CN104507950B - 噻吩并嘧啶 - Google Patents
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Abstract
Description
本发明涉及如本文中所述和所定义的通式(I)的取代的噻吩并嘧啶化合物，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制备治疗或预防疾病(特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症)的药物组合物的用途。
发明背景
本发明涉及抑制MKNK1激酶(还称作MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)和/或MKNK2激酶(还称作MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人MKNK包括一组由两种基因(基因符号：MKNK1和MKNK2)通过选择性剪接而编码的四种蛋白。b-型缺少位于C-端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域非常类似，并且在亚域VII中包含独有的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，其在其它蛋白激酶中通常为DFG(Asp-Phe-Gly)并且被认为改变ATP结合[Jauch等人,Structure 13,1559-1568,2005以及Jauch等人,EMBO J25,4020-4032,2006]。MKNK1a结合ERK和p38MAP激酶并且被它们激活，但不被JNK1激活。MKNK2a结合ERK并仅被其激活。MKNK1b在所有条件下具有低活性，MKNK2b具有与ERK或p38MAP激酶无关的基础活性[Buxade M等人,Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月1日]。
已证明MKNK磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白A1(hnRNPA1)、多嘧啶束结合蛋白相关性剪接因子(PSF)、细胞质磷脂酶A2(cPLA2)和Sprouty 2(hSPRY2)[Buxade M等人,Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月1日]。
eIF4E是在诸多癌症中被扩增的癌基因，并且如KO-小鼠研究所示[Konicek等人,Cell Cycle 7:16,2466-2471,2008；Ueda等人,Mol Cell Biol 24,6539-6549,2004]，仅被MKNK蛋白磷酸化。eIF4E在使细胞mRNA翻译方面发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA的5’端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的一部分，该复合物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有的加帽mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的“弱mRNA”通常由于它们的长且复杂的5’UTR区域而被更低效率地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素酶等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中升高，并且直接与疾病进展相关[Konicek等人,Cell Cycle 7:16,2466-2471,2008]。
MKNK1和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经表明，eIF4E磷酸化促进最终能使“弱mRNA”被更有效地翻译的多核糖体形成(即在单个mRNA上的多个核糖体)[Buxade M等人,Frontiers in Bioscience5359-5374,2008年5月1日]。或者，由MKNK蛋白磷酸化eIF4E可促进eIF4E从5’帽释放，使得48S复合物能沿“弱mRNA”移动，以定位起始密码子[Blagden SP和Willis AE,Nat Rev ClinOncol.8(5):280-91,2011]。因此，增加的eIF4E磷酸化预示了非小细胞肺癌患者的较差预后[Yoshizawa等人,Clin Cancer Res.16(1):240-8,2010]。其它数据表明，MKNK1在致癌作用中的功能性作用，因为在小鼠胚胎成纤维细胞中的组成性激活MKNK1(而非激酶死亡MKNK1)的过表达促进了肿瘤形成[Chrestensen C.A.等人,Genes Cells 12,1133-1140,2007]。此外，增加的MKNK蛋白磷酸化和活性在乳腺癌中与HER2的过表达相关[Chrestensen,C.A.等人,J.Biol.Chem.282,4243-4252,2007]。在将Eμ-Myc转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性活化(而非激酶死亡)的MKNK1也促进了肿瘤生长。当分析具有S209D突变的eIF4E时，得到了类似的结果。S209D突变模拟了在MKNK1磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的不可磷酸化形式减弱了肿瘤生长[Wendel HG等人,GenesDev.21(24):3232-7,2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂在体外诱导了细胞凋亡并抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实验性B16黑色素瘤肺转移的生长晕以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重[Konicek等人,CancerRes.71(5):1849-57,2011]。总之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗方法。
现有技术中已公开用于治疗或预防不同疾病的取代的噻吩并嘧啶化合物：
WO 2010/006032 A1(Duquesne University of the Holy Spirit)论述作为抗有丝分裂剂的三环化合物。根据权利要求1的通式，所述三环特别包含5,6,7,8-四氢苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶，其在碳环和一个芳族或杂芳族基团的任选的4-氨基处带有取代基。此外，在嘧啶环的2位，它们可以是未被取代的。然后，所提供的实施例与本发明的化合物明显不同。尽管大部分包含完全不饱和的C6碳环作为芳环，仅两个实施例显示四氢苯并子结构连同4-氨基，并且在所述二者中，4-氨基被苯基和甲基双取代。此外，具体的化合物无一例外地为嘧啶-2-胺或2-甲基-嘧啶。
JP2007084494(Oncorex Inc.)涉及PIM-1抑制剂。一项权利要求包含5,6,7,8-四氢苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，在其氨基处可被任选地被取代的苯基单取代。然而，苯基的任选的取代基限制为羟基、烷氧基或烯基氧基。三环核未显示其它的取代。4-氨基被苯基直接取代的唯一实施例为含间甲氧基苯基的化合物VII-2。
WO 2002/088138 A1(Bayer Pharmaceuticals Corporation)涉及PDE7b抑制剂，并包含5,6,7,8-四氢苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，其中碳环和4-氨基可任选地被多种取代基取代。还请求保护7位无其它取代基的各氧杂、硫杂或氮杂的类似物，硫可被氧化为砜，并且氮可被取代。然而，5,6,7,8-四氢苯并系列中的吡啶-4-基以及6,9-二氢-7H-吡喃并系列中的3,4-二氯苯基和吲唑-5-基是仅有的在4-氨基处含直接的芳族取代的实施例。
WO 2005/010008 A1(Bayer Pharmaceuticals Corporation)公开5,6,7,8-四氢苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺作为A431和BT474细胞(其为生物医学研究中所使用的模型细胞系)的增殖抑制剂。更具体地，A431和BT474细胞用于细胞周期和癌症相关细胞信号转导通路的研究，因为它们各自表达异常高水平的表皮生长因子受体(EGFR)和HER2。
4-氨基处的取代限于被任选地被取代的苯基或任选地被取代的吲唑基单取代。碳环在7位可被任选地被取代的烷基或烯基、被取代的羰基、羟基、任选地被取代的氨基取代一次或两次，或者可被连接至一个或两个饱和的六元环(任选地带有第二杂原子)的氮。对于4-氨基处的芳族取代基，公开的实施例涵盖具有多种取代基的苯基和一些吲唑-5-基，但是都在1位的氮处取代。此外，所有实施例在7位具有烷基，所述烷基末端被氨基或羟基进一步取代，或者在合成中间体的实例中，还被酯官能团取代。此外，如下文中所示，WO 2005/010008 A1中公开的化合物为有效的EGFR抑制剂，但是为效果较低的MKNK抑制剂，然而，本发明的化合物为有效的MKNK抑制剂和效果较低的EGFR抑制剂。
WO 2009/134658(National Health Research Institutes)涉及Aurora激酶抑制剂。所述专利申请一般性地涵盖三环噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，第三个环稠合至噻吩亚基。然而，4-氨基处任选存在的芳基或杂芳基取代基必须带有侧链，所述侧链包含羰基、硫羰基或亚氨基亚甲基。超过250个实施例中的大部分由双环6,7-二氢呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺形成，4个实例中在4-氨基处有直接的芳族取代，但是在二氢呋喃并亚基处被连个苯基额外地取代。非常少的三环化合物实施例中没有化合物在4-氨基处有芳族基团的直接取代。
WO 2006/136402 A1和WO 2007/059905 A2(Develogen AG)公开噻吩并嘧啶-4-胺及其用于预防和/或治疗疾病的用途，所述疾病可受到Mnk1和/或Mnk2的激酶活性抑制的影响。4-氨基被取代的苯基取代。WO公开文本中未公开任何生物学数据。
WO 2010/023181 A1、WO 2011/104334 A1、WO 2011/104337 A1、WO 2011/104338A1和WO 2011/104340 A1(Boehringer Ingelheim)涉及用于预防和/或治疗疾病的噻吩并嘧啶-4-胺，所述疾病可受到Mnk1和/或Mnk2的激酶活性抑制的影响。在公开的噻吩并嘧啶-4-胺的实例中，没有四氢苯并环稠合至噻吩并嘧啶核。此外，4-氨基不带有吲唑-5基取代基。在WO 2010/023181 A1中公开的化合物的实例中，对于Mnk1，IC50值在0.035μM到0.68μM之间变化，对于Mnk2，在0.006μM到0.56μM之间变化。在WO 2011/104334 A1中公开的化合物的实例中，对于Mnk2，IC50值在1nM到9700nM之间变化。在WO 2011/104337 A1中公开的化合物的实例中，对于Mnk2，IC50值在2nM到8417nM之间变化。在WO 2011/104338 A1中公开的化合物的实例中，对于Mnk2，IC50值在8nM到58nM之间变化。在WO 2011/104340 A1中公开的化合物的实例中，对于Mnk2，IC50值在3nM到5403nM之间变化。所有WO公开文本中都包含以下声明：与WO 2006/136402 A1和WO 2007/059905 A2(Develogen AG,参见上述)中公开的化合物相比，其中所述的化合物具有改善的溶解度、高选择性以及改善的代谢稳定性。然而，除了本段中讨论的IC50值，没有其它数据证明该声明。
上述现有技术没有记载如本文描述和定义的并在下文中称作“本发明的化合物”的如本文所定义的本发明通式(I)的具体的取代的噻吩并嘧啶化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，或它们的药理学活性
现已发现所述本发明的化合物具有令人惊讶且有益的性质，并且这构成本发明的基础。
具体地，令人惊讶地发现所述本发明的化合物有效抑制MKNK-1激酶并因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
此外，本发明的化合物比现有技术中公开的MKNK抑制剂在细胞测定中表现更高的激酶抑制选择性和/或更好的表现。
发明概述
本发明涵盖通式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示选自下列的基团：
-C(＝O)O-R3、-C(＝O)N(H)R3、-C(＝O)NR3R4；
R2a、R2b、R2c、R2d
相互独立地表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、羟基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4；
R3表示氢原子或者选自下列的任选地被取代的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(C4-C7-环烯基)、-(CH2)q-O-(C4-C7-环烯基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-O-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH2)q-O-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基，
R4表示选自下列的任选地被取代的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；
或者
NR3R4共同表示任选地被取代的3-至10-元杂环烷基或任选地被取代的4-至10-元杂环烯基；
R5表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；
q表示0、1、2或3的整数。
本发明还涉及制备通式(I)的化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及用于制备所述化合物的中间体化合物。
发明详述
本文中提及的术语优选具有如下含义：
术语“卤素原子”、“卤代-”或“卤素-”应理解为意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子或氯原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为优选意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的线性的或支化的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为优选意指其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式(即卤素原子之间相互独立)被卤素原子代替的线性的或支化的饱和一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷基为例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指式-O-(C1-C6-烷基)的线性的或支化的饱和一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或它们的异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替的如上所定义的线性的或支化的饱和一价C1-C6-烷氧基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被如上所定义的C1-C6-烷氧基代替的如上所定义的线性的或支化的饱和一价C1-C6-烷基，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基，或它们的异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替的如上所定义的线性的或支化的饱和一价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”应理解为优选意指线性的或支化的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为优选意指线性的或支化的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C7-环烷基”应理解为意指饱和的一价单环烃环，其具有3、4、5、6或7个碳原子。所述C3-C7-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。特别地所述环包含3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。
术语“C4-C7-环烯基”应理解为优选意指一价单环烃环，其包含4、5、6或7个碳原子和一个或两个共轭或不共轭的双键，只要所述环烯基环的大小允许。所述C4-C7-环烯基是例如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
术语“3-至-10元杂环烷基”应理解为意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子或者C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。
特别地，所述3-至10-元杂环烷基可以包含2、3、4或5个碳原子以及一个或多个上述含杂原子的基团(“3元至6元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可以包含4或5个碳原子以及一个或多个上述含杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)。
特别地，所述杂环烷基可以是但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)；或5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)；或7元环，如二氮杂环庚烷基环。
术语“4-至10-元杂环烯基”应理解为意指不饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子或者C1-C6-烷基；所述杂环烯基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环烯基的实例可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-双吖丙啶基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]-二氧杂环戊烯基([1,3]dioxolyl)、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基(dihydrothiophenyl)、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
术语“芳基”应理解为优选意指具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳族或部分芳族的单环、双环或三环烃环(“C6-C14-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)，例如苯基；或者是具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者联苯基(“C12-芳基”)，或者是具有13个碳原子的环(“C13-芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14-芳基”)，例如蒽基。所述芳基优选为苯基。
术语“杂芳基”应理解为优选意指一价单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。
一般而言并且除非另有说明，所述杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或者，术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。优选地所述杂芳基为吡啶基。
如本文通篇使用，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的上下文中使用的术语“C1-C6”应理解为意指具有1-6个有限数目的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C1-C6”应解释为包含于其中的任意子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别地是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况中，更特别地是C1-C2。
类似地，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的上下文中使用的术语“C2-C6”应理解为意指具有2-6个有限数目的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C2-C6”应解释为包含于其中的任意子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
另外，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“C3-C7-环烷基”的定义的上下文中使用的术语“C3-C7”应理解为意指具有3-7个有限数目的碳原子，即3、4、5、6或7个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C7”应解释为包含于其中的任意子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；特别是C3-C6。
术语“(被)取代的”意指所指定的原子上的一个或多个氢被从所指明的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这样的组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选地被取代的”意指取代基的数目可为零。除非另外说明，任选地被取代的基团可被多达可通过将任意可用的碳原子或氮原子上的氢原子用非氢取代基代替来适应的任选的取代基取代。通常，任选的取代基(当存在时)的数目为1至3。
环系的取代基意指与芳族或非芳族环系连接的取代基，例如所述取代基代替所述环系上可用的氢。
如本文中(例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中)使用的术语“一次或多次”应理解为意指“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别是一次、两次或三次，甚至更特别是一次或两次”。
本发明还包括本发明的化合物的所有适合的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体定义为这样的化合物，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中常见的或主要发现的原子质量的原子代替。可以引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中引入一个或多个诸如3H或14C的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于制备和可检测性，特别优选氚化的同位素和碳-14(即14C)同位素。此外，用同位素(例如氘)取代可以提供某些由更高的代谢稳定性导致的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此在一些情况下是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过所示方法或通过以下的实施例中所述的制备方法使用适合的试剂的适当的同位素变体制备。
本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心，取决于期望的不同取代基的位置和性质。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，仅有一个不对称中心时，产生外消旋混合物，含有多个不对称中心时，得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳族环。
本发明的化合物可以包含硫原子，其可以为不对称的，例如以下结构的不对称亚砜或亚砜亚胺(sulphoximine)：
例如
其中*表示可与分子其余部分结合的原子。
环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。预期所有的此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些。本发明的化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物也均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得旋光异构体，例如通过使用旋光的酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶)而分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放旋光的碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以最大化地分离对映异构体。适合的手性HPLC柱是由Daicel生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用旋光的原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。
为了将不同类型的异构体之间进行限定，参考IUPAC Rules Section E(PureAppl Chem 45,11-30,1976)。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如R-异构体或S-异构体，或者E-异构体或Z-异构体)的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法(例如色谱法，特别是例如手性色谱法)实现本发明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离。
另外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。例如，任意包含吡唑基作为杂芳基的本发明的化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在，或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者三唑基例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在，或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在，即：
本发明包括本发明的化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明的化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐、以及共沉淀物。
当在本文中使用词语：化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，也意指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够强大，能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物(例如水合物)的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。
另外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱、游离酸或两性离子的形式，或者以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，其可为有机加成盐或无机加成盐，特别是药学中常用的任意药学上可接受的有机加成盐或无机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”指本发明的化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明的化合物的适合的药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)，铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐，其为单独的盐形式或所述盐的任意比例的任意混合物的形式。
本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为意指包含羧基或羟基的本发明的化合物的体内可水解的酯，例如可在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。对于羧基适合的药学上可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和任选地被取代的苯基烷基酯，特别是苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-C6烷酰氧基甲基酯(例如特戊酰氧基甲基酯、酞基酯)、C3-C8环烷氧基羰氧基-C1-C6烷基酯(例如1-环己基羰氧基乙基酯)、1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethylester)(例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯)，以及C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，并且所述酯可在本发明的化合物的任意羧基上形成。
包含羟基的本发明的化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)、[α]酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基醚(acetoxymethoxy)和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚(2,2-dimethylpropionyloxymethoxy)。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。
另外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
根据第一方面，本发明涵盖通式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示选自下列的基团：
-C(＝O)O-R3、-C(＝O)N(H)R3、-C(＝O)NR3R4；
R2a、R2b、R2c、R2d
相互独立地表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、羟基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4；
R3表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(C4-C7-环烯基)、-(CH2)q-O-(C4-C7-环烯基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-O-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH2)q-O-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基；
其中所述所选择的基团任选地被取代；
R4表示选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；
其中所述所选择的基团任选地被取代；
或者
NR3R4共同表示任选地被取代的3-至10-元杂环烷基或任选地被取代的4-至10-元杂环烯基；
R5表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；
q表示0、1、2或3的整数。
在一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R1表示-C(＝O)O-R3。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R1表示-C(＝O)N(H)R3。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R1表示-C(＝O)NR3R4。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R2a表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R2b表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R2b表示氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R2b表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R2c表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、-N(H)R5、-NR5R4。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R2c表示氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R2c表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R2d表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、-N(H)R5、-NR5R4。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R2d表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R2d表示C1-C3-烷氧基-，优选甲氧基-、乙氧基-或异丙氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R2d表示氢原子或C1-C3-烷氧基-，优选甲氧基-、乙氧基-或异丙氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中各R2a、R2b表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中各R2a、R2b和R2c表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中各R2a、R2b表示氢原子、R2c表示氢原子或C1-C3-烷基-，并且R2d不表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中各R2a、R2b和R2c表示氢原子，并且R2d表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C3-烷氧基-、卤代-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中各R2a、R2b和R2c表示氢原子，并且R2d表示选自下列的基团：C1-C3-烷氧基-、卤代-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中各R2a、R2b和R2c表示氢原子，并且R2d表示C1-C3-烷氧基-，优选甲氧基-、乙氧基-或异丙氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中各R2a、R2b和R2c表示氢原子，并且R2d表示卤素原子，优选氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中各R2a、R2b、R2c和R2d表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物：
其中Q选自：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物：
其中：
Q选自：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R3表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-O-(3-至10-元杂环烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、杂芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、R5-O-、-C(＝O)R5、-C(＝O)O-R5、-OC(＝O)-R5、-N(H)C(＝O)R5、-N(R4)C(＝O)R5、-N(H)C(＝O)NR5R4、-N(R4)C(＝O)NR5R4、-N(H)R5、-NR5R4、-C(＝O)N(H)R5、-C(＝O)NR5R4、R4-S-、R4-S(＝O)-、R4-S(＝O)2-、-N(H)S(＝O)R4、-N(R4)S(＝O)R4、-S(＝O)N(H)R5、-S(＝O)NR5R4、-N(H)S(＝O)2R4、-N(R4)S(＝O)2R4、-S(＝O)2N(H)R5、-S(＝O)2NR5R4、-S(＝O)(＝NR5)R4、-S(＝O)(＝NR4)R5、-N＝S(＝O)(R5)R4；
或者
当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点，其中p为1或2。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R3表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-环烷基)、C4-C7-环烯基-、-(CH2)q-(C4-C7-环烯基)、-(CH2)q-O-(C4-C7-环烯基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-O-(3-至10-元杂环烷基)、4-至10-元杂环烯基、-(CH2)q-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH2)q-O-(4-至10-元杂环烯基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、杂芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-(CH2)q-芳基、-N(H)R5、-NR5R4、R4-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(H)R5；
或者
当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点，其中p为1或2。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R3表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-O-(3-至10-元杂环烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、杂芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-(CH2)q-芳基、-N(H)R5、-NR5R4、R4-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(H)R5；
或者
当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点，其中p为1或2。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R3表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-(CH2)q-芳基、-N(H)R5、-NR5R4、-C(＝O)NR5R4、R4-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(H)R5。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R3表示选自下列的基团：芳基、-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R3表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C6-烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-NR5R4、-S(＝O)2N(H)R5；
或者
当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点，其中p为1或2。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R3表示氢原子或C1-C6-烷基，
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基；其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-(CH2)q-C3-C7-环烷基-、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂芳基、-C(＝O)R5、-C(＝O)O-R5、-N(H)C(＝O)R5、R5-S(＝O)2-或-C(＝O)NR6R7；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)q-C3-C7-环烷基、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基任选地被选自下列的基团相同地或不同地取代一次或多次：氰基-、C1-C6-烷基-、-NR6R7、-C(＝O)N(H)R5、-C(＝O)NR6R7。
R6表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-，并且R7表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；或者NR6R7共同表示3-至10-元杂环烷基或4-至10-元杂环烯基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基；其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：羟基、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-(CH2)q-C3-C7-环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂芳基、-C(＝O)R5、-C(＝O)O-R5、-N(H)C(＝O)R5、R5-S(＝O)2-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(＝O)NR6R7；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)q-C3-C7-环烷基、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基任选地被选自下列的基团相同地或不同地取代一次或多次：氰基-、C1-C6-烷基-、-NR6R7、-C(＝O)N(H)R5、-C(＝O)NR6R7。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基；其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：-CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(＝O)NR6R7。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基-；其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基-；所述基团任选地被C1-C3-烷基-取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R4表示选自下列的基团：C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、羟基-C1-C6-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R4表示选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R4表示C1-C6-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5表示氢原子或C1-C6-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5表示C1-C6-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R6表示C1-C6-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R7表示C1-C6-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中NR6R7共同表示3-至10-元杂环烷基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5、R6和R7表示C1-C6-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中p表示1。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中q表示0。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中q表示1。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中q表示2。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R1选自：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
根据上述方面的另一实施方案，本发明涉及任意上述实施方案的式(I)的化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物的形式。
应当理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任意组合。
下文给出组合的一些实例。然而本发明不限于这些组合。
在一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示选自下列的基团：
-C(＝O)O-R3、-C(＝O)N(H)R3、-C(＝O)NR3R4；
R2a表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、羟基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4；
R2b表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、羟基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4；
R2c表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、羟基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4；
R2d表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、羟基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4；
R3表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(C4-C7-环烯基)、-(CH2)q-O-(C4-C7-环烯基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-O-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH2)q-O-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5-O-、-C(＝O)R5、-C(＝O)O-R5、-OC(＝O)-R5、-N(H)C(＝O)R5、-N(R4)C(＝O)R5、-N(H)C(＝O)NR5R4、-N(R4)C(＝O)NR5R4、-N(H)R5、-NR5R4、-C(＝O)N(H)R5、-C(＝O)NR5R4、R4-S-、R4-S(＝O)-、R4-S(＝O)2-、-N(H)S(＝O)R4、-N(R4)S(＝O)R4、-S(＝O)N(H)R5、-S(＝O)NR5R4、-N(H)S(＝O)2R4、-N(R4)S(＝O)2R4、-S(＝O)2N(H)R5、-S(＝O)2NR5R4、-S(＝O)(＝NR5)R4、-S(＝O)(＝NR4)R5、-N＝S(＝O)(R5)R4；
或者
当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；
R4表示选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；
或者
NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基或4-至10-元杂环烯基；
其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-(CH2)q-C3-C7-环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂芳基、R5-O-、-C(＝O)R5、-C(＝O)O-R5、-OC(＝O)-R5、-N(H)C(＝O)R5、-N(R4)C(＝O)R5、-N(H)C(＝O)NR6R7、-N(R5)C(＝O)NR6R7、-N(H)R5、-NR6R7、-C(＝O)N(H)R5、-C(＝O)NR6R7、R5-S-、R5-S(＝O)-、R5-S(＝O)2-、-N(H)S(＝O)R5、-N(R5)S(＝O)R6、-S(＝O)N(H)R5、-S(＝O)NR6R7、-N(H)S(＝O)2R5、-N(R5)S(＝O)2R6、-S(＝O)2N(H)R6、-S(＝O)2NR6R7、-S(＝O)(＝NR5)R6、-S(＝O)(＝NR5)R6、-N＝S(＝O)(R5)R6；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)q-C3-C7-环烷基、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基任选地被选自下列的基团相同地或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、R5-O-、-C(＝O)R5、-C(＝O)O-R5、-OC(＝O)-R5、-N(H)C(＝O)R5、-N(R4)C(＝O)R5、-N(H)C(＝O)NR6R7、-N(R5)C(＝O)NR6R7、-N(H)R5、-NR6R7、-C(＝O)N(H)R5、-C(＝O)NR6R7、R5-S-、R5-S(＝O)-、R5-S(＝O)2-、-N(H)S(＝O)R5、-N(R5)S(＝O)R6、-S(＝O)N(H)R5、-S(＝O)NR5R6、-N(H)S(＝O)2R5、-N(R5)S(＝O)2R6、-S(＝O)2N(H)R6、-S(＝O)2NR5R6、-S(＝O)(＝NR5)R6、-S(＝O)(＝NR5)R6、-N＝S(＝O)(R5)R6；
R5表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；
R6表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；
R7表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；
或者
NR6R7共同表示3-至10-元杂环烷基或4-至10-元杂环烯基；
p表示1或2的整数；
q表示0、1、2或3的整数。
在一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示选自下列的基团：
-C(＝O)O-R3、-C(＝O)N(H)R3、-C(＝O)NR3R4；
R2a表示氢原子或C1-C3-烷基-；
R2b表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-；
R2c表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、-N(H)R5、-NR5R4；
R2d表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、-N(H)R5、-NR5R4；
R3表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-环烷基)、C4-C7-环烯基-、-(CH2)q-(C4-C7-环烯基)、-(CH2)q-O-(C4-C7-环烯基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-O-(3-至10-元杂环烷基)、4-至10-元杂环烯基、-(CH2)q-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH2)q-O-(4-至10-元杂环烯基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、杂芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5-O-、-C(＝O)R5、-C(＝O)O-R5、-OC(＝O)-R5、-N(H)C(＝O)R5、-N(R4)C(＝O)R5、-N(H)C(＝O)NR5R4、-N(R4)C(＝O)NR5R4、-N(H)R5、-NR5R4、-C(＝O)N(H)R5、-C(＝O)NR5R4、R4-S-、R4-S(＝O)-、R4-S(＝O)2-、-N(H)S(＝O)R4、-N(R4)S(＝O)R4、-S(＝O)N(H)R5、-S(＝O)NR5R4、-N(H)S(＝O)2R4、-N(R4)S(＝O)2R4、-S(＝O)2N(H)R5、-S(＝O)2NR5R4、-S(＝O)(＝NR5)R4、-S(＝O)(＝NR4)R5、-N＝S(＝O)(R5)R4；
或者
当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；
R4表示C1-C6-烷基-或羟基-C1-C6-烷基-；
或者
NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基或4-至10-元杂环烯基；
其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-NR6R7、R6R7N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-环烷基-或-C(＝O)NR6R7；
R5表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；
R6表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；
R7表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；
或者
NR6R7共同表示3-至10-元杂环烷基或4-至10-元杂环烯基；
p表示1或2的整数；
q表示1、2或3的整数。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示选自下列的基团：
-C(＝O)O-R3、-C(＝O)N(H)R3、-C(＝O)NR3R4；
R2a表示氢原子；
R2b表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-；
R2c表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、-N(H)R5、-NR5R4；
R2d表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、-N(H)R5、-NR5R4；
R3表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-O-(3-至10-元杂环烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、杂芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5-O-、-C(＝O)R5、-C(＝O)O-R5、-OC(＝O)-R5、-N(H)C(＝O)R5、-N(R4)C(＝O)R5、-N(H)C(＝O)NR5R4、-N(R4)C(＝O)NR5R4、-N(H)R5、-NR5R4、-C(＝O)N(H)R5、-C(＝O)NR5R4、R4-S-、R4-S(＝O)-、R4-S(＝O)2-、-N(H)S(＝O)R4、-N(R4)S(＝O)R4、-S(＝O)N(H)R5、-S(＝O)NR5R4、-N(H)S(＝O)2R4、-N(R4)S(＝O)2R4、-S(＝O)2N(H)R5、-S(＝O)2NR5R4、-S(＝O)(＝NR5)R4、-S(＝O)(＝NR4)R5、-N＝S(＝O)(R5)R4；
或者
当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；
R4表示C1-C6-烷基-或羟基-C1-C6-烷基-；
或者
NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基或4-至10-元杂环烯基；
其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-NR6R7、R6R7N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-环烷基-或-C(＝O)NR6R7；
R5表示氢原子或C1-C6-烷基-；
R6表示氢原子或C1-C6-烷基-；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基-；
或者
NR6R7共同表示3-至10-元杂环烷基；
p表示1或2的整数；
q表示1、2或3的整数。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示选自下列的基团：
-C(＝O)O-R3、-C(＝O)N(H)R3、-C(＝O)NR3R4；
R2a表示氢原子；
R2b表示氢原子或C1-C3-烷基-；
R2c表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、-N(H)R5、-NR5R4；
R2d表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、-N(H)R5、-NR5R4；
R3表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-O-(3-至10-元杂环烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、杂芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4、-R4-S(＝O)2-；
或者
当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；
R4表示C1-C6-烷基-；
或者
NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基；
其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：-CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(＝O)NR6R7；
R5表示氢原子或C1-C6-烷基-；
R6表示氢原子或C1-C6-烷基-；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基-；
或者
NR6R7共同表示3-至10-元杂环烷基；
p表示1；
q表示1、2或3的整数。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示选自下列的基团：
-C(＝O)O-R3、-C(＝O)N(H)R3、-C(＝O)NR3R4；
R2a表示氢原子；
R2b表示氢原子或C1-C3-烷基-；
R2c表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、-N(H)R5、-NR5R4；
R2d表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、-N(H)R5、-NR5R4；
R3表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、杂芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4、-R4-S(＝O)2-；
或者
当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；
R4表示C1-C6-烷基-；
或者
NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基；
其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：-CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(＝O)NR6R7；
R5表示氢原子或C1-C6-烷基-；
R6表示氢原子或C1-C6-烷基-；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基-；
或者
NR6R7共同表示3-至10-元杂环烷基；
p表示1；
q表示1、2或3的整数。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示选自下列的基团：
-C(＝O)O-R3、-C(＝O)N(H)R3、-C(＝O)NR3R4；
R2a表示氢原子；
R2b表示氢原子；
R2c表示氢原子；
R2d表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷氧基-、卤代-；
R3表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、杂芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4、-R4-S(＝O)2-；
或者
当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；
R4表示C1-C6-烷基-；
或者
NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基；
其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：-CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(＝O)NR6R7；
R5表示氢原子或C1-C6-烷基-；
R6表示氢原子或C1-C6-烷基-；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基-；
或者
NR6R7共同表示3-至10-元杂环烷基；
p表示1；
q表示1、2或3的整数。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示选自下列的基团：
-C(＝O)O-R3、-C(＝O)N(H)R3、-C(＝O)NR3R4；
R2a表示氢原子；
R2b表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-；
R2c表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、-N(H)R5、-NR5R4；
R2d表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、-N(H)R5、-NR5R4；
R3表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-O-(3-至10-元杂环烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、杂芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4、R4-S(＝O)2-；
或者
当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；
R4表示C1-C6-烷基-；
或者
NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基；
其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：-CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(＝O)NR6R7；
R5表示氢原子或C1-C6-烷基-；
R6表示氢原子或C1-C6-烷基-；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基-；
或者
NR6R7共同表示3-至10-元杂环烷基；
p表示1；
q表示1、2或3的整数。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示选自下列的基团：
-C(＝O)O-R3、-C(＝O)N(H)R3、-C(＝O)NR3R4；
R2a表示氢原子；
R2b表示氢原子；
R2c表示氢原子；
R2d表示选自下列的基团：
C1-C3-烷氧基-、卤代-；
R3表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-O-(3-至10-元杂环烷基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、杂芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4、R4-S(＝O)2-；
或者
当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；
R4表示C1-C6-烷基-；
或者
NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基；
其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：-CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(＝O)NR6R7；
R5表示氢原子或C1-C6-烷基-；
R6表示氢原子或C1-C6-烷基-；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基-；
或者
NR6R7共同表示3-至10-元杂环烷基；
p表示1；
q表示1、2或3的整数。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示选自下列的基团：-C(＝O)N(H)R3、-C(＝O)NR3R4；
R2a表示氢原子；
R2b表示氢原子；
R2c表示氢原子；
R2d表示氢原子或C1-C3-烷氧基-；
R3表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C6-烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-NR5R4、-S(＝O)2N(H)R5；
或者
当两个取代基在芳基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；
R4表示选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-；
或者
NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基-；
其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：-CN、卤代-、羟基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；
R5表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；
p表示1的整数；
q表示0、1或2的整数。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示-C(＝O)O-R3；
R2a表示氢原子；
R2b表示氢原子；
R2c表示氢原子；
R2d表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C3-烷氧基-、卤代-；
R3表示氢原子或C1-C6-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示-C(＝O)NR3R4；
R2a、R2b、R2c
表示氢原子；
R2d表示C1-C3-烷氧基-，优选甲氧基-、乙氧基-或异丙氧基-；
R3表示氢原子或C1-C6-烷基-；
R4表示选自下列的基团：C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、羟基-C1-C6-烷基-；
或者
NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基-；所述基团任选地被C1-C3-烷基-、-CN或-OH取代。
应当理解，本发明涉及上述本发明的通式(I)的化合物的任意实施方案或方面内的任意子组合。
更特别地，本发明涵盖下文的实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
根据另一方面，本发明涵盖制备本发明的化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中描述的步骤。
在一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(II)的中间体化合物：
其中R1如对于上述通式(I)的化合物所定义，并且LG表示离去基团(如下文中所定义)，
与通式(III)的化合物反应：
其中R2a、R2b、R2c和R2d如对于上述通式(I)的化合物所定义，
从而提供通式(I)的化合物：
其中R1、R2a、R2b、R2c和R2d如对于上述通式(I)的化合物所定义。
如本文中所使用，术语“离去基团”指在化学反应中连同其成键电子被稳定的物质代替的原子或原子的基团。优选地，离去基团选自：卤代(特别是氯代、溴代或碘代)、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰基氧基。
根据另一方面，本发明涵盖用于制备本发明通式(I)的化合物(特别是在本文中描述的方法中)的中间体化合物。
特别地，本发明涵盖通式(II)的化合物：
其中R1如对于上述通式(I)的化合物所定义，并且LG表示离去基团。
根据另一方面，本发明涵盖通式(II)的中间体化合物用于制备如上所定义的通式(I)的化合物的用途：
其中R1如对于上述通式(I)的化合物所定义，并且LG表示离去基团。
本发明的通式(I)的化合物的合成
可根据路线1中所示的一般方法(其中LG表示离去基团)合成通式(I)的化合物(其中R1、R2a、R2b、R2c和R2d具有如对于上述通式(I)给出的含义)。
路线1
路线1例示使R1、R2a、R2b、R2c和R2d变化的主要路线。如(II)的嘧啶衍生的合成子与如(III)的芳族胺的偶联可通过将两个反应物在适合的溶剂(如乙醇或相关的低级脂肪醇)中，在酸(如盐酸)的存在下反应来实现。或者，这样的氨基化反应可使用通过金属(如钯)的催化进行(参见例如J.Y.Yoon等人,Synthesis 2009,(5),815,以及其中引用的文献)。
可以在例示的转化之前和/或之后实现取代基R1、R2a、R2b、R2c和R2d中任一个的改变。但是也可使用符合有机合成领域技术人员的公知常识的其它路线来合成目标化合物。
所述改变可以是例如引入保护基、裂解保护基、还原或氧化官能团、酯或酰胺的形成或裂解、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入允许取代基的进一步互变的官能度。适合的保护基以及它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis中,第3版,Wiley 1999)。此外，可能的是，可以进行两个或更多个连续的步骤而不在所述步骤之间进行后处理，例如“一锅法”反应，这是本领域技术人员熟知的。
路线2
通式(II)的化合物(其中R1具有如对于通式(I)给出的含义，并且其中LG表示离去基团)是本领域技术人员已知的，并且可如路线2中所示，通过所谓的Gewald噻吩合成(对于重要的出版物，参见例如K.Gewald等人,Chem.Ber.1966,94,99)，由通式(IV)的酮开始容易地制备，得到中间体噻吩衍生物(V)。然后使用适合的C1合成子(如甲酰胺)将所述中间体环化为噻吩并嘧啶酮(VI)。然后将所得的嘧啶酮(VI)通过本领域技术人员已知的适合的方法(如用氯化剂处理)转化为通式(II)的化合物。对于路线2所概述的顺序的说明性示例方案可见于WO 2005/010008,实施例14,步骤1-3。
如果式(II)的化合物中R1表示羧酸酯(例如乙酯)，则也可将所述酯在LG(例如表示氯化物)的存在下，通过使用例如氢氧化锂的温和的酯水解，随后通过本领域技术人员熟知的方法进行酰胺偶联，来转化为酰胺。
式(III)的化合物是本领域技术人员已知的，并且商购可得(含多种取代基)。它们的合成已通过以下的方式特别描述：相应的邻甲苯胺的重氮化，随后环化为吲唑(参见例如H.D.Porter和W.D.Peterson,Org.Syn.,Coll.Vol.3(1955),660或者US 5444038)。近期，已描述通过邻氟苯甲醛与水合肼的反应合成适合用作中间体的取代的吲唑(参见例如R.C.Wheeler等人,Org.Process Res.Dev 2011,15,565,对于相关的出版物还参见K.Lukin等人,J.Org.Chem.2006,71,8166)。两种方法通常得到以胺前体(如硝基)为特征的吲唑，其可通过还原容易地转化为期望的吲唑-5-胺(参见例如J.Med.Chem.2003,46,5663)。
通式(I)的化合物内R1、R2a、R2b、R2c和R2d的多种互变是可能的，例如但不限于其中R1表示羧酸酯的化合物通过将所述酯裂解为相应的羧酸，随后通过本领域技术人员已知的方法酰胺偶联，来转化为酰胺(其中R1表示-C(＝O)N(H)R3或-C(＝O)NR3R4)。
实验部分
下表列出了这一节和实施例部分中使用的缩写。
| 缩写 | 含义 |
| HPLC | 高效液相色谱法 |
| LC-MS | 液相色谱法-质谱法 |
| NMR | 核磁共振 |
| DMSO | 二甲基亚砜 |
| ppm | 兆比率 |
| ESI | 电喷射离子化 |
| s | 单峰 |
| d | 双峰 |
| t | 三重峰 |
| q | 四重峰 |
| sept | 七重峰 |
| br | 宽峰 |
| m | 多重峰 |
使用ACD/Name Batch Version 12.01生成化学名称。
HPLC&LC-MS方法
分析方法
LC-MS方法A1
仪器MS：Waters ZQ；仪器HPLC：Waters UPLC Acquity
柱：Acquity BEH C18(Waters),50mm x 2.1mm,1.7μm
溶剂：洗脱液A:水+0.1％甲酸,洗脱液B:乙腈(Lichrosolv Merck)；
梯度：0.0min 99％A-1.6min 1％A-1.8min 1％A-1.81min 99％A-2.0min 99％A；
温度：60℃
流速：0.800mL/min
UV检测PDA 210-400nm
制备方法
方法P1：
系统：Labomatic HD-3000HPLC步进泵,Labomatic Labocol Vario-2000流分收集器,标准UV检测器
柱：Chromatorex C-18 125x30mm
洗脱液：A:水中0.1％甲酸,B:乙腈
梯度：A 85％/B 15％→A 45％/B 55％
方法P2：
系统：Labomatic HD-3000HPLC步进泵,Labomatic Labocol Vario-2000流分收集器,标准UV检测器
柱：Chromatorex C-18 125x30mm
洗脱液：A:水中0.1％甲酸,B:乙腈
梯度：A 90％/B 10％→A 50％/B 50％
方法P3：
系统：Labomatic HD-3000HPLC步进泵,Labomatic Labocol Vario-2000流分收集器,标准UV检测器
柱：Chromatorex C-18 125x30mm
洗脱液：A:水中0.1％甲酸,B:乙腈
梯度：A 70％/B 30％→A 30％/B 70％
方法P4：
系统：Labomatic HD-3000HPLC步进泵,Labomatic Labocol Vario-2000流分收集器,标准UV检测器
柱：Chromatorex C-18 125x30mm
洗脱液：A:水中0.1％甲酸,B:乙腈
梯度：A 70％/B 30％→A 30％/B 70％
中间体
中间体化合物1A
4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸
将4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(15.0g)、1N氢氧化锂水溶液(303mL,6eq)和四氢呋喃(875mL)的混合物在室温下搅拌3h。然后通过加入4N盐酸水溶液(76mL)将混合物酸化(大约pH 3)，然后将有机溶剂真空移除。将残留的水性悬浮液过滤，并将残渣用水、异丙醇和乙醚洗涤，得到目标化合物(13.2g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.81-1.98(m,1H),2.13-2.31(m,1H),2.81-3.24(m,5H),8.83(s,1H),12.54(br.s,1H).
MS(ESIpos)m/z＝269(35Cl),271(37Cl)[M+H]+.
中间体化合物2A
4-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(13.2g)在N,N-二甲基甲酰胺(0.55L)中的溶液加入N,N-二异丙基胺(25.6mL)，随后加入异丙基胺(12.5mL)和T3P(丙基磷酸酐；29.2mL在乙酸乙酯中的50％溶液)。将混合物在室温下搅拌20h。加入水(2.5L)，随后加入固体氯化钠，并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将沉淀通过过滤分离，用水洗涤，并干燥得到目标化合物，其对于进一步处理足够纯。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.06(d,6H),1.72-1.89(m,1H),2.02-2.14(m,1H),2.58-2.70(m,1H),2.83-3.05(m,3H),3.17-3.27(m,1H),3.80-3.94(m,1H),7.84(d,1H),8.81(s,1H).
MS(ESIpos)m/z＝310(35Cl),312(37Cl)[M+H]+.
实施例
实施例1
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯
向4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(14.4g,对于制备参见例如WO 2005/010008,实施例14,步骤1-3)和5-氨基吲唑(9.69g,1.5eq)在乙醇(138mL)中的混合物加入4N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(2.6mL,0.2eq.)。在搅拌下，将混合物加热至回流，持续2小时。将混合物真空浓缩，并在二氯甲烷和甲醇的9:1混合物中溶解。然后将混合物用5％氢氧化钠水溶液、水和盐水萃取，将有机层用硫酸钠干燥，并蒸发。将残渣用乙醚在超声浴中研磨，得到17.9g的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.23(t,3H),1.87-2.02(m,1H),2.15-2.30(m,1H),2.89-3.29(m,5H),4.14(q,2H),7.44-7.57(m,2H),7.98(s,1H),8.06(s,1H),8.24(br.s.,1H),8.31(s,1H),13.05(br.s.,1H).
MS(ESIpos)m/z＝394[M+H]+.
实施例2
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸
在冰冷却下，向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(6.6g)和乙醇(85mL)的混合物中加入10N氢氧化钠的水溶液(32mL)。将冷却浴移除，并将混合物在室温下搅拌30分钟。加入乙醇(53mL)(以维持可搅拌性)，并在室温下搅拌另外30分钟。将混合物加入水中，用盐酸水溶液酸化至pH 4，并将目标化合物通过过滤分离，得到5.5g淡棕色固体。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.83-2.01(m,1H),2.12-2.29(m,1H),2.77-3.28(m,5H),7.42-7.60(m,2H),7.98(s,1H),8.06(s,1H),8.22(s,1H),8.31(s,1H),12.90(br.s.,2H).
MS(ESIpos)m/z＝366[M+H]+.
实施例3
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
在室温下，向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(300mg)在N,N-二甲基甲酰胺(24mL)中的溶液加入甲酰胺(0.59mL,20eq)和乙醇钠(0.20g,4.0eq)。将混合物搅拌3小时，然后浓缩，并将残渣通过制备HPLC纯化(方法P2)，得到固体形式的目标化合物(57mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.73-1.91(m,1H),2.06-2.19(m,1H),2.59-2.72(m,1H),2.86-3.01(m,2H),3.06-3.20(m,1H),3.23-3.28(m,1H),6.94(br.s.,1H),7.41-7.56(m,3H),7.99(s,1H),8.05(s,1H),8.20(s,1H),8.30(s,1H),13.01(br.s.,1H).
MS(ESIpos)m/z＝365[M+H]+.
实施例4
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[3-(甲基磺酰基)丙基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(300mg)和3-(甲基磺酰基)丙基-1-胺盐酸盐(137mg)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(170mg)，随后加入COMU((1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐；422mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在水和二氯甲烷之间分配，将有机层用硫酸镁干燥并蒸发。为了移除不期望的杂质，将残渣在1N盐酸水溶液和二氯甲烷之间分配，然后将水层通过加入碳酸氢钠水溶液中和，随后加入二氯甲烷，目标化合物由此沉淀，并将其通过过滤分离(60mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.80-1.92(m,3H),2.05-2.16(m,1H),2.60-2.72(m,1H),2.91-3.01(m,5H),3.07-3.29(m,6H),7.45-7.56(m,2H),7.99(s,1H),8.05(s,1H),8.11(t,1H),8.20(s,1H),8.31(s,1H),13.01(s,1H).
MS(ESIpos)m/z＝485[M+H]+.
实施例5
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(400mg)和苯胺(399μL)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(915μL)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；3.13mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在60℃下搅拌4小时。为了促使反应完全，加入苯胺(199μL)，随后加入N,N-二异丙基胺(458μL)和T3P(0.78mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在40℃下搅拌另外4小时。将混合物真空浓缩，并将残渣通过制备HPLC(方法P1)纯化，得到255mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.85-1.98(m,1H),2.16-2.30(m,1H),2.84-3.42(m,5H,与水信号部分重叠),7.05(t,1H),7.32(t,2H),7.46-7.57(m,2H),7.65(d,2H),8.00(s,1H),8.06(s,1H),8.25(s,1H),8.32(s,1H),10.10(s,1H),13.03(br.s.,1H).
MS(ESIpos)m/z＝441[M+H]+.
实施例6
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(500mg)和异丙基胺(443μL)在N,N-二甲基甲酰胺(14mL)中的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(1.09mL)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；3.71mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水，并倒出上清液。将残渣通过制备HPLC(方法P1)纯化，得到226mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.09(d,6H),1.75-1.90(m,1H),2.00-2.14(m,1H),2.56-2.68(m,1H),2.86-2.98(m,2H),3.05-3.28(m,1H),3.80-3.96(m,1H),7.45-7.57(m,2H),7.83(d,1H),7.98(s,1H),8.06(s,1H),8.20(s,1H),8.31(s,1H),13.01(br.s.,1H).
MS(ESIpos)m/z＝407[M+H]+.
实施例7
N-(环丙基甲基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(500mg)和环丙基甲基胺(451μL)在N,N-二甲基甲酰胺(14mL)中的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(1.09mL)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；3.71mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在室温下搅拌过夜。为了促使反应完全，加入额外部分的环丙基甲基胺(451μL)、N,N-二异丙基胺(1.09mL)和T3P(3.71mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并在60℃下继续搅拌4h。将混合物加入水中，并将沉淀的粗产物通过过滤分离，得到对于进一步处理足够纯的目标化合物(510mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.09-0.24(m,2H),0.35-0.49(m,2H),0.81-1.01(m,1H),1.74-1.93(m,1H),2.02-2.16(m,1H),2.61-2.75(m,1H),2.88-3.05(m,4H),3.08-3.28(m,2H),7.44-7.58(m,2H),7.94-8.12(m,3H),8.20(s,1H),8.31(s,1H),13.00(br.s.,1H).
MS(ESIpos)m/z＝419[M+H]+.
实施例8
[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(500mg)和1-甲基哌嗪(755mg)在N,N-二甲基甲酰胺(14mL)中的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(1.36mL)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；4.64mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。由于加入水未导致产物沉淀，所以将粗产物在0.75M碳酸钠水溶液和二氯甲烷之间分配，并用二氯甲烷再次萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。真空浓缩，然后将残渣通过制备HPLC(方法P2)纯化，得到436mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.71-1.89(m,1H),1.96-2.11(m,1H),2.25-2.42(m,4H),2.82-3.05(m,2H),3.11-3.35(m,6H),3.46-3.63(m,4H),7.45-7.55(m,2H),7.99(s,1H),8.05(s,1H),8.14(s,1H),8.18(s,1H),8.31(s,1H),12.99(br.s.,1H).
MS(ESIpos)m/z＝448[M+H]+.
实施例9
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(500mg)和3-(三氟甲基)苄基胺(1.14g)在N,N-二甲基甲酰胺(14mL)中的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(1.36mL)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；4.64mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在60℃下搅拌2h。略微真空浓缩，然后将产物与水搅拌过夜，并将粗产物通过过滤分离。制备HPLC(方法P3)得到510mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.78-1.96(m,1H),2.08-2.21(m,1H),2.70-2.84(m,1H),2.95-3.04(m,2H),3.09-3.36(m,2H,与水信号重叠),4.42(d,2H),7.45-7.68(m,6H),7.99(s,1H),8.06(s,1H),8.18-8.26(m,1H),8.31(s,1H),8.67(t,1H),12.98(br.s,1H).
MS(ESIpos)m/z＝523[M+H]+.
实施例10
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(200mg)和二甲基氯化铵(223mg,5eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(0.95mL)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；1.63mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在40℃下搅拌3h。冷却至室温，然后将混合物浓缩，并将残渣通过制备HPLC(方法P2)纯化，得到77mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.67-1.86(m,1H),2.00-2.13(m,1H),2.88(s,3H),2.88-2.98(m,2H),3.10(s,3H),3.14-3.35(m,3H,与水信号重叠),7.45-7.56(m,2H),7.99(s,1H),8.06(s,1H),8.21(s,1H),8.31(s,1H),13.03(br.s,1H).
MS(ESIpos)m/z＝393[M+H]+.
实施例11
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(150mg)和N,N-二异丙基乙基胺(0.29mL)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物加入甲基氯化铵(83mg,3eq.)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；0.29mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在室温下搅拌18h。为了促使反应完全，加入额外部分的N,N-二异丙基乙基胺(0.29mL)、甲基氯化铵(83mg)和T3P(丙基磷酸酐；0.29mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在60℃下搅拌6h。冷却至室温，然后加入水(0.5mL)，并将混合物真空浓缩。将残渣通过制备HPLC(方法P1)纯化，得到41mg的目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.76-1.89(m,1H),2.04-2.14(m,1H),2.63(d,3H),2.61-2.69(m,1H),2.90–2.98(m,2H),3.08-3.33(m,2H,与水信号重叠),7.46-7.55(m,2H),7.94(q,1H),7.99(s,1H),8.05(s,1H),8.20(s,1H),8.31(s,1H),12.99(br.s,1H).
MS(ESIpos)m/z＝379[M+H]+.
实施例12
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(150mg)和邻甲氧基苯胺(56mg,1.1eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(0.11mL)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；0.29mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在室温下搅拌48h。为了促使反应完全，加入额外部分的邻甲氧基苯胺(167mg,3.3eq.)、N,N-二异丙基乙基胺(0.32mL)和T3P(丙基磷酸酐；0.88mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在80℃下搅拌5h。将粗产物混合物通过制备HPLC(方法P1)纯化，得到58mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.81-2.01(m,1H),2.13-2.29(m,1H),2.83-3.35(m,5H,与水信号部分重叠),3.84(s,3H),6.86-6.96(m,1H),7.01-7.14(m,2H),7.45–7.57(m,2H),7.92–8.02(m,2H),8.06(s,1H),8.25(s,1H),8.32(s,1H),9.33(s,1H),13.04(br.s,1H).
MS(ESIpos)m/z＝471[M+H]+.
实施例13
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(150mg)和间甲氧基苯胺(56mg,1.1eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(0.11mL)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；0.29mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在80℃下搅拌3h。为了促使反应完全，加入额外部分的间甲氧基苯胺(176mg,3.5eq.)、N,N-二异丙基乙基胺(0.25mL)和T3P(丙基磷酸酐；0.86mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在室温下搅拌48h。将粗产物混合物通过制备HPLC(方法P1)纯化，得到70mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.82-2.03(m,1H),2.14-2.31(m,1H),2.83-3.37(m,5H,与水信号部分重叠),3.73(s,3H),6.58-6.68(m,1H),7.19(s,2H),7.33-7.42(m,1H),7.46-7.58(m,2H),7.99(s,1H),8.06(s,1H),8.26(s,1H),8.32(s,1H),10.10(s,1H),13.05(br.s,1H).
MS(ESIpos)m/z＝471[M+H]+.
实施例14
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(150mg)和对甲氧基苯胺(56mg,1.1eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(0.11mL)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；0.29mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在室温下搅拌45分钟，随后在80℃下搅拌7h。为了促使反应完全，加入额外部分的对甲氧基苯胺(167mg,3.3eq.)、N,N-二异丙基乙基胺(0.32mL)和T3P(丙基磷酸酐；0.88mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在70℃下搅拌3h。冷却至室温，然后将混合物真空浓缩。将残渣通过制备HPLC(方法P1)纯化，得到48mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.83-2.02(m,1H),2.14-2.29(m,1H),2.80-3.40(m,5H,与水信号部分重叠),3.72(s,3H),6.89(d,2H),7.46-7.59(m,4H),7.99(s,1H),8.06(s,1H),8.25(s,1H),8.32(s,1H),9.96(s,1H),13.04(br.s,1H).
MS(ESIpos)m/z＝471[M+H]+.
实施例15
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(150mg)和邻甲苯胺(176mg,4eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(0.34mL)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；1.17mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在80℃下搅拌24小时。为了促使反应完全，加入额外部分的邻甲苯胺(176mg,4eq.)、N,N-二异丙基乙基胺(0.34mL)和T3P(丙基磷酸酐；1.17mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在80℃下搅拌6h。冷却至室温，然后将混合物真空浓缩。将残渣通过制备HPLC(方法P1)纯化，得到81mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.86-2.04(m,1H),2.18-2.32(m,1H),2.23(s,3H),2.91-3.42(m,5H,与水信号部分重叠),7.06-7.27(m,3H),7.40(br.d,1H),7.47-7.58(m,2H),8.00(s,1H),8.07(s,1H),8.26(s,1H),8.32(s,1H),9.48(s,1H),13.04(br.s.,1H).
MS(ESIpos)m/z＝455[M+H]+.
实施例16
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(680mg)和间甲苯胺(1.04g,6eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(24mL)中的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(1.7mL)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；5.8mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在50℃下搅拌4h。然后将混合物加入水中，将沉淀的粗产物通过过滤分离，并通过制备HPLC(方法P3)纯化，得到525mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.81-2.01(m,1H),2.14-2.33(m,1H),2.28(s,3H),2.83-3.40(m,5H,与水信号部分重叠),6.87(br.d,1H),7.19(t,1H),7.42(br.d,1H),7.47-7.58(m,3H),8.00(s,1H),8.06(s,1H),8.25(s,1H),8.32(s,1H),10.03(s,1H),13.04(s,1H).
MS(ESIpos)m/z＝455[M+H]+.
实施例17
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(150mg)和对甲苯胺(176mg,4eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(0.34mL)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；1.17mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在80℃下搅拌18h。为了促使反应完全，加入额外部分的对甲苯胺(176mg,4eq.)、N,N-二异丙基乙基胺(0.34mL)和T3P(丙基磷酸酐；1.17mL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将混合物在80℃下搅拌2h。冷却至室温，然后将混合物倒入水中，将沉淀的粗产物通过过滤分离，然后通过制备HPLC(方法P3)纯化，得到41mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.83-2.01(m,1H),2.15-2.31(m,1H),2.26(s,3H),2.82-3.41(m,5H,与水信号部分重叠),7.12(d,2H),7.44-7.59(m,4H),8.00(s,1H),8.06(s,1H),8.23(s,1H),8.32(s,1H),9.98(s,1H),13.01(br.s.,1H).
MS(ESIpos)m/z＝455[M+H]+.
实施例18
N-(3-氟苄基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(55mg)和N,N-二异丙基胺(0.08mL)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物加入1-(3-氟苯基)甲胺(24mg)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；0.07mL在N,N-二甲基甲酰胺中的50％溶液)。将混合物在室温下振摇过夜。
将所得的混合物进行HPLC纯化，得到10mg固体物质形式的标题化合物。
LC-MS(方法A1):Rt＝1.0min；MS(ESIpos)m/z＝473[M+H]+.
与实施例18类似地，制备、纯化和分析表1中的化合物。
表1：
实施例53
4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯
向4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(650mg)和5-氨基-6-氯吲唑(422mg,1.15eq)在乙醇(8.0mL)中的混合物加入分子筛(2g)，随后加入4N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(821μL,1.5eq)。将混合物加热至回流，持续16小时，并在冷却至室温后加入水中。将沉淀通过过滤分离，并用DMSO研磨。通过过滤移除不溶物，将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备HPLC(方法P4)纯化，得到35mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.22(t,3H),1.89-2.05(m,1H),2.16-2.31(m,1H),2.89-3.30(m,5H,与水信号部分重叠),4.14(q,2H),7.77(s,1H),8.07–8.16(m,2H),8.25(s,1H),8.29(s,1H),13.21(br.s.,1H).
MS(ESIpos)m/z＝428(35Cl),430(37Cl)[M+H]+.
实施例54
4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯
向4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(1.36g,对于制备参见例如WO 2005/010008,实施例14,步骤1-3)和5-氨基-6-氟吲唑(0.76g,1.1eq)在乙醇(30mL)中的混合物加入分子筛和4N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(1.7mL,1.5eq.)。在搅拌下，将混合物加热至回流，持续18小时。冷却至室温，然后将混合物加入水中，将沉淀滤出，并用甲醇研磨。将残渣用热DMSO处理，将所有不溶物滤出，并将滤液蒸发，得到对于下一步骤足够纯的粗品目标化合物(1.5g)。通过制备HPLC(方法P4)纯化得到分析样品。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.23(t,3H),1.88-2.03(m,1H),2.16-2.28(m,1H),2.91-3.26(m,5H,与水信号部分重叠),4.14(q,2H),7.43(d,1H),8.01(d,1H),8.11(s,1H),8.22(s,1H),8.27(s,1H),13.12(br.s.,1H).
MS(ESIpos)m/z＝412[M+H]+.
实施例55
4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸
向在乙醇(30mL)中的4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(1.35g)加入10N氢氧化钠水溶液(6.6mL,20eq)，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入水，并将混合物用二氯甲烷萃取。将水层用2N盐酸水溶液酸化。粗产物沉淀，然后用乙醚研磨，得到677mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.83-2.05(m,1H),2.13-2.32(m,1H),2.79-3.26(m,5H,与水信号部分重叠),7.44(d,1H),8.02(d,1H),8.11(d,1H),8.22(s,1H),8.27(s,1H),12.61(br.s.,1H),13.02(br.s.,1H).
MS(ESIpos)m/z＝384[M+H]+.
实施例56
4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯
向4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(473mg,对于制备参见例如WO 2005/010008,实施例14,步骤1-3)和5-氨基-6-甲氧基吲唑(300mg,1.15eq)在乙醇(6.0mL)中的混合物加入分子筛和4N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(0.63mL,1.6eq.)。在搅拌下，将混合物加热至回流，持续16小时。将分子筛通过过滤移除，并将滤液浓缩，在DMSO中重结晶，并再次过滤。真空浓缩并通过制备HPLC(方法P3,洗脱受到差的溶解度妨碍)纯化，得到40mg褐色固体形式的目标化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.23(t,3H),1.87-2.04(m,1H),2.26-2.38(m,1H),2.88-3.26(m,5H,与水信号部分重叠),3.98(s,3H),4.07-4.21(m,2H),7.09(s,1H),8.00(s,1H),8.20(s,1H),8.46(s,1H),8.77(s,1H),12.84(br.s.,1H).
MS(ESIpos)m/z＝424[M+H]+.
实施例57
4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸
向4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(1.19g)和5-氨基-6-甲氧基吲唑(750mg,1.15eq)在乙醇(25mL)中的混合物加入分子筛和4N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(1.50mL,1.5eq)。在搅拌下，将混合物加热至回流，持续16小时。冷却至室温，然后将混合物过滤，并将残渣用乙醇研磨。丢弃残渣，并将滤液真空浓缩，在乙醇(30mL)中再溶解，并用10N氢氧化钠水溶液(7.56mL)处理。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用水(100mL)稀释，用二氯甲烷萃取，然后将水层用盐酸水溶液酸化。将沉淀分离，并用乙醚研磨，然后进行制备HPLC(方法P1)。如同前面的实施例，产物的洗脱受到目标化合物差的溶解度的妨碍，其在重复冲洗柱下以三个批次分离(总共70mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.85-2.05(m,1H),2.22-2.30(m,1H),2.80-3.25(m,5H,与水信号部分重叠),3.98(s,3H),7.08(s,1H),8.00(s,1H),8.23(s,1H),8.46(s,1H),8.75(s,1H),12.78(br.s.,2H).
MS(ESIpos)m/z＝396[M+H]+.
实施例58
N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(50mg)和N,N-二异丙基乙基胺(88μL)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物加入乙基氯化铵(31mg)，随后加入T3P(丙基磷酸酐；90μL在乙酸乙酯中的50％溶液)，并将所得的混合物在室温下搅拌18小时。加入水，并将混合物真空浓缩，将残渣通过制备HPLC(方法P1)纯化，得到28mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.05(t,3H),1.76-1.98(m,1H),2.11-2.29(m,1H),2.57-2.75(m,1H),2.87-3.28(m,6H,与水信号部分重叠),3.98(s,3H),7.09(s,1H),8.00(s,2H),8.23(s,1H),8.46(s,1H),8.78(s,1H),12.82(br.s,1H).
MS(ESIpos)m/z＝423[M+H]+.
实施例59
N-异丙基-4-[(6-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向4-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(300mg,参见中间体2A)和6-甲基-1H-吲唑-5-胺(225mg,1.5eq)在乙醇(10mL)中的混合物加入4N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(48μL,0.2eq)，随后将混合物加热至80℃，持续2小时(回流，未检测到转化(turnover))，随后在130℃下加热1小时(微波炉，部分转化)。在微波炉中于150℃下加热另外4小时，得到完全转化。冷却至室温，然后将混合物真空浓缩，并将残渣通过制备HPLC(方法P1)纯化，得到145mg的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.09(d,6H),1.73-1.91(m,1H),2.01-2.14(m,1H),2.29(s,3H),2.55-2.68(m,1H),2.82-3.15(m,3H),3.21-3.29(m,1H,与水信号部分重叠),3.79-3.97(m,1H),3.85(sept,1H),7.43(s,1H),7.78(s,1H),7.82(d,1H),8.01(s,1H),8.08(s,1H),8.18(s,1H),12.92(br.s,1H).
MS(ESIpos)m/z＝421[M+H]+.
实施例60：
(RS)-4-[(4-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯
与实施例1类似地，使用6-甲基-1H-吲唑-5-胺，将876.7mg(2.95mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(根据WO 2005/010008实施例14，步骤1-3制备)进行转化，后处理并纯化后得到92mg(7％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.23(3H),1.94(1H),2.22(1H),2.38(3H),2.92-3.28(5H),4.14(2H),7.28(1H),7.37(1H),8.08(1H),8.14(2H),13.02(1H)ppm.
实施例61：
(RS)-4-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯
与实施例1类似地，使用3-甲基-1H-吲唑-5-胺，将1.00g(3.37mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(根据WO 2005/010008实施例14，步骤1-3制备)进行转化，后处理并纯化后得到581mg(42％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.19(3H),1.90(1H),2.18(1H),2.43(3H),2.85-3.24(5H),4.10(2H),7.39(1H),7.45(1H),7.80(1H),8.17(1H),8.25(1H),12.56(1H)ppm.
实施例62：
(RS)-4-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸
与实施例2类似地，将1.50g(3.68mmol)(RS)-4-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(根据实施例61制备)进行转化，后处理并纯化后得到85mg(6％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.90(1H),2.18(1H),2.44(3H),2.83(1H),2.93-3.29(5H),7.44(2H),7.82(1H),8.32(1H),8.57(1H),12.57(1H)ppm.
实施例63：
(RS)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与实施例1类似地，使用6-氟-1H-吲唑-5-胺，将60mg(194μmol)(RS)-4-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例2a制备)进行转化，后处理并纯化后得到8.4mg(9％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.08(6H),1.87(1H),2.17(1H),2.62(1H),2.93(2H),3.10(1H),3.25(1H),3.87(1H),3.97(3H),7.09(1H),7.83(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.83(1H)ppm.
实施例64：
(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-甲基甲胺，将200mg(506μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到167mg(74％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.83(1H),2.14(1H),2.87(3H),2.89-2.99(2H),3.10(3H),3.14-3.25(3H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.77(1H),12.83(1H)ppm.
实施例65：
(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用1-甲基哌嗪，将200mg(506μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到197.6mg(78％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.82(1H),2.09(1H),2.17(3H),2.25(2H),2.32(2H),2.83-3.00(2H),3.12-3.25(3H),3.48(2H),3.56(2H),3.95(3H),7.06(1H),7.97(1H),8.18(1H),8.43(1H),8.74(1H),12.82(1H)ppm.
实施例66：
(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与实施例1类似地，使用6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺，将60mg(194μmol)(RS)-4-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例2a制备)进行转化，后处理并纯化后得到8.4mg(9％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.08(6H),1.86(1H),2.17(1H),2.62(1H),2.93(2H),3.10(1H),3.25(1H),3.87(1H),3.97(3H),7.09(1H),7.83(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.83(1H)ppm.
实施例67：
N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-乙基丙-2-胺，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到7.5mg(15％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.01-1.21(9H),1.85(1H),2.07(1H),2.82-3.02(2H),3.10-3.38(4H),3.96(3H),4.24(1H),4.53(1H),7.06(1H),7.97(1H),8.20(1H),8.43(1H),8.76(1H),12.82(1H)ppm.
实施例68：
4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-甲基丙-1-胺，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到10.4mg(22％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.76-0.89(3H),1.40-1.60(2H),1.82(1H),2.09(1H),2.89(2H),2.82+3.05(3H),3.06-3.43(5H),3.95(3H),7.06(1H),7.97(1H),8.19(1H),8.43(1H),8.75(1H),12.83(1H)ppm.
实施例69：
(RS)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸
与中间体实施例1a类似地，将333mg(737μmol)4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(根据中间体实施例69a制备)进行转化，后处理并纯化后得到313mg(95％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.38(6H),1.94(1H),2.22(1H),2.79-3.24(5H),4.85(1H),7.08(1H),7.96(1H),8.32(1H),8.49(1H),9.03(1H),12.64(1H)ppm.
实施例69a：
4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯
与实施例1类似地，使用6-异丙氧基-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例71b制备)，将500mg(1.69mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(根据WO 2005/010008实施例14，步骤1-3制备)进行转化，后处理并纯化后得到370.6mg(44％)的标题化合物。
实施例69b
6-异丙氧基-1H-吲唑-5-胺
将包含5.0g(22.6mmol)6-异丙氧基-5-硝基-1H-吲唑(购自Tractus chemicals,Unit 5,3/F Harry Industrial Building；4951 Au Pui Wan Street,Fo Tan；Shatin,NewTerritories；Hong Kong；Email:[email protected])、100mL乙醇和601mg钯/碳(10％)的混合物在氢气气氛下剧烈搅拌过夜。过滤并移除溶剂，然后将残渣用乙醚洗涤，得到3.64g(80％)的标题化合物。
实施例70：
(RS)-N,N-二甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-甲基甲胺，将310mg(732μmol)(RS)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到153.4mg(46％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.38(6H),1.85(1H),2.06(1H),2.85(3H),2.91(2H),3.07(3H),3.14-3.31(3H),4.86(1H),7.09(1H),7.96(1H),8.35(1H),8.50(1H),9.04(1H),12.73(1H)ppm.
实施例71：
(RS)-(4-甲基哌嗪-1-基)(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用1-甲基哌嗪，将25mg(59μmol)(RS)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到18.8mg(60％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.38(6H),1.87(1H),2.04(1H),2.16(3H),2.20-2.37(4H),2.90(2H),3.15-3.58(7H),4.86(1H),7.08(1H),7.96(1H),8.34(1H),8.50(1H),9.04(1H),12.75(1H)ppm.
实施例72：
(RS)-N-(丙-2-基)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用丙-2-胺，将25mg(59μmol)(RS)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到13.6mg(47％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.05(6H),1.38(6H),1.89(1H),2.08(1H),2.61(1H),2.90(2H),3.12(1H),3.23(1H),3.84(1H),4.86(1H),7.09(1H),7.84(1H),7.96(1H),8.33(1H),8.50(1H),9.05(1H),12.75(1H)ppm.
实施例73：
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲酯
将包含820mg(2.04mmol)(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例2制备)、50mL四氢呋喃和711μL N-乙基-N-异丙基丙-2-胺的混合物冷却至3℃。加入重氮甲烷在乙醚中的溶液，并将混合物搅拌1小时。移除溶剂，并将残渣用乙醚和丙-2-醇洗涤，得到658mg(85％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.91(1H),2.18(1H),2.89-3.25(5H),3.64(3H),7.45(1H),7.49(1H),7.95(1H),8.02(1H),8.17(1H),8.27(1H),13.01(1H)ppm.
实施例74：
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸丙-2-基酯
向1.22g(4.10mmol)4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(根据WO 2005/010008，实施例14，步骤1-3制备)和628mg 5-氨基吲唑在40mL丙-2-醇中的混合物加入1.63mL盐酸(4N在二氧杂环己烷中)。在搅拌下，将混合物加热至回流，持续16小时，倒入水中并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后将残渣通过色谱法纯化，得到48.9mg(3％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.18(6H),1.89(1H),2.16(1H),2.87(1H),2.98(1H),3.08(1H),3.19(2H),4.92(1H),7.44(1H),7.55(1H),7.92(1H),8.07(1H),8.40(1H),8.91(1H)ppm.
实施例75：
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用邻甲苯胺，将150mg(410μmol)(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例2制备)进行转化，后处理并纯化后得到81mg(43％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.92(1H),2.20(3H),2.22(1H),2.90-3.38(5H),7.06(1H),7.11(1H),7.19(1H),7.36(1H),7.43-7.54(2H),7.96(1H),8.03(1H),8.22(1H),8.29(1H),9.45(1H),13.00(1H)ppm.
实施例76：
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用1-(吡啶-3-基)甲胺，将500mg(1.37mmol)(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例2制备)进行转化，后处理并纯化后得到257mg(38％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.83(1H),2.15(1H),2.79(1H),2.91-3.31(4H),4.49(2H),7.45(1H),7.54(1H),7.93(1H),8.01(1H),8.06(1H),8.37(1H),8.45(1H),8.73(1H),8.80(1H),8.82(1H),8.96(1H)ppm.
实施例77：
(RS)-N-(4-氰基苯基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用4-氨基苄腈，将550mg(1.51mmol)(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例2制备)进行转化，后处理并纯化后得到161mg(23％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.91(1H),2.22(1H),2.89-3.21(4H),3.31(1H),7.44-7.53(2H),7.75(2H),7.81(2H),7.96(1H),8.02(1H),8.20(1H),8.29(1H),10.50(1H),12.98(1H)ppm.
实施例78：
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用氧杂环丁烷-3-胺，将300mg(821μmol)(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例2制备)进行转化，后处理并纯化后得到31mg(9％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.80(1H),2.08(1H),2.66(1H),2.92(2H),3.10(1H),3.24(1H),4.42(2H),4.70(2H),4.79(1H),7.43-7.52(2H),7.95(1H),8.02(1H),8.17(1H),8.27(1H),8.72(1H),12.97(1H)ppm.
实施例79：
(RS)-N-(3-氰基苯基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用3-氨基苄腈，将500mg(1.37mmol)(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例2制备)进行转化，后处理并纯化后得到43mg(7％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.91(1H),2.22(1H),2.90(1H),3.00-3.23(3H),3.32(1H),7.44-7.55(4H),7.82(1H),7.96(1H),8.02(1H),8.12(1H),8.20(1H),8.29(1H),10.41(1H),12.98(1H)ppm.
实施例80-169
与中间体实施例2a类似地制备和纯化表2中列出的实施例80-169的化合物。
根据以下给出的设备和条件分析实施例80的化合物：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SQD；
柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50x2.1mm；
洗脱液A:水+0.05体积％甲酸(95％),洗脱液B:乙腈+0.05体积％甲酸(95％)；
梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；
温度：60℃；
进样量：2μL；
DAD扫描：210-400nm；ELSD
根据以下给出的设备和条件分析实施例81-169的化合物：
仪器MS：Waters ZQ；
HPLC仪器：Waters UPLC Acquity；
柱：Acquity BEH C18(Waters),50mm x 2.1mm,1.7μm；洗脱液A：H2O+0.1体积％甲酸,洗脱液B:乙腈(Lichrosolv Merck)；
梯度：0.0min 99％A–1.6min 1％A–1.8min 1％A–1.81min 99％A–2.0min 99％A；
恒温器温度：60℃；流速：0.800ml/min；
UV-检测PDA 210-400nm
表2：
列标题：
A：实施例
B：结构
C：IUPAC名
D：保留时间[min]
E：MS(ESIpos)m/z[M+H]+
实施例170：
(RS)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用2,2-二氟-N-甲基乙胺，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到12.5mg(25％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.83(1H),2.12(1H),2.86-3.25(8H),3.61-4.03(2H),3.96(3H),5.95-6.41(1H),7.06(1H),7.97(1H),8.19(1H),8.44(1H),8.73-8.77(1H),12.81(1H)ppm.
实施例171：
(RS)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用2-(乙基氨基)乙醇，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到12.4mg(25％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.99-1.16(3H),1.83(1H),2.10(1H),2.84-3.00(2H),3.07-3.25(4H),3.31-3.54(5H),3.95(3H),4.64+4.80(1H),7.06(1H),7.97(1H),8.20(1H),8.43(1H),8.76(1H),12.81(1H)ppm.
实施例172：
(RS)-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用2-(甲基氨基)乙醇，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到22.2mg(46％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.81(1H),2.12(1H),2.85+3.11(3H),2.90(2H),3.13-3.58(7H),3.95(3H),4.72(1H),7.06(1H),7.97(1H),8.19(1H),8.43(1H),8.75(1H),12.83(1H)ppm.
实施例173：
(RS)-N-异丙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-甲基丙-2-胺，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到12.1mg(25％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.03+1.16(6H),1.83(1H),2.09(1H),2.69+2.89(3H),2.82-3.01(2H),3.05-3.24(3H),3.96(3H),4.27+4.70(1H),7.06(1H),7.97(1H),8.19(1H),8.43(1H),8.73-8.78(1H),12.81(1H)ppm.
实施例174：
(RS)-1-({4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
与中间体实施例2a类似地，使用哌啶-4-酮，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[-4]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到11.2mg(22％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.85(1H),2.17(1H),2.36(2H),2.96(2H),3.13-3.46(5H),3.65-3.74(1H),3.77-3.91(3H),3.95(3H),7.06(1H),7.97(1H),8.20(1H),8.43(1H),8.74(1H),12.82(1H)ppm.
实施例175：
(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吗啉-4-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用吗啉，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到18.6mg(38％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.83(1H),2.11(1H),2.82-3.01(2H),3.09-3.25(3H),3.43-3.64(8H),3.95(3H),7.05(1H),7.97(1H),8.18(1H),8.43(1H),8.73(1H),12.83(1H)ppm.
实施例176：
(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(哌啶-1-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用哌啶，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到15.4mg(31％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.37-1.63(6H),1.81(1H),2.08(1H),2.79-3.03(2H),3.09-3.26(3H),3.45(2H),3.50(2H),3.95(3H),7.06(1H),7.97(1H),8.18(1H),8.42(1H),8.73(1H),12.83(1H)ppm.
实施例177：
(RS)-氮杂环丁烷-1-基{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用氮杂环丁烷，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到12.5mg(27％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.78(1H),2.05-2.28(3H),2.72(1H),2.86(2H),3.09(1H),3.22(1H),3.86(2H),3.95(3H),4.22(2H),7.06(1H),7.97(1H),8.19(1H),8.43(1H),8.74(1H),12.83(1H)ppm.
实施例178
[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到8.4mg(17％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.99-1.17(6H),1.39-2.25(7H),2.75-3.26(4H),3.94+3.96(3H),4.05(1H),4.17(1H),7.06(1H),7.97(1H),8.20(1H),8.43(1H),8.71-8.81(1H),12.84(1H)ppm.
实施例179
(RS)-N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-甲基乙胺，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到7.5mg(16％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.00+1.12(3H),1.81(1H),1.2.10(1H),2.82+3.05(3H),2.76-3.61(7H),3.95(3H),7.06(1H),7.97(1H),8.20(1H),8.43(1H),8.75(1H),12.66(1H)ppm.
实施例180
(RS)-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基){4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用3,3-二甲基吡咯烷，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到9.0mg(18％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.03(6H),1.59(1H),1.70(1H),1.81(1H),2.13(1H),2.85-3.28(7H),3.39(1H),3.64(1H),3.95(3H),7.06(1H),7.97(1H),8.19(1H),8.43(1H),8.75(1H),12.84(1H)ppm.
实施例181
(RS)-N-环丙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-甲基环丙胺，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到22.2mg(46％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.67-0.89(4H),1.80(1H),2.17(1H),2.82(3H),2.84-3.01(3H),3.12(1H),3.26(1H),3.51(1H),3.94(3H),7.06(1H),7.96(1H),8.20(1H),8.43(1H),8.73(1H),12.73(1H)ppm.
实施例182
(RS)-N-(环丙基甲基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用1-环丙基-N-甲基甲胺，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到20.5mg(42％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.17-0.31(2H),0.38-0.53(2H),0.96(1H),1.82(1H),2.11(1H),2.90(3H),3.07-3.36(7H),3.95(3H),7.06(1H),7.96(1H),8.19(1H),8.43(1H),8.75(1H),12.84(1H)ppm.
实施例183
(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吡咯烷-1-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用吡咯烷，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到13.3mg(28％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.71-1.94(5H),2.15(1H),2.86-3.00(3H),3.06-3.25(4H),3.54(2H),3.95(3H),7.06(1H),7.97(1H),8.20(1H),8.43(1H),8.75(1H),12.75(1H)ppm.
实施例184-205
与中间体实施例2a类似地制备和纯化表3中列出的实施例184-205的化合物。
根据以下给出的设备和条件分析实施例184-205的化合物：
仪器MS：Waters ZQ；
HPLC仪器：Waters UPLC Acquity；
柱：Acquity BEH C18(Waters),50mm x 2.1mm,1.7μm；洗脱液A：H2O+0.1体积％甲酸,洗脱液B：乙腈(Lichrosolv Merck)；
梯度：0.0min 99％A–1.6min 1％A–1.8min 1％A–1.81min 99％A–2.0min 99％A；
恒温器温度：60℃；流速：0.800ml/min；
UV-检测PDA 210-400nm
表3：
列标题：
A：实施例
B：结构
C：IUPAC名
D：保留时间[min]
E：MS(ESIpos)m/z[M+H]+
实施例206：
(RS)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸酯(2:1)，将150mg(354μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到78mg(42％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.40(6H),1.84(1H),2.06(1H),2.69-2.96(3H),3.17(1H),3.25-3.42(1H),4.05(2H),4.41(2H),4.68(4H),4.88(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.77(1H)ppm.
实施例207：
(RS)-N-(2-羟基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙醇，将51mg(129μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到29.9mg(44％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.84(1H),2.12(1H),2.84-2.99(2H),3.16-3.64(15H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.85(1H)ppm.
实施例208：
(RS)-1-[(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)羰基]氮杂环丁烷-3-腈
与中间体实施例2a类似地，使用氮杂环丁烷-3-腈，将250mg(590μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到185mg(64％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.41(6H),1.84(1H),2.10(1H),2.76-3.02(3H),3.12-3.35(2H),3.81(1H),4.04(1H),4.18(1H),4.42-4.59(2H),4.89(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.74(1H)ppm.
实施例209：
(RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(哌啶-1-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用哌啶，将50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到17.0mg(30％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.39-1.67(6H),1.47(3H),1.86(1H),2.05(1H),2.81-3.01(2H),3.14-3.57(7H),4.21(2H),7.06(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.82(1H)ppm.
实施例210：
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸
与中间体实施例1a类似地，将1.18g(2.70mmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(根据中间体实施例210a制备)进行转化，后处理并纯化后得到650mg(57％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.47(3H),1.85(1H),2.19(1H),2.40(1H),2.87-3.00(2H),3.06(1H),3.19-3.29(2H),4.19(2H),7.05(1H),7.96(1H),8.36(1H),8.48(1H),9.03(1H),12.92(1H)ppm.
实施例210a：
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯
与实施例1类似地，使用6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例210b制备)，将7.98g(26.87mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(根据WO 2005/010008实施例14，步骤1-3制备)进行转化，后处理并纯化后得到5.22g(43％)的标题化合物。
实施例210b：
6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺
与中间体实施例69b类似地，将10.0g(48.3mmol)6-乙氧基-5-硝基-1H-吲唑(供应商：Angene Chemicals,Hong Kong PO#2343258&2374166)进行转化，后处理并纯化后得到5.08g(59％)的标题化合物。
实施例211：
(RS)-1-({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
与中间体实施例2a类似地，使用哌啶-4-酮，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到30.0mg(25％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.47(3H),1.93(1H),2.12(1H),2.34-2.50(4H),2.72(1H),2.98(2H),3.21-3.30(2H),3.69-3.96(4H),4.21(2H),7.06(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.84(1H)ppm.
实施例212：
(RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吗啉-4-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用吗啉，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到57mg(49％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.47(3H),1.89(1H),2.07(1H),2.94(2H),3.12-3.29(3H),3.46-3.66(8H),4.21(2H),7.06(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.83(1H)ppm.
实施例213：
(RS)-哌啶-1-基(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用哌啶，将50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到48.3mg(79％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.37-1.66(6H),1.40(6H),1.88(1H),2.06(1H),2.84-3.02(2H),3.17-3.28(3H),3.38-3.59(4H),4.88(1H),7.10(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.07(1H),12.75(1H)ppm.
实施例214：
(RS)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用2-(乙基氨基)乙醇，将50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到53.8mg(88％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.04+1.15(3H),1.40(6H),1.90(1H),2.06(1H),2.85-3.03(2H),3.07-3.56(10H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.07(1H),12.76(1H)ppm.
实施例215：
(RS)-N-甲基-N-(丙-2-基)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-甲基丙-2-胺，将50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到44.7mg(75％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.05+1.17(6H),1.41(6H),1.90(1H),2.05(1H),2.70+2.90(3H),2.85-2.99(2H),3.06-3.29(3H),4.29+4.71(1H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.07(1H),12.76(1H)ppm.
实施例216：
(RS)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用2,2-二氟-N-甲基乙胺，将50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到55.3mg(89％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.41(6H),1.90(1H),2.09(1H),2.86-3.02(2H),2.95+3.19(3H),3.23-3.30(3H),3.65-4.04(2H),4.89(1H),6.13+6.28(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.53(1H),9.07(1H),12.77(1H)ppm.
实施例217：
(RS)-N-乙基-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-甲基乙胺，将50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到34.7mg(63％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.03+1.15(3H),1.40(6H),1.88(1H),2.05(1H),2.84+3.07(3H),2.88-3.00(2H),3.11-3.48(5H),4.88(1H),7.10(1H),7.98(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.76(1H)ppm.
实施例218：
(RS)-吗啉-4-基(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用吗啉，将50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到25.9mg(62％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.40(6H),1.91(1H),2.07(1H),2.94(2H),3.16-3.28(3H),3.45-3.66(8H),4.88(1H),7.10(1H),7.98(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.75(1H)ppm.
实施例219：
(RS)-氮杂环丁烷-1-基(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用氮杂环丁烷，将50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到38.1mg(70％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.41(6H),1.85(1H),2.07(1H),2.21(2H),2.77(1H),2.89(2H),3.16(2H),3.88(2H),4.23(2H),4.88(1H),7.10(1H),7.98(1H),8.34(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.75(1H)ppm.
实施例220：
(RS)-N-(环丙基甲基)-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用1-环丙基-N-甲基甲胺，将50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到19.8mg(32％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.19-0.32(2H),0.41-0.54(2H),0.97(1H),1.41(6H),1.89(1H),2.07(1H),2.86-3.02(2H),2.92+3.14(3H),3.15-3.36(5H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.07(1H),12.75(1H)ppm.
实施例221：
(RS)-(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用吡咯烷，将50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到22.1mg(37％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.40(6H),1.74-1.98(5H),2.11(1H),2.86-3.08(3H),3.20(1H),3.12-3.38(3H),3.55(2H),4.88(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.07(1H),12.78(1H)ppm.
实施例222：
(RS)-(1,1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物三氟乙酸盐(1:1)，将150mg(354μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到44.3mg(22％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.41(6H),1.86(1H),2.11(1H),2.43(2H),2.80-3.04(3H),3.12-3.27(2H),4.06-4.31(4H),4.54(1H),4.69(1H),4.89(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.53(1H),9.06(1H),12.74(1H)ppm.
实施例223：
(RS)-氮杂环丁烷-1-基{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用氮杂环丁烷，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到37.5mg(34％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.49(3H),1.89(1H),2.12(1H),2.24(2H),2.80(1H),2.93(2H),3.13-3.25(3H),3.33(1H),3.94(2H),4.26(2H),7.09(1H),7.96(1H),8.27(1H),8.49(1H),8.95(1H),12.50(1H)ppm.
实施例224：
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-异丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-甲基丙-2-胺，将50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到17.0mg(30％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.05+1.17(6H),1.48(3H),1.74(1H),1.87(1H),2.05(1H),2.70+2.90(3H),2.84-3.00(2H),3.07-3.30(2H),4.22(2H),4.29+4.71(1H),7.06(1H),8.00(1H),8.37(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.83(1H)ppm.
实施例225：
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用2-(甲基氨基)乙醇，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到33.0mg(29％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.48(3H),1.87(1H),2.10(1H),2.87+3.13(3H),2.93(2H),3.06-3.20(2H),3.13-3.59(5H),4.22(2H),4.65+4.82(1H),7.06(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm.
实施例226：
(RS)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用2,2-二氟-N-甲基乙胺，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到12.0mg(10％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.48(3H),1.88(1H),2.09(1H),2.87-3.03(2H),2.95+3.19(3H),3.16-3.34(3H),3.64-4.03(2H),4.23(2H),6.13+6.27(1H),7.07(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm.
实施例227：
[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]{(7RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷，将50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到9.1mg(15％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.07-1.25(6H),1.40(6H),1.48(1H),1.58(1H),1.85-2.24(4H),2.82-3.11(3H),3.15-3.40(2H),3.95+4.08(1H),4.19(1H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.53(1H),9.06(1H),12.75(1H)ppm.
实施例228：
(RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吡咯烷-1-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用吡咯烷，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到21.0mg(19％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.47(3H),1.71-1.97(5H),2.12(1H),2.88-3.08(3H),3.13-3.38(2H),3.32-3.41(2H),3.55(2H),4.22(2H),7.06(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.80(1H)ppm.
实施例229：
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-甲基乙胺，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到24.0mg(22％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.03+1.14(3H),1.48(3H),1.87(1H),2.06(1H),2.84+3.06(3H),2.93(2H),3.15(1H),3.22-3.50(4H),4.22(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm.
实施例230：
(RS)-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用2-(甲基氨基)乙醇，将50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到10.9mg(18％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.40(6H),1.88(1H),2.10(1H),2.87+3.13(3H),2.93(2H),3.15-3.57(7H),4.65+4.81(1H),4.89(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.38(1H),8.53(1H),9.07(1H),12.76(1H)ppm.
实施例231：
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用2-(乙基氨基)乙醇，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到55.0mg(47％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.04+1.15(3H),1.47(3H),1.89(1H),2.06(1H),2.85-3.03(2H),3.05-3.59(9H),4.22(2H),4.66+4.82(1H),7.06(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm.
实施例232
(RS)-1-({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-腈
与中间体实施例2a类似地，使用氮杂环丁烷-3-腈，将110mg(269μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到6.0mg(4％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.49(3H),1.83(1H),2.09(1H),2.74-3.37(5H),3.82(1H),4.04(1H),4.12-4.28(3H),4.41-4.60(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.81(1H)ppm.
实施例233
{(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用(3S)-吡咯烷-3-醇，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到11mg(9％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.48(3H),1.72-2.02(3H),2.11(1H),2.88-3.70(9H),4.18-4.37(3H),4.92+5.02(1H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.81(1H)ppm.
实施例234
(RS)-N,N-双(2-羟基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用2,2'-亚氨基二乙醇，将25mg(63μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到6.5mg(20％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.85(1H),2.15(1H),2.87-3.01(2H),3.13-3.62(11H),3.98(3H),4.67(1H),4.83(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.23(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.82(1H)ppm.
实施例235
(RS)-N-环丙基-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-甲基环丙胺，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到17.0mg(15％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.73-0.94(4H),1.48(3H),1.85(1H),2.14(1H),2.81-3.01(3H),2.85(3H),3.15-3.41(2H),3.54(1H),4.22(2H),7.07(1H),8.00(1H),8.38(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.82(1H)ppm.
实施例236
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-乙基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-乙基丙-2-胺，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到12.0mg(10％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.03-1.21(9H),1.48(3H),1.91(1H),2.03(1H),2.86-2.94(1H),2.91(1H),2.99(1H),3.14-3.37(4H),4.22(2H),4.26+4.54(1H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.03(1H),12.81(1H)ppm.
实施例237
(RS)-1-({4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-腈
与中间体实施例2a类似地，使用氮杂环丁烷-3-腈，将200mg(506μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到140mg(60％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.81(1H),2.16(1H),2.70-3.39(5H),3.82(1H),3.98(3H),4.05(1H),4.19(1H),4.45-4.60(2H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.76(1H),12.84(1H)ppm.
实施例238
(RS)-N-叔丁基-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与实施例1类似地，使用6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺，将49mg(145μmol)(RS)-N-叔丁基-4-氯-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据实施例238a制备)进行转化，后处理并纯化后得到22mg(32％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.37(9H),1.48(3H),1.86(1H),2.07(1H),2.91(2H),2.98(3H),3.09-3.31(3H),4.23(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm.
实施例238a
(RS)-N-叔丁基-4-氯-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N,2-二甲基丙-2-胺，将100mg(372μmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例1a制备)进行转化，后处理并纯化后得到50.1mg(40％)的标题化合物。
实施例239
(RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸酯(2:1)，将110mg(269μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到15mg(11％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.47(3H),1.83(1H),2.06(1H),2.72-2.98(3H),3.09-3.40(2H),4.05(2H),4.21(2H),4.40(2H),4.68(4H),7.06(1H),7.99(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.83(1H)ppm.
实施例240
(RS)-N-(环丙基甲基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用1-环丙基-N-甲基甲胺，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到35mg(30％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.19-0.32(2H),0.47(2H),0.98(1H),1.48(3H),1.88(1H),2.06(1H),2.86-3.04(3H),2.93+3.14(4H),3.09-3.36(3H),4.22(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm.
实施例241
(RS)-1-({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-3-腈
与中间体实施例2a类似地，使用(RS)-哌啶-3-腈，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到12mg(10％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.42-2.21(7H),1.49(3H),2.86-4.05(9H),4.23(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.38(1H),8.53(1H),9.03(1H),12.81(1H)ppm.
实施例242
(RS)-N-(2-氰基乙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-乙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用3-(乙基氨基)丙腈，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到14mg(11％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.05+1.16(3H),1.48(3H),1.90(1H),2.08(1H),2.75+2.83(2H),2.89-3.02(2H),3.09-3.75(7H),4.22(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.81(1H)ppm.
实施例243
[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇，将25mg(63μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到7.0mg(22％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.84(1H),2.17(1H),2.88-3.03(3H),3.13-3.37(3H),3.45(2H),3.74(1H),3.92(1H),3.98(3H),4.00(1H),5.15(2H),7.09(1H),7.99(1H),8.23(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.84(1H)ppm.
实施例244
[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇，将25mg(63μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到10.6mg(33％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.83(1H),2.16(1H),2.88-3.03(3H),3.11-3.51(5H),3.73(1H),3.92(1H),3.98(3H),4.00(1H),5.13(2H),7.09(1H),8.00(1H),8.23(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.87(1H)ppm.
实施例245
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用2-甲氧基-N-甲基乙胺，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[2]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到20.0mg(17％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.48(3H),1.86(1H),2.09(1H),2.87+3.12(3H),2.84-2.99(2H),3.14-3.64(10H),4.23(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm.
实施例246
{(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用(3R)-吡咯烷-3-醇，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到7.0mg(6％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.48(3H),1.72-2.02(3H),2.11(1H),2.86-3.09(3H),3.13-3.50(5H),3.64(1H),4.17-4.37(3H),4.92+5.02(1H),7.07(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm.
实施例247
(RS)-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用1-(环丙基甲基)哌嗪，将50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到6.6mg(10％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.08(2H),0.46(2H),0.84(1H),1.48(3H),1.88(1H),2.07(1H),2.21(2H),2.35-2.53(4H),2.86-3.02(2H),3.15-3.37(3H),3.43-3.63(4H),4.22(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm.
实施例248：
(RS)-4-{[6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与实施例1类似地，使用6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例248b制备)，将24.7mg(83.4μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例248a制备)进行转化，后处理并纯化后得到22mg(53％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.46(2H),2.65(1H),2.75-3.01(4H),2.88(3H),3.05(3H),5.25(2H),7.26(1H),7.37-7.49(3H),7.57(2H),8.01(1H),8.19(1H),8.50(1H),8.99(1H),12.87(1H)ppm.
实施例248a：
(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-甲基甲胺，将4.54g(16.9mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例1a制备)进行转化，后处理并纯化后得到3.44g(65％)的标题化合物。
实施例248b：
6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-胺
将包含2.85g(10.6mmol)6-(苄基氧基)-5-硝基-1H-吲唑(根据中间体实施例248c制备)、2.5mL二氯甲烷、2.5mL甲醇和14.3g氯化锡(II)的混合物在23℃下搅拌过夜。将溶剂移除，并将残渣通过色谱法纯化，得到2.34g(92％)的标题化合物。
实施例248c：
6-(苄基氧基)-5-硝基-1H-吲唑
将包含2.80g(10.2mmol)4-(苄基氧基)-2-氟-5-硝基苯甲醛(根据中间体实施例248d制备)、50mL N,N-二甲基乙酰胺和2.48mL水合肼的混合物在100℃下加热2小时。将混合物倒入水中，将固体过滤，用己烷洗涤并干燥，得到1.79g(65％)的标题化合物。
实施例248d：
4-(苄基氧基)-2-氟-5-硝基苯甲醛
在3℃下，向包含1.00g(5.40mmol)2-氟-4-羟基-5-硝基苯甲醛(根据中间体实施例248e制备)、0.56mL苯基甲醇、1.7g三苯基膦和100mL四氢呋喃的混合物中加入1.27mL偶氮二甲酸二异丙酯。将混合物在23℃下搅拌过夜，浓缩，并将残渣通过色谱法纯化，得到1.02g(68％)的标题化合物。
实施例248e：
2-氟-4-羟基-5-硝基苯甲醛
将50.0g(357mmol)2-氟-4-羟基苯甲醛(CAS-No:348-27-6)在300mL浓硫酸中的溶液冷却至-15℃。缓慢加入包含22.5mL硝酸(65％)和68.5mL硫酸的混合物。1小时后将混合物倒入冰水中。将沉淀过滤，用水和己烷洗涤并干燥，得到60.0g(91％)的标题化合物。
实施例249：
(RS)-N,N-二甲基-4-{[6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与实施例1类似地，使用6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例249a制备)，将100mg(338μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例248a制备)进行转化，后处理并纯化后得到36mg(23％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.80(1H),2.07(1H),2.87(3H),2.88-3.00(2H),3.09(3H),3.11-3.27(3H),7.59(1H),8.16(1H),8.17(1H),8.21(1H),8.26(1H),13.24(1H)ppm.
实施例249a：
6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-胺
与中间体实施例69b类似地，将3.38g(13.7mmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(根据中间体实施例249b制备)进行转化，后处理并纯化后得到2.94g(99％)的标题化合物。
实施例249b：
5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(A)和N,N-二甲基-5-硝基-1H-吲唑-6-胺(B)
与中间体实施例248c类似地，将11.73g(46.3mmol)2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(根据中间体实施例249c制备)进行转化，后处理并纯化后得到3.44g(30％)的标题化合物。
实施例249c：
2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛
与中间体实施例248e类似地，将10.0g(48.1mmol)2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(JRD Fluorochemicals Ltd.,United Kingdom)进行转化，后处理并纯化后得到11.9g(98％)的标题化合物。
实施例250
(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸酯(2:1)，将150mg(379μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到48.6mg(27％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.79(1H),2.12(1H),2.74(1H),2.82-2.94(2H),3.14(1H),3.25(1H),3.98(3H),4.06(2H),4.38-4.46(2H),4.64-4.73(4H),7.09(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.45(1H),8.76(1H),12.84(1H)ppm.
实施例251：
(RS)-4-{[6-(二甲基氨基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与实施例1类似地，使用N6,N6-二甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(根据中间体实施例251a制备)，将100mg(338μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例248a制备)进行转化，后处理并纯化后得到10mg(7％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.85(1H),2.16(1H),2.72(6H),2.87(3H),2.91-2.97(2H),3.11(3H),3.16-3.29(3H),7.42(1H),8.03(1H),8.52(1H),8.99(1H),9.14(1H),12.87(1H)ppm.
实施例251a：
N6,N6-二甲基-1H-吲唑-5,6-二胺
与中间体实施例69b类似地，将300mg(1.46mmol)N,N-二甲基-5-硝基-1H-吲唑-6-胺(根据中间体实施例249b制备)进行转化，后处理并纯化后得到256mg(100％)的标题化合物。
实施例252
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N,N-双(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺，将100mg(244μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[2]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到7.0mg(5％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.48(3H),1.89(1H),2.05(1H),2.92(2H),3.15-3.30(3H),3.25(3H),3.26(3H),3.39-3.56(6H),3.63(2H),4.22(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.03(1H),12.83(1H)ppm.
实施例253
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-甲基丙-1-胺，将50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到25mg(44％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.79-0.92(3H),1.48(3H),1.55(2H),1.87(1H),2.06(1H),2.85+3.07(3H),2.88-3.01(2H),3.10-3.41(5H),4.22(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.38(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.83(1H)ppm.
实施例254
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与实施例1类似地，使用6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例210b制备)，将100mg(338μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例248a制备)进行转化，后处理并纯化后得到90.0mg(61％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.47(3H),1.85(1H),2.08(1H),2.87(3H),2.93(2H),3.09(3H),3.13-3.35(3H),4.22(2H),7.07(1H),8.00(1H),8.42(1H),8.53(1H),8.98(1H),12.69(1H)ppm.
实施例255
(RS)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用2,5-二氢-1H-吡咯，将50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[2,5]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到4.2mg(7％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.48(3H),1.89(1H),2.15(1H),2.92-3.06(3H),3.15-3.40(2H),4.12(2H),4.23(2H),4.41(2H),5.93(2H),7.07(1H),8.00(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm.
实施例256
(RS)-4-{[6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与实施例1类似地，使用6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例248b制备)，将24.7mg(83μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例248a制备)进行转化，后处理并纯化后得到19.4mg(47％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.46(2H),2.59-2.73(1H),2.75-3.01(4H),2.88(3H),3.05(3H),5.25(2H),7.26(1H),7.37-7.49(3H),7.53-7.61(2H),8.01(1H),8.19(1H),8.50(1H),8.99(1H),12.87(1H)ppm.
实施例257
(7RS)-N-[(2RS)-2,3-二羟基丙基]-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用(2RS)-3-(甲基氨基)丙烷-1,2-二醇，将50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到20.8mg(34％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.48(3H),1.87(1H),2.10(1H),2.84-3.02(4H),3.10-3.56(8H),3.66(1H),4.22(2H),4.34-5.12(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm.
实施例258
[(3RS)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用(3RS)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，将50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到6.8mg(11％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.48(3H),1.57-1.93(2H),1.96-2.22(2H),2.16(6H),2.43-2.69(1H),2.88-3.07(3H),3.13-3.30(3H),3.47-3.90(3H),4.22(2H),7.07(1H),8.00(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.83(1H)ppm.
实施例259：
(RS)-{4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸酯(1:1)，将50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到21.6mg(34％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.41(6H),1.85(1H),2.07(1H),2.76-2.98(5H),3.17(1H),3.29(1H),3.96(1H),4.13(1H),4.31-4.53(4H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.75(1H)ppm.
实施例260：
(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸酯(1:1)，将50mg(126μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到4.1mg(7％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.79(1H),2.13(1H),2.73-2.95(5H),3.12(1H),3.24(1H),3.96(1H),3.98(3H),4.14(1H),4.34-4.53(4H),7.08(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.45(1H),8.77(1H),12.83(1H)ppm.
实施例261：
(RS)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基{4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用5-氮杂螺[2.4]庚烷，将50mg(118μmol)(RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例69制备)进行转化，后处理并纯化后得到26.0mg(42％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.50-0.67(4H),1.40(6H),1.67-1.98(3H),2.11(1H),2.86-3.08(3H),3.14-3.30(3H),3.49(2H),3.72(1H),4.89(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.07(1H),12.77(1H)ppm.
实施例262：
{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷，将40mg(101μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到31.0mg(61％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.75-1.93(3H),2.16(1H),2.77-3.35(6H),3.51-3.80(3H),3.97+3.99(3H),4.61+4.67(1H),4.77+4.87(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.18-8.25(1H),8.44-8.48(1H),8.74-8.81(1H),12.84(1H)ppm.
实施例263
(RS)-(1,1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基){4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物三氟乙酸盐(1:1)，将275mg(672μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到78mg(21％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.46(3H),1.83(1H),2.08(1H),2.43(2H),2.75-3.43(6H),4.08-4.31(5H),4.48-4.76(2H),7.04(1H),7.99(1H),8.33(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.82(1H)ppm.
实施例264
(RS)-(1,1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基){4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物三氟乙酸盐(1:1)，将200mg(506μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到54.3mg(20％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.81(1H),2.16(1H),2.43(2H),2.79-2.99(3H),3.08-3.26(2H),3.98(3H),4.12(2H),4.18(1H),4.28(1H),4.55(1H),4.70(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.76(1H),12.84(1H)ppm.
实施例265
(3RS)-1-({(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)吡咯烷-3-腈
与中间体实施例2a类似地，使用(RS)-吡咯烷-3-腈，将50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到17.0mg(29％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.48(3H),1.88(1H),2.06-2.45(4H),2.88-3.08(3H),3.15-3.98(6H),4.23(2H),7.07(1H),8.00(1H),8.36(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.85(1H)ppm.
实施例266
(RS)-4-{[6-(2-氯乙氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与实施例1类似地，使用6-(2-氯乙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例266a制备)，将(35mg(118μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例248a制备)进行转化，后处理并纯化后得到4.9mg(8％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.82(1H),2.14(1H),2.87(3H),2.89-3.00(2H),3.09(3H),3.16(1H),3.23-3.38(2H),4.12(2H),4.47(2H),7.11(1H),8.01(1H),8.28(1H),8.52(1H),9.05(1H),12.86(1H)ppm.
实施例266a
6-(2-氯乙氧基)-1H-吲唑-5-胺
与中间体实施例69b类似地，将830mg(3.44mmol)6-(2-氯乙氧基)-5-硝基-1H-吲唑(根据中间体实施例266b制备)进行转化，后处理并纯化后得到724mg(99％)的标题化合物。
实施例266b
6-(2-氯乙氧基)-5-硝基-1H-吲唑
与中间体实施例248d类似地，使用2-氯乙醇，将1.00g(5.58mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根据中间体实施例266c制备)进行转化，后处理并纯化后得到937mg(69％)的标题化合物。
实施例266c
5-硝基-1H-吲唑-6-醇
将包含5.00g(25.9mmol)6-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑(CAS-No:152626-75-0)、240mL二氯甲烷和10.36g三氯化铝的混合物加热过夜。将混合物冷却至3℃，随后小心地加入冰和水。加入二氯甲烷和甲醇，并通过过滤移除沉淀。分离滤液的有机层，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后将残渣连同之前移出的沉淀通过色谱法纯化，得到3.11g(67％)的标题化合物。
实施例267
(RS)-4-{[6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与实施例1类似地，使用6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例267a制备)，将35mg(118μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例248a制备)进行转化，后处理并纯化后得到27.9mg(40％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.82(1H),2.12(1H),2.29(2H),2.87(3H),2.89-2.98(2H),3.05-3.33(3H),3.10(3H),3.84(2H),4.27(2H),7.10(1H),8.01(1H),8.31(1H),8.51(1H),8.93(1H),12.77(1H)ppm.
实施例267a
6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-胺
与中间体实施例69b类似地，将814mg(3.18mmol)6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例267b制备)进行转化，后处理并纯化后得到685mg(95％)的标题化合物。
实施例267b
6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-胺
与中间体实施例248d类似地，使用3-氯丙-1-醇，将1.00g(5.58mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根据中间体实施例266c制备)进行转化，后处理并纯化后得到820mg(57％)的标题化合物。
实施例268
(RS)-{2-[({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
与中间体实施例2a类似地，使用[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，将50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到41.0mg(56％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.29+1.38(9H),1.48(3H),1.85(1H),2.08(1H),2.84+3.09(3H),2.88-3.58(9H),4.22(2H),6.84+6.99(1H),7.07(1H),8.00(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.83(1H)ppm.
实施例269
(RS)-N,N-二甲基-4-[(6-丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与实施例1类似地，使用6-丙氧基-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例269a制备)，将117mg(395μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例248a制备)进行转化，后处理并纯化后得到106mg(60％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.04(3H),1.78-1.91(3H),2.07(1H),2.87(3H),2.93(2H),3.09(3H),3.15-3.33(3H),4.12(2H),7.07(1H),8.00(1H),8.35(1H),8.52(1H),8.97(1H),12.82(1H)ppm.
实施例269a
6-丙氧基-1H-吲唑-5-胺
与中间体实施例69b类似地，将620mg(2.83mmol)6-(烯丙基氧基)-5-硝基-1H-吲唑(根据中间体实施例269a制备)进行转化，后处理并纯化后得到520mg(96％)的标题化合物。
实施例269a
6-(烯丙基氧基)-5-硝基-1H-吲唑
与中间体实施例248c类似地，将4.70g(20.9mmol)4-(烯丙基氧基)-2-氟-5-硝基苯甲醛(根据中间体实施例269b制备)进行转化，后处理并纯化后得到1.75g(38％)的标题化合物。
实施例269b
4-(烯丙基氧基)-2-氟-5-硝基苯甲醛
与中间体实施例248d类似地，使用丙-2-烯-1-醇，将10.0g(54.0mmol)2-氟-4-羟基-5-硝基苯甲醛(根据中间体实施例248e制备)进行转化，后处理并纯化后得到4.77g(39％)的标题化合物。
实施例270
{(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(9aRS)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用(9aRS)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪，将50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到8.5mg(13％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.03-1.33(2H),1.40-3.33(21H),3.88+3.99(1H),4.16-4.39(3H),7.06(1H),7.99(1H),8.33-8.41(1H),8.52(1H),8.99-9.06(1H),12.83(1H)ppm.
实施例271
(RS)-5-({7-[(2-铵基乙基)(甲基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-乙氧基-1H-吲唑-1-鎓双(三氟乙酸盐)
将33.0mg(58μmol)(RS)-{2-[({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(根据实施例268制备)在2.0mL三氟乙酸中的溶液在23℃下搅拌1小时。移除溶剂并加入水。冻干后得到42.6mg(最大100％)三氟乙酸盐形式的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.48(3H),1.87(1H),2.16(1H),2.88+3.10(3H),2.91-3.06(4H),3.11-3.38(3H),3.46-3.69(3H),4.24(2H),7.08(1H),7.68(2H),7.77(1H),8.00(1H),8.36-8.41(1H),8.53(1H),9.02(1H),12.83(1H)ppm.
实施例272
(RS)-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用氮杂环丁烷-3-醇，将198mg(500μmol)(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例57制备)进行转化，后处理并纯化后得到191mg(80％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.81(1H),2.13(1H),2.78(1H),2.84-2.96(2H),3.14(1H),3.25(1H),3.62(1H),3.98(4H),4.07(1H),4.39-4.52(2H),5.72(1H),7.08(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.76(1H),12.83(1H)ppm.
实施例273
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与中间体实施例2a类似地，使用N-乙基-2-甲氧基乙胺，将50mg(122μmol)(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例210制备)进行转化，后处理并纯化后得到6.0mg(10％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.04+1.14(3H),1.48(3H),1.89(1H),2.05(1H),2.86-3.60(14H),4.23(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.03(1H),12.80(1H)ppm.
实施例274
(RS)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
与实施例1类似地，使用6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺，将54.8mg(158μmol)(RS)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基(4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮(根据实施例274a制备)进行转化，后处理并纯化后得到42.7mg(55％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.54-0.65(4H),1.47(3H),1.71-1.94(3H),2.11(1H),2.85-3.08(3H),3.14-3.37(3H),3.43-3.54(3H),4.22(2H),7.07(1H),8.00(1H),8.41(1H),8.53(1H),8.98(1H),12.74(1H)ppm.
实施例274a
(RS)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基(4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用5-氮杂螺[2.4]庚烷，将113mg(421μmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例1a制备)进行转化，后处理并纯化后得到61mg(42％)的标题化合物。
实施例275
(RS)-1-({4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-基二甲基氨基甲酸酯
在微波照射下，将包含50mg(111μmol)(RS)-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮(根据中间体实施例272制备)、1mL四氢呋喃、18.6μL三乙胺和33.7μL二甲基氨基甲酰氯(分三部分加入)的混合物在140℃下加热3.5小时。将粗产品通过色谱法纯化，得到11.8mg(18％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.81(1H),2.15(1H),2.77(1H),2.83-3.00(3H),3.16(6H),3.24(2H),3.62(1H),3.98(1H),4.02(3H),4.07(1H),4.40-4.52(2H),7.13(1H),8.41(1H),8.53(1H),8.66(1H),8.86(1H)ppm.
实施例276
(RS)-4-{[6-(3-叠氮基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与实施例1类似地，使用(6-(3-叠氮基丙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例276a制备)，将250mg(845μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例248a制备)进行转化，后处理并纯化后得到260mg(59％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.82(1H),2.02-2.15(3H),2.87(3H),2.92(2H),3.10(3H),3.06-3.33(3H),3.56(2H),4.20(2H),7.08(1H),8.01(1H),8.35(1H),8.51(1H),8.89(1H),12.75(1H)ppm.
实施例276a
6-(3-叠氮基丙氧基)-1H-吲唑-5-胺
将包含595mg(2.64mmol)6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例267a备)、8.0mL N,N-二甲基甲酰胺和343mg叠氮化钠的混合物在60℃下加热过夜。将固体物质通过过滤移除，并将残渣通过色谱法纯化，得到248mg(41％)的标题化合物。
实施例277：
(RS)-4-{[6-(3-氨基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将包含250mg(509μmol)(RS)-4-{[6-(3-叠氮基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例276制备)、10mL四氢呋喃、283μL三丁基膦的混合物在23℃下搅拌2小时。加入1.09mL氨水(25％)，并继续搅拌过夜。将溶剂移除，并将残渣通过结晶纯化，得到28.2mg(12％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.87(1H),1.97-2.20(3H),2.87(3H),2.90-2.99(2H),3.10(3H),3.13-3.33(3H),3.44(1H),4.20-4.30(2H),5.47(1H),7.09(1H),8.00(1H),8.26(1H),8.50(1H),8.91(1H),9.69(2H),12.89(1H)ppm.
实施例278：
(RS)-4-{[6-(4-叠氮基丁氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与实施例1类似地，使用6-(4-叠氮基丁氧基)-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例278a制备)，将151mg(512μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例248a制备)进行转化，后处理并纯化后得到57.2mg(21％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.71(2H),1.78-1.97(3H),2.10(1H),2.87(3H),2.90-2.97(2H),3.10(3H),3.13-3.29(3H),3.43(2H),4.18(2H),7.08(1H),7.99(1H),8.24(1H),8.49(1H),8.94(1H),12.82(1H)ppm.
实施例278a：
6-(4-叠氮基丁氧基)-1H-吲唑-5-胺
与中间体实施例276a类似地，将225mg(939μmol)6-(4-氯丁氧基)-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例278b制备)进行转化，后处理并纯化后得到126mg(55％)的标题化合物。
实施例278b：
6-(4-氯丁氧基)-1H-吲唑-5-胺
与中间体实施例69b类似地，将378mg(1.40mmol)(根据中间体实施例278c制备)进行转化，后处理并纯化后得到320mg(95％)的标题化合物。
实施例278c：
6-(4-氯丁氧基)-5-硝基-1H-吲唑
与中间体实施例248d类似地，使用4-氯丁-1-醇，将1.00g(5.58mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根据中间体实施例266c制备)进行转化，后处理并纯化后得到383mg(25％)的标题化合物。
实施例279：
(RS)-4-{[6-(2-叠氮基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
与实施例1类似地，使用6-(2-叠氮基乙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例279a制备)，将401mg(1.36mmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例248a制备)进行转化，后处理并纯化后得到113.5mg(18％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.84(1H),2.15(1H),2.80-3.41(5H),2.87(3H),3.10(3H),3.85(2H),4.35(2H),7.13(1H),8.01(1H),8.21(1H),8.49(1H),8.93(1H),12.89(1H)ppm.
实施例279a：
6-(2-叠氮基乙氧基)-1H-吲唑-5-胺
与中间体实施例276a类似地，将670mg(3.17mmol)6-(2-氯乙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例266a制备)进行转化，后处理并纯化后得到440mg(64％)的标题化合物。
实施例280：
(RS)-(4-{[6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
与实施例1类似地，使用6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根据中间体实施例267a制备)，将40mg(114μmol)(RS)-(4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(根据中间体实施例280a制备)进行转化，后处理并纯化后得到9.9mg(15％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.85(1H),2.10(1H),2.19(3H),2.22-2.39(6H),2.83-3.03(2H),3.12-3.28(3H),3.50(2H),3.57(2H),3.84(2H),4.27(2H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.49(1H),8.97(1H),12.82(1H)ppm.
实施例280a：
(RS)-(4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
与中间体实施例2a类似地，使用1-甲基哌嗪，将500mg(1.86mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例1a制备)进行转化，后处理并纯化后得到204mg(28％)的标题化合物。
此外，可将本发明的式(I)的化合物通过本领域技术人员已知的任意方法转化为本文中所述的任意盐。类似地，可将本发明的式(I)的化合物的任意盐通过本领域技术人员已知的任意方法转化为游离化合物。
本发明的化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向需要其的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明的目的而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学上可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选是对正在治疗的具体病况产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任意有效的常规剂量单位形式，将本发明的化合物与本领域公知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。
对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊型或软胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂(例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)。
在另一实施方案中，可将本发明的化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与如下物质组合压制成片剂：粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂(例如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍树胶、阿拉伯胶)、用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、染料、着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂(例如薄荷油、冬青油或樱桃香精)。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂，例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在多种其它物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散的粉末和颗粒适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油，例如液体石蜡或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
可通过将所述活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或者悬浮在矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及调味剂和着色剂。
还可将本发明的化合物以所述化合物的注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述注射剂量优选在含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，所述液体例如水，盐水，葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学上可接受的表面活性剂，例如肥皂或洗涤剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药学辅剂。
可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是那些源于石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且适合的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。
本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5重量％-约25重量％的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5重量％-约15重量％。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一组分，或者为两种或更多种具有期望的HLB的组分的混合物。
用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。
无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，将无菌不挥发油常规性用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸(例如油酸)用于注射剂的制备中。
还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明的化合物的连续或非连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和用途是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，将其援引加入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉冲式或按需递送的药剂。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和用途是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学位置的一种此类植入式递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。
本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其它常规的药学上可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均援引加入本文：Powell,M.F.等人，"Compendium of Excipients for Parenteral Formulations"PDA Journal ofPharmaceutical Science&Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G"ParenteralFormulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1999,53(6),324-349；以及Nema,S.等人，"Excipients and Their Use in Injectable Products"PDAJournal of Pharmaceutical Science&Technology 1997,51(4),166-171。
适当时可用于将所述组合物配制成用于预期的给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
驱空气剂(air displacement agent)(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠)；
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、焦糖以及氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇(oxtoxynol)9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可举例如下：
无菌静脉内溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5％葡萄糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60分钟内以静脉内输注的形式给药。
用于静脉内给药的冻干散剂：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg葡聚糖40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5％葡萄糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5％葡萄糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且静脉内推注或在15-60分钟内静脉内输注给药。
肌内注射混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：
50mg/mL期望的水不溶性的本发明的化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苯甲醇
硬胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
软胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg所述活性成分的软胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水来将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。
组合治疗
本发明中的术语“组合”如本领域技术人员已知使用，并且可以固定组合、非固定组合或药盒的形式存在。
本发明中的“固定组合”如本领域技术人员已知使用，并且定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分共同存在于一个单位剂型或单一实体中的组合。“固定组合”的一个实例为药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同时给药的混合物，诸如在制剂中。“固定组合”的另一实例为药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中，但不是混合物的形式。
本发明中的非固定组合或“药盒”如本领域技术人员已知使用，并且定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一个单位中。非固定组合或药盒的一个实例为组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分单独地存在。非固定组合或药盒的组分可单独地、顺序地、同时地、并行地或按时间顺序交错地(chronologicallystaggered)给药。
可将本发明的化合物作为单一药剂给药或者与一种或多种其它药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良反应。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物与已知的化疗剂或抗癌剂(例如抗过度增殖性疾病或其它适应症的药剂等)以及与它们的混合物和组合进行组合。其它适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。
术语“(化疗)抗癌剂”包括但不限于：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-6946、BAY 1000394、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉立滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、crisantaspase、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达促红素α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、促红素α、倍他依泊汀、艾铂、艾立布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法罗唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125seeds)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氨基酮戊酸盐、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103seed)、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-k、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高莱、氯化镭-223、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁酯、唑来膦酸、佐柔比星。
在一优选的实施方案中，将如本文中定义的通式(I)的化合物与一种或多种PI3K-AKT-mTOR通路的抑制剂联合给药。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian Target ofRapamycin(mTOR))的抑制剂的实例为Afinitor、Votubia(依维莫司)。
一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：
(1)与单独给药任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤中产生更好的功效，
(2)允许给药更少量的所给药的化疗剂，
(3)提供化疗治疗，其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的少，
(4)允许治疗范围更广的哺乳动物(特别是人)的不同癌症类型，
(5)提供受治疗患者中更高的响应率，
(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8)与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性结果。
使细胞对放射敏感的方法
在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射治疗之前用本发明的化合物治疗细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何治疗时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。
因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。
本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在治疗所述细胞前用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞后，用至少一种化合物、至少一种方法或它们的组合治疗所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。
在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂治疗细胞将所述细胞杀灭。即，用一种或多种本发明的化合物治疗细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂治疗所述细胞以杀灭所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和致突变剂。
在另一实施方案中，通过用至少一种方法治疗细胞以引起或诱导DNA损伤来将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常蓄积。
在本发明的一个方面中，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给药本发明的化合物。
在另一方面中，所述细胞在体外。在另一实施方案中，所述细胞在体内。
如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制MKNK-1并且因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
因此，根据另一方面，本发明涉及如本文中所述和所定义的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学上可接受的盐或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。
前两段中所提及的疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
在本发明的上下文中，特别是如本文所使用的在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的上下文中，术语“不适当的”应理解为优选意指比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。
优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向需要其的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头部和颈部癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头部和颈部癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。
这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌的疾病或病症的情况等的目的来管理或护理个体。
治疗激酶病症的方法
本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原细胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化病、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。
可使用有效量的本发明的化合物治疗此类病症，包括上文背景技术部分提及的那些疾病(例如癌症)。但是，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其它疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症的关系无关。
短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、添加等。
本发明还提供抑制激酶活性特别是丝裂原细胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)以及其非对映异构体形式。可在细胞中(例如体外)或在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。
治疗血管生成病症的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cells)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，例如通过抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管生成相关的其它类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。
剂量和给药
基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一次至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效应和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可以为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一次至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。
当然每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。
优选地，所述方法所针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤的肿瘤生长和转移。
具体的药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员公知的。
本文中描述的实施例测试实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所给出的实施例。
生物测定：
在所选的生物测定中将实施例测试一或多次。当测试多于一次时，数据报道为平均值或中位值，其中：
·平均值，还称为算术平均值，表示所获得的值的总数除以所测试的次数，并且
·中位值表示当以升序或降序排列时数值组的中位数。如果在数据集中的数值的个数为奇数，则中位值为中间的数值。如果在数据集中的数值的个数为偶数，则中位值为两个中间的数值的算术平均值。
合成实施例一或多次。当合成多于一次时，来自生物测定的数据表示利用通过测试一个或多个合成批次所获得的数据集计算的平均值或中位值。
MKNK1激酶测定
利用如以下段落所述的MKNK1TR-FRET测定来量化本发明的化合物的MKNK1-抑制活性。
从Carna Biosciences(产品号02-145)购买谷胱甘肽-S-转移酶(GST,N-端的)和人全长度MKNK1(氨基酸1-424和保藏号BAA 19885.1的T344D)的重组融合蛋白并用作酶，所述重组融合蛋白在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲合色谱法纯化。使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的MKNK1于水性测定缓冲液[50mM HEPES pH 7.5,5mM MgCl2,1.0mM二硫苏糖醇,0.005％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(0.1μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为0.06μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育45min的反应时间。根据酶批次的活性来调节MKNK1的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.05μg/ml的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(5nM链酶亲和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和来自Invitrogen的1nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体[#44921G]以及1nM LANCE EU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer,产品号AD0071])于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.1％(w/v)的于50mM HEPES中的牛血清白蛋白pH 7.5)中的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器，例如(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm下激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分但不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过使用内部软件的4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，在100倍的浓DMSO溶液的水平上通过1:3.4系列稀释分别制备该稀释系列)。表4列出一些本发明的化合物的MKNK1 IC50值。
表4：本发明的化合物的MKNK1 IC50值
| 实施例 | MKNK1 IC50[nM] |
| 1 | 5 |
| 2 | 8 |
| 4 | 8 |
| 56 | 2 |
MKNK1激酶高ATP测定
利用如以下段落所述的基于TR-FRET的MKNK1高ATP测定来量化本发明的化合物在其与MKNK1预孵育之后在高ATP下的MKNK1-抑制活性。
从Carna Biosciences(产品号02-145)购买谷胱甘肽-S-转移酶(GST,N-端的)和人全长度MKNK1(氨基酸1-424和保藏号BAA 19885.1的T344D)的重组融合蛋白并用作酶，所述重组融合蛋白在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲合色谱法纯化。使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的MKNK1于水性测定缓冲液[50mM HEPES pH 7.5,5mM MgCl2,1.0mM二硫苏糖醇,0.005％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,3.3mM＝>于5μL测定体积中的最终浓度为2mM)和底物(0.1μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为0.06μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育30min的反应时间。根据酶批次的活性来调节MKNK1的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.003μg/mL的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(5nM链酶亲和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和来自Invitrogen的1nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体[#44921G]以及1nMLANCE EU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer,产品号AD0071])于EDTA水溶液(100mMEDTA,0.1％(w/v)的于50mM HEPES中的牛血清白蛋白pH 7.5)中的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm下激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分但不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过使用内部软件的4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至0.1nM(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，通过在100倍的浓DMSO溶液的水平上系列稀释分别制备该稀释系列，准确的浓度可以根据所用的移液器而变化)。表5列出一些本发明的化合物的MKNK1高ATP IC50值。
表5：本发明的化合物的MKNK1高ATP IC50值
表5(续)
表5(续)
表5(续)
表5(续)
nd：尚未测定
“Ref”意指化合物N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(4-氟-2-异丙氧基苯基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其在本发明中用作参比化合物，并且已在WO 2010/23181、WO 2011/104340和US 2011/212103中记载。
在MKNK1激酶高ATP测定中也观察到，由本发明的化合物通过在吲唑-5基的1位氮上取代得到的化合物表现显著更低的活性(更高的IC50值)。
Mnk2激酶高ATP测定
利用如以下段落所述的基于TR-FRET的Mnk2高ATP测定来量化本发明的化合物在其与Mnk2预孵育之后在高ATP下的Mnk2-抑制活性。
从Invitrogen(产品号PV5608)购买谷胱甘肽-S-转移酶(GST,N-端的)和人全长度Mnk2(Genbank保藏号NP_060042.2)的重组融合蛋白并用作酶，所述重组融合蛋白在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达，通过谷胱甘肽琼脂糖亲合色谱法纯化，并在体外用MAPK12活化。使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的Mnk2于水性测定缓冲液[50mM HEPES pH 7.5,5mM MgCl2,1.0mM二硫苏糖醇,0.005％(v/v)Nonidet-P40(G-Biosciences,St.Louis,USA)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,3.3mM＝>于5μL测定体积中的最终浓度为2mM)和底物(0.1μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为0.06μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育30min的反应时间。根据酶批次的活性来调节Mnk2的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.0045μg/mL的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(5nM链酶亲和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和来自Invitrogen的1nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体[#44921G]以及1nM LANCE EU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer,产品号AD0071])于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.1％(w/v)的于50mM HEPES中的牛血清白蛋白pH7.5)中的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器，例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm下激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分但不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过使用内部软件的4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至0.1nM(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，通过在100倍的浓DMSO溶液的水平上系列稀释分别制备该稀释系列，准确的浓度可以根据所用的移液器而变化)。
EGFR激酶测定
利用如以下段落所述的基于TR-FRET的EGFR测定来量化本发明的化合物的EGFR抑制活性。
将由人癌A431细胞(Sigma-Aldrich,#E3641)亲和纯化的表皮生长因子受体(EGFR)用作激酶。使用生物素化的肽生物素-Ahx-AEEEEYFELVAKKK(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosyntan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的EGFR于水性测定缓冲液[50mM Hepes/HCl pH 7.0,1mM MgCl2,5mM MnCl2,0.5mM活化的原钒酸钠,0.005％(v/v)Tween-20]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.67μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为1μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育30min的反应时间。根据酶批次的活性来调节EGFR的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为3U/mL的范围。通过添加5μL的HTRF检测试剂(0.1μM链酶亲和素-XL665[CisBiointernational]和来自Cis Biointernational的1nM PT66-Tb-螯合物(铽螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体)[还可以使用来自Perkin Elmer的PT66-Eu-穴状化合物代替PT66-Tb-螯合物])于EDTA水溶液(80mM EDTA,0.2％(w/v)的于50mM HEPES中的牛血清白蛋白pH7.5)中的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1h以使在生物素化的磷酸化肽与链酶亲和素-XL665以及PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链酶亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF读数器，例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在337nm下激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分但不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过使用内部软件的4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至0.1nM(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，通过在100倍的浓DMSO溶液的水平上系列稀释分别制备该稀释系列，准确的浓度可以根据所用的移液器而变化)。本发明的化合物(特别是实验部分具体公开的化合物)对于EGFR表现弱抑制或无显著抑制。
CDK2/CycE激酶测定
利用如以下段落所述的CDK2/CycE TR-FRET测定来量化本发明的化合物的CDK2/CycE-抑制活性。
从ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)购买GST和人CDK2的重组融合蛋白以及GST和人CycE的重组融合蛋白，所述重组融合蛋白均在昆虫细胞(Sf9)中表达并由谷胱甘肽-琼脂糖亲合色谱法纯化。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如JERINI肽科技公司(Berlin,Germany)。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的CDK2/CycE于水性测定缓冲液[50mM Tris/HCl pH8.0,10mM MgCl2,1.0mM二硫苏糖醇,0.1mM原钒酸钠,0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.25μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为0.75μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育25min的反应时间。根据酶批次的活性来调节CDK2/CycE的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为130ng/mL的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(0.2μM链酶亲和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和来自BD Pharmingen的1nM抗RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,产品号AD0077，作为替代物，可使用来自Cisbio Bioassays的铽-穴状化合物-标记的抗小鼠IgG抗体])于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.2％(w/v)的于100mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白pH 7.0)中的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm下激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分但不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过使用内部软件的4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，在100倍的浓DMSO溶液的水平上通过1:3.4系列稀释分别制备该稀释系列)。
PDGFRβ激酶测定
利用如以下段落所述的PDGFRβHTRF测定来量化本发明的化合物的PDGFRβ抑制活性。
作为激酶，使用从Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]购买的含人PDGFRβ的C-端片段(氨基酸561-1106)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并通过亲合色谱法纯化。使用来自Cis Biointernational(Marcoule,France)的生物素化聚-Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)作为激酶反应的底物。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的PDGFRβ于水性测定缓冲液[50mM HEPES/NaOH pH 7.5,10mM MgCl2,2.5mM二硫苏糖醇,0.01％(v/v)Triton-X100(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2.27μg/mL＝>于5μL测试体积中的最终浓度为1.36μg/mL[约30nM])于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育25min的反应时间。根据酶批次活性来调节测定中的PDGFRβ浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约125pg/μL的范围(在5μL测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂(200nM链酶亲和素-XLent[Cis Biointernational]和1.4nM PT66-Eu-螯合物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自CisBiointernational的PT66-Tb-穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液(100mMEDTA,0.2％(w/v)于50mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白pH 7.5)中的溶液来终止反应。
将所得的混合物在22℃下孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链酶亲和素-XLent和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链酶亲和素-XLent的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm下激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分但不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过使用内部软件的4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。
Fyn激酶测定
将人T-Fyn的C-端带有His6-标签的人重组激酶域用作激酶，其在杆状病毒感染的昆虫细胞(购自Invitrogen,P3042)中表达。使用生物素化的肽生物素-KVEKIGEGTYGVV(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的T-Fyn于水性测定缓冲液[25mM Tris/HCl pH 7.2,25mM MgCl2,2mM二硫苏糖醇,0.1％(w/v)牛血清白蛋白,0.03％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为1.2μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育60min的反应时间。根据酶批次的活性来调节Fyn的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.13nM。通过添加5μL的HTRF检测试剂(0.2μM链酶亲和素-XL[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和0.66nM PT66-Eu-螯合物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自Cisbio Bioassays的PT66-Tb-穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液(125mM EDTA,0.2％(w/v)于50mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白pH7.0)中的溶液来终止反应。
将所得的混合物在22℃下孵育1h以使生物素化磷酸化肽与链酶亲和素-XL和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm下激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分但不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过使用内部软件的4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。
Flt4激酶测定
利用如以下段落所述的Flt4TR-FRET测定来量化本发明的化合物的Flt4抑制活性。
作为激酶，使用从Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]购买的含人Flt4的C-端片段(氨基酸799–1298)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并通过亲合色谱法纯化。使用生物素化的肽生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(酰胺形式的C-端，购自Biosyntan,Berlin-Buch,Germany)作为激酶反应的底物。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的Flt4于水性测定缓冲液[25mM HEPES pH 7.5,10mM MgCl2,2mM二硫苏糖醇,0.01％(v/v)Triton-X100(Sigma),0.5mM EGTA以及5mMβ-磷酸甘油]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.67μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为1μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育45min的反应时间。根据酶批次的活性来调节测定中的Flt4浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约120pg/μL的范围(在5μL测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂(200nM链酶亲和素-XL665[Cis Biointernational]和1nM PT66-Tb-穴状化合物(来自Cisbio Bioassays(Codolet,France)的铽-穴状化合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体))于EDTA水溶液(50mM EDTA,0.2％(w/v)于50mM HEPES中的牛血清白蛋白pH 7.5)中的溶液来终止反应。
将所得的混合物在22℃下孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链酶亲和素-XL665和PT66-Tb-穴状化合物结合。随后通过测量从PT66-Tb-穴状化合物到链酶亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMGLabtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm下激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分但不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过使用内部软件的4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。
TrkA激酶测定
利用如以下段落所述的TrkA HTRF测定来量化本发明的化合物的TrkA抑制活性。
作为激酶，使用从Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]购买的含人TrkA的C-端片段(氨基酸443-796)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并通过亲合色谱法纯化。使用来自Cis Biointernational(Marcoule,France)的生物素化聚-Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)作为激酶反应的底物。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的TrkA于水性测定缓冲液[8mM MOPS/HCl pH 7.0,10mM MgCl2,1mM二硫苏糖醇,0.01％(v/v)NP-40(Sigma),0.2mM EDTA]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2.27μg/mL＝>于5μL测试体积中的最终浓度为1.36μg/ml[约30nM])于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育60min的反应时间。根据酶批次的活性来调节测定中的TrkA浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约20pg/μL的范围(在5μL测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂(30nM链酶亲和素-XL665[Cis Biointernational]和1.4nM PT66-Eu-螯合物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自CisBiointernational的PT66-Tb-穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液(100mMEDTA,0.2％(w/v)于50mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白pH 7.5)中的溶液来终止反应。
将所得的混合物在22℃下孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链酶亲和素-XL665和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链酶亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm下激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分但不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过使用内部软件的4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。
激酶选择性表征
与专利申请WO 2010/023181 A1、WO 2011/104334 A1、WO 2011/104337 A1、WO2011/104338 A1和WO 2011/104340 A1(Boehringer Ingelheim)中公开的化合物相比，本发明的化合物表现更高的激酶抑制选择性。这通过靶点表征来证明，其中通过MerckMillipore的称作KinaseProfiler的服务中测试化合物对于221种激酶的选择性。
使用221种不同于MKNK的激酶，在1μM的浓度下测试化合物。激酶活性以阳性对照样品中平均激酶活性的百分比的形式表示。认为阳性对照的值为100％，并与该值相比，测量所有受试样品。例如40％的结果意指与阳性对照样品相比，在受试化合物的存在下保留40％的激酶活性。另一种表达方式：所述受试化合物抑制60％的激酶活性。
表6列出在1μM所研究化合物的存在下，221种所研究激酶就它们的剩余活性而言的分数。
将实施例10中所述的化合物与化合物N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(4-氟-2-异丙氧基苯基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(用作参比化合物(ref)，并且已在WO 2010/23181、WO 2011/104340和US 2011/212103中记载)比较。
表6：在浓度为1μM的所研究化合物的存在下，除MKNK外的221种所研究激酶就它们的剩余活性而言的分数。
| 参比化合物 | 实施例10的化合物 | |
| 剩余活性≥80％ | 202/221 | 217/221 |
| 剩余活性>30％并且<80％ | 10/221 | 4/221 |
| 剩余活性≤30％ | 9/221 | 0/221 |
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化测定
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化测定用于测量内源性eIF4E于细胞溶解产物中的磷酸化。AlphaScreen SureFire技术能够测定细胞溶解产物中的磷酸化蛋白。在该测定中，由AlphaScreen供体和受体微珠来捕获仅在分析物(p-eIF4E Ser209)存在下形成的夹心抗体复合物，使它们靠得很近。供体微珠的激发引起单线态氧原子的释放，其触发受体微珠中的能量转移级联，产生520-620nm的光发射。
在A549细胞中用20％FCS刺激的Surefire EIF4e Alphascreen
对于测定，使用均来自Perkin Elmer的AlphaScreen SureFire p-eIF4ESer20910K分析试剂盒和AlphaScreen ProteinA试剂盒(用于10K测定点)。
在第一天，在96孔板中以每孔100μL接种于生长培养基(具有稳定谷氨酰胺的DMEM/Hams’F12,10％FCS)中的50.000A549细胞，并在37℃下孵育。在细胞附着之后，将培养基变为饥饿培养基(DMEM,0.1％FCS,没有葡萄糖,具有谷氨酰胺，补充有5g/L麦芽糖)。在第二天，受试化合物在50μL饥饿培养基中连续稀释，并且最终DMSO浓度为1％，并且将其添加至在测试板中的A549细胞，最终浓度范围根据受试化合物的浓度而为10μM高至10nM低。将处理的细胞在37℃下孵育2h。将37μL FCS添加至孔(＝最终FCS浓度20％)，持续20min。然后移除培养基，并且通过添加50μL细胞溶解缓冲液来溶解细胞。然后，在板振荡仪上摇动板10min。在10min细胞溶解时间之后，将4μL的溶解产物转移至384孔板(Proxiplate，来自Perkin Elmer)，并且添加5μL含AlphaScreen受体微珠的反应缓冲液加激活缓冲液混合物。用TopSeal-A胶膜密封板，在室温下，在板振荡仪上轻柔摇动2h。此后，在柔光下添加2μL具有AlphaScreen供体微珠的稀释缓冲液，并且再次用TopSeal-A胶膜密封板，并用箔覆盖。进行另外2h孵育并在室温下轻柔摇动。然后，在具有AlphaScreen程序的EnVision读数器(Perkin Elmer)中测量板。重复三次测量每一数据点(化合物稀释)。
通过使用本公司软件的4-参数拟合来测定IC50值。
表7列出一些本发明的化合物在A549细胞中EIF4e Alphascreen的IC50值。
表7：一些本发明的化合物在A549细胞中EIF4e磷酸化(pEIF4e)的IC50值。
| 实施例 | pEIF4e[nM] |
| 9 | 171 |
| 12 | 252 |
| 16 | 373 |
| 18 | 412 |
| 20 | 344 |
| 21 | 381 |
| 56 | 165 |
| 58 | 203 |
| 64 | 51 |
| 65 | 343 |
| 66 | 61 |
| 70 | 90 |
| 71 | 32 |
| 72 | 75 |
| 75 | 219 |
| Ref | 435 |
“Ref”意指化合物N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(4-氟-2-异丙氧基苯基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其在本发明中用作参比化合物，并且已在WO 2010/23181、WO 2011/104340和US 2011/212103中记载。
增殖测定
可用于测试本发明的化合物的肿瘤细胞增殖测定涉及由研发的称作CellLuminescent Cell Viability Assay的读出器(readout)(B.A.Cunningham,"A Growing Issue:Cell Proliferation Assays,Modern kits easequantification of cell growth",The Scientist 2001,15(13),26；S.P.Crouch等人,"The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation andcytotoxicity",Journal of Immunological Methods 1993,160,81-88)，其测量细胞增殖的抑制。发光信号的生成对应于所存在的ATP的量，其与代谢活性(正在增殖)的细胞的数目成正比。
体外肿瘤细胞增殖测定：
将培育的肿瘤细胞(MOLM-13(得自DSMZ#ACC 554的人急性髓性白血病细胞)、JJN-3(得自DSMZ#ACC 541的人血浆细胞白血病细胞)、Ramos(RA1)(得自ATCC#CRL-159的人伯基特淋巴瘤细胞))以2,500细胞/孔(JJN-3)、3,000细胞/孔(MOLM-13)、4,000细胞/孔(Ramos(RA1))的密度在96孔多滴定(multititer)板(Costar 3603黑色/透明底)中，于100μL补充有10％胎牛血清的它们各自的生长培养基中铺板。24小时后，测量一个板(零点板)的细胞的活力。因此，将70μL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目录#G755B和G756B))加入至零点板。将板在定轨摇床上混合两分钟以确保细胞溶解，并在室温下暗处孵育10分钟，以使发光信号稳定。将样品在VICTOR 3酶标仪上度数。平行地，将受试化合物在生长培养基中系列稀释，并将50μL的3x稀释物/孔吸入测试板中(终浓度：0μM，以及0.001-30μM)。溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.3-0.4％。将细胞在受试物质的存在下孵育3天。将105μL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目录#G755B和G756B))加入至测试孔中。将板在定轨摇床上混合2分钟以确保细胞溶解，并在室温下暗处孵育10分钟，以使发光信号稳定。将样品在VICTOR 3酶标仪上度数。通过将测量的值标准化至零点板(＝0％)和未处理(0μm)细胞(＝100％)的消光值来计算细胞数目的变化(以百分比计)。通过使用本公司软件的4-参数拟合来测定IC50值(50％最大作用时的抑制浓度)。
用于增殖测定的细胞系概览
总之，本发明的化合物有效地且选择性地抑制MKNK1和/或MKNK2并因此适于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
Claims (12)
1.通式(I)的化合物或其立体异构体或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示选自下列的基团：
-C(＝O)O-R3、-C(＝O)N(H)R3、-C(＝O)NR3R4；
R2a、R2b、R2c、R2d
相互独立地表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤素-、羟基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、氰基、-N(H)R5、-NR5R4；
R3表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(C4-C7-环烯基)、-(CH2)q-O-(C4-C7-环烯基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-O-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH2)q-O-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-O-苯基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5-O-、-C(＝O)R5、-C(＝O)O-R5、-OC(＝O)-R5、-N(H)C(＝O)R5、-N(R4)C(＝O)R5、-N(H)C(＝O)NR5R4、-N(R4)C(＝O)NR5R4、-N(H)R5、-NR5R4、-C(＝O)N(H)R5、-C(＝O)NR5R4、R4-S-、R4-S(＝O)-、R4-S(＝O)2-、-N(H)S(＝O)R4、-N(R4)S(＝O)R4、-S(＝O)N(H)R5、-S(＝O)NR5R4、-N(H)S(＝O)2R4、-N(R4)S(＝O)2R4、-S(＝O)2N(H)R5、-S(＝O)2NR5R4、-S(＝O)(＝NR5)R4、-S(＝O)(＝NR4)R5、-N＝S(＝O)(R5)R4；
或者
当两个取代基在苯基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述苯基-或杂芳基-环的连接点；
R4表示选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；
或者
NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基或4-至10-元杂环烯基；
其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-(CH2)q-C3-C7-环烷基、-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-杂芳基、R5-O-、-C(＝O)R5、-C(＝O)O-R5、-OC(＝O)-R5、-N(H)C(＝O)R5、-N(R4)C(＝O)R5、-N(H)C(＝O)NR6R7、-N(R5)C(＝O)NR6R7、-N(H)R5、-NR6R7、-C(＝O)N(H)R5、-C(＝O)NR6R7、R5-S-、R5-S(＝O)-、R5-S(＝O)2-、-N(H)S(＝O)R5、-N(R5)S(＝O)R6、-S(＝O)N(H)R5、-S(＝O)NR6R7、-N(H)S(＝O)2R5、-N(R5)S(＝O)2R6、-S(＝O)2N(H)R6、-S(＝O)2NR6R7、-S(＝O)(＝NR5)R6、-S(＝O)(＝NR5)R6、-N＝S(＝O)(R5)R6；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)q-C3-C7-环烷基、-(CH2)q-苯基或-(CH2)q-杂芳基任选地被选自下列的基团相同地或不同地取代一次或多次：卤素-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、R5-O-、-C(＝O)R5、-C(＝O)O-R5、-OC(＝O)-R5、-N(H)C(＝O)R5、-N(R4)C(＝O)R5、-N(H)C(＝O)NR6R7、-N(R5)C(＝O)NR6R7、-N(H)R5、-NR6R7、-C(＝O)N(H)R5、-C(＝O)NR6R7、R5-S-、R5-S(＝O)-、R5-S(＝O)2-、-N(H)S(＝O)R5、-N(R5)S(＝O)R6、-S(＝O)N(H)R5、-S(＝O)NR5R6、-N(H)S(＝O)2R5、-N(R5)S(＝O)2R6、-S(＝O)2N(H)R6、-S(＝O)2NR5R6、-S(＝O)(＝NR5)R6、-S(＝O)(＝NR5)R6、-N＝S(＝O)(R5)R6；
R5表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-基团；
R6表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-基团；
R7表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-基团；
或者
NR6R7共同表示3-至10-元杂环烷基或4-至10-元杂环烯基；
p表示1或2的整数；
q表示0、1、2或3的整数；
其中各杂芳基选自：
吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、哒嗪基、噻吩基；
3至10元杂环烷基应理解为意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子或者C1-C6-烷基-基团或C3-C7-环烷基-基团；所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子，如果存在的话，与分子的其余部分连接；和
4至10元杂环烯基应理解为意指不饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子或者C1-C6-烷基-基团；所述杂环烯基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子，如果存在的话，与分子的其余部分连接。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或盐，或者它们的混合物，其中：
R2a表示氢原子；
R2b表示氢原子；
R2c表示氢原子；
并且
R2d表示氢原子或者选自下列的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤素-、-N(H)R5、-NR5R4。
3.权利要求1的化合物或其立体异构体或盐，或者它们的混合物，其中：
R3表示氢原子或者选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C7-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-O-(C3-C7-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-O-(3-至10-元杂环烷基)、苯基、-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-O-苯基、杂芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-O-杂芳基；
所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)R5、-NR5R4、R4-S(＝O)2-；
或者
当两个取代基在苯基-或杂芳基-环上以相互为邻位的形式存在时，所述两个取代基共同形成桥：
*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述苯基-或杂芳基-环的连接点；
其中各杂芳基选自：
吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、哒嗪基、噻吩基；
并且
R4表示C1-C6-烷基-基团；
或者
NR3R4共同表示3-至10-元杂环烷基；
其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：-CN、-OH、C1-C6-烷基-、R6R7N-C1-C6-烷基-或-C(＝O)NR6R7。
4.权利要求1、2或3中任一项的化合物或其立体异构体或盐，或者它们的混合物，其中：
R5表示氢原子或C1-C6-烷基-基团；
R6表示氢原子或C1-C6-烷基-基团；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基-基团；
或者
NR6R7共同表示3-至10-元杂环烷基。
5.权利要求1或3的化合物或其立体异构体或盐，或者它们的混合物，其中：
p表示1。
6.权利要求1的化合物或其立体异构体或盐，或者它们的混合物，所述化合物选自：
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[3-(甲基磺酰基)丙基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-异丙基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
N-(环丙基甲基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(3-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
N-(3-氟苄基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(3-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(3-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
N-苄基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2-苯氧基乙基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
N-[4-(二甲基氨基)苄基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2-苯基乙基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2-甲基丙基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
N-(2-羟基乙基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
氮杂环丁烷-1-基[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
N-环丙基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
N-乙基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基](吗啉-4-基)甲酮，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基](吡咯烷-1-基)甲酮，
[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基][4-(吡咯烷-1-基羰基)哌嗪-1-基]甲酮，
4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯，
4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯，
4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸，
4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯，
4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸，
N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
N-异丙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-[(4-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯，
(RS)-4-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯，
(RS)-4-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸，
(RS)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-(丙-2-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
(RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-(丙-2-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-(丙-2-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-N-丙基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸，
(RS)-N，N-二甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-(4-甲基哌嗪-1-基)(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲酮，
(RS)-N-(丙-2-基)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸甲酯，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸丙-2-基酯，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐(1∶1)，
(RS)-N-(4-氰基苯基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-(3-氰基苯基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-环丙基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基](哌啶-1-基)甲酮，
(RS)-N，N-二乙基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-苄基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-(4-羟基哌啶-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-(4-苄基哌嗪-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基][4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
(RS)-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基][4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(噻吩-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-N-苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-1-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基)乙酮，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-苄基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-叔丁基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-甲酸乙酯，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基](3-甲基哌啶-1-基)甲酮，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基](4-甲基哌啶-1-基)甲酮，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基](4-苯基哌嗪-1-基)甲酮，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N，N-双(2-甲氧基乙基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-(3-羟基哌啶-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-N-乙基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基][4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基][4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基][4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]甲酮，
(RS)-N-(2，2-二甲基丙基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基][4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
(RS)-2-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基)苄腈，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[2-(噻吩-2-基)乙基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基](4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮，
(RS)-(4-乙基哌嗪-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(4-氨基磺酰基苄基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-(2-羟基丙基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-(1-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]羰基}吡咯烷-3-基)乙酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]羰基}-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基](4-苯基哌啶-1-基)甲酮，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(哒嗪-4-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-(4-环戊基哌嗪-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基][4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基][4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲酮，
(RS)-(3-羟基吡咯烷-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌嗪-1-基}[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基)苄腈，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基][4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲酮，
(RS)-2-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-(3-氟苄基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(1-苯基环丙基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(哒嗪-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(嘧啶-5-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-(噻吩-3-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基][4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]甲酮，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基][4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲酮，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基][4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]甲酮，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基][4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲酮，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-甲酸甲酯，
(RS)-N-[2-(4-氟苯基)丙-2-基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-N-(噻吩-3-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-2-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-环丙基-2-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基)乙酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-(2，2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-异丙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-1-({4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮，
(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}(吗啉-4-基)甲酮，
(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}(哌啶-1-基)甲酮，
(RS)-氮杂环丁烷-1-基{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(RS)-N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基){4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(RS)-N-环丙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-(环丙基甲基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}(吡咯烷-1-基)甲酮，
(RS)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-2，6-二甲基吗啉-4-基[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基][4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-N-(2-甲基丙基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-(2-氰基乙基)-N-乙基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基][4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基](八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲酮，
(RS)-N-(4-羟基丁基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-[4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基][4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基](5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲酮，
(RS)-1-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌啶-3-甲腈，
(RS)-[3-(2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基][4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-N-(1-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]羰基}吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺，
(RS)-(4，4-二氟哌啶-1-基)[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基][3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮，
(RS)-2-(4-{[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮，
(RS)-N-(3-羟基丙基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基][2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲酮，
(RS)-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮|[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][4-(1H-吲唑-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(RS)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲酮，
(RS)-N-(2-羟基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-1-[(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲腈，
(RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}(哌啶-1-基)甲酮，
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸，
(RS)-1-({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮，
(RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}(吗啉-4-基)甲酮，
(RS)-哌啶-1-基(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲酮，
(RS)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-甲基-N-(丙-2-基)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-(2，2-二氟乙基)-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-乙基-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-吗啉-4-基(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲酮，
(RS)-氮杂环丁烷-1-基(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲酮，
(RS)-N-(环丙基甲基)-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮，
(RS)-(1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)(4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲酮，
(RS)-氮杂环丁烷-1-基{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-异丙基-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-(2，2-二氟乙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]{(7RS)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}(吡咯烷-1-基)甲酮，
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-乙基-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-1-({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈，
{(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲酮，
(RS)-N，N-双(2-羟基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-N-环丙基-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-乙基-N-(丙-2-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-1-({4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
(RS)-N-叔丁基-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮，
(RS)-N-(环丙基甲基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(RS)-1-({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-3-甲腈，
(RS)-N-(2-氰基乙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-乙基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
{(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲酮，
(RS)-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(RS)-4-{[6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
(RS)-N，N-二甲基-4-{[6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
(RS)-4-{[6-(二甲基氨基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N，N-双(2-甲氧基乙基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-N-丙基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
(RS)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮
(RS)-4-{[6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
(7RS)-N-[(2RS)-2，3-二羟基丙基]-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
[(3RS)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮
(RS)-{4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
(RS)-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
(RS)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基{4-[(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮
{(7RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
(RS)-(1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基){4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮
(RS)-(1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基){4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮
(3RS)-1-({(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}羰基)吡咯烷-3-甲腈
(RS)-4-{[6-(2-氯乙氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
(RS)-4-{[6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
(RS)-{2-[({4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}羰基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
(RS)-N，N-二甲基-4-[(6-丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
{(7RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}[(9aRS)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮
(RS)-5-({7-[(2-铵基乙基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-乙氧基-1H-吲唑-1-鎓双(三氟乙酸盐)
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮
(RS)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
(RS)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基{4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}甲酮
(RS)-1-({4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-基二甲基氨基甲酸酯
(RS)-4-{[6-(3-叠氮基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
(RS)-4-{[6-(3-氨基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
(RS)-4-{[6-(4-叠氮基丁氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
(RS)-4-{[6-(2-叠氮基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺
(RS)-(4-{[6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。
7.制备权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(II)的中间体化合物：
其中R1如权利要求1-6中任一项所定义，并且LG表示离去基团，
其中所述离去基团选自：氯、溴、碘、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁磺酰基氧基、(4-溴-苯)磺酰基氧基、(4-硝基-苯)磺酰基氧基、(2-硝基-苯)-磺酰基氧基、(4-异丙基-苯)磺酰基氧基、(2，4，6-三异丙基-苯)-磺酰基氧基、(2，4，6-三甲基-苯)磺酰基氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰基氧基、苯磺酰基氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰基氧基；
与通式(III)的化合物反应：
其中R2a、R2b、R2c和R2d如权利要求1-6中任一项所定义；
从而提供通式(I)的化合物：
其中R1、R2a、R2b、R2c和R2d如权利要求1-6中任一项所定义。
8.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，或者它们的混合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
9.药物组合，其包含：
-一种或多种选自权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物的第一活性成分，和
-一种或多种选自化疗抗癌剂的第二活性成分。
10.权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或者它们的混合物用于制备预防或治疗疾病的药物的用途，所述的疾病由MKNK1和/或MKNK2相关的细胞生长、增值和/或存活引起。
11.权利要求10的用途，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
12.通式(II)的化合物用于制备权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物的用途：
其中R1如权利要求1-6中任一项所定义，并且LG表示离去基团；其中所述离去基团选自：氯、溴、碘、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁磺酰基氧基、(4-溴-苯)磺酰基氧基、(4-硝基-苯)磺酰基氧基、(2-硝基-苯)-磺酰基氧基、(4-异丙基-苯)磺酰基氧基、(2，4，6-三异丙基-苯)-磺酰基氧基、(2，4，6-三甲基-苯)磺酰基氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰基氧基、苯磺酰基氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰基氧基。
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