CN105175377A - 一类白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物及其制法和用途 - Google Patents

一类白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物及其制法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105175377A
CN105175377A CN201510718982.2A CN201510718982A CN105175377A CN 105175377 A CN105175377 A CN 105175377A CN 201510718982 A CN201510718982 A CN 201510718982A CN 105175377 A CN105175377 A CN 105175377A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chrysin
benzopyrone
ketone
hydroxyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510718982.2A
Other languages
English (en)
Inventor
唐国涛
赵子淏
郑兴
王哲
邓湘萍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of South China
Original Assignee
University of South China
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of South China filed Critical University of South China
Priority to CN201510718982.2A priority Critical patent/CN105175377A/zh
Publication of CN105175377A publication Critical patent/CN105175377A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域。本发明设计合成了一类新型白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物，它有如下通式（摘要附图）式中：n=2、3或4;R1-=CH3或CH2CH3;R2=H、Cl或Br。本发明的新型白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物能够对A549(人肺癌细胞)、MGC-803(人胃癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)具有明显抑制作用，有希望成为得到一类抗肿瘤药物。本发明公开其制备方法。

Description

一类白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物及其制法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新型白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物(又名：2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)取代苯甲酸酯，2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)取代苯甲酸酯，2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)取代苯甲酸酯)及其制备方法和用途。
背景技术
白杨素(Chrysin，5,7-二羟基黄酮)是一种具有广泛生物活学性的黄酮类化合物，具有多种药理活性，如抗病毒、抗氧化、抗肿瘤等。研究表明，白杨素能抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，逆转肿瘤细胞多药耐药作用和抑制肿瘤新生血管形成，同时能抑制多种炎症介质和细胞因子的产生，表明白杨素具有抗肿瘤和抗炎活性。
阿司匹林,又名乙酰水杨酸,是常用的历史悠久的非甾体类抗炎药,最早用于解热、镇痛、抗炎；后发现可抑制血小板聚集而用于防治冠心病。随着基础和临床研究的发展，发现使用阿司匹林可减少消化道癌症发生。研究表明，阿司匹林可通过抑制环氧合酶,诱导一氧化碳合酶,抑制亚硝酸盐介导的DNA损伤,降低生存素,抑制核转录因子,蛋白酶体以及钙激活中性蛋白酶体基因的表达等机制发挥预防乃至抗癌作用。
鉴于以上研究，我们通过醚化反应在天然小分子化合物白杨素的羟基位置上引入取代水杨酸酯，合成一系列白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物，提高白杨素的脂溶性，此系列新型化合物可能具有非常低的毒性和很好的抗炎、抗癌活性，为发现高效低毒的抗炎抗癌药物提供研究基础。
发明内容
本发明的目的在于合成一类白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物，得到有较强抗肿瘤、抗炎活性的化合物。
本发明的技术方案如下：
图1是一类白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物的通式。
式中：n＝2、3或4；R1＝CH3或CH2CH3；R2＝H、Cl或Br。
一种制备上述白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物的方法，一般制备步骤为：
步骤1.在无水丙酮依次加入白杨素和无水碳酸钾，然后逐滴加入1,2-二溴乙烷或1,3-二溴丙烷或1,4-二溴丁烷，60°条件下加热回流12h～24h。待反应物白杨素完全反应后，停止加热。完全冷却后，加冰水析出固体，真空抽滤，真空抽滤得到淡黄色固体，95％的乙醇或丙酮重结晶，真空干燥得到淡黄色固体。
图2是制备上述白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物的方法步骤1的反应式。
步骤2.将第一步得到的淡黄色固体溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入各种取代的水杨酸甲酯或者乙酯、无水碳酸钾、四丁基溴化铵(TBAB)，加热60°反应6h～24h，其中反应物淡黄色固体与各种取代水杨酸甲酯或者乙酯的物质的量之比是1:1～1:4，反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到上述本发明的白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物。
图3是制备上述白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物的方法步骤2的反应式。
实验结果表明，本发明的新型白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物，具有良好的抗肿瘤活性，大部分化合物的抗肿瘤活性优于白杨素，个别活性优秀的化合物抗肿瘤活性超过5-氟尿嘧啶，因此本发明化合物可以用于制备抗肿瘤药物。
本发明化合物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤药物。该药物组合物可以是固体形式或是液体形式。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：7-(2-溴乙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(图4)
在无水丙酮依次加入白杨素依次加入白杨素(2.54g，0.01mol)，无水碳酸钾(0.69g，0.005mol)及丙酮(150ml)，加热至沸直至溶液变澄清，再逐滴加入1,2-二溴乙烷(4.4ml，0.05mol)和丙酮(10ml)的混合溶液，加热回流24h。加水析出固体，抽滤得到淡黄色固体，95％的乙醇重结晶，真空干燥后得到此目标化合物。淡黄色固体1.5g，收率42％。
实施例2：7-(3-溴丙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(图5)
在无水丙酮依次加入白杨素依次加入白杨素(2.54g，0.01mol)，无水碳酸钾(1.38g，0.01mol)及丙酮(150ml)，加热至沸直至溶液变澄清，再逐滴加入1,3-二溴丙烷(5ml，0.05mol)和丙酮(10ml)的混合溶液，加热回流24h。加水析出固体，抽滤得到淡黄色固体，95％的乙醇重结晶，真空干燥后得到此目标化合物。淡黄色固体1.6g，收率41％。
实施例3：7-(4-溴丁氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(图6)
在无水丙酮依次加入白杨素依次加入白杨素(2.54g，0.01mol)，无水碳酸钾(0.69g，0.005mol)及丙酮(150ml)，加热至沸直至溶液变澄清，再逐滴加入1,4-二溴丁烷(6ml，0.05mol)和丙酮(10ml)的混合溶液，加热回流24h。加水析出固体，抽滤得到淡黄色固体，95％的乙醇重结晶，真空干燥后得到此目标化合物。淡黄色固体1.8g，收率46％。
实施例4：2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(图7)
将实施例1得到的淡黄色固体7-(2-溴乙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.36g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入水杨酸甲酯(0.76g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯，淡黄色粉末，产率为41％。M.P.:172～175℃.1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.72(s,1H),7.88(dd,J＝7.9,1.7Hz,2H),7.79(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.56–7.47(m,4H),7.03(t,J＝7.5Hz,2H),6.66(s,1H),6.58(d,J＝2.3Hz,1H),6.41(d,J＝2.2Hz,1H),4.43(s,4H),3.84(s,3H)；ESI-MS(m/z):433.1[M+H]+
实施例5：2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸乙酯(图8)
将实施例1得到的淡黄色固体7-(2-溴乙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.36g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入水杨酸乙酯(0.83g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸乙酯。淡黄色粉末，产率为48％。M.P.:143～146℃.1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.71(s,1H),7.88(dd,J＝7.9,1.7Hz,2H),7.79(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.55–7.49(m,3H),7.45(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.03(dd,J＝7.6,5.1Hz,2H),6.67(s,1H),6.57(d,J＝2.3Hz,1H),6.40(d,J＝2.3Hz,1H),4.43(s,4H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).；ESI-MS(m/z):447.2[M+H]+
实施例6：5-氯-2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(图9)
将实施例1得到的淡黄色固体7-(2-溴乙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.36g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入5-氯水杨酸甲酯(0.93g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物5-氯-2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯。淡黄色粉末，产率为39％。M.P.:174～177℃.1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.72(s,1H),7.88(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),7.77(d,J＝2.6Hz,1H),7.54–7.50(m,3H),7.42(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),6.67(s,1H),6.56(d,J＝2.2Hz,1H),6.40(d,J＝2.2Hz,1H),4.41(d,J＝2.3Hz,4H),3.83(s,3H).ESI-MS(m/z):468.1[M+H]+
实施例7：5-氯-2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸乙酯(图10)
将实施例1得到的淡黄色固体7-(2-溴乙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.36g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入5-氯水杨酸乙酯(1g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物5-氯-2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸乙酯。淡黄色粉末，产率为45％。M.P.:171～174℃.1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.72(s,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.76(d,J＝2.7Hz,1H),7.56–7.48(m,3H),7.41(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.9Hz,1H),6.67(s,1H),6.56(d,J＝2.2Hz,1H),6.39(d,J＝2.2Hz,1H),4.41(d,J＝2.7Hz,4H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)ESI-MS(m/z):482.1[M+H]+
实施例8：5-溴-2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(图11)
将实施例1得到的淡黄色固体7-(2-溴乙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.36g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入5-溴水杨酸甲酯(1.15g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物5-溴-2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯。淡黄色粉末，产率为35％。M.P.:182～185℃。1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.72(s,1H),7.92–7.82(m,3H),7.58–7.46(m,4H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.55(d,J＝2.2Hz,1H),6.39(d,J＝2.2Hz,1H),4.41(d,J＝3.4Hz,4H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS(m/z):512.0[M+H]+
实施例9：5-溴-2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸乙酯(图12)
将实施例1得到的淡黄色固体7-(2-溴乙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.36g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入5-溴水杨酸乙酯(1.27g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物5-溴-2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸乙酯。淡黄色粉末，产率为30％。M.P.:171～174℃。1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.72(s,1H),7.91–7.86(m,3H),7.57–7.51(m,4H),6.94(d,J＝8.9Hz,1H),6.67(s,1H),6.56(d,J＝2.2Hz,1H),6.40(d,J＝2.2Hz,1H),4.41(d,J＝3.1Hz,4H),3.83(s,3H).ESI-MS(m/z):526.0[M+H]+
实施例10：2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸甲酯(图13)
将实施例2得到的淡黄色固体7-(3-溴丙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.37g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入水杨酸甲酯(0.76g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸甲酯。淡黄色粉末，产率为30％。M.P.:142～145℃。1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.66(s,1H),7.86(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),7.78(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.54–7.48(m,3H),7.46–7.41(m,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,2H),6.64(s,1H),6.55(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(d,J＝2.2Hz,1H),4.33(t,J＝6.1Hz,2H),4.22(t,J＝5.8Hz,2H),3.86(s,3H),2.33(p,J＝6.0Hz,2H).ESI-MS(m/z):447.1[M+H]+
实施例11：2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸乙酯(图14)
将实施例2得到的淡黄色固体7-(3-溴丙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.37g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入水杨酸乙酯(0.83g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸乙酯。淡黄色粉末，产率为35％。M.P.:135～138℃。1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.66(s,1H),7.86(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),7.77(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.54–7.47(m,3H),7.46–7.39(m,1H),6.99–6.93(m,2H),6.64(s,1H),6.54(d,J＝2.2Hz,1H),6.37(d,J＝2.2Hz,1H),4.32(t,J＝7.0Hz,4H),4.22(t,J＝5.9Hz,2H),2.33(p,J＝6.0Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS(m/z):461.1[M+H]+
实施例12：5-氯-2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸甲酯(图15)
将实施例2得到的淡黄色固体7-(3-溴丙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.37g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入5-氯水杨酸甲酯(0.93g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物5-氯-2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸甲酯。淡黄色粉末，产率为36％。M.P.:172～175℃。1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.67(s,1H),7.86(dd,J＝7.8,1.5Hz,2H),7.75(d,J＝2.6Hz,1H),7.55–7.47(m,3H),7.38(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),6.64(s,1H),6.53(d,J＝2.2Hz,1H),6.37(d,J＝2.1Hz,1H),4.33–4.28(m,2H),4.20(t,J＝5.9Hz,2H),3.86(s,3H),2.36–2.28(m,2H).ESI-MS(m/z):482.0[M+H]+
实施例13：5-氯-2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸乙酯(图16)
将实施例2得到的淡黄色固体7-(3-溴丙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.37g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入5-氯水杨酸乙酯(1g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物5-氯-2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸乙酯。淡黄色粉末，产率为38％。M.P.:181～184℃。1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.67(s,1H),7.85(dd,J＝7.9,1.3Hz,2H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.55–7.47(m,3H),7.38(d,J＝9.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.64(s,1H),6.53(s,1H),6.37(s,1H),4.36–4.27(m,4H),4.19(t,J＝5.6Hz,2H),2.36–2.28(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS(m/z):496.1[M+H]+
实施例14：5-溴-2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸甲酯(图17)
将实施例2得到的淡黄色固体7-(3-溴丙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.37g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入5-溴水杨酸甲酯(1.2g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物5-溴-2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸甲酯。淡黄色粉末，产率为38％。M.P.:179～182℃。1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.67(s,1H),7.90–7.83(m,3H),7.55–7.47(m,4H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),6.65(s,1H),6.53(d,J＝2.2Hz,1H),6.37(d,J＝2.2Hz,1H),4.32–4.28(m,2H),4.19(t,J＝5.9Hz,2H),3.86(s,3H),2.36–2.28(m,2H).ESI-MS(m/z):526.1[M+H]+
实施例15：5-溴-2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸乙酯(图18)
将实施例2得到的淡黄色固体7-(3-溴丙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.37g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入5-溴水杨酸乙酯(1.27g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物5-溴-2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸乙酯。淡黄色粉末，产率为38％。M.P.:185～187℃。1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.67(s,1H),7.88–7.84(m,3H),7.55–7.48(m,4H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(s,1H),6.53(d,J＝2.3Hz,1H),6.37(d,J＝2.2Hz,1H),4.36–4.28(m,4H),4.19(t,J＝5.9Hz,2H),2.36–2.28(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS(m/z):540.0[M+H]+
实施例16：2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸甲酯(图19)
将实施例3得到的淡黄色固体7-(4-溴丁氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.39g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入水杨酸甲酯(0.76g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸甲酯。淡黄色粉末，产率为40％。M.P.:111～114℃。1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.67(s,1H),7.87(dd,J＝7.9,1.7Hz,2H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.54–7.49(m,3H),7.46–7.40(m,1H),6.98–6.93(m,2H),6.65(s,1H),6.50(d,J＝2.2Hz,1H),6.36(d,J＝2.1Hz,1H),4.13(dt,J＝11.6,5.8Hz,4H),3.86(s,3H),2.04(s,4H).ESI-MS(m/z):496.1[M+H]+
实施例17：2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸乙酯(图20)
将实施例3得到的淡黄色固体7-(4-溴丁氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.39g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入水杨酸乙酯(0.83g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸乙酯。淡黄色粉末，产率为40％。M.P.:104～107℃.1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.68(s,1H),7.91–7.83(m,2H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,3H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.00–6.91(m,2H),6.65(s,1H),6.49(d,J＝2.2Hz,1H),6.36(d,J＝2.2Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.12(dt,J＝11.2,5.7Hz,4H),2.05(dd,J＝11.8,6.5Hz,4H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)..ESI-MS(m/z):475.1[M+H]+
实施例18：5-氯-2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸甲酯(图21)
将实施例3得到的淡黄色固体7-(4-溴丁氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.39g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入5-氯水杨酸甲酯(0.93g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物5-氯-2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸甲酯。淡黄色粉末，产率为42％。M.P.:133～136℃。1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.68(s,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.5Hz,2H),7.75(d,J＝2.6Hz,1H),7.57–7.46(m,3H),7.38(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),6.65(s,1H),6.47(d,J＝2.1Hz,1H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),4.11(dt,J＝17.2,5.6Hz,4H),3.86(s,3H),2.12–1.95(m,4H).ESI-MS(m/z):496.1[M+H]+
实施例19：5-氯-2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸乙酯(图22)
将实施例3得到的淡黄色固体7-(4-溴丁氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.39g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入5-氯水杨酸乙酯(1g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物5-氯-2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸乙酯。淡黄色粉末，产率为44％。M.P.:125～128℃.1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.68(s,1H),7.87(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),7.74(d,J＝2.7Hz,1H),7.55–7.48(m,3H),7.37(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(s,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(d,J＝2.1Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.11(dt,J＝17.7,5.5Hz,4H),2.09–2.00(m,4H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS(m/z):510.2[M+H]+
实施例20：5-溴-2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸甲酯(图23)
将实施例3得到的淡黄色固体7-(4-溴丁氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.39g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入5-溴水杨酸甲酯(1.15g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物5-溴-2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸甲酯。淡黄色粉末，产率为34％。M.P.:137～140℃.1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.69(s,1H),7.93–7.82(m,3H),7.57–7.46(m,4H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(s,1H),6.48(d,J＝2.1Hz,1H),6.35(d,J＝2.1Hz,1H),4.11(dd,J＝12.8,5.6Hz,4H),3.86(s,3H),2.04(s,4H).ESI-MS(m/z):540.0[M+H]+
实施例21：5-溴-2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸乙酯(图24)
将实施例3得到的淡黄色固体7-(4-溴丁氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(0.39g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，然后加入5-溴水杨酸乙酯(1.27g，0.005mol)、无水碳酸钾(0.28g，0.002mol)、四丁基溴化铵(TBAB)(0.03g，0.0001mol)，加热60°反应12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到化合物5-溴-2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸乙酯。淡黄色粉末，产率为39％。M.P.:124～127℃.1HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.69(s,1H),7.93–7.81(m,3H),7.56–7.47(m,4H),6.83(d,J＝8.9Hz,1H),6.65(s,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(d,J＝2.2Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.11(dt,J＝17.8,5.5Hz,4H),2.03(d,J＝2.7Hz,4H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS(m/z):540.0[M+H]+
实施例22：本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法。
细胞株选用MGC-803(人胃癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)。培养液为DMEM+15％NBS+双抗。
样品液配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1mmol/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为384μmol/L、192μmol/L、96μmol/L、48μmol/L、24μmol/L、12μmol/L、6μmol/L、3μmol/L。
将上市的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶和白杨素以同样的条件配成对照品溶液。
96孔板每孔加入浓度为3×104个/mL的细胞悬液100μL，即3000个细胞/孔，置37℃、5％CO2培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μL/孔，37℃作用72小时。每孔加入5mg/mL的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴化物)溶液20μL，作用4小时后加入溶解液DMSO，100μL/孔，置培养箱内，次日用MK-2全自动酶标仪测570nmOD值。计算半数抑制浓度IC50。
试验结果详见表1，其中，样品是指相应实施例中制备的白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物，如化合物4表示在实施例4中所得到的白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物化合物，同理类推。
表1化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μmol/L)
以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，白杨素水杨酸酯衍生物在体外对MGC-803(人胃癌细胞)和HepG2(人肝癌细胞)细胞均显示出一定程度的抑制活性。其中化合物2d、2e、3a、3b、3d、4a、4e对HepG2(人肝癌细胞)细胞的生长具有较好的抑制作用。化合物3e、4b、4d对MGC-803(人胃癌细胞)细胞的生长具有较好的抑制作用。其中化合物3b对HepG2(人肝癌细胞)细胞株具有较强活性强于阳性对照药物5-氟尿嘧啶。化合物3e对MGC-803(人胃癌细胞)细胞株具有较强活性强于阳性对照药物5-氟尿嘧啶。
白杨素水杨酸酯衍生物对肿瘤细胞HepG2和MGC-803的增殖影响
白杨素水杨酸酯衍生物对肿瘤细胞HepG2和MGC-803的增殖影响。

Claims (3)

1.一系列白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物，其特征是它有如下通式：
式中：n=1、2或3;R1-=CH3或CH2CH3;R2=H、Cl或Br。
2.一种制备权利要求1所述白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物的方法，其特征是它包括如下步骤：
步骤1.在无水丙酮中依次加入白杨素和无水碳酸钾，然后逐滴加入1,2-二溴乙烷或1,3-二溴丙烷或1,4-二溴丁烷，在60°下回流加热6h~24h;其中白杨素与无水碳酸钾的物质的量之比为1:0.5~4,白杨素与1,2-二溴乙烷或1,3-二溴丙烷或1,4-二溴丁烷的物质的量之比为1:1~6.待反应物白杨素完全反应后，停止加热;完全冷却后，加冰水析出固体，真空抽滤得到淡黄色固体，95%的乙醇或丙酮重结晶，真空干燥得到淡黄色固体；
步骤2.将第一步得到的淡黄色固体溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入各种取代水杨酸甲酯或者乙酯、无水碳酸钾和四丁基溴化铵(TBAB)，在60°回流6h~24h，其中反应物淡黄色固体与各种取代的水杨酸甲酯或者乙酯的物质的量之比是1:1~6，与无水碳酸钾的物质的量之比是1:0.5~4，与四丁基溴化铵(TBAB)的物质的量之比是1:0.1~0.5，反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层拥抱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液位：乙酸乙酯：石油醚=1:2~1:8，得到白杨素取代水杨酸酯类化合物。
3.权利要求1所述的白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物在制备非甾体抗炎药物及抗癌药物中的应用。
CN201510718982.2A 2015-10-29 2015-10-29 一类白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物及其制法和用途 Pending CN105175377A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510718982.2A CN105175377A (zh) 2015-10-29 2015-10-29 一类白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物及其制法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510718982.2A CN105175377A (zh) 2015-10-29 2015-10-29 一类白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物及其制法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105175377A true CN105175377A (zh) 2015-12-23

Family

ID=54897895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510718982.2A Pending CN105175377A (zh) 2015-10-29 2015-10-29 一类白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物及其制法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105175377A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106699717A (zh) * 2016-11-30 2017-05-24 南华大学 A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物及其抗肿瘤作用
CN109678830A (zh) * 2018-10-18 2019-04-26 南华大学 一种三甲氧基黄酮水杨酸衍生物及其抗肿瘤活性
CN109824642A (zh) * 2019-03-07 2019-05-31 南华大学 一种具有抗肺癌活性的白杨素苯丙氨酸衍生物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101768147A (zh) * 2009-08-21 2010-07-07 南京大学中国医药城研发中心 一类白杨素和取代水杨酸酯复合物及其制法和用途
CN101774993A (zh) * 2010-02-05 2010-07-14 江苏工业学院 白杨素含氮衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101768147A (zh) * 2009-08-21 2010-07-07 南京大学中国医药城研发中心 一类白杨素和取代水杨酸酯复合物及其制法和用途
CN101774993A (zh) * 2010-02-05 2010-07-14 江苏工业学院 白杨素含氮衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
赵子淏等: "白杨素衍生物的合成及其抗癌活性研究", 《肿瘤药学》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106699717A (zh) * 2016-11-30 2017-05-24 南华大学 A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物及其抗肿瘤作用
CN106699717B (zh) * 2016-11-30 2019-04-09 南华大学 A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物及其抗肿瘤作用
CN109678830A (zh) * 2018-10-18 2019-04-26 南华大学 一种三甲氧基黄酮水杨酸衍生物及其抗肿瘤活性
CN109824642A (zh) * 2019-03-07 2019-05-31 南华大学 一种具有抗肺癌活性的白杨素苯丙氨酸衍生物
CN109824642B (zh) * 2019-03-07 2022-10-21 南华大学 一种具有抗肺癌活性的白杨素苯丙氨酸衍生物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108610348A (zh) 一种含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物及其制备与应用
CN103664785A (zh) 一类新颖的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用
CN103965118B (zh) 一类蒎烷基-2-氨基嘧啶类化合物及其合成方法和应用
CN105175377A (zh) 一类白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物及其制法和用途
CN103420990B (zh) 7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途
CN106674242B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其制备方法和应用
CN104151391B (zh) 一种具有抗肿瘤作用的齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途
CN104523664A (zh) 姜黄素类抗肿瘤药物及其应用
CN103222970A (zh) 不对称单羰基姜黄素类似物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN104530056B (zh) 一种邻萘醌与四唑并嘧啶的杂合体及其合成方法
CN109970679A (zh) 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用
CN102827116B (zh) 含α-芳基-γ-亚甲基丁烯内酯类化合物及其合成方法和用途
CN104558094A (zh) 皂苷苷元衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用
CN106699717A (zh) A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物及其抗肿瘤作用
CN102731454A (zh) 去氢木香烃内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途
CN104945388A (zh) 4-(3-(3-(4-氯香豆素)-酰腙)-5-苯基-吡唑)苯磺酰胺类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用
CN106316947A (zh) 一种诺氟沙星的α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用
CN104119319B (zh) 含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN108033913A (zh) 一种二氢吡唑啉衍生物及其制备方法和应用
CN110041349A (zh) 一种含螺二氢嘧啶衍生物及其制备方法和应用
CN106632374A (zh) 异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物及其制备方法
CN105130938A (zh) 具有芹菜素骨架的衍生物及其制备方法和用途
CN106317030A (zh) 一种4‑吲哚基香豆素衍生物及其制备方法和应用
CN104327063B (zh) 一种吖啶噁二唑类衍生物及其制备方法和用途
CN104530062B (zh) 一种1,4-萘醌衍生物及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20151223

RJ01 Rejection of invention patent application after publication