CN104394854A - 具有增强活性和降低毒性的包括硝呋替莫的硝基呋喃的新型制剂 - Google Patents
具有增强活性和降低毒性的包括硝呋替莫的硝基呋喃的新型制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104394854A CN104394854A CN201380029879.6A CN201380029879A CN104394854A CN 104394854 A CN104394854 A CN 104394854A CN 201380029879 A CN201380029879 A CN 201380029879A CN 104394854 A CN104394854 A CN 104394854A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- nifurtimox
- altogether
- poly
- methacrylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种具有增强活性同时具有低毒性的持续释放硝呋替莫的新型制剂。所述制剂可以通过降低施用所述药物的频率来改善患者顺应性。
Description
先前相关申请
本发明要求2012年5月8日申请的US 61/644,252的优先权并且所述申请以引用方式整体并入本文。
联邦政府资助的研究的声明
不适用。
发明领域
本公开总体上涉及硝基呋喃的新型制剂,并且更具体来说涉及具有增强活性和降低毒性的包括硝呋替莫的新型制剂。
发明背景
硝呋替莫(3-甲基-4-(5′-硝基呋喃亚甲基-氨基)-四氢-4H-1,4-噻嗪-1,1-二氧化物)如下显示为式(1),其用于治疗恰加斯氏病并且具有治疗各种类型癌症的潜力。恰加斯氏病是由原生动物寄生虫克氏锥虫引起,其广泛分布于整个美洲,尤其是在墨西哥、中美洲以及南美洲的贫穷农村地区。
硝呋替莫作为片剂由Bayer销售,其每天施用三次,治疗持续时间在90天(急性感染)至120天(慢性感染)的范围内。这种治疗与显著的毒性有关,并且患者顺应性也是一个挑战。硝呋替莫的药理学活性与其血液水平有关;活性化合物具有相对较短的达峰时间(1-2h)以及短半衰期(2.95±1.19h),并且毒性可能与峰值效应有关。当前可用的片剂(硝呋替莫)给药方案是T.I.D。本发明的目标是开发一种多微粒持续释放(SR)胶囊制剂,其在QD或可能地BID的每日给药频率下经给药间隔具有最佳吸收。为了实现此目标,使用一种挤出和滚圆工艺。
硝呋替莫还被认为具有治疗癌症的效力。可由硝呋替莫治疗的非限制性实例包括:成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、周围恶性神经鞘瘤、室管膜瘤、颅咽管瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、胚组织瘤、神经胶质瘤、混合性胶质细胞瘤、脉络丛肿瘤、少突胶质细胞瘤、周围神经外胚层瘤、原始神经外胚层瘤(PNET)、CNS淋巴瘤、垂体腺瘤、内质网神经鞘瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑及CNS癌、乳癌、子宫颈癌、绒毛膜癌、结肠及直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、纤维瘤、头及颈癌、胃癌、上皮内赘生物、肾癌、喉癌、白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包括霍奇金氏及非霍奇金氏淋巴瘤)、黑素瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、呼吸系统癌、肉瘤、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、泌尿系统癌、癌瘤或肉瘤。
多微粒剂型与像片剂的单一单位剂型相比具有若干优势。在多微粒形式中,药物物质的剂量被分成由数千个球状颗粒组成的亚单位。虽然这些颗粒的制造和设计比片剂更复杂,但多微粒剂型提供选项和优势以提供独特的产品特征,如特定的药物释放模式。与非崩解、整体、单一单位形式(所述形式在消化道中保持其结构)不同,多微粒制剂由施用之后分散的许多亚单位组成。因为每个亚单位用作单个改变释放实体,所以多单位方式提供关于改变释放剂型的某些优势,亦即稳定的血浆分布、极小的局部副作用风险、对于营养状态的降低的依赖性、降低的剂量倾卸风险、以及低的个体内和个体间变异性。具有良好的患者顺应性的最佳药物动力学分布可以用多微粒剂型实现。
当前的硝呋替莫给药方案、毒性、药物动力学参数(短的达峰时间和短半衰期)以及多微粒剂型的优势(降低的毒性风险、良好的患者顺应性以及稳定的血浆分布)使硝呋替莫成为用于开发持续释放多微粒剂型的潜在候选物。
发明概述
本发明涉及一种用于持续释放硝呋替莫制剂的新型多微粒剂型。使用不同的制剂组合物,水不溶性硝呋替莫可以连续释放24小时或更长时间,由此以每日一次方案而非T.I.D改善患者顺应性。
硝呋替莫的持续释放制剂包含治疗有效量的硝呋替莫、水溶胀性亲水性聚合物、以及粘合剂,这样使得所述制剂可以连续释放硝呋替莫长达24小时。
如本文所用,“粘合剂”意指保持可以包括在片剂中的微粒成分和/或保持微粒与其它成分共同在片剂中的化合物。粘合剂是根据其应用来分类的:溶液粘合剂溶解于溶剂中(例如,水或乙醇可用于湿法制粒工艺中)。溶液粘合剂的实例包括明胶、纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖以及聚乙二醇。在湿法制粒步骤之后或作为直接粉末压制(DC)配方的一部分将干燥粘合剂添加至粉末掺合物中。实例包括纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮以及聚乙二醇。粘合剂是制备药物领域中众所周知的,并且另外的非限制性实例包括阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、柠檬酸、糊精、乙基纤维素、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚维酮、预凝胶化淀粉、糖浆、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物等。微晶纤维素是优选的粘合剂。微晶纤维素可作为来自FMC Corporation,Philadelphia,Pa.的PH(药物等级)商购获得,特别是PH101、PH 102、PH 103、PH 112、PH 200、PH 301、PH 302以及Ceolus。在一些情况下,压力响应性赋形剂可以用于所述制剂中。
如本文所用,“水溶胀性亲水性聚合物”是指在接触水时由于交联而增加其体积从而改变胃肠道内药物释放分布的聚合物。水溶胀性亲水性聚合物的合适实例包括纤维素,如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(“HPMC”)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮、高分子量聚乙烯醇及其共聚物;树胶,如天然树胶、琼脂、琼脂糖、藻酸钠、角叉菜胶、岩藻依聚糖、帚叉藻聚糖、昆布多糖、沙菜属(hypnea)、麒麟菜(eucheums)、阿拉伯树胶、印度树胶、刺梧桐树胶、黄蓍树胶以及刺槐豆胶;亲水胶体,如藻酸盐、聚羧乙烯以及聚丙烯酰胺;其它物质,如arbinoglactan、果胶、支链淀粉、明胶、N-乙烯基内酰胺以及多糖。
羟丙基甲基纤维素或“HPMC”或“羟丙甲纤维素”是部分O-甲基化的和0-(2-羟丙基化的)纤维素。它可以各种等级获得,如K4M、K15M、K35M、K100M、K200M、K100LV、E3、E5、E6、E15以及E50,它们在粘度以及取代程度方面不同。在口服固体剂型中,其主要用作片剂粘合剂、成膜剂,并且作为用于延迟释放片剂制剂中的基质。
如本文所用,“肠溶性聚合物”意指一种聚合物,其溶解性取决于pH,以这种方式其通常防止药物在胃中释放,但是允许药物在颗粒穿过胃之后的某一阶段在胃肠道中释放。
如本文所用,“药学上可接受的”意指所述修饰名词适于在药物产品中使用;亦即药学上可接受的材料是相对安全和/或无毒的,但其本身不一定提供可分离的治疗益处。
如本文所用,“药学有效量”意指当单独或组合施用时药物活性化合物或化合物组合用以治疗、预防或降低疾病状态或病状的风险的量。所述术语还指的是含有活性化合物或化合物组合的药物组合物的量。举例来说,药学有效量是指给予受体患者或受试者足以引出生物活性(例如针对已知疾病的活性)的存在于本发明的药物组合物或制剂中的或在含有本发明的组合物或制剂的医学装置上的活性药物的量。
除非上下文另外指出,在权利要求书或说明书中的单词“一”当结合术语“包含”使用时意指一个或多于一个。
术语“约”意指所述数值加上或减去测量的误差界限或(如果没有指出测量方法)加上或减去10%。
除非明确地指出是指替换项或者如果仅当所述替换项是互相排斥的话,在权利要求书中使用的术语“或”用于指示“和/或”。
当用于权利要求书中时,术语“包含”、“具有”、“包括”以及“含有”(及其变化形式)是开放式的系动词并且允许添加其它要素。
词语“由......组成”是封闭式的,并且排除所有额外要素。
词语“基本上由......组成”排除额外的物质要素,但允许包括实质上不改变本发明的本质的非物质要素。
附图简述
图1显示本发明的不同硝呋替莫持续释放胶囊制剂的微粒化珠粒的显微图像。
图2是本发明的不同硝呋替莫持续释放制剂的珠粒尺寸分布曲线。
图3显示在含有5%HCl的0.1N HCl中的不同硝呋替莫持续释放胶囊制剂的溶解分布。
图4显示在去离子水中的2%w/v SDS中的不同硝呋替莫持续释放胶囊制剂的溶解分布。
发明详述
本公开提供新型的硝呋替莫持续释放胶囊制剂,其能够连续释放硝呋替莫24小时或更长时间。所述制剂包含治疗有效量的硝呋替莫、水溶胀性亲水性聚合物以及粘合剂。所述制剂在8小时之后释放小于50%的硝呋替莫,并且在24小时之后释放超过70%的硝呋替莫,因此显示持续释放特征。
本发明的一方面,提供一种用于控制释放硝呋替莫的制剂,其中所述制剂包含治疗有效量的硝呋替莫、水溶胀性亲水性聚合物以及粘合剂,其中所述制剂可以连续释放硝呋替莫至少24小时。
本发明的另一方面,提供一种用于治疗患有恰加斯氏病或癌症的患者的方法。所述方法包括以下步骤:向患者每日一次施用硝呋替莫的持续释放胶囊制剂,其中所述硝呋替莫的持续释放胶囊制剂包含治疗有效量的硝呋替莫、水溶胀性亲水性聚合物以及粘合剂。硝呋替莫的持续释放胶囊制剂连续释放硝呋替莫至少24小时。
在一个实施方案中,所述制剂呈封装于胶囊中的多微粒形式。在另一实施方案中,所述胶囊包含肠溶性材料。在又一实施方案中,在所述多微粒制剂中的微粒进一步由肠溶性材料涂覆。
在一个实施方案中,所述制剂包含以干燥固体为基础10至40%w/w的硝呋替莫。在一个优选实施方案中,所述制剂包含以干燥固体为基础15至35%w/w的硝呋替莫,并且在一个更优选实施方案中,所述制剂包含以干燥固体为基础20至30%w/w的硝呋替莫。
可用于这种制剂中的水溶胀性亲水性聚合物包括但不限于纤维素,如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(“HPMC”)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮、高分子量聚乙烯醇及其共聚物;树胶,如天然树胶、琼脂、琼脂糖、藻酸钠、角叉菜胶、岩藻依聚糖、帚叉藻聚糖、昆布多糖、沙菜属、麒麟菜、阿拉伯树胶、印度树胶、刺梧桐树胶、黄蓍树胶以及刺槐豆胶;亲水胶体,如藻酸盐、聚羧乙烯以及聚丙烯酰胺;其它物质,如arbinoglactan、果胶、支链淀粉、明胶、N-乙烯基内酰胺以及多糖。优选的水溶胀性亲水性聚合物是由Evonik Industries制造的RS PO、RL PO;由Colorcon,Inc.制造的Methocel K100Premium LV CR或其组合。
在一个实施方案中,所述制剂包含以干燥固体为基础1至40%w/w的水溶胀性亲水性聚合物。在另一实施方案中,所述制剂包含以干燥固体为基础20至40%w/w的水溶胀性亲水性聚合物。在又一实施方案中,所述制剂包含以干燥固体为基础1至10%w/w的水溶胀性亲水性聚合物。
可用于这种制剂中的粘合剂包括但不限于明胶、纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖和聚乙二醇、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇、阿拉伯胶、褐藻酸、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、柠檬酸、糊精、乙基纤维素、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚维酮、预凝胶化淀粉、糖浆、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物等。在一个优选实施方案中,微晶纤维素被用作粘合剂。在一个优选实施方案中,由FMC Corporation,Philadelphia,Pa.制造的PH 101或PH 102或其组合被用作粘合剂。
在一个实施方案中,所述制剂包含以干燥固体为基础20至60%w/w的粘合剂。在另一实施方案中,所述制剂包含以干燥固体为基础25至55%w/w的粘合剂。在另一实施方案中,所述制剂包含以干燥固体为基础30至50%w/w的粘合剂。
可用于制造含有药物的颗粒或微粒的材料是那些常用于制药学中的任何材料并且应根据与活性药物的相容性以及丸剂的物理化学特性来选择。
丙烯酸聚合物被广泛用作片剂包衣以及持续释放制剂中的药物释放延缓剂。通常使用的丙烯酸聚合物是高可渗透的RL以及低可渗透的RS,这两者都是聚(丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸甲酯)与甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯氯化物的中性共聚物,并且不溶于水和消化液;但它们溶胀且是可渗透的,这意味着包埋于其基质中的药物可以通过扩散来释放。因此,药物穿过Eudragit RS和/或RL的渗透性不依赖于消化道的pH。渗透性的程度取决于季铵基团在中的相对比例。季铵官能团在RL和RS中的比例分别是10和5%。RL PO和RS PO是具有轻微的类似胺的气味的精细白色粉末。它们是在特征上与RS和RL相同的聚合物。
在一些实施方案中,挤出的和滚圆的硝呋替莫珠粒或微粒可以进一步被涂覆以实现不同的释放分布。例如,所述珠粒除持续释放制剂之外还可以由肠溶性聚合物涂覆。
可用于口服药物制剂中的肠溶性聚合物包括但不限于:醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素、虫胶、玉米蛋白、含有羧基的聚甲基丙烯酸酯、醋酸直链淀粉邻苯二甲酸酯、苯乙烯马来酸共聚物以及醋酸纤维素琥珀酸酯。可商购获得的肠溶性材料的实例是以商品名L 100(甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物,其中游离羧基与酯的比率是约1∶1)、S 100(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物,其中MA与MMA的比率是1∶2)或L(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物,其中MA与MMA的比率是1∶1)获得。含水胶状聚合物分散体或再分散体同样可以被应用,例如,L 30D-55(甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物)、L100-55(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸共聚物)、制剂4110D(甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物,其中甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯以及甲基丙烯酸甲酯单体的比率是约1∶6.5∶2.5);(含有66-73%的邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、泊洛沙姆以及乙酰化单酸甘油酯的混合物)、CPD 30(FMC)(30重量%的含有邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)聚合物的含水分散体);KOLLICOAT3OD(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物,其中游离羧基与酯的比率是约1∶1)30DP(BASF)(甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物,30%分散体);以及3OD(Eastman Chemical)((甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物在水中的30%聚合分散体)。在一个实施方案中,肠溶性聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
包衣组合物可以进一步包含药学上可接受的赋形剂,如塑化剂、遮光剂以及着色剂。塑化剂的实例包括乙酰化三醋精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三丁酸酯、二乙酰化单酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、草酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯以及这些的混合物。遮光剂的实例包括二氧化钛、滑石、碳酸钙、二十二烷酸以及鲸蜡醇。着色剂的实例包括氧化铁红、氧化铁黄、酒石黄色淀、诱惑红、喹啉黄色淀以及赤藓红色淀。
在一个实施方案中,所述制剂在8小时之后释放小于50%的硝呋替莫。在另一实施方案中,所述制剂在8小时之后释放小于45%的硝呋替莫。在另一实施方案中,所述制剂在8小时之后释放小于40%的硝呋替莫。
在一个实施方案中,所述制剂在24小时之后释放超过70%的硝呋替莫。在另一实施方案中,所述制剂在24小时之后释放超过80%的硝呋替莫。在另一实施方案中,所述制剂在24小时之后释放超过90%的硝呋替莫。
以下实施例意图仅仅是说明性的,并且不会不当地限制所附权利要求书的范围。
实施例1:持续释放胶囊制剂
表1:用于开发硝呋替莫的持续释放制剂中的化学品和材料
表2:用于开发硝呋替莫的持续释放制剂中的设备
挤出-滚圆是用于开发硝呋替莫的基于基质的持续释放制剂。持续释放基质制剂可包含药物、一种或多种水溶胀性亲水性聚合物、赋形剂如填充剂或粘合剂、流动助剂(助流剂)以及润滑剂。其它功能性成分如缓冲剂、稳定剂、增溶剂以及表面活性剂也可被包括在内以改善或优化制剂的释放性能。各种水溶性、不溶性、以及水溶胀性聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基丙基纤维素(HPC)、聚环氧乙烷(PEO)以及甲基丙烯酸共聚物已经以珠粒形式使用以实现所要的SR分布。来自珠粒的药物释放机制取决于所用聚合物的类型以及活性药物的溶解度。在亲水性聚合物的情况下,对于可溶性药物的药物释放通过药物穿过基质水合部分的扩散以及外部水合聚合物在基质表面上的溶蚀而发生;对于不溶性药物,溶蚀是主要机制。
润滑剂和助流剂的实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、矿物油、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、滑石、蔗糖脂肪酸酯、微晶蜡、黄蜂蜡以及白蜂蜡。
对于本发明,Methocel(基于HPMC)、RL以及RS(基于甲基丙烯酸共聚物)是用于制造具有持续释放特性的珠粒以填充至胶囊中。最初,具有不同的甲基纤维素粘度等级、聚合物百分比以及制粒液体(去离子水)的量以制造湿润团块的若干安慰剂制剂用于评估挤出滚圆工艺。基于硝呋替莫的溶解度、剂量要求以及每胶囊的药物负载,将五个胶囊制剂优化以制造具有SR特性的珠粒。
实施例2:持续释放珠粒的制备
表3中所列的每种制剂的总制粒批量大小为约50g。将干燥赋形剂和活性成分在行星式混合器(KitchenAid Inc.,St.Joseph,MI)中掺合约10min。将掺合物在同一混合器中使用去离子水制粒以实现适当的挤出稠度。制粒是经由1.0mm×1.0mm×22.6%(孔径×厚度×开孔面积)不锈钢圆顶排出挤压模使用实验室规模挤压机(型号MG-55,LCI Corporation,Charlotte,NC)挤出。将挤出材料转移到配备有2.0mm(凹槽间的距离)网纹滚圆机盘(摩擦盘)的滚圆机(型号QJ230T,LCI Corporation,Charlotte,NC)。将聚合物制剂在30rpm下挤出并且在1000rpm下滚圆持续30秒。将含有Methocel的制剂在30rpm下挤出并且在1500rpm下滚圆持续3min。将聚合物珠粒在50℃下在干燥机中干燥18h,并且将Methocel珠粒在50℃下干燥2h。图1显示来自不同制剂的硝呋替莫SR珠粒。
表3:用于制备不同硝呋替莫胶囊制剂的配方
实施例3:珠粒的表征
每种制剂的珠粒使用标准筛尺寸12、18以及30(1680、1000以及595微米)的巢用手进行筛分持续2min。对保留在每个筛网上的珠粒进行称重并且将数据(表4)用于绘制珠粒尺寸百分比分布曲线。含有Methocel的珠粒制剂(制剂号4和5)与具有的珠粒制剂相比具有更紧密的尺寸分布和更高的产品产率。1000至595微米的尺寸范围被认为是适当的,并且在这个范围内的珠粒重量被报道为产品产率。对于每种制剂珠粒产品产率,测定体积和堆积密度,并且计算卡尔指数(%)和豪斯纳比率(表5)。所有SR珠粒制剂基于所计算的卡尔指数(<15)和豪斯纳比率(<1.25)显示良好的流动特性。
表4:硝呋替莫持续释放珠粒制剂的筛分分析
表5:硝呋替莫持续释放珠粒制剂的物理特征
实施例4:胶囊填充
借助于胶囊填充漏斗(Torpac,Fairfield,NJ)(图6)对每种制剂的约6个胶囊用手进行填充(对于0号胶囊来说)。制剂15825-41-1是立即释放粉末制剂;所有其它制剂是持续释放珠粒制剂。珠粒制剂的粒度范围是1000至595微米。对于每种制剂,计算每胶囊的平均胶囊填充重量和平均硝呋替莫(表6)。
表6:硝呋替莫制剂每胶囊的平均胶囊填充重量和药物
实施例5:胶囊内容物测定
A.具有珠粒制剂的胶囊
使用称量纸漏斗将胶囊的内容物注入100ml容量瓶中。将胶囊外壳轻敲几次以除去所有珠粒。将二甲亚砜(DMSO,10ml)通过容量吸移管添加至烧瓶中并且将内容物超声处理10min。如果对烧瓶的目测检查显示珠粒仍然存在,那么烧瓶将再经受10min的超声处理。一旦获得悬浮液,就用乙腈将烧瓶填充至100ml标记。将烧瓶倒置且摇动多次以确保适当的混合,然后静置10min。将一份1.0ml等分试样用容量吸移管取出并且转移至10ml容量瓶中。用乙腈将烧瓶填充至10ml标记并且混合。将一份1.5ml等分试样采集于注射器(全聚丙烯)中;经由13mm、0.45μm尼龙膜式过滤器过滤至HPLC小瓶中;并且通过高效液相色谱(HPLC)来分析。
B.具有无定形粉末制剂的胶囊
将胶囊的内容物注入配备有长的阶梯状漏斗的100ml容量瓶中。胶囊外壳直接用3ml乙腈冲洗至烧瓶中。漏斗用乙腈(15ml)冲洗并且从烧瓶上移走。将内容物超声处理10min,然后用乙腈将烧瓶填充至100mL标记。将烧瓶倒置且摇动多次以确保适当的混合,然后静置10min。将一份1.0ml等分试样用容量吸移管取出并且转移至10ml容量瓶中。用乙腈将烧瓶填充至标记并且混合。将一份1.5ml等分试样采集于注射器(全聚丙烯)中;经由13mm、0.45μm尼龙膜式过滤器过滤至HPLC小瓶中;并且通过HPLC来分析。
测定每种制剂的两个胶囊;每胶囊预期和实测的平均硝呋替莫列于表7中。所有HPLC结果在每胶囊硝呋替莫的预期数量的限度内。
表7:通过HPLC分析的硝呋替莫制剂的胶囊含量
实施例6:硝呋替莫溶解度研究
硝呋替莫难溶于水中。为了选择用于体外释放(溶解)研究的缓冲液,硝呋替莫在可能的缓冲液中的溶解度通过HPLC来测定。对于每5ml所制备的缓冲液,将药物过量添加并且在行星式混合器上混合2小时。每个样品经由注射器过滤器(0.45μm尼龙膜)过滤并且通过HPLC来分析。溶解度结果列于表8中。在所测试的缓冲液中,含有5%SDS的0.1N HCl具有最高的溶解度(308.46μg/ml)。
表8:硝呋替莫的溶解度
实施例7:体外释放研究
每种制剂的硝呋替莫释放研究是使用标准USP溶解装置II(Vankel,VK7000)在37℃±5℃下在900mL 5%十二烷基硫酸钠(SDS)于0.1N盐酸(pH约1.2)中的培养基中在100rpm下一式两份进行。在指定的时间间隔(0.5、1、2、4、8、10以及24h)下,将2ml样品从每个篮中收集并且用相同体积的缓冲液来替换。将收集的样品离心10min;将0.5ml样品从上清液中收集并且通过HPLC分析以测定在各时点所释放的硝呋替莫的量。计算(表9)并且绘制(图3)随着时间释放的硝呋替莫的平均百分比以观察由每种制剂所实现的SR。
在分析溶解样品(在含有5%SDS的0.1N HCl中)期间,观察到在24小时内约25%的硝呋替莫降解并且从图8中所示的24小时时点处的低回收量明显可见。在溶解样品中硝呋替莫降解的进一步分析需要来定量硝呋替莫随着时间释放的精确量。
胶囊制剂2-5每胶囊含有150mg(0号);胶囊制剂1和6每胶囊含有100mg硝呋替莫。观察到的最大HPLC回收率是约70%的胶囊强度;然而,难以在分析胶囊之前估计硝呋替莫随着时间的精确降解量。不考虑随着时间降解的硝呋替莫的量,在SR制剂中观察到的药物释放百分比在10小时内在23.6%至59.25%的范围内,而IR制剂释放约63.92%。
实施例8:在去离子水中在2%W/V SDS中的硝呋替莫稳定性
由于在溶解缓冲液(含有5%SDS的0.1N HCl)中所观察到的硝呋替莫的降解,所以进行硝呋替莫在去离子水中的2%w/v SDS中的初步稳定性研究。向20ml 2%SDS溶液中添加过量的硝呋替莫并且用磁性搅拌器搅拌溶液45min。使用0.45μm尼龙注射器过滤器过滤溶液,并且将1ml样品的等分试样收集在HPLC小瓶中并且在不同温度(25℃和37℃)下保存不同的时间段(0至24小时)。HPLC分析结果列在表10中。基于在初始(0小时)和最终(24小时)样品中所测得的硝呋替莫的量,硝呋替莫在25℃和37℃下在2%w/v SDS中(在水中)不存在显著的降解长达24小时。
表10:在2%W/V SDS中(在水中)的硝呋替莫稳定性
实施例9:使用在去离子水中的2%W/V SDS作为溶解缓冲液的体外释放研究
如在先前部分中所述,硝呋替莫释放(溶解)研究是使用在去离子水中的2%w/v SDS溶解缓冲液重复的。每种制剂的溶解是一式两份进行的。计算(表11)并且绘制(图4)随着时间释放的硝呋替莫的平均百分比以观察由每种制剂所实现的SR。
HPLC分析测定的最大回收率是约98.90%的胶囊强度(制剂6)并且在溶解于去离子水中的2%w/v SDS中时没有观察到硝呋替莫的显著不稳定性。在所测试的SR制剂中,观察到的硝呋替莫释放百分比在10小时内在37.69%至97.64%的范围内,而IR制剂释放约96.4%。在当Methocel聚合物百分比在制剂中从5%增加到7.5%(制剂4和5;图4)时观察到更多的控制释放。用RS PO的制剂2与用RL PO的制剂3相比实现更高的控制释放(图4)。
由以上所示结果可见,硝呋替莫的持续释放胶囊制剂是通过挤出滚圆使用Methocel和聚合物来配制的。使用5%Methocel(制剂4)制备的硝呋替莫的SR胶囊制剂(150mg)造成在10小时内约79%以及在24小时内约89%的持续药物释放并且用7.5%Methocel(制剂5)观察到的持续释放是在10小内约44%以及在24小时内约70%。使用RSPO(制剂2)制备的硝呋替莫胶囊制剂(150mg)与RL PO(制剂3)相比实现在10小时内约37%以及在24小时内约88%的持续释放,后者造成在4小时内约90%药物释放。
以上所示结果显示本发明的制剂显著地改善治疗恰加斯氏病及可由硝呋替莫治疗的其它疾病或病症的持续释放分布。这不但降低与直接释放硝呋替莫有关的毒性,而且还因减少的施用频繁改善患者顺应性。因此,预期本发明的制剂对于可由硝呋替莫治疗的不同疾病具有广泛应用。
Claims (24)
1.一种用于控制释放硝呋替莫的制剂,其包含:
a)治疗有效量的硝呋替莫;
b)水溶胀性亲水性聚合物;以及
c)粘合剂;
其中所述制剂连续释放硝呋替莫至少24小时。
2.如权利要求1所述的制剂,其中所述制剂是呈封装于胶囊中的多微粒形式。
3.如权利要求2所述的制剂,其中所述胶囊包含肠溶性材料。
4.如权利要求2所述的制剂,其中在所述多微粒制剂中的微粒进一步由肠溶性材料涂覆。
5.如权利要求4所述的制剂,其中所述肠溶性材料选自由以下组成的组:醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素、虫胶、玉米蛋白、含有羧基的聚甲基丙烯酸酯、醋酸直链淀粉邻苯二甲酸酯、苯乙烯马来酸共聚物、醋酸纤维素琥珀酸酯、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、L、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1∶1、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1∶1、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7∶3∶1;醋酸纤维素氢1,2-苯二羧酸酯、CPD30、聚(乙酸乙烯酯)分散体30%、以及3OD。
6.如权利要求1所述的制剂,其中所述水溶胀性亲水性聚合物选自由以下组成的组:聚乙烯吡咯烷酮、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1∶2∶0.1、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1∶2∶0.2、羟丙基甲基纤维素及其组合。
7.如权利要求1所述的制剂,其中所述制剂包含以干燥固体为基础10至40%w/w的硝呋替莫。
8.如权利要求7所述的制剂,其中所述粘合剂是微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖一水合物或其组合。
9.如权利要求7所述的制剂,其中所述粘合剂是微晶纤维素,并且所述水溶胀性亲水性聚合物是聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1∶2∶0.1、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1∶2∶0.2、羟丙基甲基纤维素及其组合。
10.如权利要求8所述的制剂,其中所述制剂包含以干燥固体为基础20至60%w/w的微晶纤维素。
11.如权利要求8所述的制剂,其中所述制剂包含以干燥固体为基础20至40%w/w的聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1∶2∶0.1。
12.如权利要求8所述的制剂,其中所述制剂包含以干燥固体为基础1至10%w/w的聚乙烯吡咯烷酮。
13.如权利要求8所述的制剂,其中所述制剂包含以干燥固体为基础1至10%w/w的羟丙基甲基纤维素。
14.如权利要求1所述的制剂,其中所述制剂在8小时之后释放小于50%的硝呋替莫。
15.如权利要求14所述的制剂,其中所述制剂在24小时之后释放超过70%的硝呋替莫。
16.一种用于控制释放硝呋替莫的制剂,其包含:
a)以干燥固体为基础10至40%w/w的硝呋替莫;
b)以干燥固体为基础20至40%w/w的至少一种水溶胀性亲水性聚合物;以及
c)以干燥固体为基础20至60%w/w的粘合剂;
其中所述至少一种水溶胀性亲水性聚合物选自由以下组成的组:聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1∶2∶0.1、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1∶2∶0.2、羟丙基甲基纤维素及其组合;
其中所述粘合剂是微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖一水合物或其组合;并且
其中所述制剂连续释放硝呋替莫至少12小时。
17.一种治疗患有恰加斯氏病的患者的方法,其包括以下步骤:
a)向所述患者每日一次施用硝呋替莫的持续释放胶囊制剂;
其中所述硝呋替莫的持续释放胶囊制剂包含:(1)治疗有效量的硝呋替莫,(b)水溶胀性亲水性聚合物,以及(c)粘合剂;并且
其中所述硝呋替莫的持续释放胶囊制剂连续释放硝呋替莫至少24小时。
18.如权利要求17所述的方法,其中所述粘合剂是微晶纤维素所述水溶胀性亲水性聚合物是聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1∶2∶0.1、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1∶2∶0.2、羟丙基甲基纤维素及其组合。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述制剂包含以干燥固体为基础20至60%w/w的微晶纤维素。
20.如权利要求18所述的方法,其中所述制剂包含以干燥固体为基础1至10%w/w的聚乙烯吡咯烷酮。
21.如权利要求18所述的方法,其中所述制剂包含以干燥固体为基础20至40%w/w的聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1∶2∶0.1。
22.如权利要求18所述的方法,其中所述制剂包含以干燥固体为基础1至10%w/w的羟丙基甲基纤维素。
23.如权利要求17所述的方法,其中所述制剂在8小时之后释放小于50%的硝呋替莫。
24.如权利要求23所述的方法,其中所述制剂在24小时之后释放超过70%的硝呋替莫。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261644252P | 2012-05-08 | 2012-05-08 | |
US61/644,252 | 2012-05-08 | ||
PCT/US2013/040175 WO2013169925A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-05-08 | Novel formulations of nitrofurans including nifurtimox with enhanced activity with lower toxicity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104394854A true CN104394854A (zh) | 2015-03-04 |
Family
ID=49551256
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380029879.6A Pending CN104394854A (zh) | 2012-05-08 | 2013-05-08 | 具有增强活性和降低毒性的包括硝呋替莫的硝基呋喃的新型制剂 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150140089A1 (zh) |
CN (1) | CN104394854A (zh) |
WO (1) | WO2013169925A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108853114A (zh) * | 2018-03-30 | 2018-11-23 | 天津奥溪利亚医药技术开发有限公司 | 硝呋莫司在制备治疗癌症衍生的脑转移瘤的药物中的应用 |
CN114377018A (zh) * | 2020-10-21 | 2022-04-22 | 中国医学科学院药物研究所 | 硝呋莫司在制备抗流感病毒药物中的应用 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104188918B (zh) * | 2014-09-22 | 2015-05-27 | 奥溪利亚(天津)医药科技有限公司 | 一种硝呋莫司干混悬剂及其制备方法 |
WO2016054511A1 (en) * | 2014-10-02 | 2016-04-07 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors for prevention of aging-associated dysfunction of stem cells |
CA3113862A1 (en) * | 2018-08-21 | 2020-02-27 | Gador Limitada | Nanostructured nanoparticles that include one or more active ingredients for the treatment of diseases produced by trypanosomes and for the treatment of tumours of neural origin, compositions that include them,a method of preparation and use |
EP3750527A1 (en) * | 2019-06-13 | 2020-12-16 | Bayer AG | Stable tablet formulation of nifurtimox and process for producing the same |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060018934A1 (en) * | 2002-08-05 | 2006-01-26 | Navin Vaya | Novel drug delivery system |
US20120039969A1 (en) * | 2004-05-11 | 2012-02-16 | Egalet A/S | Swellable dosage form comprising gellan gum |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8216609B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
US8029822B2 (en) * | 2003-05-22 | 2011-10-04 | Osmotica Kereskedelmi és Seolgáltató KFT | Rupturing controlled release device having a preformed passageway |
US8470815B2 (en) * | 2006-03-16 | 2013-06-25 | Brown University | Nitrofuran compounds for the treatment of cancer and angiogenesis |
WO2008148798A2 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
US20120135050A1 (en) * | 2010-07-08 | 2012-05-31 | Wellesley Pharmaceuticals, Llc | Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof |
-
2013
- 2013-05-08 WO PCT/US2013/040175 patent/WO2013169925A1/en active Application Filing
- 2013-05-08 CN CN201380029879.6A patent/CN104394854A/zh active Pending
- 2013-05-08 US US14/399,697 patent/US20150140089A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060018934A1 (en) * | 2002-08-05 | 2006-01-26 | Navin Vaya | Novel drug delivery system |
US20120039969A1 (en) * | 2004-05-11 | 2012-02-16 | Egalet A/S | Swellable dosage form comprising gellan gum |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
胡容峰: "《工业药剂学》", 31 August 2010, 中国中医药出版社 * |
陆彬: "《药物新剂型与新技术(第2版)》", 31 July 2005, 人民卫生出版社 * |
陈军,等: "美洲锥虫病的研究进展", 《热带医学杂志》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108853114A (zh) * | 2018-03-30 | 2018-11-23 | 天津奥溪利亚医药技术开发有限公司 | 硝呋莫司在制备治疗癌症衍生的脑转移瘤的药物中的应用 |
CN108853114B (zh) * | 2018-03-30 | 2019-12-24 | 天津奥溪利亚医药技术开发有限公司 | 硝呋莫司在制备治疗癌症衍生的脑转移瘤的药物中的应用 |
CN114377018A (zh) * | 2020-10-21 | 2022-04-22 | 中国医学科学院药物研究所 | 硝呋莫司在制备抗流感病毒药物中的应用 |
CN114377018B (zh) * | 2020-10-21 | 2024-02-06 | 中国医学科学院药物研究所 | 硝呋莫司在制备抗流感病毒药物中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20150140089A1 (en) | 2015-05-21 |
WO2013169925A1 (en) | 2013-11-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104394854A (zh) | 具有增强活性和降低毒性的包括硝呋替莫的硝基呋喃的新型制剂 | |
MXPA06003450A (es) | Recubrimiento de farmaco que proporciona alta carga del farmaco y metodos para proporcionar el mismo. | |
JPWO2011111818A1 (ja) | モサプリドまたはその塩を含む徐放型医薬組成物 | |
CN101489560A (zh) | 具有s形释放曲线的奥卡西平控释制剂 | |
CA2882544C (en) | Medicament-containing hollow particle | |
WO2006080481A1 (ja) | マルチプルユニット型経口徐放性製剤及びその製造方法 | |
KR20100059912A (ko) | 알리스키렌 및 발사르탄의 제약 조합물 | |
US7163696B2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
HU227490B1 (en) | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol | |
EP2533766A2 (en) | Pharmaceutical mini-tablets for sustained release of flecainide acetate | |
Ramana | Preparation and In-vitro characterization of ethylcellulose coated pectin alginate microspheres of 5-fluorouracil for colon targeting | |
ES2683366T3 (es) | Dispersión molecular sólida de fesoterodina | |
US7655697B2 (en) | Oral pharmaceutical composition for targeted transport of a platinum complex into the colorectal region, method for producing and use as medicament thereof | |
WO2006005512A1 (en) | Granules for controlled release of tamsulosin | |
TWI825332B (zh) | 包含棕櫚醯-l-脯胺醯-l-脯胺醯-胺基乙醯-l-酪胺酸鈉的藥物調配物及其製備方法 | |
JP6626492B2 (ja) | コハク酸メトプロロールのカプセル剤形 | |
JP3007387B2 (ja) | 徐放性製剤用基剤粉末 | |
JP3592723B2 (ja) | 非崩壊・持続性カプセル製剤 | |
JP2018508501A (ja) | タムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含む経口用薬剤学的製剤 | |
CN104490849A (zh) | 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法 | |
CN109939084A (zh) | 包括兰索拉唑的口服配制品及其制备方法 | |
JP6211044B2 (ja) | 薬物含有中空粒子 | |
EP1434570A1 (en) | Pharmaceutical formulations for the controlled release of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline | |
CN104784122A (zh) | 一种包含苯丙哌林的固体制剂 | |
WO2016117642A1 (ja) | フィルム製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150304 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |