CN103755648B - 一种吉非替尼的新杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吉非替尼相关的新杂质，即：3-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉-4(3H)-酮，及其制备方法。该杂质是在将起始原料2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成西弗碱之后，在接着与3-氯-4-氟苯胺在乙酸溶剂中加热成环的反应过程中产生的，结构新颖，有助于吉非替尼原料药的质量控制。同时，本发明还公开了该杂质的制备方法，包括母液回收柱层析法和定向合成法，该方法具有合成路线短，操作简单，所得产品纯度较高，可应用于对照品研究等特点。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种吉非替尼相关的新杂质及其制备方法。
背景技术
吉非替尼（Gefitinib）是由AstraZeneca公司开发的第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，该药于2002年首次在日本上市，治疗其他化疗无效或不适合化疗的局部晚期或者复发的非小细胞肺癌，2003年5月又在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌。
在我国，吉非替尼在2005年2月经过国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市，用于治疗接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。吉非替尼为下式的4-（3-氯-4-氟苯基胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉丙氧基）喹唑啉：
。
现有文献和资料报道的吉非替尼相关杂质主要有：O-DesmethylGefitinib（式a）、O-DesmorpholinopropylGefitinib（式b）、3-Desmorpholinyl-3-hydroxyethylaminoGefitinib（式c）、4-Defluoro-4-hydroxyGefitinib（式d）、GefitinibImpurityI（式e），以及吉非替尼合成工艺中间体相关杂质等。
日本在描述其上市药品吉非替尼（易瑞沙，Iressa）250mg规格片剂的日本药局方文件（IF文件，日本标准商品分类番号874291）中披露了一种位置异构化的吉非替尼杂质，即N-(4-chloro-3-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine（式f），该杂质的生成主要是由于起始原料3-氯-4-氟苯胺中混有其位置异构体3-氟-4-氯苯胺，再经过一系列后续反应制得的。
对于吉非替尼合成工艺过程中产生的新颖结构的杂质，其研究是一个动态发展和不断推进的过程，可应用于吉非替尼杂质分析，进一步完善吉非替尼原料药的质量标准。
发明内容
本发明提供了一种吉非替尼相关的新杂质，即：3-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉-4(3H)-酮，其具有如下所示式I化合物的化学结构：
。
本发明的又一个目的是提供制备上述杂质式I化合物的方法，该制备方法共有两种，第一种方法是母液回收柱层析法，具体包括如下步骤：
（a）将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈（式II化合物）与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA）反应生成式III化合物；
（b）将式III化合物与3-氯-4-氟苯胺反应，制备得到吉非替尼粗品；
（c）将吉非替尼粗品用乙醇和乙酸乙酯溶剂重结晶，抽滤析出晶体后，浓缩该结晶母液得到富集式I化合物的待柱层析固体；
（d）将上述待柱层析固体采用柱层析的手段，分离得到高纯度的吉非替尼新杂质（式I化合物）。
进一步地，步骤（a）中：将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈（式II化合物）和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA）在甲苯溶剂和适量乙酸催化下，控制温度95～100℃反应3～4h，反应结束后，减压除去甲苯，在剩余物中加入乙酸乙酯，控制50～60℃搅拌3～4h，趁热过滤，滤液降至5～10℃析晶，收集，干燥得到式III化合物；
步骤（b）中：将式III化合物和3-氯-4-氟苯胺在乙酸溶剂中，控制温度95～100℃反应3～4h，减压除去乙酸，加入纯化水和乙酸乙酯，搅拌，反应液降温至0～10℃，用25%氢氧化钠水溶液调节体系pH≈9，收集析出的大量固体，干燥得到吉非替尼粗品。
更进一步地，步骤（c）中：将吉非替尼粗品采用乙醇/乙酸乙酯（1：1，v/v）加热溶解，加入吉非替尼粗品重量4～8%的活性炭，继续搅拌1h，趁热过滤，滤液降至5～10℃析晶，抽滤，浓缩该结晶母液得到待柱层析固体；
步骤（d）中：所述柱层析的洗脱液配比是：二氯甲烷/甲醇=25：1（v/v）。
制备该杂质的第二种方法是定向合成法，是指将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4（3H）-酮（式IV化合物）和3-氯-4-氟-1-碘苯在有机强碱的存在下，反应合成式I化合物。
进一步地，该方法包括如下步骤：
（1）将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4（3H）-酮（式IV化合物）溶于无水四氢呋喃或者无水DMF中，冷却降温至约-78℃，缓慢滴加有机强碱溶液，搅拌下缓慢升温至-40～-30℃，反应2～3h；
（2）加入3-氯-4-氟-1-碘苯的无水四氢呋喃溶液，加毕，控制温度-40～-30℃继续反应2～3h，缓慢升至-5～0℃继续反应3～4h，再缓慢升至室温反应7～8h，至反应完全；
（3）通过反应后处理，得到高纯度的吉非替尼新杂质式I化合物。
优选地，上述步骤（1）中的有机强碱溶液是指叔丁醇钾，叔丁醇钠，二异丙基氨基锂，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）的其中一种的无水四氢呋喃溶液，或者正丁基锂的己烷溶液，或者氢化钠的固体粉末。
进一步地，在原料试剂投料比上，式IV化合物：有机强碱：3-氯-4-氟-1-碘苯的摩尔比为1：（4～6）：（1.3～1.5）。
更进一步地，上述后处理是指：在反应完全的溶液中加入水和乙酸乙酯，搅拌0.5h，分除水层，有机层用10%柠檬酸溶液洗至中性，再用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙醇/乙酸乙酯混合溶剂（1：1，v/v），加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液在温度-5～0℃冷却析晶，收集固体，真空干燥即得。
鉴于该杂质的发现在吉非替尼的质量研究中具有重要意义，本发明人还请求保护将式I化合物作为杂质对照品在吉非替尼原料药的含量分析和质量控制当中的应用。
本发明的有益技术效果如下：
本发明报道了吉非替尼的一种新结构杂质，即3-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉-4(3H)-酮，以及将其作为杂质对照品在吉非替尼原料药的含量分析和质量控制当中的应用。
在药物研发和质量控制的过程当中，新杂质的发现和制备往往对于该药物品种的质量研究具有不容忽视的重要作用。针对吉非替尼的质量控制，本发明人通过对合成工艺的细致探究，发现并确证了该杂质的存在，还摸索了操作简便的实验方法，能够稳定地制备和供应该杂质，确保其十分方便地应用于吉非替尼生产中的杂质定性及定量分析，从而可以提高吉非替尼的质量标准，为吉非替尼的安全用药提供重要指导意义。
本发明还提供了两种高效的制备该杂质的方法，分别是母液回收柱层析法和定向合成法，特别是其中的定向合成方法，其具备工艺放大的潜质。该方法合成路线较短，操作简便，反应时间较短，产品纯度高（HPLC纯度达99.6%以上），十分有利于用作对照品研究。
附图说明
图1：式I化合物的HPLC图谱
图2：式I化合物的红外图谱
图3：式I化合物的核磁共振氢谱
图4：式I化合物的核磁共振氢谱（重水交换）
图5：式I化合物的核磁共振碳谱
图6：式I化合物的核磁共振DEPT图谱
图7：式I化合物的质谱
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员给予此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们都应当落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应理解为对本发明的限制。下面结合具体实施例对本发明进一步详细描述。
实施例1
将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈6.0Kg，N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛5.0Kg,48L甲苯，220ml乙酸加入到100L反应釜中，机械搅拌均匀，加热升温至体系温度为95℃，反应3h，TLC监测反应终点。旋转蒸发浓缩除去甲苯，向剩余物中加入乙酸乙酯18L加热使固体溶解，控制50～55℃下搅拌1h，趁热过滤，滤液降至5℃析晶，收集固体，干燥（温度45～50℃，真空度≥0.08Mpa，干燥时间4～5h）得到式III化合物4.9Kg，收率70%。
将式III化合物4.9Kg，3-氯-4-氟苯胺2.5Kg，18L乙酸加入到50L反应釜中，搅拌均匀，加热升温至体系温度为95℃，搅拌反应3h，TLC检测反应终点。浓缩除去乙酸，加入纯化水11L和乙酸乙酯11L，搅拌，反应液降温至0℃，用25%的氢氧化钠水溶液调节体系pH≈9，收集析出固体，固体真空干燥5h，干燥（温度65～70℃，真空度≥0.08Mpa）得到吉非替尼粗品5.1Kg。
将5.1Kg吉非替尼粗品置于100L溶解釜中，加入18L无水乙醇和18L乙酸乙酯组成的混合溶剂（1：1，v/v）搅拌加热，待固体完全溶解，称取4%的活性炭200g加入到釜中，搅拌1h，趁热过滤，滤液降至5℃析晶，抽滤，浓缩结晶母液得到待柱层析固体。采用柱层析方法，收集产物点，浓缩除去溶剂，分离得到所需目标产物类白色固体约0.68g。柱层析条件为洗脱液（DCM；MeOH=25:1）。
实施例2
将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈7.2Kg，N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛5.3Kg,45L甲苯，180ml乙酸加入到100L反应釜中，机械搅拌均匀，加热升温至体系温度为100℃，反应4h，TLC检测反应终点。旋转蒸发浓缩除去甲苯，加入乙酸乙酯21L加热使固体溶解，控制55～60℃下搅拌1h，趁热过滤，滤液降至10℃析晶，收集，干燥（温度45～50℃，真空度≥0.08Mpa，干燥时间4～5h）得到式III化合物5.8Kg，收率68%。
将式III化合物5.8Kg，3-氯-4-氟苯胺2.9Kg，20L乙酸加入到50L反应釜中，搅拌均匀，加热升温至体系温度为100℃，搅拌反应4h，TLC检测反应终点。浓缩除去乙酸，加入纯化水14L和乙酸乙酯14L，搅拌，反应液降温至10℃，用25%的氢氧化钠水溶液调节体系pH≈9，收集析出固体，固体真空干燥5h，干燥（温度65～70℃，真空度≥0.08Mpa）得到吉非替尼粗品6.0Kg。
将6.0Kg吉非替尼粗品置于200L溶解釜中，加入21L的无水乙醇和21L的乙酸乙酯组成的混合溶剂（1：1，v/v）搅拌加热，待固体完全溶解，称取8%的活性炭480g加入到釜中搅拌1h。趁热过滤，滤液降至10℃析晶，抽滤，浓缩结晶母液得到待柱层析固体。采用柱层析方法，收集产物点，浓缩除去溶剂，分离得到所需目标产物类白色固体约0.83g。柱层析条件为洗脱液（DCM；MeOH=25:1）。
实施例3～7中的无水四氢呋喃或者无水DMF的制备方法如下：
无水四氢呋喃的制备
向市售分析纯的四氢呋喃中加入适量氢化钙，搅拌回流4～5h，减压蒸馏收集，压钠丝密封保存。
无水DMF的制备
向市售分析纯的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中加入适量氢化钙，搅拌回流4～5h，减压蒸馏收集，加入烘干的分子筛密封保存。
实施例3
7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4（3H）-酮（式IV化合物）的制备方法参见中国专利ZL200710132258.7中的具体实施方式（说明书第6页的[0043]段至第7页的[0055]），亦有该中间体式IV化合物的市售产品可供选用，其余实施例中相同。
将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4（3H）-酮（式IV化合物）（32g，0.1mol），溶于无水四氢呋喃150mL中，冷却降温至约-78℃，搅拌下缓慢加入20%叔丁醇钾-四氢呋喃溶液（44.8g，0.4mol，220mL），缓慢升温至-40℃，反应2h；加入3-氯-4-氟-1-碘苯的无水四氢呋喃溶液（33.2g，0.13mol，60mL），加毕，控制温度-40℃继续反应2h，缓慢升至-5℃继续反应3h，再缓慢升至室温反应7h，至反应完全；加入水400mL和乙酸乙酯400mL，搅拌0.5h，分除水层，有机层用10%柠檬酸溶液洗至中性，再用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙醇/乙酸乙酯混合溶剂300mL（1：1，v/v），加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液在温度-5℃冷却析晶，收集固体，真空干燥即得白色固体29g，收率65%，HPLC纯度99.8%，见附图1。
实施例4
将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4（3H）-酮（式IV化合物48g，0.15mol）溶于无水DMF200mL中，冷却降温至约-78℃，缓慢加入20%叔丁醇钠-四氢呋喃溶液（86.4g，0.9mol，430mL），搅拌下缓慢升温至-30℃，反应3h；加入3-氯-4-氟-1-碘苯的无水四氢呋喃溶液（57.6g，0.225mol，90mL），加毕，控制温度-30℃继续反应3h，缓慢升至0℃继续反应4h，再缓慢升至室温反应8h，至反应完全；加入水500mL和乙酸乙酯500mL，搅拌0.5h，分除水层，有机层用10%柠檬酸溶液洗至中性，再用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙醇/乙酸乙酯混合溶剂450mL（1：1，v/v），加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液在温度0℃冷却析晶，收集固体，真空干燥即得白色固体43g，收率64%，HPLC纯度99.6%。
实施例5
将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4（3H）-酮（式IV化合物16g，0.05mol）溶于无水四氢呋喃80mL中，冷却降温至约-78℃，缓慢加入20%二异丙基氨基锂-四氢呋喃溶液（26.8g，0.25mol，135mL），搅拌下缓慢升温至-35℃，反应2.5h；加入3-氯-4-氟-1-碘苯的无水四氢呋喃溶液（18g，0.07mol，30mL），加毕，控制温度-35℃继续反应2.5h，缓慢升至-2.5℃继续反应3.5h，再缓慢升至室温反应7.5h，至反应完全；加入水150mL和乙酸乙酯150mL，搅拌0.5h，分除水层，有机层用10%柠檬酸溶液洗至中性，再用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙醇/乙酸乙酯混合溶剂160mL（1：1，v/v），加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液在温度0℃冷却析晶，收集固体，真空干燥即得白色固体14.5g，收率65%，HPLC纯度99.7%。
实施例6
将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4（3H）-酮（式IV化合物80g，0.25mol）溶于无水四氢呋喃200mL中，冷却降温至约-78℃，缓慢加入20%DBU-四氢呋喃溶液（152g，1mol，750mL），搅拌下缓慢升温至-40℃，反应2h；加入3-氯-4-氟-1-碘苯的无水四氢呋喃溶液（84g，0.33mol，180mL），加毕，控制温度-40℃继续反应2h，缓慢升至-5℃继续反应3h，再缓慢升至室温反应7h，至反应完全；加入水550mL和乙酸乙酯550mL，搅拌0.5h，分除水层，有机层用10%柠檬酸溶液洗至中性，再用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙醇/乙酸乙酯混合溶剂750mL（1：1，v/v），加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液在温度-5℃冷却析晶，收集固体，真空干燥即得白色固体72g，收率65%，HPLC纯度99.8%。
实施例7
将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4（3H）-酮（式IV化合物45g，0.14mol）溶于无水四氢呋喃130mL中，冷却降温至约-78℃，缓慢加入20%正丁基锂-己烷溶液(44.8g，0.7mol，225mL)，搅拌下缓慢升温至-30℃，反应3h；加入3-氯-4-氟-1-碘苯的无水四氢呋喃溶液（51.5g，0.2mol，100mL），加毕，控制温度-30℃继续反应3h，缓慢升至0℃继续反应4h，再缓慢升至室温反应8h，至反应完全；加入水400mL和乙酸乙酯400mL，搅拌0.5h，分除水层，有机层用10%柠檬酸溶液洗至中性，再用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙醇/乙酸乙酯混合溶剂400mL（1：1，v/v），加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液在温度0℃冷却析晶，收集固体，真空干燥即得白色固体41g，收率61%，HPLC纯度99.6%。
实施例8
将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4（3H）-酮（式IV化合物60g，0.18mol）溶于无水DMF中120mL，冷却降温至约-78℃，缓慢加入氢化钠的固体粉末（含矿物油，含量60%）总重40g（含纯的氢化钠24g，1.08mol），搅拌下缓慢升温至-40℃，反应2h；加入3-氯-4-氟-1-碘苯的无水四氢呋喃溶液（69g，0.27mol，135mL），加毕，控制温度-40℃继续反应2h，缓慢升至-5℃继续反应3h，再缓慢升至室温反应7.5h，至反应完全；加入水500mL和乙酸乙酯500mL，搅拌0.5h，分除水层，有机层用10%柠檬酸溶液洗至中性，再用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙醇/乙酸乙酯混合溶剂580mL（1：1，v/v），加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液在温度-3℃冷却析晶，收集固体，真空干燥即得白色固体52g，收率62%，HPLC纯度99.7%。
实施例9结构确证
红外光谱IR（岛津SHIMADZUIRAffinity-1红外分光光度计，KCl压片法，见附图2）
数据如下（cm-1）：2939.52，2868.15，1700，1610.56,1501.3,1462.04。
数据分析：2939.52，2868.15cm-1表明有甲基，亚甲基存在；1700cm-1表明有酰胺羰基存在；1610.56cm-1,1501.3cm-1,1462.04cm-1苯环骨架振动，表明有苯环存在，与结构相符。
核磁氢谱（BRUKERAV-500型核磁共振仪，DMSO-d6，见附图3）
1H-NMRδ（ppm）：2.0676-2.0952（t，2H，-CH2-），2.4731（m，4H，-NCH2-），2.5387-2.5670（t，2H，-NCH2-），3.7056-3.7237（t，4H，Ar-OCH2-），4.0071（s，3H，ArOCH3），4.2010-4.2274（t，2H，-NCH2-），7.1342（s，1H，ArH），7.3083-7.3278（m，2H，ArH），7.5323-7.5456（t，1H，ArH），7.6425（s，1H，ArH），7.9675（s，1H，ArH）
分析：重水交换后（见附图4）没有峰消失，说明结构中没有活泼氢存在，与结构相符。
核磁碳谱（BRUKERAV-500型核磁共振仪，DMSO-d6，见附图5）
13C-NMRδ（ppm）：26.064，53.691，55.288，56.258，66.926，67.567，107.136，108.243，115.305，117.218-117.397，122.035-122.188(d)，127.008-127.070(d)，129.687，134.071-134.101，143.883，143.976，149.223，155.559，157.170-159.173，159.893。
分析：碳谱中除去溶剂CDCl3外共有20个峰，根据DEPT谱图（附图6）可知碳谱中伯碳1个，仲碳5个，叔碳6个，季碳8个。样品结构分子式C22H24ClFN4O3有22个碳，由于吗啉环上四个碳两两化学等价，在碳谱中表现为两种碳，所以碳谱中峰个数与结构中碳个数相符。
质谱（AGILENT1100LC/MS质谱仪，溶剂甲醇，ESI(+)70V，见附图7）
448.1[M+H]+
分析：从质谱ESI(+)结果[M+H]+的m/z为448.1，可以推测样品分子量为447与C22H23ClFN3O4理论分子量相符，且符合奇氮原子奇分子量的氮规则。
Claims (1)
1.一种制备吉非替尼相关的新杂质的方法，其中所述的新杂质为3-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(式I化合物)，其特征在于，该方法是定向合成法，是将7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(式IV化合物)和3-氯-4-氟-1-碘苯，在有机强碱的存在下，反应合成式I化合物，如下所示：
该方法具体包括如下步骤：
（1）将7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(式IV化合物)溶于无水四氢呋喃或者无水DMF中，冷却降温至约-78℃，缓慢加入有机强碱的溶液或者固体形式，搅拌下缓慢升温至-40～-30℃，反应2～3h；其中，“有机强碱的溶液或者固体形式”，具体选用的是：叔丁醇钾，叔丁醇钠，二异丙基氨基锂，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）其中一种的无水四氢呋喃溶液，或者正丁基锂的己烷溶液，或者氢化钠固体粉末；
（2）加入3-氯-4-氟-1-碘苯的无水四氢呋喃溶液，其中，上述的式IV化合物：有机强碱：3-氯-4-氟-1-碘苯的摩尔比为1：4～6：1.3～1.5；加毕，控制温度-40～-30℃继续反应2～3h，缓慢升至-5～0℃继续反应3～4h，再缓慢升至室温反应7～8h，至反应完全；
（3）在反应完全的溶液中加入水和乙酸乙酯，搅拌0.5h，分除水层，有机层用10%柠檬酸溶液洗至中性，再用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入体积比为1:1的乙醇/乙酸乙酯混合溶剂，加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液在温度-5～0℃冷却析晶，收集固体，真空干燥，即得吉非替尼新杂质式I化合物。
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