金属盐；然后依次加入2-氨基-3-溴吡啶和乙酸，反应混合物在20~40 ℃下搅拌1~3 h；反应结束除去溶剂A，加入水和氯仿，分出的水层再用氯仿萃取后合并有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈粗产品，该粗产品用乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体产品；
（2）把3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈、碱和催化体系加入到溶剂B中，在80~120 ℃下反应15~20 h，反应结束冷却到室温，除去溶剂B，加入水和乙酸乙酯，分出的水层再用乙酸乙酯萃取后合并有机相，先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-氰基-7-氮杂吲哚粗产品，该粗产品用异丙醇重结晶得白色固体产品；
（3）把3-氰基-7-氮杂吲哚加入到盐酸和甲醇的混合液中，在60~80 ℃下反应10~20 h，反应结束加入水，抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，有大量固体生成，悬浊液静置后抽滤，固体用蒸馏水洗涤，干燥后用乙酸乙酯/石油醚重结晶得7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（1）中2-氨基-3-溴吡啶、乙腈、强碱、甲酸乙酯和乙酸的摩尔比为1∶1.1∶1.1∶1.1∶1.3；2-氨基-3-溴吡啶与溶剂的质量比为1∶（9~12）；重结晶溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶3。
3.根据权利要求1或2所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述强碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾中的一种；所述溶剂A为苯、甲苯、二甲苯、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述催化体系由催化剂和其配体组成，催化剂与其配体的摩尔比为1：（2~3）；所述3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈、碱、催化剂的摩尔比为1∶（1~2）∶（0.001~0.1）；所述3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈与溶剂的质量比为1∶（10~12.5）。
5.根据权利要求1或4所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述碱为碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钠、三乙胺和吡啶中的一种。
6.根据权利要求1或4所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述催化体系为氯化钯/二环己基胺、醋酸钯/三亚乙基二胺、氯化钯/三亚乙基二胺、醋酸钯/二环己基胺、碘化亚铜/三亚乙基二胺中的一种。
7.根据权利要求1或4所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂B为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、1，4-二氧六环、乙腈和乙醇中至少一种。
8.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（3）中3-氰基-7-氮杂吲哚、盐酸和甲醇的质量比为1∶（2~4）∶（2~4）；重结晶溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶6。
9.根据权利要求1或8所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（3）中所述盐酸的浓度为8 mol/L、10 mol/L、12 mol/L中的一种。
10.根据权利要求1或8所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（3）中滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH=8，有大量固体生成，悬浊液在0 ℃下静置3h。
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