CN103492384A - 作为trk抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了下式(I)化合物、含有此类化合物的药用组合物以及使用此类化合物治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症与异常或失调的TRK激酶活性有关。
Figure DDA0000400225970000011
其中：A为
Figure DDA0000400225970000012
或
Figure DDA0000400225970000013
X1为CH或N。

Description

作为TRK抑制剂的化合物和组合物
技术领域
本发明涉及蛋白激酶抑制剂以及使用此类化合物的方法。
背景技术
蛋白激酶(PK)是一大组结构式相关的磷酰基转移酶，其具有高度保守的结构和催化功能。蛋白激酶是信号转导通路中酶成分，该通路催化了ATP末端磷酸酯向蛋白的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基羟基的转移，因此根据其磷酸化底物可以将其分为蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。
蛋白激酶在细胞生长和分化的调控中起到了关键作用，其负责控制各种各样的细胞转导过程，其中蛋白激酶是导致生长因子和细胞因子生长的细胞信号的关键介质。正常或突变蛋白激酶的过度表达或不适当的表达在多种疾病和病症的发展中起到了重要的作用，所述疾病和病症包括中枢神经系统疾病(例如阿尔茨海默病)、炎性疾病(例如关节炎)、骨病(例如骨质疏松症)、代谢性疾病(例如糖尿病)、血管增生性疾病(例如血管生成)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)、眼病、心血管疾病、动脉粥样硬化症、癌症、血栓形成、银屑病、再狭窄、精神分裂症、疼痛感、移植排斥和感染性疾病(例如病毒和真菌感染)。
蛋白-酪氨酸激酶的示例包括但不限于Irk、IGFR-1、Syk、Zap-70、Bmx、Btk、CHK(Csk同源激酶)、CSK(C-末端Src激酶)、Itk-1、Src(c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Hck、Yes、Blk、Fgr和Frk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR-1/ErbB-1、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3和ErbB-4)、FAK、FGF1R(也称为FGFR1或FGR-1)、FGF2R(也称为FGR-2)、MET(也称为Met-I或c-MET)、PDGFR(α和β)、Tie-1、Tie-2(也称为Tek-1或Tek)、VEGFR1(也称为FLT-1)、VEGFR2(也称为KDR)、FLT-3、FLT-4、c-KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、TRKB、TRKC、PYK2、ALK(间变性淋巴瘤激酶)、EPHA(1-8)、EPHB(1-6)、RON、Ros、Fes、Fer或EPHB4(也称为EPHB4-1)。
蛋白-丝氨酸/苏氨酸激酶的实例包括但不限于Ark、ATM(1-3)、CamK(1-IV)、CamKK、Chk1和2(检测点激酶)、CKI、CK2、Erk、IKK-I(也称为IKK-α或CHUK)、IKK-2(也称为IKK-β)、Ilk、Jnk(1-3)、LimK(1和2)、MLK3Raf(A、B和C)、CDK(1-10)、PKC(包括所有PKC亚型)、Plk(1-3)、NIK、Pak(1-3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2、GSK3(α和β)、PKA、P38、Erk(1-3)、PKB(包括所有PKB亚型)(也称为AKT-1、AKT-2、AKT-3或AKT3-1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1或Tp1-2(也称为COT)。
发明内容
本文提供了化合物及其药用组合物，它们用作TRKA、TRKB和/或TRKC激酶的抑制剂。本文描述了本发明的各种实施方案。应当理解，每个实施方案中所具体说明的特征可以与其它特征组合以提供其它实施方案。
一方面，本发明提供了式(I)化合物及其可药用的盐、可药用的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单一立体异构体以及立体异构体的混合物：
Figure BDA0000400225960000021
其中：
A为
Figure BDA0000400225960000031
或
Figure BDA0000400225960000032
X1为CH或N；
R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2、-C(O)N(R8)2、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)N(R7)2、-NR7C(O)N(R8)2、-NR7C(O)N(R9)2、-C(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)NH2、-C(O)NR7C(O)N(R7)2或H；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-C(O)N(R7)2、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
或者R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H和C1-C6烷基；
每个R6独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素；
每个R7独立选自H、C1-C6烷基或被1-3个-OH取代的C1-C6烷基；
每个R8独立选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苯基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苄基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂环烷基、未取代的C3-C6环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的C3-C6环烷基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂芳基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂芳基；
每个R9为C1-C6烷基，并且与它们所连接的N原子一起形成未取代的5-6元杂环烷基或被1-3个独立选自R6的基团取代的5-6元杂环烷基；
m为0、1、2、3或4；并且
n为0、1或2。
在某些实施方案中，此类式(I)化合物：
A为
Figure BDA0000400225960000041
或
Figure BDA0000400225960000042
X1为CH或N；
R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2、-C(O)N(R8)2、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)N(R7)2、-NR7C(O)N(R8)2、-NR7C(O)N(R9)2；-C(O)OR7-、-NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)NH2、-C(O)NR7C(O)N(R7)2或H；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H和C1-C6烷基；
每个R6独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素；
每个R7独立选自H、C1-C6烷基或被1-3个-OH取代的C1-C6烷基；
每个R8独立选自H、C1-C6烷基、苯基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苯基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂环烷基、未取代的C3-C6环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的C3-C6环烷基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂芳基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂芳基；
每个R9为C1-C6烷基，并且与它们所连接的N原子一起形成未取代的5-6元杂环烷基或被1-3个独立选自R6的基团取代的5-6元杂环烷基；
m为0、1、2、3或4，并且
n为0、1或2。
在某些实施方案中，此类式(I)化合物为具有式(II)、式(III)或式(IV)结构的化合物：
Figure BDA0000400225960000051
在某些实施方案中，式(I)化合物为具有式(II)结构的化合物：
Figure BDA0000400225960000052
在某些实施方案中，此类式(I)化合物为具有式(II-a)或式(II-b)结构的化合物：
Figure BDA0000400225960000053
在某些实施方案中，此类式(I)化合物为具有式(III-a)或式(III-b)结构的化合物：
Figure BDA0000400225960000061
在某些实施方案中，此类式(I)化合物为具有式(IV-a)或式(IV-b)结构的化合物：
Figure BDA0000400225960000062
在某些实施方案中，此类式(I)化合物为具有式(II-c)结构的化合物：
Figure BDA0000400225960000063
在某些实施方案中，此类式(I)化合物为具有式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)或式(II-k)结构的化合物：
Figure BDA0000400225960000064
Figure BDA0000400225960000071
在此类式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物的某些实施方案中，每个R7独立选自H、甲基和乙基。
在此类式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物的某些实施方案中，每个R4独立选自H、F、-CN、-C(O)NH2、-OCF3、-OCHF2和-OCH2F。
在此类式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物的某些实施方案中，每个R3独立选自H、-CN、-C(O)NH2和F，并且其中每个R2为H。
在此类式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-e)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物的某些实施方案中，每个R3独立选自H和F，并且其中每个R2为H。
在此类式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物的某些实施方案中，R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2或-C(O)OR7。
在此类式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(Ⅳ-b)化合物的某些实施方案中，R1为-C(O)NH2。
在某些实施方案中，式(I)化合物选自5-((2R,4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；(R)-5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸；(R)-5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸；5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；(R)-5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-((2R,4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；
(R)-5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；(R)-5-(2-(3-氨基甲酰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；和(R)-5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺。
在某些实施方案中，式(I)化合物选自5-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-{2-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；N-乙基-5-[(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-[(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-N,N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；N-叔-丁基-5-[(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-[(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4，4-二氟-2-{5-氟-2-[(丙-2-基)氨基甲酰基]苯基}吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-[(2R,4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；5-[(2R,4S)-4-氨基甲酰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；N-{5-[(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}氨基甲酸苄基酯；5-[(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-N-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
{5-[(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}脲；
5-[(2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-[(2R,4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；和(3S,5R)-1-{3-氨基甲酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-5-(3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺。
在某些实施方案中，式(I)化合物为5-((2R,4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺。
在某些实施方案中，式(I)化合物为N-乙基-5-[(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺。
在某些实施方案中，式(I)化合物为5-[(2R,4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯。
在某些实施方案中，式(I)化合物为5-[(2R,4S)-4-氨基甲酰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯。
另一方面，本文提供了药用组合物，它含有治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物以及可药用的载体。
另一方面，本文提供了药用组合物，它含有治疗有效量的式(I)化合物和可药用的载体。
另一方面，本文提供了药用组合物，它含有治疗有效量的在此类式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物的某些实施方案中的化合物和可药用的载体。
在此类药用组合物的某些实施方案中，此类药用组合物制成用于静脉内、口服给药、直肠给药、吸入给药、鼻内给药、局部给药、眼内给药或耳内给药的制剂。在此类药用组合物的某些实施方案中，所述药用组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体制剂、吸入剂、鼻用喷雾溶液、栓剂、溶液剂、乳剂、软膏、滴眼剂或滴耳剂。
另一方面，本发明提供了在此类式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物的某些实施方案中的化合物在生产用于治疗TRK激酶相关疾病或病症的药物中的用途。在此类用途的某些实施方案中，所述疾病或病症为癌症、增生性疾病、疼痛疾病、皮肤病、代谢性疾病、肌肉疾病、神经退行性疾病、神经性疾病、免疫缺陷疾病、免疫介导的疾病、自身免疫性疾病、自身免疫介导的疾病、骨病、炎性疾病、纤维化、眼睛疾病、传染性疾病、病毒性疾病、创伤修复、呼吸道疾病、肺部疾病、肾病、肾脏疾病、肝病、心血管疾病、血管病、心脏病、细胞死亡和增生性炎性疾病(hyperplasiaan inflammatory disease)。在此类用途的某些实施方案中，所述疾病或病症为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多重硬化症、淋巴瘤、转移、间变性大细胞淋巴瘤、骨肉瘤、纤维瘤、黑素瘤、乳癌、肾癌、脑癌、前列腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元癌、成神经细胞瘤、肺癌、子宫癌、胃肠癌、HIV或狼疮。在此类用途的某些实施方案中，所述疾病或病症为乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
另一方面，本文提供了式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物在生产用于治疗TRK激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。在此类用途某些实施方案中，所述疾病或病症为癌症、增生性疾病、疼痛疾病、皮肤病、代谢性疾病、肌肉疾病、神经退行性疾病、神经性疾病、免疫缺陷疾病、免疫介导的疾病、自身免疫性疾病、自身免疫介导的疾病、骨病、炎性疾病、纤维化、眼睛疾病、传染性疾病、病毒性疾病、创伤修复、呼吸道疾病、肺部疾病、肾病、肾脏疾病、肝病、心血管疾病、血管病、心脏病、细胞死亡和增生性炎性疾病。在此类用途的某些实施方案中，所述疾病或病症为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多重硬化症、淋巴瘤、转移、间变性大细胞淋巴瘤、骨肉瘤、纤维瘤、黑素瘤、乳癌、肾癌、脑癌、前列腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元癌、成神经细胞瘤、肺癌、子宫癌、胃肠癌、HIV或狼疮。在此类用途的某些实施方案中，所述疾病或病症为乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
另一方面，本文提供了式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物在生产用于治疗TRK介导的相关疾病或病症的药物中的用途，其中疾病或病症为乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
另一方面，本文提供了用于在患者中治疗TRK介导的相关疾病或病症的药物，其中所述药物含有治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物。在此类药物的某些实施方案中，所述疾病或病症为癌症、增生性疾病、疼痛疾病、皮肤病、代谢性疾病、肌肉疾病、神经退行性疾病、神经性疾病、免疫缺陷疾病、免疫介导的疾病、自身免疫性疾病、自身免疫介导的疾病、骨病、炎性疾病、纤维化、眼睛疾病、传染性疾病、病毒性疾病、创伤修复、呼吸道疾病、肺部疾病、肾病、肾脏疾病、肝病、心血管疾病、血管病、心脏病、细胞死亡和增生性炎性疾病。在此类药物的某些实施方案中，所述疾病或病症为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多重硬化症、淋巴瘤、转移、间变性大细胞淋巴瘤、骨肉瘤、纤维瘤、黑素瘤、乳癌、肾癌、脑癌、前列腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元癌、成神经细胞瘤、肺癌、子宫癌、胃肠癌、HIV或狼疮。在此类药物的某些实施方案中，所述疾病或病症为乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
另一方面，本文提供了抑制TRK激酶的方法，该方法包括给予需要的系统或个体治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物或其可药用的盐或其药用组合物。
另一方面，本文提供了治疗TRK激酶介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要的系统或个体治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物或其可药用的盐或其药用组合物，其中所述疾病或病症选自癌症、疼痛、恶病质、增生性疾病、疼痛疾病、皮肤病、代谢性疾病、肌肉疾病、神经退行性疾病、神经性疾病、免疫缺陷疾病、免疫介导的疾病、自身免疫性疾病、自身免疫介导的疾病、骨病、炎性疾病、纤维化、眼睛疾病、传染性疾病、病毒性疾病、创伤修复、呼吸道疾病、肺部疾病、肾病、肾脏疾病、肝病、心血管疾病、血管病、心脏病、细胞死亡和增生性炎性疾病，其中所述化合物为式(I)化合物。在此类方法的某些实施方案中，所述疾病为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多重硬化症、淋巴瘤、转移、间变性大细胞淋巴瘤、骨肉瘤、纤维瘤、黑素瘤、乳癌、肾癌、脑癌、前列腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元癌、成神经细胞瘤、肺癌、子宫癌、胃肠癌、HIV、狼疮、结肠癌或乳头状甲状腺癌。在此类方法的某些实施方案中，所述疾病或病症为乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
另一方面，本文提供了治疗TRK激酶介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要的系统或个体治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物或其可药用的盐或其药用组合物，其中所述疾病或病症为乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
另一方面，本文提供了治疗细胞增生性疾病的方法，该方法包括给予需要的系统或个体治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物或其可药用的盐或其药用组合物；其中所述细胞增生性疾病为淋巴瘤、转移、间变性大细胞淋巴瘤、骨肉瘤、纤维瘤、黑素瘤、乳癌、肾癌、脑癌、前列腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元癌、成神经细胞瘤、肺癌、子宫癌或胃肠癌。在此类方法的某些实施方案中，所述细胞增生性疾病为间变性大细胞淋巴瘤、胰腺癌、卵巢癌和肺癌。
另一方面，本文提供了式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物，用于治疗与TRK激酶活性有关的疾病，其中所述疾病选自癌症、疼痛、恶病质、增生性疾病、疼痛疾病、皮肤病、代谢性疾病、肌肉疾病、神经退行性疾病、神经性疾病、免疫缺陷疾病、免疫介导的疾病、自身免疫性疾病、自身免疫介导的疾病、骨病、炎性疾病、纤维化、眼睛疾病、传染性疾病、病毒性疾病、创伤修复、呼吸道疾病、肺部疾病、肾病、肾脏疾病、肝病、心血管疾病、血管病、心脏病、细胞死亡和增生性炎性疾病。在某些实施方案中，所述疾病为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多重硬化症、淋巴瘤、转移、间变性大细胞淋巴瘤、骨肉瘤、纤维瘤、黑素瘤、乳癌、肾癌、脑癌、前列腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元癌、成神经细胞瘤、肺癌、子宫癌、胃肠癌、HIV、狼疮、结肠癌或乳头状甲状腺癌。在某些实施方案中，所述疾病为乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
另一方面，本文提供了式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)、式(II-k)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或式(IV-b)化合物，用于治疗与TRK激酶活性有关的疾病，其中所述疾病选自乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎和哮喘。
另一方面，本文提供了式(A)化合物或其可药用的盐：
Figure BDA0000400225960000141
其中：
X1为CH或N；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-C(O)N(R7)2、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
或者R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H；
R10为H或胺保护基团，并且
n为0、1或2。
在此类式(A)化合物的某些实施方案中，式(A)化合物为式(B)化合物：
Figure BDA0000400225960000151
其中：
X1为CH或N；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
R10为H或胺保护基团，并且
n为0、1或2。
在此类式(B)化合物的某些实施方案中，式(B)化合物为：
Figure BDA0000400225960000152
另一方面，本文提供了式(II)化合物或其可药用的盐：
Figure BDA0000400225960000161
所述化合物通过下列方法制备：
在催化剂的存在下，使得式A的胺：
Figure BDA0000400225960000162
与式C的化合物偶合：
Figure BDA0000400225960000163
其中：
X1为CH或N；
X2为I、Br或Cl；
R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2、-C(O)N(R8)2、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)N(R7)2、-NR7C(O)N(R8)2、-NR7C(O)N(R9)2；-C(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)NH2、-C(O)NR7C(O)N(R7)2或H；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-C(O)N(R7)2、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
或者R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H；
每个R6独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素；
每个R7独立选自H、C1-C6烷基或被1-3个-OH取代的C1-C6烷基；
每个R8独立选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苯基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苄基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂环烷基、未取代的C3-C6环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的C3-C6环烷基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂芳基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂芳基；
每个R9为C1-C6烷基，并且与它们所连接的N原子一起形成未取代的5-6元杂环烷基或被1-3个独立选自R6的基团取代的5-6元杂环烷基；
R10为H；
m为0、1、2、3或4；并且
n为0、1或2。
在此类式(II)化合物的某些实施方案中，式(A)的胺为式(B)化合物：
Figure BDA0000400225960000171
其中：
X1为CH或N；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
R10为H，并且
n为0、1或2。
在此类式(B)化合物的某些实施方案中，式(B)化合物为：
Figure BDA0000400225960000181
发明详述
定义
本文中使用的术语“烷基”是指完全饱和的支链或非支链、直链烃。本文中使用的术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”和“C1-C8烷基”是指含有至少1个并且分别最多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
本文中使用的术语“环烷基”是指饱和的单环环系或饱和的稠合双环环系。本文中使用的术语“C3-C5环烷基”、“C3-C6环烷基”和“C3-C7环烷基”是指其中饱和的环系含有至少3个并且最多5、6或7个碳原子的环烷基。本文中使用的环烷基的非限定性示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
本文中使用的术语“杂芳基”是指具有总共5、6、9或10个环成员的单环或稠合的双环环系，其中至少一个环成员为选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的非限定性示例包括苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并
Figure BDA0000400225960000182
唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮杂
Figure BDA0000400225960000183
基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异
Figure BDA0000400225960000191
唑基、异噻唑基、1，8-(1,5-二氮杂萘基)、唑基、氧杂吲哚基(oxaindolyl)、
Figure BDA0000400225960000193
二唑基、吡唑基、吡咯基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基和四唑基。
本文中使用的术语“杂原子”是指氧原子、硫原子或氮原子。
本文中使用的术语“杂环烷基”是指饱和的或不饱和的非芳族环或环系，例如其为4-、5-、6-或7-元单环；7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系，其含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S也可以任选被氧化为各种氧化态。杂环基团可以在杂原子或碳原子处被连接。杂环基包括稠合环或桥环以及螺环。本文中使用的杂环烷基的非限定性示例包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌嗪基-2-酮、哌啶基、哌啶基-酮、1，3-二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，4-二烷基、1,4-二噻烷基(dithianyl)、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂
Figure BDA0000400225960000195
基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噻烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、环氧庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、二
Figure BDA0000400225960000197
烷基、1，3-二氧戊环基、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷和3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基。
本文中使用的术语“羟基”是指基团-OH。
本文中使用的术语“羟基烷基”是指被一或多个羟基取代的本文所定义的烷基。本文中使用的支链或直链“C1-C6羟基烷基”的非限定性示例包括被一或多个羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正-丁基。
本文中使用的术语与制剂、组合物或成分有关的“可接受的”是指对待治疗个体的一般健康状况没有持续的有害作用。
本文中使用的术语“给药”或“给予”个体化合物是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物。
本发明上下文(特别是权利要求上下文)中使用的术语“一个”、“该”、“所述”和类似的术语应当包括单数和复数形式，除非本文中另有说明或者与上下文的内容有明确的矛盾。
本文中使用的术语“癌症”是指细胞的异常生长，其具有以不受控制的方式增生的趋势，在某些情况下，有转移(扩散)的趋势。癌症的类型包括但不限于实体瘤(例如膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心脏、肾脏、肺肿瘤)、淋巴(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤)或血液肿瘤(例如白血病)。
本文中使用的术语“载体”是指能够促进本文所述化合物进入细胞或组织的化合物或成分。
本文中使用的术语“联合给药”或“组合给药”等是指包括将选定的治疗药物给予单一患者，其应当包括其中所述药物不需要以相同给药途径或同一时间给药的治疗方案。
本文中使用的术语“皮肤病”是指皮肤疾病。此类皮肤病包括但不限于皮肤的增生性或炎性疾病，例如异位性皮炎、皮炎、水泡症、胶原病、接触性皮炎、湿疹、川崎病、红斑痤疮、Sjogren-Larsso综合征和荨麻疹。
本文中使用的术语“稀释剂”是指在传递之前用于稀释本文所述化合物的化合物。稀释剂也可以用于稳定本文所述化合物。
本文中使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指给予的本文所述化合物的量足以将待治疗的疾病或病症的一或多个症状缓解至一定程度。所述结果可以是疾病迹象、症状或原因的减轻和/或缓解，或者可以是任何其它期望的生物学系统的改变。例如，对于治疗用途而言，“有效量”为在临床上能够显著减轻疾病症状所需要的含有本文所公开的化合物的组合物的量。在任何个体病例中，适当的“有效量”可以采用例如剂量递增研究确定。
本文中使用的术语“提高”或“增强”是指增加或延长需要的作用的效能或持续时间。因此，就提高治疗药物的作用而言，术语“提高”是指增加或延长其它治疗药物对系统的效能或持续时间的能力。本文中使用的“提高有效量”是指足以提高其它治疗药物在需要的系统中的作用的量。
本文中使用的术语“纤维化”或“纤维化疾病”是指急性或慢性炎症后的疾病，与细胞和/或胶原蛋白的异常积聚有关，包括但不限于个体器官或组织的纤维化，例如心脏、肾脏、关节、肺或皮肤的纤维化，包括例如先天性肺纤维化和隐源性纤维化肺泡炎。
本文中使用的术语“抑制”是指减轻或抑制指定的症状、病症或疾病，或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。
本文中使用的术语“炎性疾病”是指特征在于具有一或多个下列症状的那些疾病或病症：疼痛(有害物质以及神经刺激所产生的疼痛)、发热(血管舒张产生的发热)、发红(血管舒张以及血流增加导致的皮肤发红)、肿胀(肿瘤，体液过度流入或流出受限导致的)以及功能丧失(机能丧失，可能是部分或全部、暂时或永久丧失)。炎症有多种形式，包括但不限于下列一或多种炎症：急性、粘连性、萎缩性、卡他性、慢性、硬化性、扩散性、浸润性、渗出性、纤维性、局灶性、肉芽肿性、增生性、肥厚性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、实质性、增生性(plastic)、增生性(productive)、增生性(proliferous)、假膜性、化脓性、浆液纤维蛋白性、浆液性、单纯性、特异性、亚急性、化脓性(suppurative)、中毒性、外伤性和/或溃疡性炎症。炎性疾病还包括但不限于那些影响下列组织的炎性疾病：血管(多动脉炎、巨细胞性动脉炎(temporarl arteritis))；关节(关节炎：结晶性、骨-、银屑病性、反应性、类风湿性、Reiter′s)；胃肠道(疾病)；皮肤(皮炎)；或多器官和组织(系统性红斑狼疮)。
本文中使用的术语“有需要的”是指个体有治疗的需要，该个体通过此类治疗可以获得生物学、医学或生活质量方面的益处。
本文中使用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是原子排列和构型不同的不同的化合物。本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指本发明指定化合物可能存在的任何各种立体异构构型，包括几何异构体。应当理解，取代基可以与碳原子的手性中心连接。术语“手性”是指与其镜像分子对具有非重叠性特征的分子，而术语“非手性”是指与其镜像分子对能够重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。对映异构体是彼此镜像不重叠的一对立体异构体。一对对映异构体的1：1混合物为“外消旋”混合物。在适当的时候，该术语用于命名外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子的立体异构体，但是它们不是彼此的镜像。绝对立体化学根据Cahn-lnggold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯对映体时，每个手性碳的立体化学可以指定为R或S。根据它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)，可以将绝对构型未知的拆分化合物指定为(+)或(-)。本文中所述的某些化合物含有一或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，它们可以根据绝对立体化学指定为(R)-或(S)-。
本文中使用的术语“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基用氘表示，则该化合物中每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定氘原子52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
本文中使用的术语“神经退行性疾病”或“神经系统疾病”是指改变脑、脊髓或外周神经系统结构或功能的病症，包括但不限于阿尔茨海默病、脑水肿、脑局部缺血、多重硬化症、神经病、帕金森病、钝击或手术创伤后发现的疾病(包括手术后认知障碍以及脊髓或脑干伤害)以及疾病的神经方面，例如退行性风险疾病和坐骨神经痛。缩略语“CNS”指中枢神经系统(脑和脊髓)疾病。
本文中使用的术语“可药用的”是指不会影响本文中所述化合物的生物学活性或性质的物质，例如载体或稀释剂。此类物质给予个体后不会引发不期望的生物学作用，或者不会与组合物中所含有的任何成分以有害的方式发生相互作用。
本文中使用的术语“可药用的载体”包括任何和所有的溶剂、分散剂、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，它们是本领域技术人员公知的(参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学)，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除了与活性成分不相容的任何常规载体外，其他均可以用于治疗或药用组合物中。
本文中使用的术语“可药用的盐”是指能够保持本发明化合物的生物学效能和特性但不会对其施予的有机体产生明显刺激的盐。
本文中使用的术语“药用组合产品”是指将一种以上的活性成分混合或组合而获得的产品，包括活性成分的固定和非固定组合产品。本文中使用的术语“固定组合产品”是指活性成分(例如式I化合物和组合成分)以单一单位或剂型的形式同时给予患者。本文中使用的术语“非固定组合产品”是指活性成分(例如式I化合物和组合成分)以不同的独立单位同时、共同或按顺序给予患者，没有具体的时间限定，其中所述给药在患者体内提供了2种化合物的治疗有效水平。后者也可以应用于鸡尾酒疗法，例如给予3种或以上的活性成分。
本文中使用的术语“药用组合物”是指本文中所述化合物与其它化学成分的混合物，其它化学成分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂/或赋形剂。
本文中使用的术语“呼吸道疾病”是指影响与呼吸有关的器官的疾病，所述器官例如鼻、咽喉、喉、气管、支气管和肺。呼吸道疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床性哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、二氧化碳换气过度、儿童发作型哮喘、成人发作型哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、激素抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、长年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性的支气管炎或肺气肿)、肺高血压、间质性肺纤维化和/或呼吸道炎症以及囊性纤维化和缺氧。
本文中使用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括可药用的盐。在多种情况下，由于氨基和/或羧基基团或其相似基团的存在，本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。
本文中使用的术语“溶剂化物”是指由本发明的式(I)化合物(包括其可药用的盐)与一或多个溶剂分子形成可变化学计量的分子复合物。此类溶剂分子是那些制药领域中常用的，已知它们对于受体是无害的，例如水、乙醇等。溶剂的非限定性示例为水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
本文中使用的术语“个体”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于灵长类、人类、猩猩、猿猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、犬、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等。非哺乳动物的示例包括但不限于鸟、鱼。在某些实施方案中，所述个体为灵长类。在另一个实施方案中，所述个体为人类。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指与没有接受该量的相应的个体相比，能够引起个体的生物学或医学响应的本文中提供的化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质的活性，或减轻症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进程或预防疾病。在一个非限定性实施方案中，本文中使用的术语“治疗有效量”是指当给予个体时能够有效地发挥下列作用的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或减轻(i)由TRKA、TRKB和/或TRKC介导的，或(ii)与TRKA、TRKB和/或TRKC活性有关的，或(iii)特征在于TRKA、TRKB和/或TRKC的活性(正常或异常)的病症或疾病；或(2)减少或抑制TRKA、TRKB和/或TRKC的活性；或(3)减少或抑制TRKA、TRKB和/或TRKC的表达。在另一个非限定性实施方案中，本文中使用的术语“治疗有效量”是指当给予细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时，能够有效地至少部分降低或抑制TRKA、TRKB和/或TRKC活性或者至少部分减少或抑制TRKA、TRKB和/或TRKC表达的本发明化合物的量。
本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中是指缓解疾病或病症(即减慢或中止或减轻疾病的发展或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种体检参数，包括那些患者自己不能辨别的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或病症，包括机体上的(例如可辨别症状的稳定)、生理学上的(例如身体参数的稳定)或它们两者。在另一个实施方案中，“治疗”是指防止或延迟疾病或病症的发作或发展或进程。
本文中使用的“使用”或“用途”应当包括本文中提供的式(I)化合物在预防和/或治疗本文所述一或多种疾病中的用途、使用的方法或治疗的方法，该方法包括给予需要此类治疗的个体有效量的式(I)化合物(该量能够预防和/或预防本文中所述的一或多种疾病)、用于预防和治疗本文中所述一或多种疾病的药物制剂的制备方法或制备，特别包括将式(I)化合物(作为治疗活性成分)与至少一种可药用的载体材料混合，包括使其适合于在此类治疗中使用(例如加入说明书(例如包装说明书等)、制剂、适当的制备方法、特殊用途的改变形式、用户定制等)，式(I)化合物在此类制备中的用途和/或在本文所述所有其它预防或治疗中的用途。
本文中所述所有方法可以以任何适当的顺序实施，除非本文中另有说明或者与上下文的内容有明确的矛盾。本文中所述任何和所有举例或示例性表述(比如“例如”)的使用应当仅仅是为了更好地阐述本发明，不应当对其它要求保护的本发明的范围加以限定。
本文中所述方法和组合物的其它目的、特性和优点通过下列详述更为清晰。然而应当理解，在表明具体实施方案的时候，详述和具体的实施例仅是用于举例说明。
本文中提供的化合物的名称采用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft
Figure BDA0000400225960000251
)或JChem version5.0.3(ChemAxon)获得。
化合物
本文提供了化合物、其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体，所述化合物是TRKA、TRKB和TRKC激酶活性的抑制剂。本文也提供了治疗与TRKA、TRKB和TRKC激酶活性有关的疾病或病症的化合物、其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体、药用组合物、药用组合产品。本文也提供了治疗与TRKA、TRKB和TRKC激酶活性有关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括给予治疗有效量的本文提供的化合物、其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体以及含有此类可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体的药用组合物。
在某些实施方案中，此类疾病和/或病症包括但不限于癌症、增生性疾病、疼痛、皮肤疾病和/或病症、代谢疾病和/或病症、肌肉疾病和/或病症、神经退行性疾病和/或病症、神经性疾病和/或病症、炎性疾病、纤维化、传染性疾病、呼吸道疾病和/或病症、肺部疾病和/或病症和增生。
此类癌症和增生性疾病包括但不限于造血障碍、造血系统恶性肿瘤、非造血系统恶性肿瘤、良性或恶性肿瘤、头颈肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、神经元癌、成神经细胞瘤、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、子宫癌、结肠癌、直肠癌、结直肠腺瘤、前列腺癌、肾癌、脑癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、人腺样囊性癌、阴道癌、甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、肉瘤、先天性纤维瘤、融骨肉瘤、骨肉瘤、纤维瘤、骨髓瘤、肿瘤向骨转移、先天性中胚叶肾瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、胃肠道间质瘤(GIST)、肥大细胞增多症、成神经细胞瘤、纤维化癌症、肿瘤转移生长、表皮过度增生、银屑病、转移、前列腺增生、瘤形成、上皮样瘤形成、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、乳腺癌、肾母细胞瘤、错构瘤综合征、小脑皮质弥漫性神经节细胞瘤和Bannayan-Zonana综合征。
所述造血障碍包括但不限于骨髓性增生性疾病、血小板增多症、原发性血小板增多症(ET)、血管骨髓组织异生、骨髓纤维化(MF)、骨髓纤维化伴骨髓组织异生(MMM)、慢性的特发性骨髓纤维化(IMF)、红细胞增多症(PV)、血细胞减少症和癌变前骨髓增生异常综合征。
所述恶性血液病包括但不限于白血病、骨髓性白血病、毛细胞白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、造血干细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T-细胞ALL、AML伴骨髓三系病态造血(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、髓性增生性疾病(MPD)、多发性骨髓瘤、(MM)、髓性肉瘤和急性早幼粒细胞白血病(APL)。
所述疼痛疾病包括但不限于癌症相关疼痛、肿瘤转移导致的骨骼疼痛、骨关节炎、内脏疼痛、炎症疼痛和神经疼痛。
此类皮肤疾病和/或病症包括但不限于皮肤的炎性或过敏性疾病、皮炎、湿疹、银屑病、异位性皮炎、脂溢性皮炎(头皮屑、头痂)、尿布疹、漆酚诱导的接触性皮炎、接触性皮炎、红皮病、慢性单纯性苔癣、结节性痒疹、瘙痒、肛门瘙痒、钱币样皮炎、汗疱疹、白糠疹、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、腹膜和真皮下粘连和皮肤的光老化。
所述代谢疾病和/或病症以及饮食障碍包括但不限于肥胖和糖尿病。
所述肌肉疾病和/或病症包括但不限于肌肉萎缩(例如失用)、肌营养不良(例如杜氏肌营养不良症、贝克型肌营养不良症、肢节型肌营养不良症)、少肌症、恶病质、消耗性和面肩肱型肌营养不良症。
所述神经性疾病和/或病症和神经退行性疾病包括但不限于神经功能受损和阿尔茨海默病。
所述炎性疾病和/或病症包括但不限于葡萄膜炎、动脉粥样硬化症、动脉粥样硬化形成、肾小球肾炎、川崎病、炎症反应、多肌炎、关节炎、神经炎、慢性关节炎和骨关节炎。
所述纤维化疾病和/或病症包括但不限于细胞外间质积聚和纤维化、硬皮病、纤维硬化、辐射诱导的纤维化、肾纤维化、肺纤维化和肝纤维化、血色病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位和瘢痕瘤。
所述眼睛/视觉疾病和/或病症包括但不限于增生性玻璃体视网膜病变、眼睛疤痕形成、角膜疤痕形成、眼病、角膜创伤、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季卡他性结膜炎。
所述传染性疾病和/或病症包括但不限于查加斯病。
所述呼吸道疾病和/或病症以及肺部疾病但不限于哮喘、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性(非过敏性)哮喘、外源性(过敏性)哮喘、运动诱发的哮喘、药物诱发的哮喘(包括阿司匹林和NSAID诱发的)和灰尘诱发的哮喘、慢性阻塞性肺部病(COPD)；慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)、慢性阻塞性肺病(COLD)、支气管炎、慢性的支气管炎、急性支气管炎、呼吸困难、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、croupus bronchitis、结核性支气管炎、鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、药物性鼻炎、血管运动性鼻炎、常年性和季节性过敏性鼻炎、神经性鼻炎(花粉病)、炎性或阻塞性呼吸道疾病、肺高血压、急性肺损伤、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺纤维化、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺部疾病、传染性或毒性成分导致的肺部疾病、肺气肿、肺尘病、铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺病、烟草中毒、棉尘肺、急性肺损伤(ALI)、嗜酸粒细胞增多症、单纯性肺嗜酸性粒细胞浸润症、嗜酸性粒细胞肺炎、寄生虫(特别是多细胞动物)感染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括变应性肉芽肿血管炎)、嗜酸性细胞肉芽肿、药物反应引发的影响呼吸道的嗜酸性粒细胞相关疾病、肺高血压、原发性肺高血压(PPH)、继发性肺高血压(SPH)、家族性PPH、偶发性PPH、毛细血管前肺高血压、肺动脉高血压(PAH)、肺动脉高血压、特发性肺高血压、血栓性肺动脉病(TPA)、致丛性肺动脉病、功能分类I-IV肺高血压和与左心室功能不全有关、相关或其继发的肺高血压、左心室功能紊乱、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、心肌病、纵膈纤维化、肺静脉回流异常、肺静脉闭塞疾病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒物例如氟苯丙胺、低氧血症、肺静脉高血压、慢性阻塞性肺部疾病、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、肺泡换气障碍、高原环境下慢性缺氧(chronic exposure to high altitude)、新生儿肺病、肺泡-毛细管发育不良、镰状细胞疾病、其它凝血障碍、慢性血栓性栓塞、结缔组织病、狼疮、血吸虫病、皮肤结节病或肺多发性毛细血管瘤。
上述化合物及其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体为具有式(I)结构的化合物：
Figure BDA0000400225960000291
其中：
A为或
Figure BDA0000400225960000293
X1为CH或N；
R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2、-C(O)N(R8)2、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)N(R7)2、-NR7C(O)N(R8)2、-NR7C(O)N(R9)2；-C(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)NH2、-C(O)NR7C(O)N(R7)2或H；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-C(O)N(R7)2、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
或者R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H和C1-C6烷基；
每个R6独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素；
每个R7独立选自H、C1-C6烷基或被1-3个-OH取代的C1-C6烷基；
每个R8独立选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苯基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苄基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂环烷基、未取代的C3-C6环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的C3-C6环烷基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂芳基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂芳基；
每个R9为C1-C6烷基并且与它们所连接的N原子一起形成未取代的5-6元杂环烷基或被1-3个独立选自R6的基团取代的5-6元杂环烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2。
在某些实施方案中，上述化合物及其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体具有式(I)结构：
A为
Figure BDA0000400225960000301
或
X1为CH或N；
R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2、-C(O)N(R8)2、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)N(R7)2、-NR7C(O)N(R8)2、-NR7C(O)N(R9)2；-C(O)OR7-、-NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)NH2、-C(O)NR7C(O)N(R7)2或H；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
或者R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H和C1-C6烷基；
每个R6独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素；
每个R7独立选自H、C1-C6烷基或被1-3个-OH取代的C1-C6烷基；
每个R8独立选自H、C1-C6烷基、苯基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苯基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂环烷基、未取代的C3-C6环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的C3-C6环烷基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂芳基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂芳基；
每个R9为C1-C6烷基并且与它们所连接的N原子一起形成未取代的5-6元杂环烷基或被1-3个独立选自R6的基团取代的5-6元杂环烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2。
在某些实施方案中，具有式(I)结构的上述化合物及其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体为具有式(II)、式(III)或式(IV)结构的化合物：
Figure BDA0000400225960000311
其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文中所定义。
在某些实施方案中，具有式(I)结构的上述化合物及其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体为具有式(II-a)或式(II-b)结构的化合物：
Figure BDA0000400225960000321
其中n、R1、R2、R3和R4如本文中所定义。
在某些实施方案中，具有式(I)结构的上述化合物及其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体为具有式(III-a)或式(III-b)结构的化合物：
在某些实施方案中，具有式(I)结构的上述化合物及其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体为具有式(IV-a)或式(IV-b)结构的化合物：
在某些实施方案中，具有式(I)结构的上述化合物及其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体为具有式(II-c)结构的化合物：
Figure BDA0000400225960000324
其中R1、R2、R3和R4如本文中所定义。
在某些实施方案中，具有式(I)结构的上述化合物及其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体为具有式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)或式(II-k)结构的化合物：
其中n、R1、R2、R3和R4如本文中所定义。
除非特别说明，本文中使用的术语“本发明化合物”或“本文中提供的化合物”是指式(I)化合物及其亚式(例如，式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)、式(II-d)、式(II-e)、式(II-f)、式(II-g)、式(II-h)、式(II-i)、式(II-j)和式(II-k)化合物)、所述化合物的盐和/或所述化合物的水合物或溶剂化物、盐和/或以及立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)以及天然形成的部分(例如多晶形物、溶剂化物和/或水合物)。
本文中提供的化合物、其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体以及药用组合物也包括其所有适当的同位素变体。本文中给出的任何分子/结构式也应当代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的分子/结构式所表述的结构，但是一或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子所替代。
本发明化合物或其可药用的盐的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但是原子质量不同于自然界中通常存在的原子质量的原子所替代。
可以掺入本发明化合物中的同位素的示例包括但不限于氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、15O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。本发明应当包括本文所定义的各种同位素标记化合物，例如那些其中存在放射性同位素(例如3H和14C)的化合物或非放射性同位素(例如2H和13C)的化合物。所述同位素标记化合物可以用于代谢研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布试验)，或者用于患者的放射治疗。尤其特别的是，18F标记化合物可以特别令人满意地用于PET或SPECT研究。
本文中提供的同位素标记的式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和以及药用组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法，根据本文实施例和制备方法中所述类似工艺，采用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非标记试剂制备。
另外，由于其具有较好的代谢稳定性，采用较重同位素(特别是氘(即2H或D))的取代可以提供一定的治疗上的益处，例如增加体内半衰期或降低剂量需要或者改善治疗指数。应当理解，在本文中氘可以被视为是式(I)化合物的取代基。该较重同位素(特别是氘)的浓度可以根据同位素富集因子定义。
本发明的可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂可以是同位素取代的溶剂，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物(即式(I)化合物)能够与适当的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以根据已知的共结晶形成方法制备自式(I)化合物。所述方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下使得式(I)化合物与共结晶形成剂在溶液中接触，然后分离由此形成的共结晶。适当的共结晶形成剂包括那些描述于WO2004/078163中的形成剂。因此，本发明还提供了含有式(I)化合物的共结晶。
式(I)化合物的制备方法
制备式(I)化合物的通用方法描述于下面的实施例中。在所述反应中，希望存在于终产物中的反应官能团(例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基基团)可以进行保护以避免其不必要地参与反应。常规保护基团可以根据标准实施方法使用(参见，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，JohnWiley and Sons，1991)。
在某些实施方案中，本文中所述式(I)化合物可以通过使得游离碱形式的式(I)化合物与可药用的有机酸或无机酸反应而制备为可药用的酸加成盐。在其它实施方案中，本文中所述的式(I)化合物的可药用的碱加成盐可以通过使得游离酸形式的式(I)化合物与可药用的有机碱或无机碱反应而制备。或者，本文中所述盐形式的式(I)化合物可以采用原料或中间体的盐制备。在某些实施方案中，本文中所述式(I)化合物可以为其它盐形式，包括但不限于草酸盐和三氟乙酸盐。在某些实施方案中，可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
用于形成式(I)化合物的可药用的酸加成盐的可药用的有机酸或无机酸包括但不限于氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、二氯乙酸、马尿酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、羟乙酸、葡萄糖酸、扁桃酸、马来酸、草酸、琥珀酸、脂肪酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸、水杨酸、己酸、苯甲酸、对-氯代-苯甲酸、烟酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸、磺基水杨酸、磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、2-羟基-乙磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸和对-甲苯磺酸。可药用的溶剂化物通常为水合物。
所述式(I)化合物的可药用的酸加成盐包括但不限于氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、丙酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对-甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)、己酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、磺基水杨酸盐、单宁酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和羟萘甲酸盐(xinofoate)。
所述式(I)化合物的可药用的碱加成盐包括但不限于下列物质的盐：铝、铵、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、胆茶碱、二乙醇胺、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇、乙醇胺类、苄基胺类、吡啶、苯乙苄胺、二乙醇胺、4-(2-羟基-乙基)吗啉、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-甲基谷氨酰胺、哌嗪、三乙醇-胺、氨丁三醇和锌。
在某些实施方案中，本文中所述的游离酸或游离碱形式的式(I)化合物可以分别制备自其相应的碱加成盐或酸加成盐。例如，通过采用化学计算量的适当的碱(例如，氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢镁、碳酸氢钾等)处理，可以将式(I)化合物的酸加成盐形式转化为相应的游离碱。例如，通过采用化学计算量的适当的酸(例如盐酸)处理，可以将式(I)化合物的碱加成盐形式转化为相应的游离酸。所述反应通常在水或有机溶剂或它们两者的混合物中进行。通常，如果可行的话，最好采用非水溶媒，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适当的盐的目录可以参考例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学)”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
在某些实施方案中，于0-80℃，在适当的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二氧六环水溶液等)中，通过采用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)处理，本文中所述的未氧化形式的式(I)化合物可以制备自式(I)化合物的N-氧化物。
另外，本发明的式(I)化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包含用于其结晶的其它溶剂。本发明的式(I)化合物由于自身特性可以或者通过设计可以与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明应当包括溶剂化物和非溶剂化物两种形式。
在某些实施方案中，本文中所述的式(I)化合物可以制备为或者形成为溶剂化物(例如水合物)。在某些实施方案中，式(I)化合物的水合物可以通过重结晶采用有机溶剂(例如二噁英、四氢呋喃或甲醇)制备自水/有机溶剂混合物。
本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)由于自身特性可以或者通过设计可以形成多晶型物。
根据选择的原料和工艺方法，式(I)化合物可以是可能存在的异构体形式之一，或者是其异构体混合物的形式，例如根据不对称碳原子的数目，可以是纯光学异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物，或者几何(顺式或反式)异构体。本发明应当包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。
因此，本文中使用的本发明化合物可以是下列可能存在的形式之一：异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
本文提供的式(I)化合物的任何不对称原子(例如碳原子等)可以存在于外消旋或对映体富集的混合物中，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型。在某些实施方案中，在(R)-或(S)-构型中每个不对称原子具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物可以制备为外消旋混合物。在某些实施方案中，本文中所述的式(I)化合物可以制备为其单一立体异构体。
任何获得的异构体混合物可以根据其组成成分的物理化学性质的不同分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱方法和/或分步结晶的方法分离。任何获得的终产物或中间体的外消旋物根据已知的方法拆分为光学异构体，例如通过分离采用光学活性的酸或碱获得的其非对映体盐，释放出光学活性的酸性或碱性化合物。尤为特别的是，碱性部分可以用于将本发明化合物拆分为光学对映体，例如通过盐的分步结晶方法拆分，所述盐采用光学活性的酸形成，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱方法拆分，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)方法。
光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分。在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物可以制备为外消旋混合物，其单一立体异构体可以采用手性色谱方法获得，包括但不限于手性色谱方法。在其它实施方案中，通过使得化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分试剂反应，形成一对非对映异构体化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映体，可以将本文中所述的式(I)化合物制备为其单一立体异构体。在某些实施方案中，对映体的拆分可以采用式(I)化合物的共价非对映异构体衍生物进行，或者通过采用易于分离的复合物(例如结晶的非对映异构体盐)进行。
非对映异构体具有不同的物理特征(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，利用这些不同可以容易地对其进行分离。在某些实施方案中，非对映异构体可以通过色谱法分离，或者根据溶解度的不同通过分离/拆分技术分离。然后通过不会产生外消旋作用的任何实用的方法，可以回收光学纯的对映体以及拆分试剂。适用于自其外消旋混合物中拆分化合物立体异构体的技术的更详细的描述可以参考Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“对映体、外消旋体及拆分(Enantiomers，Racematesand Resolutions)，”John Wiley and Sons，Inc.，1981。
式(I)化合物可以是基本上纯的形式。在某些实施方案中，式(I)化合物为至少60％的纯度。在某些实施方案中，式(I)化合物为至少75％的纯度。在某些实施方案中，式(I)化合物为85％的纯度。在某些实施方案中，式(I)化合物为至少98％的纯度(％为重量百分比)。
如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以存在顺式-(Z)-或反式-(E)-形式。
在某些实施方案中，本文中所述的式(I)化合物可以采用本领域技术人员公知的方法制备为被保护的衍生物。在本文中，除非上下文中另有说明，只有不是本发明化合物特别要求的终产物的组成成分的易于除去的基团才被称为“保护基团”。此类保护基团对官能团的保护、保护基团自身以及其裂解反应描述于例如下列标准参考著作：例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in OrganicChemistry)”，Plenum Press，London and New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”，第三版，Wiley，New York 1999；“肽类(The Peptides)”；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and NewYork 1981；“有机化学方法(Methoden der organischen Chemie)”，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“
Figure BDA0000400225960000401
Peptide，Proteine(氨基酸，肽，蛋白质)”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach,和Basel1982；Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharideund Derivate(糖化学：单糖及衍生物)”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974。保护基团的特征是通过例如溶剂分解、还原、光解或生理条件下(例如通过酶的裂解)可以容易地除去(即不会发生不需要的副反应)。适用于保护基团的产生及其除去的技术的详述可以参考T.W.Greene，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)，”第3版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。
在某些实施方案中，具有至少一个盐形成基团的本发明的式(I)化合物的盐可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以通过例如采用下列物质处理化合物而形成：金属化合物，例如适当的有机羧酸的碱金属盐，如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或碳酸氢钠或钾；相应的钙化合物或者氨或适当的有机胺，优选采用的盐形成试剂为化学计算量或稍微过量。本发明化合物的酸加成盐可以根据常规方法通过例如采用酸或适当的阴离子交换试剂处理化合物而获得。含有酸性和碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基基团)的本发明化合物的内盐可以通过如下方法形成：例如，采用例如弱碱将盐(例如酸加成盐)中和至等电点，或者采用离子交换剂处理。
盐可以根据本领域技术人员公知的方法转化为游离化合物。金属和铵盐可以通过例如采用适当的酸处理而转化；酸加成盐可以通过例如采用适当的碱性试剂处理而转化。
根据本发明可获得的异构体混合物可以根据本领域技术人员已知的方法分离为单一异构体；非对映异构体可以通过例如如下方法分离：在多相溶剂混合物之间的分配方法，重结晶方法和/或色谱分离方法(例如硅胶色谱)，或者通过例如在反相柱上的中压液相色谱方法；外消旋体可以通过例如下列方法分离：采用光学纯的盐形成试剂形成盐并分离由此获得的非对映异构体混合物，例如通过分步结晶的方法，或通过采用光学活性柱填料的色谱方法。
中间体和终产物可以根据标准方法处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配方法、(重)结晶方法等。
下列通常适用于本文上下文中所述的所有工艺方法。
所有上述工艺步骤可以在本领域技术人员众所周知的反应条件下进行，包括那些特别说明的条件：在无或通常有溶剂或稀释剂存在下，包括例如对使用的并且溶解它们的试剂是惰性的溶剂或稀释剂；无或有催化剂、缩合剂或中和剂存在，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，如H+型，这取决于反应和/或待还原的反应物的性质；低温、常温或高温，例如温度范围约-100℃至约190℃，包括例如约-80℃至约150℃，如-80℃至-60℃、于室温下、-20至40℃或于回流温度下；在大气压下或密闭容器中，处于适当的压力下；和/或在惰性环境中，例如在氩气或氮气环境中。
在反应的所有阶段，形成的异构体混合物均可以分离为单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为任何需要的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体的混合物。
除非工艺的描述中另有说明，可以自那些适合于任何特定反应的溶剂中选择的溶剂包括那些特别指明的溶剂，或者例如水；酯类，例如低级烷基-低级烷酸酯，如乙酸乙酯；醚类，例如脂肪族醚类，如乙醚；或环醚类，例如四氢呋喃或二氧六环；液体芳族烃类，例如苯或甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，例如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，例如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，例如低级烷酸酐类，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。所述溶剂混合物也可以用于处理步骤，例如色谱或分配中。
化合物(包括其盐)也可以以水合物的形式获得，或者其结晶可以例如包含用于结晶的溶剂。可以存在不同的结晶类型。
本发明还涉及其中在工艺的任何阶段作为中间体获得的化合物用作原料并继续进行剩余的工艺步骤的那些类型的工艺，或者其中原料在反应条件下形成或以衍生物的形式使用，例如以被保护的形式或盐的形式，或者根据本发明方法获得的化合物在工艺条件下产生并进一步在位处理。
用于合成本发明化合物的所有原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均可以获自商业，或可以根据本领域技术人员公知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版，1952，有机合成方法(Methodsof Organic Synthesis)，Thieme，第21卷)。
本发明的式(I)化合物可以通过本文中所述方法以及实施例中所述方法制备。用于制备本文中所述式(I)化合物或用于制备式(I)化合物的中间体的合成工艺流程的非限定性示例表述于反应流程(I)-(XVI)中，其中m、n、A、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如本文所定义。
反应流程(I)描述了在碱、钯催化剂和配体存在下、在适当的溶剂中通过胺中间体与卤化物中间体的偶合反应合成某些式(I)化合物。例如，所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，所述配体为双二苯基膦(xantphos)，所述碱为Cs2CO3，所述溶剂为1,4-二氧六环。
反应流程(II)描述了在碱、钯催化剂和配体存在下、在适当的溶剂中通过胺中间体与卤化物中间体的偶合反应合成某些式(I)化合物。例如，所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，所述配体为双二苯基膦，所述碱为Cs2CO3，所述溶剂为1，4-二氧六环。
Figure BDA0000400225960000422
Figure BDA0000400225960000431
反应流程(III)描述了通过胺中间体与卤化物中间体的偶合反应合成某些式(I)化合物，其中R1为被保护的酰胺。该偶合反应在碱、钯催化剂和配体存在下、在适当的溶剂中进行。所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，所述配体为双二苯基膦，所述碱为Cs2CO3，所述溶剂为1，4-二氧六环。
Figure BDA0000400225960000432
反应流程(IV)描述了通过胺中间体与卤化物中间体的偶合反应合成某些式(I)化合物，其中R1为被保护的酰胺。该偶合反应在碱、钯催化剂和配体存在下、在适当的溶剂中进行。所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，所述配体为双二苯基膦，所述碱为Cs2CO3，所述溶剂为1，4-二氧六环。
反应流程(V)描述了将被保护的酰胺脱保护获得式(I)化合物，其中R1为酰胺。例如，脱保护在三氟乙酸和二氯甲烷存在下进行。
Figure BDA0000400225960000441
反应流程(VI)描述了通过将其中R1为酯部分的式(I)化合物转化为羧酸部分并随后将羧酸转化为酰胺而合成某些式(I)化合物。例如，所述羧酸在碱和适当的溶剂存在下通过酯的水解而形成。例如，所述碱为LiOH，所述溶剂为THF、甲醇和水的混合物。例如，所述酰胺在氢氧化铵、HATU、DIEA和DMF存在下由羧酸形成。
本发明化合物和中间体也可以根据本领域技术人员众所周知的方法彼此转化。
反应流程(VII)描述了用于获得某些式(I)化合物的某些胺中间体的合成，其中每个R2为H，每个R5为H，每个R3独立为H或F。使用的试剂的非限定性示例如反应流程(VII)所示。
Figure BDA0000400225960000443
Figure BDA0000400225960000451
反应流程(VIII)描述了用于获得某些式(I)化合物的胺中间体的合成，其中每个R2为H，每个R5为H，每个R3为F。使用的试剂的非限定性示例如反应流程(VIII)所示。
Figure BDA0000400225960000452
反应流程(IX)描述了用于获得某些式(I)化合物的某些胺中间体的合成，其中每个R2为H，每个R5为H，每个R3独立为H或F。使用的试剂的非限定性示例如反应流程(IX)所示。
Figure BDA0000400225960000461
反应流程(X)描述了用于获得某些式(I)化合物的特定胺中间体的合成，其中每个R2为H，每个R5为H，n为2，每个R4独立为CN或F，每个R3独立为H或F。使用的试剂的非限定性示例如反应流程(X)所示。
Figure BDA0000400225960000462
反应流程(XI)描述了用于获得式(I)化合物的特定胺中间体的另一种合成方法，其中每个R2为H，每个R5为H，n为2，每个R4独立为CN或F，每个R3独立为H或F。使用的试剂的非限定性示例如反应流程(XI)所示。
Figure BDA0000400225960000463
Figure BDA0000400225960000471
反应流程(XII)描述了用于获得某些式(I)化合物的某些胺中间体的合成，其中每个R2为H，每个R5为H，每个R3独立为H或F。使用的试剂的非限定性示例如反应流程(XII)所示。
Figure BDA0000400225960000472
反应流程(XIII)描述了用于获得式(I)化合物的卤代吡唑并吡啶中间体的合成。使用的试剂的非限定性示例如反应流程(XIII)所示。
Figure BDA0000400225960000481
反应流程(XIV)描述了在碱、钯催化剂和配体存在下、在适当的溶剂中通过胺中间体与卤代吡唑并吡啶中间体的偶合反应合成某些式(I)化合物。所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，所述配体为双二苯基膦，所述碱为Cs2CO3，所述溶剂为1，4-二氧六环。
Figure BDA0000400225960000482
反应流程(XV)描述了在碱、钯催化剂和配体存在下、在适当的溶剂中通过胺中间体与卤化物中间体的偶合反应合成某些式(I)化合物。所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，所述配体为双二苯基膦，所述碱为Cs2CO3，所述溶剂为1，4-二氧六环。
Figure BDA0000400225960000491
反应流程(XVI)描述了通过胺中间体与卤化物中间体的偶合反应合成某些式(I)化合物，其中R1为被保护的酰胺。所述偶合反应在碱、钯催化剂和配体存在下、在适当的溶剂中进行。例如，所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，所述配体为双二苯基膦，所述碱为Cs2CO3，所述溶剂为1，4-二氧六环。
Figure BDA0000400225960000492
在式(I)化合物的某些实施方案中，式(II)化合物或其可药用的盐：
Figure BDA0000400225960000493
可以通过下列反应制备：
在催化剂存在下，使得式A的胺：
Figure BDA0000400225960000501
与式C化合物进行偶合反应：
Figure BDA0000400225960000502
其中：
X1为CH或N；
X2为I、Br或Cl；
R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2、-C(O)N(R8)2、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)N(R7)2、-NR7C(O)N(R8)2、-NR7C(O)N(R9)2；-C(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)NH2、-C(O)NR7C(O)N(R7)2或H；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-C(O)N(R7)2、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
或者R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4为独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H；
每个R6独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素；
每个R7独立选自H、C1-C6烷基或被1-3个-OH取代的C1-C6烷基；
每个R8独立选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苯基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苄基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂环烷基、未取代的C3-C6环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的C3-C6环烷基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂芳基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂芳基；
每个R9为C1-C6烷基并且与它们所连接的N原子一起形成未取代的5-6元杂环烷基或被1-3个独立选自R6的基团取代的5-6元杂环烷基；
R10为H；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1或2。
在某些实施方案中，用于制备式(II)化合物的式(A)胺为式(B)化合物：
Figure BDA0000400225960000511
其中：
X1为CH或N；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
R10为H；和
n为0、1或2。
在某些实施方案中，式(B)化合物为
Figure BDA0000400225960000521
本文也提供了式(A)化合物或其可药用的盐：
Figure BDA0000400225960000522
其中：
X1为CH或N；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-C(O)N(R7)2、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
或者R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H；
R10为H或胺保护基团；和
n为0、1或2。
在此类式(A)化合物的某些实施方案中，式(A)化合物为式(B)化合物：
Figure BDA0000400225960000531
其中：
X1为CH或N；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
R10为H或胺保护基团，和
n为0、1或2。
在此类式(B)化合物的某些实施方案中，式(B)化合物为：
Figure BDA0000400225960000532
本发明还包括现行方法的任何变通方法，其中在其任何阶段获得的中间体产物可以用作原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下在位形成，或者其中反应成分以其盐或光学纯的形式使用。
药理和用途
蛋白激酶(PTK)在多种细胞过程的调节中以及对细胞功能的控制中起到了关键性作用。蛋白激酶促进并调节磷酸化过程，该激酶共价连接到对各种细胞外信号有响应的靶点蛋白或脂质的磷酸酯基团。此类刺激的示例包括激素、神经递质、生长因子和分化因子、细胞周期事件、环境压力和营养压力。细胞外刺激可能会影响与下列有关的一或多种细胞响应：细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子激活、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成控制以及细胞周期调节。
多种疾病与由蛋白激酶介导事件所引发的异常细胞响应有关。这些疾病包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、呼吸道疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。
蛋白-酪氨酸激酶的示例包括但不限于：
酪氨酸激酶，例如Irk、IGFR-1、Zap-70、Bmx、Btk、CHK(Csk司源激酶)、CSK(C-末端Src激酶)、Itk-1、Src(c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、Fgr和Frk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR-1/ErbB-1、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3和ErbB-4)、FAK、FGF1R(也称为FGFR1或FGR-1)、FGF2R(也称为FGR-2)、MET(也称为Met-I或c-MET)、PDGFR(α和β)、Tie-1、Tie-2(也称为Tek-1或Tek)、VEGFR1(也称为FLT-1)、c-FMS、VEGFR2(也称为KDR)、FLT-3、FLT-4、c-KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、Ros、TRKA、TRKB、TRKC、PYK2、ALK(间变性淋巴瘤激酶)、EPHA(1-8)、EPHB(1-6)、RON、Fes、Fer或EPHB4(也称为EPHB4-1)；和
丝氨酸/苏氨酸激酶，例如Aurora、c-RAF、SGK、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)、SAPK2α、SAPK2β、Ark、ATM(1-3)、CamK(1-IV)、CamKK、Chk1和2(检测点激酶)、CKI、CK2、Erk、IKK-I(也称为IKK-α或CHUK)、IKK-2(也称为IKK-β)、Ilk、Jnk(1-3)、LimK(1和2)、MLK3、Raf(A、B和C)、CDK(1-10)、PKC(包括所有PKC亚型)、Plk(1-3)、NIK、Pak(1-3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2、GSK3(α和β)、PKA、P38、Erk(1-3)、PKB(包括所有PKB亚型)(也称为AKT-1、AKT-2、AKT-3或AKT3-1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1和Tp1-2(也称为COT)。
磷酸化作用能够调节或控制各种细胞过程，例如增殖、生长、分化、代谢、凋亡、运动、转录、转译和其它信号过程。在多种疾病状态中都能够观察到异常或过度的PTK活性，包括但不限于良性和恶性增生性疾病、免疫系统的不当激活导致的疾病和神经系统的不当激活导致的疾病。具体的疾病和病症包括但不限于自身免疫疾病、移植排斥反应、移植物抗宿主疾病、糖尿病性视网膜病、老年性黄斑变性导致的脉络膜新血管形成、银屑病、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节炎中的滑液关节翳浸润(synovial pannus invasion)、多重硬化症、重症肌无力、肥胖、糖尿病、糖尿病性血管病、早产儿视网膜病、婴儿血管瘤、非小细胞肺癌、膀胱和头颈癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、胃和胰腺癌、银屑病、纤维化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化症、再狭窄、自身免疫疾病、过敏、呼吸道疾病、哮喘、移植排斥、炎症、血栓形成、视网膜血管增生、炎性肠病、克隆病、溃疡性结肠炎、骨病、移植器官或骨髓移植排斥、狼疮、慢性胰腺炎、恶病质、感染性休克、纤维增生性和分化性皮肤疾病或病症、中枢神经疾病、神经退行性疾病、与神经损伤相关的疾病或病症和脑或脊髓损伤继发的轴突退化、急性或慢性癌症、眼病、病毒感染、心脏病、肺病或肾病和支气管炎。
酪氨酸激酶在广义上可以分类为受体型(具有细胞外、跨膜和细胞内域)或非受体型(全部是细胞内)蛋白酪氨酸激酶。多种此类激酶的不适当或不受控激活(异常的蛋白酪氨酸激酶活性)，例如过度表达或突变，导致失控的细胞生长。已经发现多种此类酪氨酸激酶(无论是受体或非受体酪氨酸激酶)参与到与多种致病条件有关的细胞信号通路中，包括但不限于免疫调节、炎性或增生性疾病，例如癌症。
本发明化合物为TrkA、TrkB和/或TrkC的抑制剂，因此本文提供的化合物和药用组合物可以用于治疗其中此类激酶促进了与此类激酶有关的疾病或病症的病理学和/症候学的疾病或病症。此类疾病或病症包括但不限于癌症、疼痛、恶病质、增生性疾病、疼痛疾病、皮肤病、代谢性疾病、肌肉疾病、神经退行性疾病和/或病症、神经性疾病和/或病症、炎性疾病、纤维化、传染性疾病、呼吸道疾病、肺部疾病和增生性炎性疾病，其中所述化合物为式(I)化合物。在某些实施方案中，所述疾病为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、皮炎、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、淋巴瘤、转移、间变性大细胞淋巴瘤、骨肉瘤、纤维瘤、黑素瘤、乳癌、肾癌、脑癌、前列腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元癌、成神经细胞瘤、肺癌、子宫癌、胃肠癌、结肠癌或乳头状甲状腺癌。
受体酪氨酸激酶(RTKs)
受体酪氨酸激酶(RTKs)包括具有不同生物学活性的跨膜受体家族。已经鉴定了多种不同的RTK亚族，包括但不限于ALK受体家族、EGF受体家族、胰岛素受体家族、PDGF受体家族、FGF受体家族、VEGF受体家族、HGF受体家族、Trk受体家族、EPH受体家族、AXL受体家族、LTK受体家族、TIE受体家族、ROR受体家族、DDR受体家族、RET受体家族、KLG受体家族、RYK受体家族和MuSK受体家族。
受体酪氨酸激酶不仅是正常细胞过程的关键调节剂，而且在多种类型癌症的发展和进程中也起到了关键作用。受体酪氨酸激酶(RTK)家族包括对于各种细胞类型的生长和分化起到至关重要作用的受体。RTK介导的信号转导的内在功能通过与特定的生长因子(配体)的细胞外相互作用而引发的，通常伴随随后的受体二聚化、内源性蛋白酪氨酸激酶活性的刺激以及受体的反式磷酸化。从而产生了细胞内信号转导分子的结合位点，导致了具有一系列细胞质信号分子的复合物的形成，这些信号分子能够促进适当的细胞响应(例如细胞分裂、分化、代谢效应)以及细胞外微环境的改变。
原肌球蛋白-受体-激酶(Trk)家族
Trk家族受体酪氨酸激酶(NTRK基因)，TrkA(NTRK1)、TrkB(NTRK2)和TrkC(NTRK3)，是能够调节神经营养因子家族的肽激素的生物学作用的信号受体。Trk受体是膜结合受体，它们可以通过多个信号级联控制神经元的生长和生存以及肿瘤细胞的分化、迁移和转移。生长因子中的神经营养因子包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和两种神经营养因子(NT)(NT-3和NT-4)。神经营养因子对于神经系统的功能是非常重要的，通过神经营养因子的结合而导致的Trk受体的激活导致信号级联的激活，从而有助于细胞的存活和其它功能性调节。每种类型的神经营养因子对其相应的Trk受体具有不同的亲和力，当与神经营养因子结合时，Trk受体自身磷酸化并且使得MAPK通路的成员磷酸化。由这些不同类型受体所引发的信号的差异对于各种不同的生物学响应的产生是非常重要的。
Trk家族激酶受体促进了肿瘤形成，能够控制肿瘤细胞生长和存活以及分化、迁移和转移。通过上调受体、其配体(NGF、BDNF、NT-3和NT-4)或同时上调它们两者，Trk受体与癌症的发展和进程有关。在多种情况下，高Trk表达与肿瘤的侵略行为、不良预后以及转移有关。因此，与Trk受体相关的疾病和病症是由下列原因造成的：1)Trk受体在通常不表达该受体的细胞中的表达；2)通常不表达该受体的细胞表达了该Trk受体；3)Trk受体表达的增加导致不需要的细胞增殖；4)Trk受体表达的增加导致粘附非依赖性细胞的存活；5)突变导致Trk受体的构成性激活；6)由于异常高量的Trk受体或者Trk受体的突变导致的Trk受体的过度刺激；和/或7)由于异常高量的Trk受体或者Trk受体的突变导致的异常高量的Trk受体活性。
在多种类型的癌症中已经发现了与表达TrkB和TrkC的基因有关的基因异常，即点突变和染色体重排。在鉴定酪氨酸激酶中点突变的大范围蛋白激酶组方法(kinome-wide approach)中，在结直肠癌患者的细胞系和原始样本中发现了表达TrkB和TrkC的基因突变。另外，在多种不同类型肿瘤中发现了与表达TrkA和TrkB的基因有关的染色体易位。与表达TrkA的基因有关的基因重排和一系列不同的融合对(fusionpartners)(TPM3，TPR，TFG)是部分乳突状甲状腺癌的标志。另外，分泌性乳腺癌(secretary breast cancer)、婴儿纤维瘤和先天性中胚层肾瘤已经显示与染色体重排t(12；15)有关，该重排能够产生ETV6-NTRK3融合基因，从而在多种不同的细胞系中导致构成性激酶激活和转化的可能，包括成纤维细胞、造血细胞和乳房上皮细胞。
TrkA对结合的神经生长因子(NGF)具有很高的亲和力。NGF在局部和原子核作用中是重要的，它能够调节编码作为神经递质的生物合成酶的基因的生长锥、运动性和表达。疼痛感觉神经元(Nocireceptive sensoryneurons)能够表达大多数的TrkA，不能表达TrkB或TrkC。
TrkB同时作为BDNF和NT-4的受体，在小肠和结肠的神经内分泌型细胞、胰腺的α细胞、淋巴结和脾脏的单核细胞和巨噬细胞中以及表皮的颗粒层中表达。TrkB也可以在癌变的前列腺细胞中表达，但是在正常细胞中不表达。BDNF与TrkB受体的结合导致细胞内级联的激活，调节神经元的发育和塑性、长时程增强以及细胞凋亡。BDNF能够促进正常神经成分(例如视网膜细胞和神经胶质细胞)的增殖、分化和生长以及存活。另外，TrkB的激活能够有效地和特异性地抑制锚定非依赖性细胞死亡(失巢凋亡)，它是由于细胞失去对其基质的附着而引起的细胞凋亡。例如，TrkB对磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号轴的激活在三维培养中有助于未转化上皮细胞的存活，在免疫功能低下小鼠中导致肿瘤形成和这些细胞的转移。锚定非依赖性细胞的存活是使得肿瘤细胞通过体循环迁移并在远端器官中生长的转移过程。TrkB的激动导致通过癌症治疗诱导细胞死亡失败。因此，TrkB的调节是治疗良性和恶性增生性疾病(特别是肿瘤疾病)的靶点。
与TrkB受体有关的疾病和病症包括但不限于癌症，例如成神经细胞瘤进程、成肾细胞瘤(Wilm′s tumor)进程、乳癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌。TrkB受体也被证实与阿尔茨海默病有关。
其它研究也发现，人类TrkB中的突变导致受体的酶活性的部分丧失。该基因区(genetic legion)导致食欲增加和肥胖(食欲过盛性肥胖)。在小鼠模型中获得相似的结果，因此进一步强化了该假设：降低TrkB的活性能够有助于调节进食行为，可以用于治疗疾病，例如厌食症。
Trk抑制剂的其它非肿瘤适应症包括异位性皮炎和银屑病。
TrkC通过与NT-3结合而激活，通过本体感觉神经元表达。这些本体感觉神经元的轴突较那些表达TrkA的疼痛感觉神经元的轴突要浓密的多(thicker)。通过TrkC的信号导致感受体位的本体感觉神经元的细胞分化和发展。这些表达TrkC的基因的突变与成神经管细胞瘤、分泌性乳癌和其它癌症有关。另外，TrkC的高表达是黑素瘤的标志，特别是在脑转移的情况下。
Trk家族成员，特别是NTRK1和NTRK2，在胰腺癌中起到了重要作用，其中：i)在胰腺癌患者的组织样本中显示了Trk家族及其同源配体的各成员的高度表达；ii)NTRK2的过度表达与胰腺癌的恶性、高转移性表型有关；iii)NTRK1/NGF的过度表达与PC患者的增生、侵略行为和疼痛的增强有关；和iv)显示神经生长因子能够增强胰腺癌细胞系的侵略潜能。胰腺癌中TrkA的过度表达可能是由于TrkA启动子区中负向调节的AP-1位点的甲基化引起的。
与NTRK1有关的基因重排是部分乳突状甲状腺癌的标志。甲状腺特异性TRK致癌基因是由于NTRK1基因与三种不同的激活基因(即TPR、TPM3和TFG)的重排而产生的。
TrkA中的突变导致的多个功能丧失是无汗症患者对疼痛的先天性感觉迟钝(CIPA)的原因，无汗症的特征在于无疼痛感和无汗。最近，拮抗TrkA的抗体在炎性和神经性疼痛动物模型中显示是有效的。另外，TrkA和NGF可能会诱发与癌症有关的疼痛。有报道显示，肿瘤细胞和肿瘤侵入的巨噬细胞分泌的NGF能够分泌直接刺激位于外周疼痛纤维上的TrkA的NGF。采用小鼠和大鼠的各种肿瘤模型证实，采用单克隆抗体中和NGF能够将与癌症相关的疼痛抑制到与最高耐受剂量吗啡所达到的相似的程度或者更高的程度。因此，TrkA的选择性抑制剂可以用于治疗与癌症有关的疼痛。
Trk的高度表达在成肾细胞瘤(Wilm′s tumor)、前列腺癌和胰腺癌中均有发现。TrkC的高度表达是癌症的标志。在成神经细胞瘤中，TRKB的高度表达与侵略性的无法治疗的肿瘤有关，也与对标准细胞毒疗法的耐药性有关。在癌症发生转移的小鼠模型中，NTRK2基因(TrkB蛋白)可能诱发转移，除去该基因可能会逆转该转移可能。大量证据表明，Trk酶的抑制能够阻止与Trk有关的各种癌症的生长和扩散。另外，7％的癌症中存在激活的Trk突变。
本文提供的某些化合物、药用组合物和药用组合产品是Trk受体酪氨酸激酶(TrkA、TrkB和TrkC)的抑制剂，因此此类化合物、药用组合物和药用组合产品可以用于治疗对Trk受体酪氨酸激酶(TrkATrkB和TrkC)的抑制有响应的疾病和/或病症。在某些实施方案中，此类化合物、药用组合物和药用组合产品可以通过抑制癌症的发展和/或进程而用于治疗癌症。在某些实施方案中，此类化合物、药用组合物和药用组合产品可以用于治疗下列疾病和/或病症：包括但不限于成神经细胞瘤、成肾细胞瘤、乳癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、异位性皮炎、银屑病和阿尔茨海默病。
综上所述，本发明还提供了用于在需要此类治疗的患者中预防或治疗上述任何疾病或病症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量(参见下文“给药途径和药用组合物”)的式I化合物或其可药用的盐。对于上述任何用途而言，所需的剂量取决于给药模式、待治疗的具体疾病以及期望的疗效。
给药途径和药用组合物
对于本文中所述的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体的治疗应用而言，此类化合物可以以治疗有效量单独给药，或者作为药用组合物的一部分给药。因此，本文提供了药用组合物，它含有至少一种本文中所述的式(I)化合物、其可药用的盐和/或溶剂化物以及一或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。另外，此类化合物和组合物可以单独给药，或者与一或多种其它治疗药物组合给药。式(I)化合物和药用组合物的给药途径包括但不限于口服给药、玻璃体内给药、直肠给药、肠胃外给药、静脉内给药、腹腔内给药、肌肉内给药、吸入给药、跨粘膜给药、肺部给药、肠道给药、皮下给药、髓内给药、鞘内给药、心室内直接给药(direct intraventricular)、鼻腔给药、局部给药、眼内给药或耳内给药。
在某些实施方案中，本文中所述的式(I)化合物或药用组合物可以局部给药，而在其它实施方案中，本文中所述的式(I)化合物或药用组合物可以全身给药。局部给药包括但不限于注射到器官内，任选以储库制剂或缓释制剂的形式给药。全身给药包括但不限于口服给药或静脉内给药。在其它实施方案中，本文中所述的式(I)化合物或药用组合物以靶向药物传递系统的形式给药，例如器官特异性抗体包被的脂质体。该脂质体靶向该器官并被该器官选择性摄取。在其它实施方案中，本文中所述的式(I)化合物或药用组合物可以以速释制剂的形式给药，而在其它实施方案中，本文中所述的式(I)化合物或药用组合物可以以缓释制剂的形式给药。在其它实施方案中，本文中所述的式(I)化合物或药用组合物可以通过速释制剂(intermediate release formulation)的形式给药。
治疗有效量取决于具体指明的疾病、该疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康情况、给予的化合物的效能、给药途径以及期望的治疗效果。
对于体重为约50-70kg的个体而言，本发明的药用组合物或组合产品可以是约1-1000mg活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg的活性成分。化合物、其药用组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种类、体重、年龄以及待治疗个体的病症或疾病或其严重程度。医师、临床医师或兽医师可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进程所必需的各个活性成分的有效量。
上述剂量特性可以采用哺乳动物(例如小鼠、大鼠、犬、猴)或离体器官、组织及其制品通过体外和体内试验确定。本发明化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用，也可以以例如混悬液或水溶液的形式通过肠内、胃肠外(最好是静脉内)体内应用。体外的剂量范围为约10-3至10-9摩尔浓度。体内的治疗有效量的范围取决于给药途径，为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明化合物的活性可以通过下列体外和体内试验方法评价。
本文提供的其它方面是含有至少一种本文中所述的式(I)化合物的药用组合物的制备方法。在某些实施方案中，此类方法包括将本文中所述的式(I)化合物与一或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂混合。在某些实施方案中，药用组合物含有游离形式或可药用的盐形式或溶剂化物形式的式(I)化合物。在某些实施方案中，含有游离形式或可药用的盐形式或溶剂化物形式的式(I)化合物以及至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物可以通过如下方法生产：混合、溶解、制粒、包糖衣、磨粉、乳化、包囊、包裹(entrapping)或压制工艺和/或包衣方法。在其它实施方案中，此类组合物任选含有赋形剂，包括防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其它实施方案中，可以对含有式(I)化合物的药用组合物灭菌。
口服剂型
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药用组合物可以以独立的剂型口服给药，其中此类剂型包括但不限于胶囊、明胶胶囊、囊片、片剂、咀嚼片、散剂、丸剂、糖衣剂、颗粒剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、矫味糖浆剂、酏剂、浆剂(slurries)、水或非水液体的溶液剂或混悬液剂、可食用泡沫(edible foams或whips)以及水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。用于至少一种式(I)化合物的口服给药的胶囊、明胶胶囊、囊片、片剂、锭剂、咀嚼片、散剂或颗粒剂可以采用常规制药混合技术通过将至少一种式(I)化合物(活性成分)与至少一种赋形剂一起混合而制备。在本文中所述的口服剂型中使用的赋形剂的非限定性示例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸收剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和甜味剂。
此类粘合剂的非限定性示例包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、淀粉糊、预胶化淀粉或其它淀粉、蔗糖、明胶、天然和合成的胶类(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、黄芪胶、瓜尔胶)、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素)、硅酸镁铝、聚乙烯基吡咯烷酮及其组合。
此类填充剂的非限定性示例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。在某些实施方案中，本文中提供的药用组合物中的粘合剂或填充剂在药用组合物或剂型中存在的量为约50至约99的重量百分比。
此类崩解剂的非限定性示例包括但不限于琼脂-琼脂、海藻酸钠、海藻酸钠、碳酸钙、碳酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、波拉克林钾、羧甲基淀粉纳、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉类、粘土、其它藻酸、其它纤维素、胶类及其组合。在某些实施方案中，本文中提供的药用组合物中使用的崩解剂的量为约0.5至约15的重量百分比，而在其它实施方案中，该量为约1至约5的重量百分比。
此类润滑剂的非限定性示例包括但不限于硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇类、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、二氧化硅、微粉硅胶(syloid silicagel)(AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，Md.生产)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由Degussa Co.of Plano，Tex.销售)、CAB-O-SIL(一种由高热产生的二氧化硅产品，由Cabot Co.ofBoston，Mass.销售)及其组合。在某些实施方案中，本文中提供的药用组合物中使用的润滑剂的量在药用组合物或剂型中低于约1％(重量百分比)。
此类稀释剂的非限定性示例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸或其组合。
在某些实施方案中，片剂和胶囊通过将至少一种式(I)化合物(活性成分)与液体载体、细粉化的固体载体或它们两者一起均匀混合而制备，然后，如果需要，将产物塑形为需要的外观。在某些实施方案中，片剂通过压制而制备。在其它实施方案中，片剂通过模塑制备。
在某些实施方案中，至少一种式(I)化合物可以作为控释剂型口服给药。此类口服剂型可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或者肠溶包衣。此类剂型用于提供一或多种式(I)化合物的缓释或控释。控释可以采用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透性系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合获得。在某些实施方案中，控释剂型可以用于延长式(I)化合物活性、降低剂量频率和提高患者的顺应性。
作为口服液体(例如溶液剂、糖浆剂和酏剂)的式(I)化合物的给药可以制备为单位剂型，它使得给定量的溶液剂、糖浆剂和酏剂含有预定量的式(I)化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶于适当矫味的水溶液中而制备，而酏剂可以通过采用无毒的醇溶媒而制备。混悬液剂可以通过将化合物分散在无毒溶媒中制备制剂。用于口服给药的口服液体中赋形剂的非限定性示例包括但不限于增溶剂、乳化剂、矫味剂、防腐剂和着色剂。增溶剂和乳化剂的非限定性示例包括但不限于水、乙二醇类、油类、醇类、乙氧基化的异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨醇醚类。防腐剂的非限定性示例包括但不限于苯甲酸钠。矫味剂的非限定性示例包括但不限于薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂。
肠胃外剂型
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药用组合物可以通过各种途径胃肠外给药，包括但不限于皮下的、静脉内(包括推注)、肌肉内和动脉内。
此类肠胃外剂型可以以下列形式给药：无菌或灭菌的注射溶液、混悬液、注射前迅速溶于或悬浮于可药用注射溶媒中的无水的和/或冻干的产品(可重构粉末)和乳剂。此类剂型中使用的溶媒包括但不限于USP注射用水；水性溶媒，例如但不限于氯化钠注射液、生理盐水缓冲液、林格氏注射溶液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸钠林格式注射液；水可混溶溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；非水性溶媒，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙基酯和苯甲酸苄酯。
在某些实施方案中，式(I)化合物或含有一或多种式(I)化合物的组合物通过快速推注经肠胃外给药。在其它实施方案中，式(I)化合物或含有一或多种式(I)化合物的组合物通过输液经肠胃外给药。注射用制剂可以可以存在于单位剂型中，例如安瓿；或者可以存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可以为例如在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂形式，可以含有配方成分，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
透皮给药
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药用组合物可以透皮给药。此类透皮剂型包括“储库类”或“基质类”贴剂，它们可以粘贴到皮肤上，在一段指定的时间使用以使得需要量的式(I)化合物渗透。例如，此类透皮装置为绷带形式，它包括被模、含有化合物以及任选载体的储库、能够在较长时间段内以受控和预定速度将化合物传递至宿主皮肤的任选的控速屏障、将该装置固定到皮肤上的方法。在其它实施方案中，采用基质透皮制剂。在某些实施方案中，透皮给药用于提供持续的给药，而在其它实施方案中，透皮给药用于提供式(I)化合物以受控量的方式不连续渗透。
在某些实施方案中，通过采用控速膜或者通过将化合物包埋在聚合物基质或凝胶中以延缓吸收的速度。在某些实施方案中，透皮传递为透皮贴剂。
用于式(I)化合物的透皮传递的制剂包含有效量的式(I)化合物、载体以及任选的稀释剂。载体包括但不限于可吸收的、药理学上可接受的溶剂，它有助于透过宿主的皮肤，例如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、矿物油及其组合。
在某些实施方案中，此类透皮传递系统包括渗透促进剂，它有助于将一或多种式(I)化合物传递至组织。此类渗透促进剂包括但不限于丙酮；各种醇类，例如乙醇、油醇(oleyl)和四氢呋喃；烷基亚砜，例如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，例如聚乙烯基吡咯烷酮；各种级别的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon grades)(聚维酮(Povidone，Polyvidone))；脲；各种水溶性或不溶性糖酯，例如Tween 80(聚山梨醇酯80)和Span 60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
在其它实施方案中，此类透皮药用组合物或剂型的pH或者药用组合物或剂型所粘贴的组织的pH可以进行调节以改进一或多种式(I)化合物的传递。在其它实施方案中，可以对溶剂载体的极性、离子强度或张力进行调节以改善传递。在其它实施方案中，可以加入化合物(例如硬脂酸酯)以改变一或多种式(I)化合物的亲水性或亲脂性从而改善传递。在某些实施方案中，此类硬脂酸酯作为脂类载体用于制剂，可以作为乳化剂或表面活性剂，可以作为传递增强剂或渗透增强剂。在其它实施方案中，可以采用式(I)化合物的不同的盐、水合物或溶剂化物以进一步调节所获得的组合物的性质。
在其它实施方案中，式(I)化合物的透皮传递可以通过离子电渗透贴膜等方法完成。
局部用剂型
在某些实施方案中，至少一种式(I)化合物可以采用洗剂、凝胶剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬液剂或霜剂的形式通过含有至少一种式(I)化合物的药用组合物的局部应用进行给药。局部应用至皮肤的适当制剂为水溶液、软膏、霜剂或凝胶剂，而眼内给药的制剂为水溶液。此类制剂任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
此类局部用制剂包括至少一种载体以及任选的至少一种稀释剂。此类载体和稀释剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、矿物油及其组合。
在某些实施方案中，此类局部用制剂包括透皮促进剂以有助于将一或多种式(I)化合物传递至组织。此类透皮促进剂包括但不限于丙酮；各种醇类，例如乙醇、油醇(oleyl)和四氢呋喃；烷基亚砜，例如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类，例如聚乙烯基吡咯烷酮；各种级别的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon grades)(聚维酮(Povidone，Polyvidone))；脲；各种水溶性或不溶性糖酯，例如Tween 80(聚山梨醇酯80)和Span 60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
肺部给药
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药用组合物可以通过吸入给药。吸入给药的剂型可以制成气雾剂或干粉。吸入给药的气雾剂包括至少一种式(I)化合物在可药用水性或非水性溶剂中的溶液剂或微粉混悬液剂。另外，此类药用组合物任选含有粉末基质，例如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉以及任选的性能改性剂(例如L-亮氨酸或其它氨基酸)和/或硬脂酸的金属盐(例如硬脂酸镁或钙)。
在某些实施方案中，式(I)化合物可以采用定量雾化吸入器(“MDI”)或干粉吸入器(DPI)装置通过吸入直接给药到肺部，所述雾化定量吸入器采用含有适当的低沸点抛射剂的容器，所述抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体；所述干粉吸入器采用爆发的气体从而在容器中产生大量的干粉，然后患者将其吸入。在某些实施方案中，在吸入器或吹入器中使用的明胶的胶囊和筒芯中含有式(I)化合物和粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。在某些实施方案中，式(I)化合物可以采用液体喷雾器传递至肺部，其中此类装置采用非常细小的喷嘴孔以将液体药物制剂雾化，然后将其直接吸入肺部。在其它实施方案中，式(I)化合物采用雾化装置传递至肺部，其中雾化器通过采用超声能量产生液体药物制剂的气溶胶从而形成微细的颗粒，它可以容易地吸入。在其它实施方案中，式(I)化合物通过采用电流体驱动(“EHD”)喷雾装置传递至肺部，其中所述EHD喷雾装置采用电能以雾化液体药物溶液或混悬液。
在某些实施方案中，含有至少一种本文中所述的式(I)化合物或其可药用的盐和溶剂化物的药用组合物也可以含有一或多种吸收增强剂。在某些实施方案中，所述吸收增强剂包括但不限于甘胆酸钠、癸酸钠、N-十二烷基-β-D-吡喃麦芽糖苷(maltopyranoside)、EDTA和混合胶束(mixedmicelles)。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药用组合物可以鼻腔给药。用于鼻腔给药的剂型可以为气雾剂、溶液剂、滴剂、凝胶剂或干粉。
直肠给药
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药用组合物可以通过栓剂、灌肠剂、保留灌肠剂、软膏、霜剂、直肠泡沫剂或直肠凝胶剂的形式经直肠给药。在某些实施方案中，所述栓剂可以制备自脂肪乳或混悬液、可可油或其它甘油酯。
储库给药
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药用组合物可以制成储库制剂。此类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射给药。在某些实施方案中，此类制剂包含聚合物材料或疏水性材料(例如作为可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂或微溶性衍生物(例如微溶性盐)。
在某些实施方案中，可注射储库形式通过将式(I)化合物在生物可降解聚合物中形成微囊化矩阵结构而制备。式(I)化合物的释放速度可以通过改变式(I)化合物与聚合物的比例以及采用的具体聚合物的性质而控制。在其它实施方案中，储库注射制剂可以通过将式(I)化合物包埋在脂质体或微乳中而制备。
眼睛给药
在某些实施方案中，本文中所述的式(I)化合物或药用组合物可以经眼内给药至眼睛。给药至眼睛通常导致药物与角膜的直接接触，通过接触至少部分给予的药物可以通过角膜。在某些实施方案中，此类式(I)化合物或药用组合物在眼内有效保留时间为约2至约24小时。在某些实施方案中，此类式(I)化合物或药用组合物在眼内有效保留时间为约4至约24小时。在某些实施方案中，此类式(I)化合物或药用组合物在眼内有效保留时间为约6至约24小时。
本文中使用的眼睛给药包括但不限于局部给药、眼内给药、视网膜下给药、玻璃体内给药、眼周给药、结膜下注射、眼球后注射、前房注射(包括注射到前房或玻璃体腔内)、sub-Tenon注射或植入、眼用溶液、眼用混悬液、眼用软膏、眼用植入物和眼用膜剂(ocular inserts)、眼内用溶液、离子透入疗法的使用、置于手术冲洗液和包装(例如置于穹窿的饱和脱脂棉)。在某些实施方案中，本文中所述的式(I)化合物或药用组合物可以制成眼用组合物，局部给药至眼睛。此类局部眼用组合物包括但不限于溶液、混悬液、凝胶或软膏。
在某些实施方案中，用于眼睛给药的含有本文中所述的至少一种式(I)化合物的药用组合物可以为液体形式，其中组合物存在于溶液中、混悬液中或它们两者中。在某些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其它实施方案中，液体组合物为水性的。在其它实施方案中，此类液体组合物为软膏形式。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药用组合物可以作为滴眼剂眼睛给药，该滴眼剂可以制成含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂的水溶液。通过将已知数量的滴数滴到眼睛中可以给予需要的剂量。例如，每滴体积为25μl时，给予1-6滴可以传递25-150μl的组合物。在某些实施方案中，水性组合物含有约0.01％至约50％(重量/体积)的式(I)化合物。在其它实施方案中，水性组合物含有约0.1％至约20％(重量/体积)的式(I)化合物。在其它实施方案中，水性组合物含有约0.2％至约10％(重量/体积)的式(I)化合物。在其它实施方案中，水性组合物含有约0.5％至约5％(重量/体积)的式(I)化合物。
在某些实施方案中，水性组合物具有眼睛可接受的pH和渗透摩尔浓度。在某些实施方案中，水性组合物含有一或多种眼睛可接受的pH调节剂或缓冲剂，包括：酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三-羟基甲基氨基甲烷；缓冲剂，例如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。此类酸、碱和缓冲剂的量应当是将组合物的pH保持在眼睛可接受的范围内所必需的量。
在某些实施方案中，组合物也包含一或多种眼睛可接受的盐，其量应当为将组合物的渗透度保持在眼睛可接受的范围内所需要的量。所述盐包括下列：钠盐、钾盐或铵阳离子的盐，以及氢氯酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸氢盐阴离子的盐；适当的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
在某些实施方案中，某些组合物也含有作为助悬剂的一或多种聚合物。此类聚合物包括但不限于水溶性聚合物例如本文中所述的纤维素聚合物(例如羟基丙基甲基纤维素)和本文中所述的水不溶性聚合物(例如含有交联羧基的聚合物)。在某些实施方案中，水性组合物也包含眼睛可接受的粘膜黏着聚合物，选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和右旋糖酐。
在某些实施方案中，组合物也含有眼睛可接受的增溶剂，它有助于增加式(I)化合物的溶解度。术语“增溶剂”通常包括能够导致胶束溶液形成的试剂或该试剂的真溶液。在某些实施方案中，眼睛可接受的非离子表面活性剂包括但不限于用作增溶剂的聚山梨醇酯80。在其它实施方案中，眼睛可接受的乙二醇包括但不限于聚乙二醇类(聚乙二醇400)，乙二醇醚可以用作增溶剂。
在某些实施方案中，组合物也可以包含一或多种眼睛可接受的表面活性剂以增加物理稳定性或其它目的。此类非离子表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油(例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油)以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚(例如辛苯聚醇10和辛苯聚醇40)。
在某些实施方案中，组合物也包含一或多种眼睛可接受的防腐剂以抑制微生物的活性。此类防腐剂包括但不限于：含汞的物质，例如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定的二氧化氯；和季铵化合物，例如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵和氯化十六烷基吡啶。
在某些实施方案中，需要时，组合物也可以包含一或多种抗氧剂以增加化学稳定性。此类抗氧剂包括但不限于抗坏血酸和偏亚硫酸氢钠。
在某些实施方案中，本文提供的水性组合物包装在单剂量的不能重新盖紧的容器中，而在其它实施方案中，本文提供的水性组合物包装在多剂量能重新盖紧的容器中，其中组合物中包含防腐剂。
耳内给药
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药用组合物以滴耳剂经耳内给药。此类制剂为水溶液，它任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
联合治疗
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或含有至少一种式(I)化合物的药用组合物可以单独给药(不与其它治疗药物一起给药)，用于治疗一或多种与TrkA、TrkB和TrkC激酶活性有关的疾病和/或病症。
在其它实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或者含有至少一种本文提供的式(I)化合物的药用组合物可以与一或多种其它治疗药物组合给药，用于治疗一或多种与TrkA、TrkB和TrkC激酶活性有关的疾病和/或病症。
在其它实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或者含有至少一种本文提供的式(I)化合物的药用组合物可以与一或多种其它治疗药物一起制成制剂并给药，用于治疗一或多种与TrkA、TrkB和TrkC激酶活性有关的疾病和/或病症。
在另一个实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或者含有至少一种本文提供的式(I)化合物的药用组合物与一或多种其它治疗药物按顺序给药，用于治疗一或多种与TrkA、TrkB和TrkC激酶活性有关的疾病和/或病症。
在其它实施方案中，本文提供的联合治疗包括首先给予本文提供的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或者含有式(I)化合物的药用组合物，然后给予一或多种其它治疗药物，用于治疗一或多种与TrkA、TrkB和TrkC激酶活性有关的疾病和/或病症。
在其它实施方案中，本文提供的联合治疗包括给予本文提供的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或者含有式(I)化合物的药用组合物，随后给予一或多种其它治疗药物，用于治疗一或多种与TrkA、TrkB和TrkC激酶活性有关的疾病和/或病症。
在其它实施方案中，本文提供的联合治疗包括给予本文提供的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或者含有式(I)化合物的药用组合物，同时给予一或多种其它治疗药物，用于治疗一或多种与TrkA、TrkB和TrkC激酶活性有关的疾病和/或病症。
在本文提供的联合治疗中，式(I)化合物可以通过相同或不同的给药途径分别给药，或者与其它药物在相同的药用组合物中一起给药。
在本文提供的联合治疗的某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物和其它治疗药物具有叠加作用。在本文提供的联合治疗的某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物和其它治疗药物具有协同作用。
在其它实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或者含有式(I)化合物的药用组合物可以给予以前没有接受或者目前没有接受其它治疗药物的患者。
与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物联合使用的其它治疗药物包括但不限于化疗药物、抗炎药物、支气管扩张药物、抗组胺药物、解充血药物、止咳药物、抗增生药物、抑制细胞生长的药物、细胞毒药物、多胺生物合成抑制剂、蛋白激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、EGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如Iressa
Figure BDA0000400225960000721
)、VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如PTK787或Avastin
Figure BDA0000400225960000722
)、PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如STI571(Glivec
Figure BDA0000400225960000723
))、细胞因子、负生长调节剂(例如TGF-β或IFN-β)、芳香化酶抑制剂(例如来曲唑(Femara
Figure BDA0000400225960000724
)或阿那曲唑)、SH2域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂、抗雌激素药、双膦酸盐/酯类(例如AREDIA
Figure BDA0000400225960000725
或ZOMETA
Figure BDA0000400225960000726
)和单克隆抗体(例如抗HER2，例如曲妥单抗)。
与本文中所述的至少一种式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物联合使用的抗炎药物包括但不限于：非甾体类抗炎药物，例如水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、双氟尼酸、双水杨酸酯、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲灭酸、甲氯芬那酸钠、托美汀、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、萘普生钠、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈恶昔康、pivoxicam、替诺昔康、萘丁美酮(nabumetome)、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗(apazone)和尼美舒利；白三烯拮抗剂，包括但不限于齐留通、硫金代葡萄糖、硫代苹果酸金钠和金诺芬；甾体类，包括但不限于二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍氯米松、倍他米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、布地奈德、环索奈德、丙酸氯倍他索、氯可托龙三甲基乙酸酯(clocortolone pivalate)、氢化可的松、氢化可的松衍生物、地索奈德、去羟米松(desoximatasone)、地塞米松、氟尼缩松、氟可辛松(flucoxinolide)、氟氢缩松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松；糖皮质激素类，哈西奈德(halcinocide)、甲羟松、甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙醋酸酯、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、糠酸莫米松、帕拉米松醋酸酯、泼尼松龙、泼尼松龙醋酸酯、泼尼松龙磷酸钠、prednisolone tebuatate、泼尼松、曲安西龙、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龙双醋酸酯和己曲安奈德及其它抗炎药物，包括但不限于甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、沙利度胺或其衍生物、5-氨基水杨酸、维甲酸、蒽三酚(dithranol)或卡泊三醇、磺吡酮和苯溴马隆。
与本文中所述的至少一种式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物联合使用的其它抗炎药物包括但不限于：甾体类，描述于WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920；非甾体糖皮质激素受体激动剂，例如描述于下列中的那些：DE 10261874、WO 00/00531、WO02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO04/19935、WO 04/26248和WO 05/05452；LTB4拮抗剂，例如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228和描述于US 5451700和WO 04/108720中的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特、普鲁斯特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48,252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；多巴胺受体激动剂，例如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用的盐(其盐酸盐为
Figure BDA0000400225960000731
-AstraZeneca)；PDE4抑制剂，例如西洛司特(Ariflo
Figure BDA0000400225960000732
GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、GRC 3886(Oglemilast、Glenmark)、WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO93/19751、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04/005258(Merck)、WO 04018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO04/111044、WO 05012252、WO 05012253、WO 05/013995、WO05/030212、WO 05/030725、WO 05/087744、WO 05/087745、WO05/087749和WO 05/090345以及描述于WO 98/18796和WO 03/39544中的那些；A2a激动剂，例如描述于下列中的那些：EP 409595A2、EP1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO04/045618和WO 04/046083；A2b拮抗剂，例如描述于WO 02/42298和WO 03/042214中的那些。
与本文中所述的至少一种式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物联合使用的支气管扩张药物包括但不限于β-2肾上腺素受体激动剂、抗胆碱能药物、抗毒蕈碱药物、抗乙酰胆碱药物、氧托溴铵、噻托溴铵盐、格隆溴铵、CHF 4226(Chiesi)、SVT-40776、沙丁胺醇(柳丁氨醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗、福莫特罗、卡莫特罗和GSK159797及其可药用的盐。
与本文中所述的至少一种式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物联合使用的其它支气管扩张药物包括但不限于：WO 0075114的式I化合物(游离形式或盐或溶剂化物形式)，优选其实施例化合物；WO 04/16601或WO 04/087142的式I化合物(游离形式或盐或溶剂化物形式)；那些例如描述于下列的化合物：EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP1 477167、EP 1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US2002/0055651、US 2004/0242622、US 2004/0229904、US2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US 2005/256115、US 2005/277632、US 2005/272769、US 2005/239778、US2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US 2006/58530、WO93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618 WO 04/46083、WO04/80964、WO 04/087142、WO 04/89892、WO 04/108675、WO04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、WO 05/44787、WO05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO05/74924、WO 05/7736 1、WO 05/90288、WO 05/92860、WO05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350、WO06/56471、WO 06/74897、WO 06/8173、EP 424021、US 3714357、US5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361和WO 06/48225。
与本文中所述的至少一种式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物联合使用的抗炎和支气管扩张双重作用药物包括但不限于：β-2肾上腺受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂双重作用药物，例如那些公开于下列的：US2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、US 2005/256114、US 2006/35933、WO 04/74246、WO 04/74812、WO 04/89892和WO06/23475。
与本文中所述的至少一种式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物联合使用的抗组胺药物包括但不限于：盐酸西替利嗪、左西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、西替利嗪、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、扑尔敏(dimetinden)、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特非那定以及那些公开于WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中的那些。
在某些实施方案中，在本文中所述的联合疗法中使用的其它治疗药物包括但不限于非选择性环氧酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类例如萘普生、氟比洛芬(flubiprofen)、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸酯类例如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙酮，吡唑酮类例如苯基丁氮酮，水杨酸类例如阿司匹林)，COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞昔布和依托考昔)；糖皮质激素类；甲氨蝶呤、来氟米特；羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬(auranofin)或其它胃肠外或口服金制剂。
与本文提供的化合物联合使用的用于治疗增生性疾病和癌症的化疗药物或其它抗增生药物包括但不限于手术、放射治疗(-放射、中子束放疗、电子束放疗、质子治疗、近距离发射治疗和系统性放射同位素)、内分泌治疗、生物反应调节剂(干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF))、高热和冷冻疗法、减弱任何不良反应的药物(例如止吐药)和其它化疗药物，包括但不限于蒽环类、烷基磺酸盐类、氮杂环丙烷类、乙烯亚胺(ethylenimines)、甲基蜜胺类、氮芥类、亚硝基脲/酯类、叶酸类似物、二氢叶酸还原酶抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、鬼臼毒素类、含铂药物、干扰素类、白介素类、烷化剂(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢药(甲氨蝶呤、吉西他滨或卡培他滨)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体毒剂/微管活性药物(长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、埃博霉素)、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、拓扑替康)、抗生素(阿霉素、博来霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲类(卡莫司汀、洛莫司汀)、无机离子类(顺铂、卡铂)、酶类(天冬酰胺酶)和激素类(它莫西芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、GLEEVECTM、阿霉素、地塞米松、环磷酰胺、白消安、英丙舒凡、嗪消安、苄替哌(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedepa)、乌瑞替哌(uredepa)、六甲蜜胺、三亚乙基嘧胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺、trimethylolomelamine、苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、盐酸氧化氮芥；美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺、尿嘧啶芥、卡莫司汀、氯尿霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷(pipobroman)、阿柔比星、放线菌素F(1)、安曲霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、卡柔比星、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素、放线菌素D、柔红霉素(daunorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、6-重氮-5-氧代-1-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素C、麦考酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、普卡霉素、紫菜霉素、嘌呤霉素、链黑霉素、链脲霉素、杀结核霉素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星、二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫醚嘌呤、硫鸟嘌呤、安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、伊诺他滨、氟脲苷、氟尿嘧啶、替加氟、L-天冬酰胺酶、阿法链道酶(pulmozyme)、葡萄醛内酯(aceglatone)、丙醛氧基磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)、氨基乙酰丙酸、安吖啶、bestrabucil、比生群(bisantrene)、卡铂、顺铂、defofamide、秋水酰胺、亚丝醌(diaziquone)、依氟鸟氨酸(elfornithine)、依利醋铵(elliptiniumacetate)、依托格鲁(etoglucid)、依托泊苷、氟他胺、硝酸镓、羟基脲、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、香菇多糖、氯尼达明、甲氨蝶呤、丙脒腙、米托蒽醌、莫哌达醇、二胺硝吖啶(nitracrine)、喷司他丁、蛋氨氮芥(phenamet)、吡柔比星、鬼臼酸(podophyllinic acid)、2-乙基酰肼、甲苄肼(procarbazine)、雷佐生、西佐喃(sizofiran)、螺旋锗(spirogermanium)、紫杉醇、它莫西芬、替尼泊苷、孢氮杂酸(tenuazonicacid)、三亚胺醌(triaziquone)或其组合。
与本文提供的化合物联合使用的其它药物包括但不限于：用于治疗哮喘的药物，例如沙丁胺醇和SINGULAIRTM；抗炎药物，例如糖皮质激素；TNF阻断剂，IL-1 RA，硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；sulfasalazine；用于治疗血液疾病的药物，例如糖皮质激素和抗白血病药物。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其它治疗药物的产品，作为组合制剂在治疗中同时、分别或按顺序使用。在一个实施方案中，所述治疗是对本文所述的由TRKA、TRKB和/或TRKC所介导的疾病或病症的治疗。作为组合制剂提供的产品包括在同一药用组合物中包含式(I)化合物和其它治疗药物的组合物，或者式(I)化合物和其它治疗药物为独立的形式，例如套盒的形式。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和其它治疗药物的药用组合物。任选所述药用组合物可以含有本文中所述的可药用的载体/赋形剂。
在本发明的联合疗法中，本发明化合物和其它治疗药物可以由相同或不同的生产商生产和/或配制。另外，本发明化合物可以一起和其它治疗药物通过下列方法构成联合疗法：(i)在组合产品发放给医师之前即组合在一起(例如在套盒中包含本发明化合物和其它治疗药物的情况下)；(ii)由医师自己(或者在医师的指导下)在给药前组合；(iii)由患者自己组合，例如在本发明化合物和其它治疗药物按顺序给药的情况下。
由激酶活性介导的疾病的治疗
本文提供的式(I)化合物、其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体、药用组合物以及组合产品是TrkA、TrkB和TrkC激酶活性的抑制剂，可以用于治疗和/或预防其中TrkA、TrkB和TrkC激酶活性异常或失调导致此类疾病和/或病症的病理和/或证候学的疾病和/或病症。此类由TrkA、TrkB和TrkC激酶所介导的疾病和/或病症如本文中所述。
在某些实施方案中，这些与TrkA、TrkB和TrkC激酶有关的疾病和/或病症包括但不限于癌症、增生性疾病、疼痛、皮肤疾病和/或病症、代谢疾病和/或病症、肌肉疾病和/或病症、神经退行性疾病和/或病症、神经性疾病和/或病症、炎性疾病、纤维化、传染性疾病、呼吸道疾病和/或病症、肺部疾病和/或病症和增生。
这些癌症和增生性疾病包括但不限于造血障碍、造血系统恶性肿瘤、非造血系统恶性肿瘤、良性或恶性肿瘤、头颈肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、神经元癌、成神经细胞瘤、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、子宫癌、结肠癌、直肠癌症、结直肠癌症、前列腺癌、肾癌、脑癌、子宫内膜癌症、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、人类腺样囊性癌、阴道癌、甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、肉瘤、先天性纤维瘤、溶骨肉瘤、骨肉瘤、纤维瘤、骨髓瘤、肿瘤向骨转移、先天性中胚层肾瘤、恶性胶质瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、胃肠道间质瘤(GIST)、肥大细胞增生症、成神经细胞瘤、纤维化癌症、肿瘤转移生长、表皮过度增生、银屑病、转移、前列腺增生、瘤形成、上皮样瘤形成、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、乳腺癌、肾母细胞瘤、错构瘤综合征、小脑皮质弥漫性神经节细胞瘤和Bannayan-Zonana综合征。
此类造血障碍包括但不限于骨髓性增生性疾病、血小板增多症、原发性血小板增多症(ET)、血管生成髓化生、骨髓纤维化(MF)、骨髓纤维化伴骨髓化生(MMM)、慢性的特发性骨髓纤维化(IMF)、红细胞增多症(PV)、血细胞减少症和癌变前骨髓增生异常综合征。
所述恶性血液病包括但不限于白血病、骨髓性白血病、毛细胞白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、造血干细胞白血病(PML)、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系病态造血(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、髓性增生性疾病(MPD)、多发性骨髓瘤、(MM)、髓性肉瘤和急性早幼粒细胞白血病(APL)。
所述疼痛疾病包括但不限于癌症相关疼痛、肿瘤转移导致的骨骼疼痛、骨关节炎、内脏疼痛、炎症疼痛和神经疼痛。
此类皮肤疾病和/或病症包括但不限于皮肤的炎性或过敏性疾病、皮炎、湿疹、银屑病、异位性皮炎、脂溢性皮炎(头皮屑、头痂)、尿布疹、漆酚诱导的接触性皮炎、接触性皮炎、红皮病、慢性单纯性苔癣、结节性痒疹、瘙痒、肛门瘙痒、钱币样皮炎、汗疱疹、白糠疹、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、腹膜和真皮下粘连以及皮肤的光老化。
所述代谢疾病和/或病症以及饮食障碍包括但不限于肥胖和糖尿病。
所述肌肉疾病和/或病症包括但不限于肌肉萎缩(例如失用)、肌营养不良(例如杜氏肌营养不良症、贝克型肌营养不良症、肢节型肌营养不良症)、少肌症、恶病质、消耗性和面肩肱型肌营养不良症。
所述神经性疾病和/或病症和神经退行性疾病包括但不限于神经功能受损和阿尔茨海默病。
所述神经性疾病和/或病症也包括但不限于癫痫。
所述炎性疾病和/或病症包括但不限于葡萄膜炎、动脉粥样硬化症、动脉粥样硬化形成、肾小球肾炎、川崎病、炎症反应、多肌炎、关节炎、神经炎、慢性关节炎和骨关节炎。
所述纤维化疾病和/或病症包括但不限于细胞外间质积聚和纤维化、硬皮病、纤维硬化、辐射诱导的纤维化、肾纤维化、肺纤维化和肝纤维化、血色病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位和瘢痕瘤。
所述传染性疾病和/或病症包括但不限于查加斯病。
所述呼吸道疾病和/或病症以及肺部疾病但不限于哮喘、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性(非过敏性)哮喘、外源性(过敏性)哮喘、运动诱发的哮喘、药物诱发的哮喘(包括阿司匹林和NSAID诱发的哮喘)和灰尘诱发的哮喘、慢性阻塞性肺部病(COPD)；慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)、慢性阻塞性肺病(COLD)、支气管炎、慢性的支气管炎、急性支气管炎、呼吸困难、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、croupus支气管炎、结核性支气管炎、鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、药物性鼻炎、血管运动性鼻炎、常年性和季节性过敏性鼻炎、神经性鼻炎(花粉病)、炎性或阻塞性呼吸道疾病、肺高血压、急性肺损伤、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺纤维化、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺部疾病、传染性或毒性成分导致的肺部疾病、肺气肿、肺尘病、铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺病、烟草中毒、棉尘肺、急性肺损伤(ALI)、嗜酸粒细胞增多症、单纯性肺嗜酸性粒细胞浸润症、嗜酸性粒细胞肺炎、寄生虫(特别是多细胞动物)感染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括变应性肉芽肿血管炎)、嗜酸性细胞肉芽肿、药物反应引发的影响呼吸道的嗜酸性粒细胞相关疾病、肺高血压、原发性肺高血压(PPH)、继发性肺高血压(SPH)、家族性PPH、偶发性PPH、毛细血管前肺高血压、肺动脉高血压(PAH)、肺动脉高血压、特发性肺高血压、血栓性肺动脉病(TPA)、致丛性肺动脉病、功能分类I-IV肺高血压和与左心室功能不全有关、相关或其继发的肺高血压、左心室功能障碍、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、心肌病、纵膈纤维化、肺静脉回流异常、肺静脉闭塞疾病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒物例如氟苯丙胺、低氧血症、肺静脉高血压、慢性阻塞性肺部疾病、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、肺泡换气障碍、高原环境下慢性缺氧、新生儿肺病、肺泡-毛细管发育不良、镰状细胞疾病、其它凝血障碍、慢性血栓性栓塞、结缔组织病、狼疮、血吸虫病、皮肤结节病或肺多发性毛细血管瘤。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体、药用组合物和/或组合产品用于治疗和/或预防呼吸道疾病和/或病症，包括但不限于哮喘、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的哮喘)和灰尘诱发的哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎、急性和慢性鼻炎(包括药物性鼻炎)和血管运动性鼻炎；反复性和季节性过敏性鼻炎(包括神经性鼻炎(花粉热))。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体、药用组合物和/或组合产品用于治疗和/或预防皮肤病，包括但不限于银屑病、皮炎、湿疹、异位性皮炎、接触性皮炎、漆酚诱发的接触性皮炎、湿疹性皮肤病和迟发性超敏反应；植物和日光性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、慢性单纯性苔癣、扁平苔癣、硬化萎缩苔藓(lichen sclerosus et atrophica)、盘状红斑狼疮、尿布疹、红皮病、结节性痒疹、瘙痒、肛门瘙痒、钱币样皮炎、汗疱疹和白糠疹。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体、药用组合物和/或组合产品用于治疗和/或预防癌症，包括但不限于造血障碍、造血系统恶性肿瘤、非造血系统恶性肿瘤、良性或恶性肿瘤、头颈肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、神经元癌、成神经细胞瘤、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、子宫癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、前列腺癌、肾癌、脑癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、人类腺样囊性癌、阴道癌、甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、肉瘤、先天性纤维瘤、溶骨肉瘤、骨肉瘤、纤维瘤、骨髓瘤、肿瘤向骨转移、先天性中胚层肾瘤、恶性胶质瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、胃肠道间质瘤(GIST)、肥大细胞增生症、成神经细胞瘤、纤维化癌症、肿瘤转移生长、表皮过度增生、银屑病、转移、前列腺增生、瘤形成、上皮样瘤形成、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、乳腺癌、肾母细胞瘤、错构瘤综合征、小脑皮质弥漫性神经节细胞瘤和Bannayan-Zonana综合征。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体、药用组合物和/或组合产品用于治疗和/或预防神经胶质瘤，包括但不限于脑神经胶质瘤。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体、药用组合物和/或组合产品用于治疗和/或预防癌症，包括但不限于造血障碍、造血系统恶性肿瘤、非造血系统恶性肿瘤、良性或恶性肿瘤、头颈肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、神经元癌、成神经细胞瘤、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、子宫癌、结肠癌、直肠癌症、结直肠癌、前列腺癌、肾癌、脑癌、子宫内膜癌症、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、人类腺样囊性癌、阴道癌、甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、肉瘤、先天性纤维瘤、溶骨肉瘤、骨肉瘤、纤维瘤、骨髓瘤、肿瘤向骨转移、先天性中胚层肾瘤、恶性胶质瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、胃肠道间质瘤(GIST)、肥大细胞增生症、成神经细胞瘤、纤维化癌症、肿瘤转移生长、表皮过度增生、银屑病、转移、前列腺增生、瘤形成、上皮样瘤形成、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、乳腺癌、肾母细胞瘤、错构瘤综合征、小脑皮质弥漫性神经节细胞瘤和Bannayan-Zonana综合征。所述造血障碍包括但不限于骨髓性增生性疾病、血小板增多症、原发性血小板增多症(ET)、血管生成髓化生、骨髓纤维化(MF)、骨髓纤维化伴骨髓化生(MMM)、慢性的特发性骨髓纤维化(IMF)、红细胞增多症(PV)、血细胞减少症和癌变前骨髓增生异常综合征。所述恶性血液病包括但不限于白血病、骨髓性白血病、毛细胞白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、造血干细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T-细胞ALL、AML伴骨髓三系病态造血(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、髓性增生性疾病(MPD)、多发性骨髓瘤、(MM)、髓性肉瘤和急性早幼粒细胞白血病(APL)。
本文提供的式(I)化合物、其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物和异构体、药用组合物和/或组合产品用于在个体中抑制TrkA、TrkB和TrkC激酶活性的方法中，所述方法用于治疗和/或预防与TrkA、TrkB和TrkC激酶活性有关或由其介导的疾病和/或病症。在某些实施方案中，所述方法包括给予个体有效量的式(I)化合物或含有式(I)化合物的药用组合物。
在某些实施方案中，用于治疗患有与TrkA、TrkB和TrkC激酶活性有关的疾病和/或病症的个体的方法包括单独给予个体有效量的本文中所述的式(I)化合物或其可药用的盐、其溶剂合物，或者作为药用组合物的一部分给予。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物用于制备药物，该药物用于治疗与TrkA、TrkB和TrkC激酶活性有关的疾病和/或病症。
综上所述，本文提供了在需要此类治疗的个体中预防、治疗和/或改善本文中所述任何疾病或病症的方法，该方法包括给予所述个体治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。对于本文提供的任何方法和用途而言，需要的剂量取决于给药的模式、待治疗的具体疾病以及期望的疗效。
另外，本发明提供了式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与TrkA、TrkB和TrkC激酶活性有关的疾病和/或病症，其中所述药物被制备用于与另一种治疗药物一起给药。本发明也提供了另一种治疗药物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与TrkA、TrkB和TrkC激酶活性有关的疾病和/或病症，其中所述药物与式(I)化合物一起给药。
本发明也提供了式(I)化合物在治疗与TrkA、TrkB和TrkC激酶活性有关的疾病或病症的方法中的用途，其中所述式(I)化合物被制备用于与另一种治疗药物一起给药。本发明也提供了另一种治疗药物在治疗与TrkA、TrkB和TrkC激酶活性有关的疾病或病症的方法中的用途，其中所述另一种治疗药物被制备用于与式(I)化合物一起给药。本发明也提供了式(I)化合物在治疗由TrkA、TrkB和TrkC激酶活性介导的疾病或病症的方法中的用途，其中所述式(I)化合物与另一种治疗药物一起给药。本发明也提供了另一种治疗药物在治疗由TrkA、TrkB和TrkC激酶活性介导的疾病或病症的方法中的用途，其中所述另一种治疗药物与式(I)化合物一起给药。
本发明也提供了式(I)化合物在治疗由TrkA、TrkB和TrkC激酶活性介导的疾病或病症中的用途，其中所述患者已经预先(例如在24小时内)采用另一种治疗药物治疗。本发明也提供了另一种治疗药物在治疗由TrkA、TrkB和TrkC激酶活性介导的疾病或病症中的用途，其中所述患者已经预先(例如在24小时内)采用式(I)化合物治疗。
套盒
在一个实施方案中，本发明也提供了包含两种或以上不同的药用组合物的套盒，它们中至少一种含有式(I)化合物。在一个实施方案中，所述套盒包含分别保存所述组合物的方法，例如容器、独立的小瓶或独立的铝箔包装。此类套盒的实例为水泡眼包装(通常用于片剂)、胶囊等包装。
本发明的套盒可以用于给予不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，以不同的剂量间隔给予不同的组合物，或者用于滴定(titrating)不同组合物。为了提高顺应性，本发明的套盒通常包含给药说明书。
实施例
下列实施例用于说明而非限定式(I)化合物的合成方法。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行，通常在约15mmHg至100mmHg(=20-133mbar)之间。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如微量元素分析和光谱特征分析，例如MS、IR、NMR。使用的缩写是本领域那些常规缩写，包括：
BOC   叔丁基羧基
br    宽峰
d     双峰
dd    双二重峰
DCM   二氯甲烷
DIEA  二乙基异丙基胺
DMF   N,N-二甲基甲酰胺
DMSO  二甲基亚砜
DTT   二硫苏糖醇
ESI   电喷雾离子化
EtOAc 乙酸乙酯
HATU  2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓甲铵(Methanaminium)
HPLC  高效液相色谱
LCMS  液相色谱和质谱
MeOH  甲醇
MS    质谱
m     多重峰
mL    毫升
m/z   质荷比
NMR   核磁共振
ppm   百万分之
rac   外消旋
s     单峰
t     三重峰
TFA   三氟乙酸
THF   四氢呋喃
用于合成本发明化合物的所有原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均可以获自商业，或可以根据本领域技术人员公知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版,1952，有机合成方法(Methodsof Organic Synthesis)，Thieme，第21卷)。另外，本发明的化合物可以通过下列实施例中所示的本领域技术人员已知的有机合成方法生产。
中间体的合成
(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷(I-6)的合成
Figure BDA0000400225960000861
于0℃，向(R)-4-羟基吡咯烷-2-酮(5.0g，49.5mmol)的DMF(25mL)溶液中加入TBDMSCl(7.8g，52mmol)和咪唑(5.1g，74.3mmol)。将反应物温热至室温并搅拌3小时。将混合物倒入水中，将获得的沉淀物过滤并真空干燥过夜，得到(R)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.80(bs，1H)，4.56(m，1H)，3.60(dd，J=4.0，6.6Hz，1H)，3.24(dd，J=3.3，10.0Hz，1H)，2.55(dd，J=6.6，16.0Hz，1H)，2.57(dd，J=4.2，16.0Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。MS m/z 238.1(M+23)+。
在氮气环境中、于0℃，向(R)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(10.9g，50.7mmol)的CH3CN(100mL)溶液中加入TEA(8.5mL，61mmol)、DMAP(3.1g，25.45mmol)和二碳酸二叔丁基酯(14.4g，66.2mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物倒入水中，用EtOAc稀释。分离有机层，用1N HCl、1N NaOH和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到(R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.40(m，1H)，3.88(dd，J=4.0，6.5Hz，1H)，3.64(dd，J=4.0，10.0Hz，1H)，2.73(dd，J=6.0，16.0Hz，1H)，2.48(dd，J=4.0，16.0Hz，1H)，1.57(s，9H)，0.89(s，9H)，0.09(s，6H)。MS m/z 338.1(M+23)+。
在氮气环境中、于0℃，在1小时内向(R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-1)(13.6g，43.2mmol)的THF(100mL)溶液中加入(3-氟苯基)溴化镁(52 mL的1M THF溶液，51.84mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时。向混合物中加入甲醇(80mL)，随后于0℃加入NaBH4(2.45g，64.8mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时，然后倒入10％的NH4Cl水溶液。混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到(2R)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基丁基氨基甲酸叔-丁基酯(I-2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.33-7.28(m，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.98-6.92(m，1H)，4.97-4.90(m，1H)，4.82(bs，1H)，4.12-4.06(m，1H)，3.42-3.33(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，1.88-1.84(m，2H)，1.47(s，9H)，0.93(s，9H)，0.11(s，6H)。MS m/z436.1(M+23)+。
在氮气环境中、于-60℃，向(2R)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-(3-氟苯基)-4-羟基丁基氨基甲酸叔-丁基酯(I-2)(15.8g，38.2mmol)的DCM(120mL)溶液中加入TEA(16mL，114.6mmol)和MsCl(3.3mL，42.0mmol)。将获得的混合物于-60℃搅拌1小时。将反应物倒入水中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到(4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-3)。MS m/z418.1(M+23)+。
于室温下，向(4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-3)(18.1g，38.2mmol)的THF(76mL)溶液中加入TBAF(50mL的1.0M THF溶液，49.7mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时，然后倒入水中。将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。混合物经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到(4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-4)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.32-7.26(m，1H)，7.07(bd，J=7.6Hz，1H)，7.01(bd，J=7.5Hz，1H)，6.92(dt，J=8.4Hz，1H)，4.83(bs，1H)，4.50(q，J=5.2Hz，1H)，3.89(bs，1H)，3.58(ddd，J=1.2，3.6，12.0Hz，1H)，2.62(bs，1H)，2.0(dt，J=4.4，17.6Hz，1H)，1.23(s，6H)。MS m/z 304.1(M+23)+。
注意：在某些情况下，两种非对映体通过硅胶柱色谱分离，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到(2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-4A)和(2S,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-4B)。然而，在随后的步骤中可以获得更好的拆分。
于-78℃，向塑料瓶中的(4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-4)(2.7g，9.6mmol)的DCM(25mL)溶液中加入DAST(2.5mL，19.2mmol)。将混合物于-78℃搅拌2小时，然后缓慢温热至室温过夜。于0℃将混合物滴加至NaHCO3水溶液中，采用DCM萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。两种非对映体经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-5A)(第一个洗脱出来的化合物)和(2S,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-5B)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.21(dd，J=6.0，6.0Hz，1H)，6.92(bd，J=8.0Hz，1H)，6.88-6.82(m，2H)，5.20(bd，J=52.0Hz，1H)，4.80(bs，1H)，4.02(dd，J=13.6，22.8Hz，1H)，3.65(dd，J=12.8，38.4Hz，1H)，2.67-2.56(m，1H)，1.89(dt，J=11.2，42Hz，1H)，1.09(s，6H)。MS m/z 284.1(M+1)+。
于室温下，向(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-5A)(890mg，3.14mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)。将混合物于室温下搅拌2小时。减压除去所有溶剂。粗品用EtOAc萃取，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷(I-6)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.31-7.25(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，6.96-6.90(m，1H)，5.29(d，J=53.6Hz 1H)，4.50(dd，J=9.6，6.4Hz，1H)，3.43-3.33(m，1H)，3.31-3.28(m，1H)，2.51(ddd，J=21.2，14.0，6.4Hz，1H)，2.23(bs，1H)，1.79(dddd，J=39.6，14.4，10.0，4.4Hz，1H)。MS m/z 184.1(M+1)+。
(R)-4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷(I-9)的合成
于-10℃，向(2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-4A)(1.4g，5.0mmol)和三氯异氰脲酸(1.2g，5.0mmol)的DCM(70mL)溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧(TEMPO)(0.08g，0.5mmol)。将混合物于-10℃搅拌15分钟，然后于室温搅拌1小时，随后倒入含冰的冷却的NaHCO3水溶液中并搅拌。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压至干，得到(R)-2-(3-氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-7)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.40(q，J=7.6Hz，1H)，7.01(d，J=7.6Hz，1H)，7.03-6.99(m，2H)，5.34(bs，1H)，4.07-3.91(m，2H)，3.30(dd，J=18.8，10.0Hz，1H)，2.50(dd，J=18.8，3.2Hz，1H)，1.31(bs，9H)。MS m/z 224.1(M-56)+。
于-78℃，向塑料瓶中的(R)-2-(3-氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-7)(1.3g，4.8mmol)的DCM(15mL)溶液中滴加DAST(1.9mL，14.4mmol)。将获得的橙色均匀溶液于-78℃搅拌30分钟。将溶液温热至室温，继续再搅拌2小时。将获得的溶液倒入搅拌的冰水(100mL)中，振摇15分钟，然后用DCM萃取(3×50mL)。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并减压至干。粗品产物经快速硅胶柱色谱纯化，采用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到(R)-4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-8)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.39(q，J=7.6Hz，1H)，7.11(d，J=7.6Hz，1H)，7.04-6.99(m，2H)，5.03(bs，1H)，4.02-3.89(m，2H)，2.99-2.86(m，1H)，2.39-2.28(m，1H)，1.20(bs，9H)。MS m/z246.1(M-56)+。
向(R)-4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-8)(0.9g，3.0mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TFA(2mL，27mmol)，于室温下搅拌2小时。将反应物冷却至0℃，加入NaHCO3水溶液并同时快速搅拌。分离有机相并用碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压至干，得到(R)-4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷(I-9)，为浅黄色油状物，放置后结晶。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.40(q，J=8.0Hz，1H)，7.23(d，J=8.8Hz，1H)，7.20(d，J=10.0Hz，1H)，7.05(dt，J=8.8，2.4Hz，1H)，4.41(dd，J=10.4，7.2Hz，1H)，3.48(q，J=12.0Hz，1H)，3.30(q，J=15.2Hz，1H)，2.74-2.63(m，1H)，2.29-2.14(m，1H)。MS m/z 202.1(M+1)+。
3-氟-5-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)苄腈(I-15)的合成
方法A
Figure BDA0000400225960000911
于-78℃，向3-溴-5-氟苄腈(5.2g，0.26mmol)的THF(26mL)溶液中缓慢加入异丙基氯化镁(13.6mL的2.0M乙醚溶液，0.27mmol)。将混合物温热并于-30℃搅拌1小时，然后冷却至-78℃。于-78℃，将获得的芳基格氏试剂加至(R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-1)(7.8g，25mmol)的THF(25mL)溶液中。将反应混合物于0℃搅拌30分钟。将甲醇(20mL)加至反应混合物中，随后加入NaBH4(1.4g，37mmol)。将混合物于室温搅拌12小时，然后倒入10％NH4Cl水溶液中。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到((2R)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(3-氰基-5-氟苯基)-4-羟基丁基)氨基甲酸叔-丁基酯(I-10)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.47(s，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，4.95(d，J=9.2Hz，1H)，4.81(bs，1H)，4.12-4.05(m，1H)，3.76(bs，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.23-3.12(m，1H)，1.87-1.71(m，2H)，1.45(s，9H)，0.91(s，9H)，0.12(s，6H)。MS m/z 461.2(M+23)+。
于-60℃，向((2R)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(3-氰基-5-氟苯基)-4-羟基丁基)氨基甲酸叔-丁基酯(I-10)(5.3g，12.1mmol)的DCM(50mL)溶液中加入TEA(5.1mL，36.3mmol)和MsCl(0.98mL，12.2mmol)。将获得的混合物于-60℃搅拌2小时。将反应物倒入水中，用DCM稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到(3R)-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氰基-5-氟苯基)丁基甲磺酸酯(I-11)。MS m/z 539.1(M+23)+。化合物静置分解。不要延迟，立即将其用于下一个反应。
于0℃，向(3R)-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氰基-5-氟苯基)丁基甲磺酸酯(I-11)(5.3g，10.3mmol)的DMF(30mL)溶液中加入NaH(0.43mg的60％矿物油分散液，10.8mmol)。将反应物于室温下搅拌12小时。反应物用水骤冷，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到(4R)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-氰基-5-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-12)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.33-7.20(m，1H)，7.20-7.12(m，1H)，4.90(dd，J=7.6，56.2Hz，1H)，4.45-4.39(m，1H)，3.78-3.65(m，1H)，3.52(dd，J=11.2，36.8Hz，1H)，2.56-2.41(m，1H)，1.89(t，J=13.2Hz，1H)，1.47(s，4H)，1.23(s，5H)，0.75(d，J=7.6Hz，9H)，0.03(s，3H)，-0.08(d，J=10.8Hz，3H)。MSm/z 443.2(M+23)+。
于室温下，向(4R)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-氰基-5-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-12)(2.7g，6.4mmol)的THF(25mL)溶液中加入TBAF(7.1mL的1.0M THF溶液，7.0mmol)。将混合物于室温下搅拌1小时，然后浓缩。混合物经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到需要的异构体(2R,4R)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-13A)和(2S,4R)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-13B)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.41(s，1H)，7.35-7.26(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，4.89(d，J=48.8Hz，1H)，4.56-4.50(m，1H)，3.85-3.70(m，1H)，3.66-3.55(m，1H)，2.59(bs，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.45(bs，3H)，1.22(bs，6H)。MS m/z 304.1(M+23)+。
于-78℃，向塑料瓶中的(2R,4R)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-13A)(0.7g，2.3mmol)的DCM(4mL)溶液中加入DAST(0.6mL，4.6mmol)。将反应物于-78℃搅拌2小时，然后直接上样于硅胶柱上，经柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到(2R,4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-14)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，1H)，7.30-7.16(m，2H)，5.25(d，J=52.0Hz，1H)，5.06-4.86(m，1H)，4.20-3.98(m，1H)，3.72(dd，J=11.6，38.8Hz，1H)，2.80-2.66(m，1H)，2.06-1.78(m，1H)，1.45(bs，3H)，1.19(bs，6H)。MS m/z331.1(M+23)+。
于室温下，向(2R,4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-14)(0.6g，1.95mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物于室温下搅拌2小时。减压除去所有溶剂。粗品用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到3-氟-5-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)苄腈(I-15)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，5.28(dt，J=3.6，53.6Hz，1H)，4.57(dd，J=6.4，9.6Hz，1H)，3.44-3.18(m，2H)，2.63-2.50(m，1H)，1.72(dddd，J=4.4，10.0，14.4，39.6Hz，1H)。MS m/z 209.1(M+1)+。
方法B
Figure BDA0000400225960000931
向22L圆底烧瓶中加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400g，3.3mol)和3-氟苯甲醛(I-16)(447g，3.0mol)的THF(1877mL)溶液。于9-15℃(根据需要采用冰浴冷却)，40分钟内加入Ti(OEt)4(890g，3.9mol)。将混合物于室温搅拌19小时。采用HPLC分析监测反应。将混合物冷却至0-10℃。将EtOAc(7.5L)加至混合物中，随后加入盐水(2.0L)，将获得的浆状物于10-20℃搅拌20分钟。该浆状物通过硅藻土垫过滤。上面的有机层在浴温35℃下真空浓缩(100-10托)获得橙色固体，将其置于托盘中，在真空箱中于25℃干燥(5托)20小时，获得(R，E)-N-(3-氰基-5-氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-17)。熔点：93-99℃。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.56(S，1H)，7.94(S，1H)，7.79(dd，1H)，7.50(dd，1H)。
向22L圆底烧瓶中加入(R，E)-N-(3-氰基-5-氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-17)(337.5g，1.33mol)、无水HMPA(4200mL)，H2O(25.5g，1.4mol)、锌(132.8g，2.04mol)和烯丙基溴(242.5g，2.0mol)。将混合物于室温搅拌40分钟。自22.5℃至27℃开始出现缓慢的发热现象，同时于室温下将其再搅拌40分钟。(注意：采用水浴控制该批温度)。当混合物达到27℃时，将其冷却至24.5℃。在下一个30分钟期间，该批温度由于放热而升高至25.2℃。采用HPLC分析监测反应。于22.5℃加入另一份锌(53g，0.81mol)和烯丙基溴(97g，0.80mol)。试剂加入后立即将批温度降低至22.3℃，试剂加入后约20分钟缓慢放热至28℃开始。在试剂加入后1小时该放热达到28℃。采用水浴(批温度18℃)将该批温度重新调节至26.5℃。将混合物于26.5℃搅拌1小时。15分钟内加入H2O(4.2L)，使得温度自18℃升高至23℃，采用冰水浴(批温度4℃)。(注意：水的加入导致丙烯气体的大量溢出)。向混合物中加入TBME(4L)，随后加入10％柠檬酸(～2.1L)，得到澄清的两相混合物(水层pH～3)。将混合物于23℃搅拌20分钟，移除水层。有机层用盐水(900mL，含有45mL的10％柠檬酸)和水(2×900mL)洗涤。将有机层在浴温30℃下真空浓缩(150-5托)，得到橙色蜡状固体。将该蜡状固体于23℃采用4倍体积的庚烷研磨，得到(R)-N-((R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-18)。熔点：38-40℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(S，1H)，7.27-7.34(m，2H)，5.56-5.62(m，1H)，5.04-5.12(m，2H)，4.46-4.51(m，1H)，3.61-3.62(m，1H)，2.69-2.73(m，1H)，2.52-2.55(m，1H)，1.23(s，9H)。
向22L的4颈圆底烧瓶中加入(R)-N-((R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-18)(441g，1.5mol)和DCM(6L)。将溶液冷却至＜0℃，在60分钟内于批温度＜10℃分次加入mCPBA(737g，3.0mol)。(注意：观察到轻微的放热和气体溢出。加入后获得白色的悬浮液)。将反应混合物于0-10℃搅拌20分钟，温热至室温，于室温下搅拌3小时。加入另一份mCPBA(387.5g，1.54mol)，将混合物于室温下再搅拌18小时。通过HPLC监测反应进行直到确认其完成。将混合物冷却至＜10℃，向反应混合物中加入水(7.3L)。(注意：温度因放热自5℃升高至12℃)。加入饱和的K2CO3溶液(1.94L)直到达到pH～9.0。(注意：最初获得悬浮液，搅拌后获得双相溶液)。分离DCM层，在15分钟内于4-9℃向其中加入10％的亚硫酸氢钠溶液(2.9L)(水层pH3-4)。将混合物于9-12℃搅拌30分钟，然后DCM层采用盐水(3L)和NaHCO3水溶液(2L)的混合物洗涤(水层pH=7)。于10-16℃加入饱和的K2CO3水溶液(150mL)直到pH=8.5。将DCM溶液于25℃真空浓缩(250-50托)，获得为油状物的N-((1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-(环氧乙烷-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(I-19)(为非对映异构体的混合物)。1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ748-7.50(m，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.28-7.29(m，1H)，5.28-5.37(m，1H)，4.77-4.88(m，1H)，2.89-3.00(m，1H)，2.79-2.85(m，1H)，2.48-2.62(m，1H)，2.21-2.31(m，1H)，1.86-1.84(m，1H)，1.36(s，9H)。
向22L的4颈圆底烧瓶中加入N-((1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-(环氧乙烷-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(I-19)(440.6g，1.35mol)、DMF(3200mL)、KI(224.1g，1.35mol)和K2CO3(558.9g，4.04mol)。将混合物于20℃搅拌16小时，然后加热至86.6℃，于此温度下保持1小时。反应混合物的HPLC分析显示所有的(I-19)均消耗完毕。将反应物冷却至＜20℃，于11-19℃缓慢加入水(6.4L)，随后加入i-PrOAc(4.5L)。分离i-PrOAc层，用水(3L)和盐水(3L)洗涤。将i-PrOAc层于浴温30℃、真空下(150-10托)浓缩至干，获得441g棕色固体。将该棕色固体(220.5g)溶于DCM，采用Biotage Flash 150 unit纯化。Flash 150配备150L(5kg)柱芯，该柱芯采用1：1(v/v)的EtOAc/庚烷混合物平衡。将粗品样品上样于有N2压力的柱上，采用DCM(500mL)冲洗。该柱用EtOAc/庚烷(1：1)洗脱，需要的产品在组分14-20洗脱出来(1.5L组分)。合并这些组分，于35℃的浴温下真空蒸发，获得为白色固体的3-((2R,4R)-1-(叔-丁基磺酰基)-4-羟基吡咯烷-2-基)-5-氟苄腈(I-20)。熔点：93-96℃。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.64(s，1H)，7.51(d，1H)，7.27(d，1H)，5.20-5.23(m，1H)，4.62-4.64(m，1H)，4.06-4.08(m，1H)，3.38-3.41(m，1H)，2.69-2.71(m，1H)，2.15(brs，1H)，1.98(s，9H)。
向22L的烧瓶中加入3-((2R,4R)-1-(叔-丁基磺酰基)-4-羟基吡咯烷-2-基)-5-氟苄腈(I-20)(232g，0.71mol)和DCM(4600mL)。将混合物冷却至-50℃，加入Et3N.3HF(232g，1.4mol)并搅拌10分钟。然后一次性加入XtalFluor-E(247g，1.0mol)。(注意：观察到放热使得温度自-52.1℃升高至-48.5℃)。将反应混合物在约2小时内温热至0℃。通过HPLC监测反应直到(I-20)消耗完毕。将反应物冷却至-10℃，加入DCM(2350mL)，随后缓慢加入5％NaHCO3水溶液(5870mL)。分离水层，用DCM(1170mL)萃取，将合并的层于35℃真空浓缩至干，获得棕褐色固体(224g)。将粗品固体于20℃采用EtOAc(605mL)研磨，过滤获得的白色固体并风干，获得第一批3-((2R,4S)-1-(叔-丁基磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)-5-氟苄腈(I-21)。将EtOAc研磨物浓缩，采用新鲜的EtOAc研磨第二次，获得第二批(I-21)。重复该过程，获得第三批(I-21)。熔点：182-184℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.43(s，1H)，7.26-7.30(m，2H)，5.22-5.36(m，2H)，4.21-4.30(m，1H)，3.55-3.68(m 1H)，2.79-2.85(m，1H)，2.00-2.13(m，1H)，1.24(s，9H)。
向12L烧瓶中加入DCM(3350mL)和TfOH(433.3g，2.9mol)。将混合物冷却至-30℃，加入苯甲醚(156g，1.4mol)，随后缓慢加入3-((2R,4S)-1-(叔-丁基磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)-5-氟苄腈(I-21)(316g，0.96mol)的DCM(1610mL)溶液，同时保持温度在-16℃至-12℃之间。这次加入需要～35分钟。将混合物温热至-2℃，通过HPLC分析样品，显示(I-21)消耗完全。将反应物冷却至-10℃，加入DCM(2.4L)，随后于-3至3℃加入饱和的K2CO3水溶液(1.0L)。加入水(1.5L)并搅拌30分钟以溶解不溶性物质。分离水层，用i-PrOAc萃取(3×1L)。DCM层于25℃真空浓缩(250-220托)，获得黄色油状物(330g)。i-PrOAc萃取物于35℃真空浓缩，获得31.7g白色固体。合并330g黄色油状物和31.7g白色固体，用TBME(2.0L)溶解，采用2N HCl(600mL)酸化，同时保持温度在17至23℃之间以使得pH=1。分离含有苯甲醚及其衍生物的TBME层。通过加入饱和的K2CO3水溶液(500mL)并搅拌30分钟，将水层的pH调节至9-10。加入期间形成乳白色的溶液。向水层中加入i-PrOAc(2.5L)并搅拌30分钟。分离有机层，用盐水(300mL)洗涤。将有机层浓缩至干，获得黄色油状物，水层用i-PrOAc再萃取(2×1L)，将i-PrOAc层浓缩至干，获得浑浊的液体，将其放置固化。i-PrOAc萃取物获得3-氟-5-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)苄腈(I-15)。熔点：45-50℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.48(s，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，5.28(dt，J=3.6，53.6Hz，1H)，4.57(dd，J=6.4，9.6Hz，1H)，3.44-3.18(m，2H)，2.63-2.50(m，1H)，1.78-1.61(m，1H)。
(R)-3-(4，4-二氟吡咯烷-2-基)-5-氟苄腈(I-24)的合成
Figure BDA0000400225960000971
于-10℃，向(2R,4R)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-13A)(0.52g，1.7mmol)和三氯异氰脲酸(0.4g，1.7mmol)的DCM(20mL)溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧(TEMPO)(27mg，0.17mmol)。将混合物于-10℃搅拌15分钟，然后于室温下搅拌1小时，随后倒入含有冰的冷却的NaHCO3水溶液中并搅拌。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压至干，得到(R)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-16)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.27-7.22(m，2H)，7.12(td，J=2.0，8.8Hz，1H)，5.33(bs，1H)，4.06(d，J=19.6Hz，1H)，3.86(d，J=19.6Hz，1H)，3.15(dd，J=10.0，18.8Hz，1H)，2.47(dd，J=3.2，18.8Hz，1H)，1.35(bs，9H)。MS m/z 249.1(M-56)+。
于-78℃，向塑料瓶中的(R)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-22)(0.54g，1.8mmol)的DCM(15mL)溶液中加入DAST(1.9mL，14.4mmol)。将获得的橙色均匀溶液于-78℃搅拌30分钟，然后于室温下搅拌12小时。反应物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压至干。粗品产物经快速硅胶柱色谱纯化，采用己烷/EtOAc梯度洗脱，获得为澄清油状物的(R)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4,4--二氟吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-23)，放置后结晶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.33(s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，5.15-4.90(m，1H)，4.02-3.84(m，2H)，2.94-2.78(m，1H)，2.36-2.22(m，1H)，1.15-1.10(m，9H)。MS m/z 249.1(M-56)+。
向(R)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-23)(0.45g，1.4mmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(3mL)，于室温下搅拌1小时。减压除去所有溶剂。粗品用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到(R)-3-(4，4-二氟吡咯烷-2-基)-5-氟苄腈(I-24)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.52(s，1H)，7.42(d，J=9.2Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，4.46(t，J=8.8Hz，1H)，3.52-3.30(m，2H)，2.74-2.60(m，1H)，2.20-2.04(m，1H)，1.90(bs，1H)。MSm/z 227.1(M+1)+。
5-溴-N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-26)的合成
Figure BDA0000400225960000981
向5-溴代吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.27g，1.0mmol)的EtOH(5mL)悬浮液中加入6N KOH(0.3uL，2.0mmol)。将反应物加热至回流3小时，然后冷却至室温，采用1M HCl中和至pH6。过滤获得的固体，真空干燥，得到为白色固体的5-溴代吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(I-25)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.83(d，J=7.6Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.21(d，J=2.4Hz，1H)，7.30(dd，J=2.0，7.6Hz，1H)。MS m/z 240.9，242.9(M+1)+。
向5-溴代吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(I-25)(66mg，0.27mmol)的DMF(3mL)溶液中加入DIEA(0.14mL)和HATU(0.10g，0.27mmol)。将反应物于室温下搅拌30分钟，然后加入二(4-甲氧基苄基)胺(70mg，0.27mmol)。于室温下继续搅拌12小时。反应物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压至干。粗品产物经快速硅胶柱色谱纯化，采用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到5-溴-N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-26)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.50(d，J=2.4Hz，1H)，8.26(dd，J=0.4，7.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.22(d，J=8.0Hz，4H)，7.00(dd，J=2.0，7.2Hz，1H)，6.91(d，J=8.4Hz，4H)，4.67(s，4H)，3.82(s，6H)。MS m/z 480.1，482.1(M+1)+。
2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷(I-28)的合成
Figure BDA0000400225960000991
于-78℃，向1-溴-2-(三氟甲基)苯(0.27mL，2.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入nBuLi(0.72mL的2.8M己烷溶液，2.0mmol)。将反应物于-78℃搅拌15分钟，然后于-78℃加入2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0.33mL，2.0mmol)的THF(5mL)溶液。将反应物于室温下搅拌1小时，用饱和的氯化铵水溶液骤冷，用EtOAc稀释。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压至干，获得2-羟基-2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-27)，为澄清的油状物。MS m/z 276.1(M-55)+。
向2-羟基-2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-27)(0.44g,1.6mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TFA(10mL)。将反应物于室温下搅拌直到LCMS监测显示反应完全，然后减压至干。将粗品混合物溶于EtOH：AcOH(10：1，8mL)，加入NaCNBH3(0.17g，2.7mmol)。将反应物搅拌1小时，然后采用EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液分配。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压至干，获得为澄清油状物的2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷(I-28)。MS m/z 216.1(M+1)+。
(3S，5R)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-3-甲腈2，2，2-三氟乙酸盐(I-31)的合成
Figure BDA0000400225960001001
于0℃，向(2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-4A)(253mg，0.9mmol)的DCM(6mL)溶液中加入三乙胺(0.25mL，1.8mmol)，随后滴加甲磺酰氯(95μL，1.3mmol)。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩，获得的固体用Et2O萃取(2×20mL)。合并的萃取液用1％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压干燥，获得(2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-29)，为无色油状物。MS m/z 382.1(M+23)+。
将(2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-29)(165mg，0.46mmol)、氰化钾(36mg，0.55mmol)和DMSO(2mL)的混合物于90℃加热3小时。冷却后，将反应混合物在Et2O和水中分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并干燥至干。残留物经硅胶色谱纯化，采用EtOAc/Hex(0-50％的梯度)洗脱，得到(2R,4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-30)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.35-7.30(m，1H)，7.02-6.93(m，2H)，6.87(d，J=9.6Hz，1H)，5.16r1(bs，0.4H)，5.00r2(bs，0.6H)，4.00-3.73(m，2H)，3.16(bs，1H)，2.67(bs，1H)，2.25-2.21(m，1H)，1.49(bs，3H)，1.23(bs，6H)。MS m/z313.1(M+23)+。
向(2R,4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-30)(72mg，0.25mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)并搅拌。1小时后，减压除去挥发的有机物。残留物用Et2O研磨，收集获得的固体，真空干燥，获得(3S,5R)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(I-31)，其无需纯化可以直接使用。MS m/z 191.1(M+1)+。
5-((2R,4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-35)的合成
Figure BDA0000400225960001011
于室温下，向(2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-4)(890mg，3.14mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)。将混合物于室温下搅拌2小时，然后浓缩至干。粗品用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到(3R,5R)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-3-醇(I-32)，其无需纯化可以直接使用。
向N2净化的烧瓶中加入5-溴-N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-26)(0.19g，0.39mmol)、乙酸钯(3mg，12μmol)、RuPhos(11mg，24μmol)、碳酸铯(0.25g，0.78mmol)、tBuOH(1mL)和(3R,5R)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-3-醇(I-32)(71mg，0.39mmol)。将内容物在油浴中加热至120℃。冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应物并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-33)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.96-7.84(m，1H)，7.65-7.49(m，1H)，7.09-7.04(m，3H)，7.01-6.95(m，3H)，6.92-6.81(m，3H)，6.72-6.64(m，4H)，6.05-5.92(m，1H)，4.79-4.69(m，1H)，4.56-4.41(m，3H)，4.38-4.26(m，2H)，3.96-3.86(m，1H)，3.66-3.59(m，6H)，2.63-2.49(m，1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.87-1.79(m，1H)。MS m/z 581.2(M+1)+。
于0℃，向5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-33)(150mg，0.26mmol)的DCM(无水，2mL)溶液中加入三乙胺(0.070mL，0.5mmol)，随后滴加甲磺酰氯(28μL，0.36mmol)。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。将获得的固体溶于EtOAc，用盐水洗涤二次，经硫酸钠干燥，过滤并减压干燥，获得(3R,5R)-1-(3-(二(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯(I-34)，其无需进一步纯化可以直接使用。MS m/z 659.2(M+1)+。
将(3R,5R)-1-(3-(二(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基甲磺酸盐(I-34)(0.17g，0.26mmol)、氰化钾(20mg，0.31mmol)和DMSO(无水，1mL)的混合物于90℃加热3小时。冷却后，将反应混合物在EtOAc和水中分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并干燥至干。残留物经硅胶色谱纯化，采用EtOAc/Hex梯度洗脱，得到5-((2R,4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-35)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15-8.11(m，1H)，7.80(s，1H)，7.37-7.28(m，1H)，7.22-7.15(m，5H)，7.02-6.93(m，2H)，6.93-6.86(m，5H)，6.15(dd，J=2.7，7.7Hz，1H)，5.08(dd，J=2.6，7.9Hz，1H)，4.72(d，J=15.7Hz，2H)，4.54(d，J=15.8Hz，2H)，4.20-4.14(m，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.82(s，6H)，3.37-3.24(m，1H)，2.82(ddd，J=8.1，10.1，12.4Hz，1H)，2.41(ddd，J=2.8，6.4，12.4Hz，1H)。MS m/z 590.2(M+1)+
5--碘N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-43)的合成
Figure BDA0000400225960001021
向配备置顶搅拌器、热电偶和冷凝器的1L四颈烧瓶中加入2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(25g，153mmol)和丙酮(500mL)。向该搅拌的悬浮液中加入三乙胺(15.7g，154mmol)。反应混合物变成深红色，2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮缓慢溶解，10分钟后变为均匀的溶液。加入1-氯代-2,4-二硝基苯(31g，153mmol)，将反应物于室温下搅拌2小时。然后，形成亮黄色悬浮液，将反应混合物倒入500mL冰水中。过滤沉淀物，用冷却的MeOH(100mL)洗涤三次。压缩固体，用庚烷洗涤(3×100mL)并真空干燥，获得2-(2，4-二硝基苯氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-33)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.99(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.95-7.90(m，2H)，7.46(d，1H)。
向配备置顶搅拌器、热电偶和冷凝器的5L四颈烧瓶中加入2-(2，4-二硝基苯氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-36)(96g，291.6mmol)和DCM(2L)。将该搅拌的溶液冷却至0℃，于0℃加入肼水合物(36.46g，729mol)的MeOH(300mL)溶液。反应混合物快速变为亮黄色，形成沉淀。将悬浮液于0℃搅拌2小时。于0℃加入0.5N HCl(2L)并搅拌30分钟。将混合物过滤，用DCM洗涤(2×200mL)。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，获得O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺(I-37)，为红-橙色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.82(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.07(d，1H)，6.42(sbr，2H)。
向配备置顶搅拌器、热电偶和冷凝器的3L四颈烧瓶中加入O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺(I-37)(248g，1245.5mmol)和2-MeTHF(1L)。于室温下向该搅拌的悬浮液中加入吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯(254.6g，1245.5mmol)和2-MeTHF(1L)。将混合物于室温下搅拌10分钟，缓慢加热至40℃(30分钟后，悬浮液于30℃变为溶液)。于40℃观察到放热，无需加热温度达到45℃。将混合物用水浴冷却至40℃，于40℃搅拌4小时。将混合物再冷却至室温并搅拌15小时。过滤该批次，固体用MTBE洗涤(2×200mL)并经风干，获得1-氨基-4-(叔-丁氧基羰基氨基)吡啶鎓2,4-二硝基苯酚盐(I-38)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO)δ 10.90(s，1H)，8.62(s，1H)，8.54(d，2H)，7.91(d，2H)，7.85(m，3H)，6.30(d，1H)，1.46(s，9H)。
向22L烧瓶中加入1-氨基-4-(叔-丁氧基羰基氨基)吡啶鎓2，4-二硝基苯酚盐(I-38)(800g，2033.8mmol)、K2CO3(421.6g，3050.7mmol)和DMF(4L)。将混合物冷却至15-18℃。10分钟内滴加3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸乙酯(400g，2338.9mmol)。1小时将混合物温热至20-25℃，混合物变为黑色。将混合物于室温下搅拌3小时，用冰水浴冷却。加入EtOAc(400mL)和水(8000mL)，同时保持批温度＜25℃。分层，水层用EtOAc(4L)萃取。合并的层用水(2×2L)和盐水(2L)洗涤。将有机层真空浓缩，获得黑色固体残留物(700g)。该固体残留物通过缓慢加热溶于DCM(3L)。该溶液通过Biotage(采用8×800g硅胶柱芯)纯化，采用EtOAc/庚烷作为洗脱剂。收集组分10-15(300mL/组分)，真空浓缩使体积至～400mL，加入庚烷(200mL)。过滤获得的浆状物，固体用庚烷洗涤(2×300mL)。固体经风干，获得5-((叔-丁氧基羰基)氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(I-38)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.39(d，1H)，8.32(s，1H)，7.95(d，2H)，7.27(m，1H)，6.79(s，1H)，4.31(m，2H)，1.50(s，9H)，1.35(t，3H)。
将4-甲基苯磺酸水合物(1046g，5.50mol)的2-甲基THF(2.4L)溶液真空浓缩至体积为～2L以共沸除去水。残留物用新鲜的2-甲基THF稀释，蒸馏以进一步除去水直到Karl-Fisher滴定显示溶液含水量为4.3％(总体积应当是～2000mL)。向22L圆底烧瓶中加入5-(叔-丁氧基羰基氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(I-39)(424g，1.39mol)和4-甲基苯磺酸的2-甲基THF(2000mL)溶液。将混合物加热至32℃形成悬浮液，加热至56℃获得溶液。将混合物加热至71℃，CO2开始溢出。加热停止20分钟使得反应减慢下来，获得悬浮液。将混合物于73℃搅拌2小时。取样分析，HPLC显示反应完全。将混合物冷却至0-5℃，缓慢加入KHCO3(1000g)的水(6L)溶液(水层pH～9)。(注意：大量气体溢出)。分离水层，加入K2CO3(100g)将pH调节至10。(注意：水层变为深绿色)。水层用2-甲基THF萃取(2×2L)。合并的有机层用15％NaCl溶液(4000mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并干燥至体积为800mL。向获得的浆状物中加入庚烷(600mL)。过滤浆状物，固体用庚烷(300mL)洗涤。将固体于室温下真空干燥6小时，获得5-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(I-40)，为灰色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.39(d，1H)，8.07(s，1H)，6.93(d，1H)，6.49(dd，1H)，6.30(b，2H)，4.21(q，2H)，1.29(t，3H)。
向2L圆底烧瓶中加入5-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(I-40)(28.8g，140mmol)和CH3CN(450mL)。将悬浮液冷却至10℃，一次性加入BF3.Et2O(26.3mL，29.7g，209mmol)。将获得的浅色浆状物冷却至-15℃，于-15至-10℃，5分钟内加入亚硝酸异戊酯(28mL，24.5g，209mmol)。然后将混合物温热至0℃，于0-5℃搅拌2小时，获得深色悬浮液。于0-5℃，用2分钟分次加入碘(2.7g，11mmol)和KI(35.1g，166mmol)。获得深色混合物同时有气体溢出。将混合物温热至20℃，于20℃搅拌4小时。取样分析，HPLC显示重氮化合物中间体消耗完全。加入硫代硫酸钠五水合物(75g，302mmol)的水(450mL)溶液，将混合物于20℃搅拌5小时。将混合物冷却至0-5℃，于0-5℃搅拌30分钟。过滤浆状物，固体滤饼用CH3CN/H2O(1：1，400mL)和水(400mL)洗涤。固体经风干72小时，获得5-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(I-41)，为红色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.64(d，1H)，8.41(d，1H)，8.40(s，1H)，7.39(dd，1H)，4.31(q，2H)，1.34(t，3H)。
向22L圆底烧瓶中加入5-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(I-41)(376g，1.19mol)、KOH(133.5g)、EtOH(3856mL)和水(290mL)。将混合物加热至55℃，于55℃搅拌3小时。取样分析，HPLC显示无(I-41)剩余。加入水(2.5L)获得深色溶液以及部分不溶性固体，过滤除去上述固体。向滤液中加入乙酸(150g，2.5mol)直到pH为～6，随后加入水(4L)。将混合物于15-20℃搅拌30分钟形成浆状物，将其过滤，用EtOH/H2O(1：2v/v)洗涤，得到5-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(I-42)，为红色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 12.62(b，1H)，8.65(d，1H)，8.44(d，1H)，8.37(s，1H)，7.37(dd，1H)。
向22L圆底烧瓶中加入5-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(I-42)(200g，694.3mmol)、二(4-甲氧基苄基)胺(182.2g，708.3mmol)、DMAP(42.4g，347.2mmol)、EDCI(146.4g，763.8mmol)和DMF(3500mL)。将悬浮液于室温搅拌16小时，获得深色溶液。HPLC显示无(I-42)剩余。向反应混合物中加入2-甲基THF(4L)和水(7L)，同时保持批温度＜25℃。分离水层，用2-甲基THF(4L)萃取。合并的2-甲基THF层用0.25N HCl(2×4L)、饱和的NaHCO3水溶液(4L)和10％盐水(4L)洗涤。2-甲基THF层用碳(20g)和Na2SO4(80g)处理。将溶液通过硅胶垫(400g硅胶，240-400目)过滤，滤饼用2-MeTHF(3L)洗涤。将滤液真空浓缩，获得为固体的5-碘N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-43)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.73(d，1H)，8.17(d，1H)，7.86(s，1H)，7.22(d，4H)，7.14(dd，1H)，6.92(d，4H)，4.68(s，4H)，3.83(s，6H)。
(R)-2-(4，4-二氟吡咯烷-2-基)-4-氟-N-异丙基苯甲酰胺(I-51)的合成
Figure BDA0000400225960001061
于室温下，向2-溴-5-氟苯甲醛(2.44g，12.0mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷-亚磺酰胺(1.45g，12.0mmol)的THF(30mL，无水)溶液中加入四乙氧基钛(2.8mL，13.2mmol，tech)。搅拌16小时后，向反应混合物中加入盐水(25mL)和EtOAc(40mL)。搅拌10分钟后，将混合物通过CeliteTM垫过滤。合并的滤液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，采用EtOAc/Hex(0-25％)作为洗脱剂，获得(S，E)-N-(2-溴-5-氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-44)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.94(d，J=2.2Hz，1H)，7.77(dd，J=3.1，9.1Hz，1H)，7.64(dd，J=5.0，8.8Hz，1H)，7.12(ddd，J=3.1，7.5，8.8Hz，1H)，1.30(s，9H)。
方法A
于-78℃，向(S，E)-N-(2-溴-5-氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-44)(612mg，2.0mmol)的DCM(6mL)溶液中滴加烯丙基氯化镁溶液(2.0M的THF溶液，1.5mL，3.0mmol)。于-78℃搅拌5小时后，反应混合物通过加入饱和的NH4Cl水溶液(1mL)骤冷，然后将其温热至室温。混合物用EtOAc(2×25mL)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，采用EtOAc/Hex(25-50％)洗脱，获得(S)-N-((R)-1-(2-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-45A)和(S)-N-((S)-1-(2-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-45B)的混合物，为透明的蜡状固体。NMR和手性HPLC数据分析后，后者暂时被指定为混合物中的主要产物。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-113.32，-113.87。MS m/z 348.0，350.0(M+1)+。
方法B
向搅拌的(S，E)-N-(2-溴-5-氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-44)(153mg，0.50mmol)和铟粉(230mg，2.0mmol)的饱和的NaBr(10mL，aq)悬浮液中加入烯丙基溴(169μL，2.0mmol)。搅拌36小时后，向反应混合物中加入饱和的NaHCO3水溶液，搅拌30分钟。混合物用EtOAc萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，采用EtOAc/Hex(5-35％)洗脱，得到(S)-N-((R)-1-(2-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-45A)，为澄清的油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.52(dd，J=5.3，8.8Hz，1H)，7.14(dd，J=3.1，9.8Hz，1H)，6.88(ddd，J=3.1，7.7，8.7Hz，1H)，5.77(dddd，J=6.1，8.2，10.9，16.6Hz，1H)，5.28-5.16(m，2H)，4.98-4.89(m，1H)，3.74(s，1H)，2.76-2.63(m，1H)，2.39(dt，J=8.3，14.2Hz，1H)，1.24(s，9H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-113.87。MS m/z 348.0，350.0(M+1)+。
于0℃，向(S)-N-((R)-1-(2-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-45A(1.95g，5.6mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入4N HCl的MeOH溶液(7.5mL，30mmol)。于室温下搅拌45分钟后，将反应混合物冷却至0℃，采用15％NaOH使其缓慢碱化。将获得的混合物在旋转蒸发器上浓缩至最小体积，然后在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液中分配。合并的EtOAc萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到相应的高烯丙基胺(homoallylamine)。MS m/z 244.0，246.0(M+1)+。将该胺溶于DCM(20mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(0.98mL，7.0mmol)，然后加入乙酸酐(0.57mL，6.05mmol)。搅拌2小时后，反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液、水、1N HCl和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩至干，获得(R)-N-(1-(2-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基)乙酰胺(I-46)，为白色固体。MS m/z 286.0，288.0(M+1)+。
向(R)-N-(1-(2-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基)乙酰胺(I-46)(1.50g，5.24mmol)的THF(12mL)溶液中加入水(3mL)，随后加入碘(4.0g，15.7mmol)。搅拌6小时后，将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液(30mL)和饱和的Na2S2O3水溶液(25mL)的混合物中，用EtOAc萃取(2×40mL)，用饱和的Na2S2O3水溶液、水和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干，获得(5R)-5-(2-溴-5-氟苯基)吡咯烷-3-基乙酸酯(I-47)，为浅琥珀色油状物，其无需纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z 302.0，304.0(M+1)+。
向(5R)-5-(2-溴-5-氟苯基)吡咯烷-3-基乙酸盐(I-47)(1.59g，5.24mmol)、二氧六环(15mL)和水(15mL)的混合物中加入二碳酸二叔丁基酯溶液(1M的THF溶液，6.6mL，6.6mmol)。加入1N NaOH直到pH为9。3小时后，反应混合物在EtOAc/水中分配，合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干，获得相应的氨基甲酸酯。MS m/z 424.0，426.0(M+23)+。
将上述氨基甲酸酯溶于MeOH(15mL)，冷却至0℃，然后滴加1NNaOH(3.93mL，0.75eq)。于室温下搅拌2小时后，等分试样的LCMS分析确定反应未进行完全。加入另一份1N NaOH(0.75eq)。水解完全后(约1h)，将反应混合物在EtOAc/盐水中分配。合并的EtOAc萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，采用EtOAc/Hex(25-50％)洗脱，得到(2R)-2-(2-溴-5-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-48)，为白色泡沫状物。MS m/z 382.0，384.0(M+23)+。
于-10℃，向(2R)-2-(2-溴-5-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-48)(1.38g，3.83mmol)的DCM(30mL)溶液中加入三氯异氰脲酸(0.89g，3.8mmol)，随后加入2，2,6,6-四甲基哌啶子基-1-氧(TEMPO)(60mg，0.38mmol)。于室温下搅拌25分钟后，将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液和冰(2g)中，然后用DCM萃取。合并的萃取液用水(2×)和盐水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干，获得相应的酮，为浅黄色油状物，其无需纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z 380.0，382.0(M+23)+。
将上述酮于-78℃溶于DCM(8mL)，然后加入二乙基氨基三氟化硫(DAST)(1.0mL，7.6mmol)。于室温下搅拌12h后，将反应混合物加至冷水中，用DCM萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干，获得(R)-2-(2-溴-5-氟苯基)-4,4-二氟-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-49)，为浅黄色、结晶固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.52(dd，J=5.2，8.7Hz，1H)，7.06-6.85(m，2H)，5.38-5.26(m，1H)，4.16-4.01(m，1H)，3.96(q，J=12.4Hz，1H)，3.06-2.88(m，1H)，2.32-2.22(m，1H)，1.49(bs，3H)，1.23(bs，6H)。MS m/z 324.0，326.0(M-55)+。
向充氮的微波瓶中加入(R)-2-(2-溴-5-氟苯基)-4,4-二氟-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-49)(304mg，0.80mmol)、六羰基钼(211mg，0.80mmol)、反式-二-μ-acetatobis[2-二-邻-甲苯基膦基)苄基]-二钯(II)(环靶配合物(Palladacycle))(30mg，4mol％)、THF(1.6mL)、1,8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(239μL，1.6mmol)和异丙胺(171μL，2.0mmol)。将瓶加盖，然后在Biotage微波反应器中于150℃加热30分钟。冷却的反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤。合并的滤液用饱和的NH4Cl水溶液、水、2％柠檬酸和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，采用EtOAc/Hex(5-30％)洗脱，得到(R)-4,4-二氟-2-(5-氟-2-(异丙基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-50)，为灰白色泡沫状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.44(bs，1H)，7.11(bs，1H)，7.00(td，J=2.5，8.2Hz，1H)，5.31(t，J=7.7Hz，1H)，4.23(bs，1H)，4.09-3.87(m，2H)，2.91(bs，1H)，2.41(bs，1H)，1.45(bs，6H)，1.26(d，J=6.5Hz，6H)，1.19(bs，3H)。MS m/z 331.1(M-55)+。
向(R)-4,4-二氟-2-(5-氟-2-(异丙基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(I-50)(203mg，0.525mmol)的DCM(0.4mL)溶液中加入TFA(1mL)。搅拌2小时后，将混合物浓缩至干，用DCM稀释，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干，获得(R)-2-(4，4-二氟吡咯烷-2-基)-4-氟-N-异丙基苯甲酰胺(I-51)，为浅棕色固体。MS m/z287.1(M+H)+。采用上述流程中方法A获得的未拆分的I-45A和I-45B将I-51分离为外消旋混合物。
实施例化合物的合成
5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(X-1)的合成
Figure BDA0000400225960001101
向氮净化的烧瓶中加入5-溴代吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(27mg，0.1mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2mg，2μmol)、双二苯基膦(5mg，8μmol)、碳酸铯(46mg，0.14mmol)、1，4-二氧六环(0.5mL)和(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷(I-6)(18mg，0.1mmol)。将内容物加热至120℃ 12小时。冷却至室温后，将反应物在EtOAc和水中分配。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压至干。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(X-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.16(d，J=7.6Hz，1H)，7.31(td，J=5.6，7.6Hz，1H)，7.05(d，J=7.6Hz，1H)，6.98(d，J=2.8Hz，1H)，6.96-6.91(m，2H)，6.24(dd，J=2.8，8.0Hz，1H)，5.39(d，J=52.8Hz，1H)，5.04(dd，J=7.2，9.2Hz，1H)，4.34-4.26(m，2H)，4.17-3.90(m，2H)，2.93-2.81(m，1H)，2.11(dddd，J=3.6，9.2，13.2，40.8Hz，1H)。MS m/z 372.1(M+1)+。
5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(X-3)的合成
Figure BDA0000400225960001111
向5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(X-1)(51mg，0.14mmol)的THF∶MeOH∶H2O 3∶2∶1(3mL)悬浮液中加入LiOH(29mg，0.7mmol)。将反应物加热至50℃ 48小时，然后冷却至室温，采用1M NaOH中和至pH6。将混合物浓缩至干，经硅胶柱色谱纯化，采用DCM/MeOH梯度洗脱，得到5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(X-3)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.26(s，1H)，8.15(d，J=7.6Hz，1H)，7.36-7.29(m，1H)，7.09-7.04(m，2H)，7.00-6.92(m，2H)，6.24(dd，J=2.4，7.6Hz，1H)，5.41(d，J=52.8Hz，1H)，5.06(t，J=8.4Hz，1H)，4.29-3.92(m，2H)，2.94-2.82(m，1H)，2.24-2.05(m，1H)。MS m/z 344.1(M+1)+。
5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(X-5)的合成
向5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(X-3)(42mg，0.12mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIEA(64μL，0.36mmol)和HATU(51mg，0.13mmol)。将反应物于室温下搅拌10分钟，然后加入NH4Cl(20mg，0.36mmol)的NH4OH(100μL)溶液并搅拌3小时。粗品反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压至干。经硅胶柱色谱纯化，采用DCM/MeOH梯度洗脱，获得5-((2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(X-5)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.10(d，J=7.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.32(td，J=6.0，7.8Hz，1H)，7.20(d，J=2.4Hz，1H)，7.06(d，J=7.6Hz，1H)，6.99-6.90(m，2H)，6.21(dd，J=2.8，7.6Hz，1H)，5.40(bs，2H)，5.38(d，J=52.4Hz，1H)，5.05(dd，J=7.2，9.2Hz，1H)，4.18-3.92(m，2H)，2.92-2.80(m，1H)，2.11(dddd，J=3.6，9.2，13.2，40.0Hz，1H)。MS m/z343.1(M+1)+。
5-((2R，4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(X-7)的合成
Figure BDA0000400225960001121
向氮净化的烧瓶中加入5-溴代吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(36mg，0.13mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.5mg，2μmol)、双二苯基膦(6mg，8μmol)、碳酸铯(61mg，0.19mmol)、1，4-二氧六环(0.5mL)和3-氟-5-((2R，4S)-4-氟吡咯烷-2-基)苄腈(I-15)(28mg，0.13mmol)。将内容物在微波照射下加热至140℃ 25分钟。冷却至室温后，将反应物在EtOAc和水之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压至干。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到5-((2R，4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(X-7)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.22(s，1H)，8.21(d，J=7.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.94(d，J=2.4Hz，1H)，6.24(dd，J=2.8，7.6Hz，1H)，5.40(d，J=52.4Hz，1H)，5.07(dd，J=7.2，9.6Hz，1H)，4.35-4.26(m，2H)，4.23-4.08(m，1H)，4.05-3.93(m，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.17-1.99(m，1H)，1.35(t，J=7.2Hz，3H)。MSm/z 397.1(M+1)+。
(R)-5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(X-8)的合成
Figure BDA0000400225960001131
向氮净化的烧瓶中加入5-溴代吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.37mmol)、乙酸钯(1.7mg，7μmol)、双二苯基膦(7mg，11μmol)、碳酸铯(170mg，0.52mmol)、1,4-二氧六环(0.5mL)和(R)-3-(4，4-二氟吡咯烷-2-基)-5-氟苄腈(I-24)(84mg，0.37mmol)。将内容物在微波照射下加热至140℃1小时。冷却至室温后，将反应物在EtOAc和水之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压至干。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到(R)-5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(X-8)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.26(d，J=7.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.38(s，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，6.93(d，J=2.8Hz，1H)，6.19(dd，J=2.8，7.6Hz，1H)，5.14(dd，J=4.4，9.2Hz，1H)，4.34-4.25(m，2H)，4.25-4.16(m，1H)，4.05-3.93(m，1H)，3.14-2.98(m，1H)，2.53-2.42(m，1H)，1.34(t，J=7.2Hz，3H)。MS m/z 415.1(M+1)+。
(R)-5-(2-(3-氨基甲酰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(X-9)的合成
Figure BDA0000400225960001132
向(R)-5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(X-8)(90mg，0.22mmol)的THF∶MeOH∶H2O 3∶2∶1(2.5mL)溶液中加入LiOH(46mg，1.1mmol)，于50℃搅拌12小时。随后将反应物中和并浓缩至干。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用DCM/MeOH梯度洗脱，得到(R)-5-(2-(3-羧基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(I-52)，将其立即用于下一步反应。MS m/z 406.1(M+1)+。
向(R)-5-(2-(3-羧基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(I-52)(54mg，0.13mmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIEA(116μL，0.67mmol)和HATU(126mg，0.33mmol)。将反应物搅拌30分钟，然后加入NH4Cl(29mg，0.52mmol)的NH4OH(0.25mL)溶液，持续搅拌2小时。粗品反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压至干。经硅胶柱色谱纯化，采用DCM/MeOH梯度洗脱，获得(R)-5-(2-(3-氨基甲酰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(X-9)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.24(d，J=7.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.65(s，1H)，7.46(d，J=8.4Hz，1H)，7.22(d，J=9.2Hz，1H)，7.04(d，J=2.4Hz，1H)，6.44(dd，J=2.8，7.6Hz，1H)，5.25(dd，J=4.4，8.8Hz，1H)，4.26(q，J=11.6Hz，1H)，3.99(q，J=14.0Hz，1H)，3.20-3.02(m，1H)，2.52-2.40(m，1H)。MS m/z 404.1(M+1)+。
5-((2R,4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(X-10)的合成
Figure BDA0000400225960001141
方法A
向氮净化的烧瓶中加入5-溴-N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-26)(25mg，0.05mmol)、乙酸钯(1.0mg，5.1μmol)、双二苯基膦(4.5mg，7.8μmol)、碳酸铯(24mg，0.07mmol)、1,4-二氧六环(0.25mL)和3-氟-5-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)苄腈(I-15)(11mg，0.05mmol)。将内容物在微波照射下加热至140℃ 30分钟。冷却至室温后，将反应物在EtOAc和水之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压至干。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到5-((2R，4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N，N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-53)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.14(d，J=7.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.38(s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.22-7.16(m，5H)，6.92-6.87(m，4H)，6.16(dd，J=2.4，7.6Hz，1H)，5.40(d，J=52.4Hz，1H)，5.09(dd，J=6.8，9.2Hz，1H)，4.74(d，J=16.0Hz，2H)，4.50(d，J=15.6Hz，2H)，4.22-3.94(m，2H)，3.82(s，6H)，2.96-2.84(m，1H)，2.07(dddd，J=4.0，9.6，13.6，40.0Hz，1H)。MS m/z608.1(M+1)+。
向5-((2R，4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N，N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-53)(10mg，0.02mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，加热至50℃12小时。将反应物浓缩至干，经硅胶柱色谱纯化，采用DCM/MeOH梯度洗脱，得到5-((2R，4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(X-10)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 8.28(d，J=8.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.61(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.03(d，J=2.4Hz，1H)，6.52(dd，J=2.8，7.6Hz，1H)，5.42(d，J=52.4Hz，1H)，5.14(dd，J=7.2，9.6Hz，1H)，4.21(ddd，J=3.2，12.0，36.8Hz，1H)，3.94(ddd，J=2.0，12.4，23.6Hz，1H)，2.98-2.85(m，1H)，2.16(dddd，J=3.6，9.6，14.0，40.4Hz，1H)。MS m/z368.1(M+1)+。
方法B
Figure BDA0000400225960001151
向3L烧瓶中加入3-氟-5-((2R，4S)-4-氟吡咯烷-2-基)苄腈(I-15)(50g，240mmol)、5-碘-N，N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-43)(158g，290mmol)、Cs2CO3(133g，408mmol)和1，4-二氧六环(1125mL)。将反应物加热至98℃并持续30分钟。加入Pd(OAc)2(3.5g，15.6mmol)和双二苯基膦(9.5g，16.4mmol)，将反应物加热至102℃并持续3小时。3小时后，加入另一份5-碘-N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-43)(7g，13.3mmol)，于102℃持续1小时。采用HPLC分析(UV=215nm)监测反应。将混合物冷却至20℃，加入水(500mL)和EtOAc(2L)。以相同的批量重复上述流程，合并两次的量。悬浮液通过200g硅胶过滤，真空浓缩至干，获得深棕色粘性固体。将固体在加热下溶于i-PrOAc(3L)，用水(500mL)洗涤。将有机层浓缩至干，获得深棕色固体。该固体经硅胶柱色谱纯化，采用50％的EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到5-((2R,4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-53)。熔点：90℃(dec.)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.14(d，J=7.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.38(s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.22-7.16(m，5H)，6.92-6.87(m，4H)，6.6(dd，J=2.4，7.6Hz，1H)，5.40(d，J=52.4Hz，1H)，5.09(dd，J=6.8，9.2Hz，1H)，4.74(d，J=16.0Hz，2H)，4.50(d，J=15.6Hz，2H)，4.22-3.94(m，2H)，3.82(s，6H)，2.96-2.84(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)。
向烧瓶中加入TfOH(136.4g，909mmol)和DCM(505mL)，将其冷却至-20℃。加入苯甲醚(45g，416mmol)，随后加入5-((2R,4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-53)(101g，166mmol)的DCM(303mL)溶液。将混合物温热至20℃并持续15小时。HPLC显示(I-53)消耗完全。将反应物冷却至＜0℃，加入DCM(1L)和饱和的K2CO3水溶液(1L)(水层pH=9-10)。分离水层，用DCM(500mL)萃取。油水界层(rag layer)通过硅藻土过滤，分离两层。合并有机层并浓缩至干。获得的固体于20℃采用TBME(250mL)研磨，得到5-((2R,4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(X-10)。熔点：140℃(dec.)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.28(d，J=8.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.03(d，J=2.4Hz，1H)，6.52(dd，J=2.8，7.6Hz，1H)，5.42(d，J=52.4 1H)，5.14(dd，J=7.2，9.6Hz，1H)，4.21(ddd，J=3.2，12.0，36.8Hz，1H)，3.94(ddd，J=2.0，12.3，23.8Hz，1H)，2.98-2.85(m，1H)，2.16(dddd，J=3.6，9.6，14.0，40.4Hz，1H)。
5-((2R,4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(X-19)和5-((2R,4S)-4-氨基甲酰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(X-20)的合成
Figure BDA0000400225960001171
向氮净化的烧瓶中加入5-溴代吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(30mg，0.11mmol)、乙酸钯(1.0mg，5μmol)、RuPhos(5mg，10μmol)、碳酸铯(65mg，0.20mmol)、tBuOH(0.5mL)和(3S，5R)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-3-甲腈2，2，2-三氟乙酸盐(I-31)(30mg，0.10mmol)。将内容物在油浴中加热至120℃过夜。冷却至室温后，反应物通过硅藻土过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到5-((2R,4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(X-19)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.25(s，1H)，8.22(d，J=7.6Hz，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.07-6.96(m，3H)，6.88(d，J=9.4Hz，1H)，6.24(dd，J=2.7，7.6Hz，1H)，5.10(dd，J=2.5，8.0Hz，1H)，4.39-4.29(m，2H)，4.23-4.14(m，1H)，3.95-3.78(m，1H)，3.42-3.29(m，1H)，2.92-2.78(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，1.36(t，J=7.1Hz，3H)。MS m/z 379.1(M+1)+。采用MeOH/DCM再次梯度洗脱，获得5-((2R,4S)-4-氨基甲酰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(X-20)。MS m/z 397.1(M+1)+。
(5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸苄基酯(X-21)的合成
Figure BDA0000400225960001172
在氮气环境下，向5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(X-3)(50mg，0.15mmol)和DIEA(0.052mL，0.30mmol)的THF(0.75mL)溶液中加入DPPA(0.035mL，0.17mmol)，将反应物于室温下搅拌过夜。向反应物中加入苄醇(0.025mL，0.24mmol，将混合物加热至65℃ 3天。冷却至室温后，将反应物在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到(5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸苄基酯(X-21)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.03(d，J=8.2Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.52-7.25(m，6H)，7.01(d，J=7.6Hz，1H)，6.98-6.84(m，2H)，6.13(d，J=6.9Hz，2H)，5.36(d，J=52.9Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.03-4.86(m，1H)，4.17-3.93(m，1H)，3.93-3.72(m，1H)，2.92-2.73(m，1H)，2.16-1.97(m，1H)。MS m/z 449.1(M+1)+。
1-(5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)脲(X-23)的合成
在氮气环境下，向5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(X-3)(50mg，0.15mmol)和DIEA(0.052mL，0.30mmol)的THF(0.75mL)溶液中加入DPPA(0.035mL，0.17mmol)，将反应物于室温下搅拌过夜。向反应物中加入NH4Cl(42mg，0.73mmol)和NH4OH，将混合物加热至65℃过夜。冷却至室温后，将反应物浓缩，溶于MeOH并过滤。滤液经制备性LCMS纯化，冷冻干燥获得1-(5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)脲(X-23)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ 8.19-8.08(m，1H)，7.83-7.67(m，1H)，7.35(dd，J=7.8，14.0Hz，1H)，7.16(d，J=7.6Hz，1H)，7.11-7.01(m，1H)，6.97(t，J=8.5Hz，1H)，6.44(bd，J=5.7Hz，1H)，6.26(bs，1H)，5.40(d，J=52.9Hz，1H)，5.12-4.99(m，1H)，4.16(dd，J=11.4，35.7Hz，1H)，3.87(dd，J=12.0，23.4Hz，1H)，2.93-2.77(m，1H)，2.24-2.04(m，1H)。MS m/z 358.1(M+1)+。
5-((2R,4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(X-25)的合成
Figure BDA0000400225960001191
将5-((2R,4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N，N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-35)(15mg，0.025mmol)的TFA(0.5mL)溶液加热至60℃ 2小时。将反应物浓缩至干，将粗品产物溶于DMSO中，经制备性LCMS纯化并冷冻干燥，获得5-((2R,4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(X-25)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ 8.22(d，J=7.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.43-7.28(m，1H)，7.10(d，J=7.7Hz，1H)，7.06-6.96(m，3H)，6.38(dd，J=2.8，7.7Hz，1H)，5.09(dd，J=3.0，8.1Hz，1H)，4.18(dd，J=7.6，9.6Hz，1H)，3.82-3.70(m，1H)，3.49-3.34(m，1H)，2.86-2.68(m，1H)，2.38-2.28(m，1H)。MS m/z350.1(M+1)+。
5-((2R,4S)-4-氨基甲酰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(X-26)的合成
Figure BDA0000400225960001192
将5-((2R,4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N，N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-35)(25mg，0.042mmol)的MeOH(1mL)溶液冷却至0℃。向反应物中加入1M NaOH溶液(0.17mL，0.17mmol)和30％H2O2(0.01mL)，于0℃搅拌1小时，随后于室温下搅拌1小时。将反应物浓缩至干，将残留物在EtOAc和H2O之间分配。水层用EtOAc萃取二次，合并有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到5-((2R,4S)-4-氨基甲酰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-54)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.09(d，J=7.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.18(d，J=8.5Hz，4H)，7.14-7.09(m，1H)，7.00-6.92(m，2H)，6.89(d，J=8.6Hz，4H)，6.85(s，1H)，6.15(dd，J=2.7，7.6Hz，1H)，5.75(bs，1H)，5.54(bs，1H)，5.05(d，J=7.7Hz，1H)，4.72(d，J=15.7Hz，2H)，4.51(d，J=15.8Hz，2H)，4.04-3.97(m，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.81(s，6H)，3.23-3.11(m，1H)，2.87-2.73(m，1H)，2.19(ddd，J=1.4，6.5，12.3Hz，1H)。MS m/z 608.3(M+1)+。
将5-((2R,4S)-4-氨基甲酰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N,N-二(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(I-54)(10mg，0.016mmol)的TFA(0.5mL)溶液加热至60℃ 2小时。将反应物浓缩至干，将粗品溶于DMSO，经制备性LCMS纯化并冷冻干燥，获得5-((2R,4S)-4-氨基甲酰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(X-26)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.38(d，J=7.7Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.53(s，1H)，7.44-7.31(m，1H)，7.15-7.01(m，2H)，6.96(s，1H)，6.31(d，J=7.1Hz，1H)，5.13(d，J=8.0Hz，1H)，3.98-3.85(m，1H)，3.65-3.54(m，1H)，3.20-3.07(m，1H)，2.60-2.52(m，1H)，2.08(dd，J=6.9，12.0Hz，1H)。MS m/z 368.1(M+1)+。
通过重复上述实施例中所述方法，采用适当的原料，获得表1中所鉴定的下列式I化合物。
表1
Figure BDA0000400225960001201
Figure BDA0000400225960001211
Figure BDA0000400225960001231
Figure BDA0000400225960001241
Figure BDA0000400225960001261
Figure BDA0000400225960001271
Figure BDA0000400225960001291
Figure BDA0000400225960001301
Figure BDA0000400225960001311
分析试验
化合物稀释液的制备
将试验化合物溶于DMSO(10mM)，将其转移到1.4mL平底或V-形矩阵管(Matrix tubes)中，这些矩阵管带有与各化合物信息对应的独特的2D矩阵芯片。这些芯片的编号与各个化合物识别编号具有独特的联系。如果不立即使用，则将储备液储存于-20℃。对于试验过程而言，先将瓶子解冻，然后通过扫描仪识别，籍此得到工作表，指导随后的操作步骤。
在384孔板中制备化合物稀释液。该模式使得能够分析最多28个单一试验化合物，每个化合物11个浓度(单点)，包括2个参比化合物。稀释方案包括预稀释板、主板和试验板的制备：
化合物板：将30μL各化合物(10mM)的DMSO溶液(包括参比化合物)转移至384孔板的第1和13列。将20μL的DMSO加至剩余的孔中，通过分别从第1或13列的孔中转移10μL至第2或14列的邻近孔中将化合物系列稀释(1：3)，在Minitrack机器人的帮助下相继进行稀释。
试验板：然后，通过将化合物板中每个化合物50nL的稀释液加至384-孔“试验板”中制备相同的试验板。然后，将化合物与50μL的试验成分(细胞或酶)混合，测试其抑制活性。
对式(I)化合物进行试验以测定其抑制TrkA、TrkB和/或TrkC蛋白激酶的性能。对其它式(I)化合物进行试验以测定其抑制Ba/F3激酶组的性能，该激酶组包括但不限于Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R和ALK蛋白激酶。
Ba/F3细胞增殖试验组
对化合物抑制wt Ba/F3细胞和Ba/F3细胞增殖的性能进行试验，所述细胞采用构成性表达的荧光素酶报告基因和BCR-ABL或Tel-FMS或其它Tel融合激酶(EGFR、JAK2、ALK、BMX,FGFR3、FGFR4,FGR2、FLT1、FLT3、IGF1R、INSR、KDR、KIT、LCK、LYN、MEK、MET、PDGFRα、PDGFRβ、RET、RON、ROS、SRC、SYK、TIE和TYRO)或BRafV600E转化。母本Ba/F3细胞保存在含有重组小鼠IL3的介质中，激酶转化的Ba/F3细胞保存在不含IL-3的介质中。通过Liquidhandling System Echo 555(Labcyte)将7.5nl的化合物滴到1536孔试验板的每个孔中。然后将700个细胞涂布到试验板的每个孔中，每个孔中含有7uL的培养介质，化合物以3倍系列稀释度于0.17nM-10uM的浓度进行试验。然后将细胞于37℃温育48小时。向每个孔中加入3uL的Bright-Glo
Figure BDA0000400225960001322
(Promega)，采用ViewLux(PerkinElmer)读板。
细胞的TrkA、TrkB和TrkC依赖性增殖的抑制
对式(I)化合物进行试验以测定其与母本BaF3细胞相比选择性抑制Ba/F3细胞以及共表达全长rTrkA和mNGF的Ba/F3细胞的细胞增殖的性能，所述Ba/F3细胞能够通过与Tel(ETV6)转录因子的二聚域融合而表达激活的TrkA、TrkB或TrkC。
使用的细胞系为表达荧光素酶的Ba/F3鼠造血祖细胞系，该细胞系采用人Tel-TrkA、Tel-TrkB或Tel-TrkC cDNAs(Ba/F3 EN A/B/C)转化。这些细胞保存在RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中，该血清补充有青霉素50mg/mL、链霉素50mg/mL和L-谷氨酰胺200mM。未转化的Ba/F3细胞同样保存，但是另外加入5ng/ml鼠重组IL3。将50μl的Ba/F3或Ba/F3 ENA/B/C细胞悬浮液涂布在Greiner 384孔微量板(白色)上，密度为每孔2000个细胞。将50nl的系列稀释的试验化合物(10-0.0001mM的DMSO溶液)加至每个孔中。将细胞于37℃、5％CO2环境中温育48小时。向每个孔中加入25μl的Bright glo(Promega)荧光素酶。采用ViewLux(PerkinElmer)测定发射荧光。通过11个浓度的每个化合物的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。
部分试验结果
各种游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物具有药理学特性，例如如本申请中所述的体外和体内试验中所表明的特性。在这些实验中的IC50值被设定为使得细胞计数低于采用不合抑制剂的对照所获得的细胞计数50％的所述实验化合物的浓度。在某些实施例中，式(I)化合物的IC50值为自0.1nM至1μM。在其它实施例中，式(I)化合物的IC50值为自0.0001μM至0.8μM。在其它实施例中，式(I)化合物的IC50值自0.0001μM至0.6μM。在其它实施例中，式(I)化合物的IC50值自0.0001μM至0.4μM。在其它实施例中，式(I)化合物的IC50值自0.0001μM至0.2μM。在其它实施例中，式(I)化合物的IC50值自0.0001μM至0.1μM。在其它实施例中，式(I)化合物的IC50值自0.0001μM至0.08μM。在其它实施例中，式(I)化合物的IC50值自0.0001μM至0.06μM。在其它实施例中，式(I)化合物的IC50值自0.0001μM至0.04μM。在其它实施例中，式(I)化合物的IC50值自0.0001μM至0.02μM。在其它实施例中，式(I)化合物的IC50值自0.0001μM至0.01μM。在其它实施例中，式(I)化合物的IC50值自0.01μM至1μM。在其它实施例中，式(I)化合物的IC50值小于1nM。在某些实施方案中，式(I)化合物的抑制百分比大于50％，或在其它实施方案中，式(I)化合物的抑制百分比大于70％。
实施方案
下面是本发明的实施方案：
实施方案1：式(I)化合物或其可药用的盐：
Figure BDA0000400225960001331
其中：
A为
Figure BDA0000400225960001341
或
Figure BDA0000400225960001342
X1为CH或N；
R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2、-C(O)N(R8)2、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)N(R7)2、-NR7C(O)N(R8)2、-NR7C(O)N(R9)2；-C(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)NH2、-C(O)NR7C(O)N(R7)2或H；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-C(O)N(R7)2、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
或者R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H和C1-C6烷基；
每个R6独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素；
每个R7独立选自H、C1-C6烷基或被1-3个-OH取代的C1-C6烷基；
每个R8独立选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苯基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苄基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂环烷基、未取代的C3-C6环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的C3-C6环烷基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂芳基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂芳基；
每个R9为C1-C6烷基并且与它们所连接的N原子一起形成未取代的5-6元杂环烷基或被1-3个独立选自R6的基团取代的5-6元杂环烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2。
实施方案2：式(I)化合物或其可药用的盐：
Figure BDA0000400225960001351
其中：
A为
Figure BDA0000400225960001352
或
Figure BDA0000400225960001353
X1为CH或N；
R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2、-C(O)N(R8)2、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)N(R7)2、-NR7C(O)N(R8)2、-NR7C(O)N(R9)2；-C(O)OR7-、-NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)NH2、-C(O)NR7C(O)N(R7)2或H；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
或者R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H和C1-C6烷基；
每个R6独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素；
每个R7独立选自H、C1-C6烷基或被1-3个-OH取代的C1-C6烷基；
每个R8独立选自H、C1-C6烷基、苯基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苯基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂环烷基、未取代的C3-C6环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的C3-C6环烷基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂芳基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂芳基；
每个R9为C1-C6烷基并且与它们所连接的N原子一起形成未取代的5-6元杂环烷基或被1-3个独立选自R6的基团取代的5-6元杂环烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2。
实施方案3：实施方案1的化合物，其中所述式(I)化合物为具有式(II)结构的化合物：
Figure BDA0000400225960001361
实施方案4：实施方案2的化合物，其中式(II)化合物为具有式(II-a)或式(II-b)结构的化合物：
Figure BDA0000400225960001371
实施方案5：实施方案2或实施方案3的化合物，其中所述式(II)或式(II-a)化合物为具有式(II-c)结构的化合物：
Figure BDA0000400225960001372
实施方案6：实施方案1-4中任一个的化合物，其中每个R7独立选自H、甲基和乙基。
实施方案7：实施方案1-5中任一个的化合物，其中每个R4独立选自H、F、-CN、-C(O)NH2、-OCF3、-OCHF2和-OCH2F。
实施方案8：实施方案1-7中任一个的化合物，其中每个R3独立选自H、-CN、-C(O)NH2和F，其中每个R2为H。
实施方案9：实施方案1-6中任一个的化合物，其中每个R3独立选自H和F，其中每个R2为H。
实施方案10：实施方案1-9中任一个的化合物，其中R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2或-C(O)OR7。
实施方案11：实施方案1-7中任一个的化合物，其中每个R1为-C(O)NH2。
实施方案12：实施方案1或2的化合物，所述化合物选自：
5-((2R,4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；(R)-5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸；(R)-5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸；5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；(R)-5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-((2R,4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；(R)-5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；(R)-5-(2-(3-氨基甲酰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-(4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；5-(4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸；5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸；5-(4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；5-(2-(3-氨基甲酰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺。
实施方案13：实施方案1的化合物，该化合物选自：5-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-{2-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；N-乙基-5-[(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-[(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-N,N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；N-叔-丁基-5-[(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-[(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-(4，4-二氟-2-{5-氟-2-[(丙-2-基)氨基甲酰基]苯基}吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-[(2R，4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；5-[(2R，4S)-4-氨基甲酰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；N-{5-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}氨基甲酸苄基酯；5-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基］-N-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；{5-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}脲；5-[(2R，4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-[(2R，4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；和(3S，5R)-1-{3-氨基甲酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-5-(3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺。
实施方案14：实施方案1的化合物，该化合物为5-((2R，4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺。
实施方案15：实施方案1的化合物，该化合物为N-乙基-5-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺。
实施方案16：实施方案1的化合物，该化合物为5-[(2R，4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯。
实施方案17：实施方案1的化合物，该化合物为5-[(2R，4S)-4-氨基甲酰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯。
实施方案18：药用组合物，该药用组合物包含有效量的实施方案1-17中任一个的化合物和可药用的载体。
实施方案19：药用组合物，该药用组合物包含有效量的实施方案12的化合物和可药用的载体。
实施方案20：实施方案1-17中任一个的化合物在生产用于治疗TRK激酶介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症为乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
实施方案21：抑制TRK激酶的方法，该方法包括给予需要此治疗的系统或个体治疗有效量的实施方案1-17中任一个的化合物或其可药用的盐或其药用组合物。
实施方案22：治疗TRK激酶介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要此治疗的系统或个体治疗有效量的实施方案1-17中任一个的化合物或其可药用的盐或其药用组合物，其中所述疾病或病症为乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
实施方案23：实施方案1-17中任一个的化合物用于治疗与TRK激酶活性有关的疾病，其中所述疾病选自乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎和哮喘。
实施方案24：组合产品，该组合产品包含治疗有效量的实施方案1-17中任一个的化合物和一或多种具有治疗活性的共同给药的药物。
实施方案25：实施方案24的组合产品，其中所述组合产品为药用组合产品。
实施方案26：实施方案24的组合产品，其中所述共同给药的药物选自化疗药物、抗炎药物、支气管扩张药物和抗增生药物。
实施方案27：组合产品，该组合产品包含治疗有效量的实施方案1-17中任一个的化合物和一或多种其它治疗药物。
实施方案28：实施方案27的组合产品，其中所述组合产品为药用组合产品。
实施方案29：实施方案27的组合产品，其中所述其它治疗药物选自化疗药物、抗炎药物、支气管扩张药物和抗增生药物。
实施方案30：式(A)化合物或其可药用的盐：
Figure BDA0000400225960001401
其中：
X1为CH或N；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-C(O)N(R7)2、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
或者R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H；
R10为H或胺保护基团，并且
n为0、1或2。
实施方案31：实施方案30的式(A)化合物，其中式(A)化合物为式(B)化合物：
Figure BDA0000400225960001411
其中：
X1为CH或N；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
R10为H或胺保护基团；并且
n为0、1或2。
实施方案32：实施方案31的式(B)化合物，其中式(B)化合物为：
Figure BDA0000400225960001421
实施方案32：式(II)化合物其或可药用的盐：
Figure BDA0000400225960001422
通过下列方法制备：
在催化剂的存在下，使得式A的胺：
Figure BDA0000400225960001423
与式C化合物反应：
Figure BDA0000400225960001424
其中：
X1为CH或N；
X2为I、Br或Cl；
R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2、-C(O)N(R8)2、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)N(R7)2、-NR7C(O)N(R8)2、-NR7C(O)N(R9)2；-C(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)NH2、-C(O)NR7C(O)N(R7)2或H；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-C(O)N(R7)2、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
或者R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H；
每个R6独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素；
每个R7独立选自H、C1-C6烷基或被1-3个-OH取代的C1-C6烷基；
每个R8独立选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苯基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苄基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂环烷基、未取代的C3-C6环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的C3-C6环烷基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂芳基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂芳基；
每个R9为C1-C6烷基并且与它们所连接的N原子一起形成未取代的5-6元杂环烷基或被1-3个独立选自R6的基团取代的5-6元杂环烷基；
R10为H；
m为0、1、2、3或4；并且
n为0、1或2。
实施方案34：实施方案33的式(II)化合物，其中式(A)的胺为式(B)化合物：
其中：
X1为CH或N；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2，；
R10为H；并且
n为0、1或2。
实施方案35：实施方案34的式(B)化合物，其中式(B)化合物为：
Figure BDA0000400225960001442
应当理解，本文中所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，本领域技术人员可以对其进行各种修饰或变化，它们应当涵盖在本申请的精神和范围以及权利要求的保护范围中。本文中所述的所有出版物、专利和专利申请均以所有目的引入本文作为参考。

Claims (25)

1.式(I)化合物或其可药用的盐：
Figure FDA0000400225950000011
其中：
A为
Figure FDA0000400225950000012
或
Figure FDA0000400225950000013
X1为CH或N；
R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2、-C(O)N(R8)2、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)N(R7)2、-NR7C(O)N(R8)2、-NR7C(O)N(R9)2；-C(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)NH2、-C(O)NR7C(O)N(R7)2或H；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-C(O)N(R7)2、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
或者R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H和C1-C6烷基；
每个R6独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素；
每个R7独立选自H、C1-C6烷基或被1-3个-OH取代的C1-C6烷基；
每个R8独立选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苯基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苄基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂环烷基、未取代的C3-C6环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的C3-C6环烷基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂芳基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂芳基；
每个R9为C1-C6烷基并且与它们所连接的N原子一起形成未取代的5-6元杂环烷基或被1-3个独立选自R6的基团取代的5-6元杂环烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中：
A为
Figure FDA0000400225950000021
或
Figure FDA0000400225950000022
X1为CH或N；
R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2、-C(O)N(R8)2、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)N(R7)2、-NR7C(O)N(R8)2、-NR7C(O)N(R9)2；-C(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)OR7、-C(O)NR7C(O)NH2、-C(O)NR7C(O)N(R7)2或H；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
或者R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H和C1-C6烷基；
每个R6独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-OR7和卤素；
每个R7独立选自H、C1-C6烷基或被1-3个-OH取代的C1-C6烷基；
每个R8独立选自H、C1-C6烷基、苯基、被1-3个独立选自R6的基团取代的苯基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂环烷基、未取代的C3-C6环烷基、被1-3个独立选自R6的基团取代的C3-C6环烷基、具有1-2个独立选自O和N的杂原子的未取代的5-6元杂芳基、被1-3个独立选自R6的基团取代的具有1-2个独立选自O和N的杂原子的5-6元杂芳基；
每个R9为C1-C6烷基并且与它们所连接的N原子一起形成未取代的5-6元杂环烷基或被1-3个独立选自R6的基团取代的5-6元杂环烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中所述式(I)化合物为具有式(II)结构的化合物：
Figure FDA0000400225950000041
4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中所述式(II)化合物为具有式(II-a)或式(II-b)结构的化合物：
Figure FDA0000400225950000042
5.权利要求3或权利要求4的化合物，其中所述式(II)或式(II-a)化合物为具有式(II-c)结构的化合物：
Figure FDA0000400225950000043
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中每个R7独立选自H、甲基和乙基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中每个R4独立选自H、F、-CN、-C(O)NH2、-OCF3、-OCHF2和-OCH2F。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中每个R3独立选自H、-CN、-C(O)NH2和F，其中每个R2为H。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中每个R3独立选自H和F，其中每个R2为H。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2或-C(O)OR7。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为-C(O)NH2。
12.权利要求1或权利要求2的化合物，所述化合物选自下列化合物：
5-((2R,4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；
(R)-5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；
5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸；
(R)-5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸；
5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-((2R,4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；
(R)-5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；
(R)-5-(2-(3-氨基甲酰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；和
(R)-5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺。
13.权利要求1的化合物，该化合物选自下列化合物：
5-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-乙基-5-[(2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-叔-丁基-5-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4，4-二氟-2-{5-氟-2-[(丙-2-基)氨基甲酰基]苯基}吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-[(2R，4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；
5-[(2R，4S)-4-氨基甲酰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯；
N-{5-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}氨基甲酸苄基酯；
5-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-N-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
{5-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}脲；
5-[(2R，4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-[(2R，4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；和
(3S，5R)-1-{3-氨基甲酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-5-(3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺。
14.权利要求1的化合物，该化合物为5-((2R，4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺。
15.权利要求1的化合物，该化合物为N-乙基-5-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺。
16.权利要求1的化合物，该化合物为5-[(2R,4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯。
17.权利要求1的化合物，该化合物为5-[(2R,4S)-4-氨基甲酰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯。
18.药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物和可药用的载体。
19.权利要求1-17中任一项的化合物在生产用于治疗TRK介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症为乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
20.抑制TRK激酶的方法，该方法包括给予有需要的系统或个体治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物或其可药用的盐或其药用组合物。
21.治疗TRK激酶介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要此治疗的系统或个体治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物或其可药用的盐或其药用组合物，其中所述疾病或病症为乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
22.权利要求1-17中任一项的化合物，用于治疗其中与TRK激酶活性有关的疾病，其中所述疾病选自乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎和哮喘。
23.式(A)化合物或其可药用的盐：
Figure FDA0000400225950000071
其中：
X1为CH或N；
每个R2独立选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-C(O)N(R7)2、-OR7和卤素，或者两个R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷连接的环丙基螺环基团；
或者R2和R3与它们所连接的C原子一起形成与吡咯烷稠合的环丙基环；
每个R4独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
每个R5独立选自H；
R10为H或胺保护基团，并且
n为0、1或2。
24.权利要求23的化合物，其中所述式(A)化合物为式(B)化合物：
Figure FDA0000400225950000081
其中：
X1为CH或N；
每个R4为独立选自H、卤素、-OR7、C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、被1-3个卤素取代的C1-C6烷氧基、-CN和-C(O)N(R7)2；
R10为H或胺保护基团，并且
n为0、1或2。
25.权利要求24的化合物，其中所述式(B)化合物为：
Figure FDA0000400225950000082
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