CN103360374B

CN103360374B - 维拉唑酮及其盐的合成方法

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Publication number: CN103360374B
Application number: CN201310291437.0A
Authority: CN
Inventors: 胡凡; 王伸勇; 邵长坤; 李胜; 王晓俊; 胡长春
Original assignee: SUZHOU UUGENE BIOPHARMA CO Ltd
Current assignee: SUZHOU UUGENE BIOPHARMA CO Ltd
Priority date: 2013-07-12
Filing date: 2013-07-12
Publication date: 2016-03-09
Anticipated expiration: 2033-07-12
Also published as: CN103360374A

Abstract

本发明涉及一种维拉唑酮及其盐的合成方法，属于药物合成技术领域。所述的合成方法包括以下步骤：以5-氟-2-羟基苯甲醛为原料，在缚酸剂的作用下与溴乙酰胺反应得式（Ⅰ）化合物；在碱的作用下，使哌嗪与式（Ⅰ）化合物在100～140℃反应得式（Ⅱ）化合物；在催化剂、碱的作用下，将3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚与式（Ⅱ）化合物回流反应14～18小时，然后加入碱性水溶液中至析出固体得式（Ⅲ）化合物即维拉唑酮；其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）和式（Ⅲ）化合物的结构式如下：该合成方法的生产成本低，绿色环保，转化率高，生成副产物少，产物的收率和纯度高，质量好，适合大规模工业化生产。

Description

维拉唑酮及其盐的合成方法

技术领域

本发明涉及维拉唑酮及其盐的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

维拉唑酮化学名称为5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺，英文名为5-(4-(4-(5-Cyanoindol-3-yl)butyl)-1-piperazinyl)-2-benzofurancarboxamide，化学结构式为：

维拉唑酮盐的化学结构式为：

其中，HX取自盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸中的一种。

维拉唑酮及其盐是由ClinicalData公司开发的抗抑郁新药，用于治疗成年人抑郁症。该药与临床现有的抗抑郁药物相比具有起效快，对患者没有性功能障碍的副作用等特点。

现有技术中有关合成维拉唑酮及其盐的文献有很多，主要以下几类：

一、如TimoHeinrich，RolfGericke等人的(SynthesisandStructure-ActivityRelationshipinaClassofIndolebutylpiperazinesasDual5-HT_1AReceptorAgonistsandAerotoninReuptakeInhibitors,JournalofMedicinalChem-istry;2004,47（19）：4684–4692)；PierGiovanniBaraldi,RomeoRomagnoli等人的(SynthesisandAntitumorActivityofNewBenzoheterocyclicDerivativesofDistamycinA,JournalofMedicinalChem-istry;2000,43（14）：2675–2684)；PCT国际专利（公开号：WO2007003961）中公开了一种合成维拉唑酮的方法。该合成路线如下：

该方法虽然制得了维拉唑酮，但该合成方法中使用了昂贵的2-氯-1-甲基吡啶碘化物试剂，导致反应成本较高，而且该试剂对人皮肤具有刺激作用及致敏作用，此外该合成方法的反应时间长，步骤多，最终产品收率低，仅为27%左右。

二、又如PCT国际专利（公开号：WO2006/114202）和中国专利申请（公开号：CN101163698A）中公开了以3-（4-羟基丁基）吲哚-5-甲腈和3-（4-氧代丁基）吲哚-5-甲腈为中间体合成维拉唑酮的方法。合成路线如下：

该方法是以3-（4-羟基丁基）吲哚-5-甲腈为原料，经氧化合成3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚，再与5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺反应，经氰基硼氢化钠还原氨化得维拉唑酮，最后经酸化成盐及精制，合成得盐酸维拉唑酮。然而该路线采用毒性大、价格昂贵的氰基硼氢化钠作为选择性还原剂，且中间体3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚经氧化合成，需经柱层析纯化，反应时间长，降低生产资源的利用率，增加了设备的使用成本，因此该合成方法只适合进行小规模的实验，不适合用于盐酸维拉唑酮的大规模工业化生产。

发明内容

本发明针对现有技术所存在的缺陷，提供一种成本低，产品收率和纯度高，适合大规模工业化生产的维拉唑酮的合成方法。

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种维拉唑酮的合成方法，该方法包括以下步骤：

S1、氮气保护下，将原料5-氟-2-羟基苯甲醛溶于溶剂，搅拌下加入缚酸剂，再搅拌8～12分钟后加入溴乙酰胺，在室温的条件下搅拌4～8小时至TLC检测反应完全，然后抽滤，浓缩滤液得式（Ⅰ）化合物即5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺。

S2、氮气保护下，将哌嗪、碱与步骤S1中制得的式（Ⅰ）化合物溶于溶剂，加热至100～140℃进行搅拌4～8小时至TLC检测反应完全，将反应液用有机溶剂稀释，然后水洗分离得有机相，有机相干燥、抽滤、浓缩得粗品，将粗品溶于酸中，用萃取溶剂除杂得水相，水相用碱性物质调节溶液pH至7.5～8.5，搅拌后抽滤，滤饼水洗烘干得式（Ⅱ）化合物即5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃2-甲酰胺。

S3、氮气保护下，将3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚、催化剂、碱和步骤S2中制得的式（Ⅱ）化合物溶于溶剂，回流搅拌14～18小时直至TLC检测反应完全，然后缓慢加入到碱性水溶液中搅拌后析出固体，抽滤，滤饼水洗后得式（Ⅲ）化合物即维拉唑酮。

其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）和式（Ⅲ）化合物的结构式如下：

本发明提供了一种只需三步反应合成维拉唑酮的新方法，以5-氟-2-羟基苯甲醛为原料，先经过取代-羟醛缩合反应高收率地得到中间产物5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺，不需要纯化直接用于下一步反应。与下一步的原料哌嗪进行取代反应后再与3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚胺化，重结晶后即可高收率地得到产物维拉唑酮。本发明的反应步骤少，反应后处理简单易行，减少了副反应的发生，降低了副产物的生成，从而提高了产品收率。且本发明中所用的原料易得且价格低廉，所用试剂和溶剂均为常规工业规格，适合工业化生产，环境污染小，操作安全。

其中，步骤S1中在氮气的保护下将5-氟-2-羟基苯甲醛和缚酸剂加入反应液中并在氮气保护下搅拌8～12分钟使原料全部溶解，在溶解过程中减少了副反应的发生。因为体系中会产生酸，所以需要加缚酸剂。溴乙酰胺先将5-氟-2-羟基苯甲醛羟基上的氢取代，再与醛基进行缩合得5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺，先后进行的取代和缩合反应在氮气的保护下在室温下即可进行，搅拌4～8小时可使反应更彻底。但若反应时间过长则副反应增多，过短则反应不完全。得到的式（Ⅰ）化合物即5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺不需要进行纯化，可直接用于下一步反应。

步骤S2中的所述的碱有缚酸作用，可以提高反应速度。经大量实验研究得，5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺与哌嗪在100～140℃下搅拌进行取代反应4～8小时，可使反应更彻底，得到高收率、高纯度的中间体式（Ⅱ）化合物即5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃2-甲酰胺。反应速度随反应温度的增高而加快，若反应温度过高，反应杂质会变多，收率将降低，相反反应温度过低，反应很难进行。而反应时间过长则副反应增多，能耗增大，生产周期延长，从而会影响经济收益，但过短则反应不完全，不能保证收率和纯度。本反应需要用碱性物质将溶液调节至弱碱性pH为7.5～8.5，因为产物为弱碱性，在此pH下的产物收率最高。

步骤S3中加入催化剂和碱可加快反应速度，并减少副反应的发生，回流搅拌14～18小时可保证反应完全，提高产物的收率。

本发明中的原料3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚可以直接从市场上购得，也可以采用现有普通的技术合成得到，还可以参照专利文献（公开号：CN102964287A）中公开的3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的合成方法合成得到。

在上述维拉唑酮的合成方法中，步骤S1中所述的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种，所述的缚酸剂为碳酸铯、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、正辛胺、正丁胺、四丁基氢氧化铵、吗啉、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。

作为优选，步骤S1中所述的溶剂为乙腈，所述的缚酸剂为碳酸铯。与其他溶剂相比，乙腈对底物溶解性好，能加快反应速度，而碳酸铯相对其他碱来说碱性适中，条件更温和。

其中，步骤S1中所述的5-氟-2-羟基苯甲醛与溴乙酰胺的摩尔比为1：（0.5～1.5），所述的5-氟-2-羟基苯甲醛与缚酸剂的摩尔比为1：（0.5～2）。作为优选，所述的5-氟-2-羟基苯甲醛与溴乙酰胺的摩尔比为1：（0.8～1.2），所述的5-氟-2-羟基苯甲醛与缚酸剂的摩尔比为1：（0.8～1.2）。

在上述维拉唑酮的合成方法中，步骤S2中所述的碱为碳酸钾、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、正辛胺、正丁胺、四丁基氢氧化铵、吗啉、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所述的溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、氯苯、二氯苯、二乙二醇单甲醚、二乙二醇二乙醚、正丁醇、甲苯、二甲苯中的一种或多种，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、石油醚中的一种或多种，所述的酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸中的一种，所述的碱性物质为碳酸氢钠、氨水、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。

作为优选，骤S2中所述的碱为碳酸钾，所述的溶剂为二甲基亚砜，所述的有机溶剂为乙酸乙酯，所述的酸为盐酸，所述的碱性物质为碳酸氢钠、氨水。乙酸乙酯价廉，对底物的溶解性好，盐酸在工业上使用广泛，碳酸氢钠和氨水碱性适中，不会产生副反应。

其中，步骤S2中所述的式（Ⅰ）化合物与碱的摩尔比为1：（1～3），所述的式（Ⅰ）化合物与哌嗪的摩尔比为1：（1～2）。

在上述维拉唑酮的合成方法中，步骤S3中所述的催化剂为碘化物和溴化物中的一种，所述的碱为碳酸钾、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三正辛胺、正丁胺、四丁基氢氧化铵、吗啉、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇、乙二醇二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的一种或多种，所述的碱性水溶液为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。

其中，所述的碘化物为碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化铷、碘化铯、碘化亚铜中的一种，所述的溴化物为、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铷、溴化铯、溴化亚铜中的一种。

作为优选，步骤S3中所述的催化剂为碘化钾，所述的碱为碳酸钾，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述的碱性水溶液为碳酸氢钠。碳酸氢钠碱性温和、价廉适合工业化生产。

其中，步骤S3中所述的式（Ⅱ）化合物与3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚的摩尔比为1：（0.5～2），所述的式（Ⅱ）化合物与催化剂的摩尔比为1：（0.5～2），所述的式（Ⅱ）化合物与碱的摩尔比为1：（0.5～2）。作为优选，所述的式（Ⅱ）化合物与3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚的摩尔比为1：（0.8～1.5），所述的式（Ⅱ）化合物与催化剂的摩尔比为1：（0.8～1.5），所述的式（Ⅱ）化合物与碱的摩尔比为1：（0.8～1.5）。

本发明的另一目的还在于提供一种维拉唑酮盐的合成方法，该合成方法包括以下步骤：选取如上述的合成方法制得的式（Ⅲ）化合物即维拉唑酮溶于有机溶剂中，加热至式（Ⅲ）化合物全部溶解，搅拌下缓慢加入酸充分反应后析出固体，搅拌冷却至室温，将反应液在冰盐浴下冷冻0.5～1小时后抽滤，滤饼洗涤烘干得式（Ⅳ）化合物维拉唑酮盐。其中式（Ⅳ）化合物的结构式如下：

在本反应中成盐后的维拉唑酮，相对于游离态来说，常温保存时间长，更稳定，也有着不同的药理活性作用。先将反应液加热至70～90℃可使维拉唑酮粗品充分溶解，而析出固体后在冰盐浴下冷冻0.5～1小时可使析出更彻底，从而提高维拉唑酮盐的收率。此外，加酸时还应注意加入酸的量不易过多，加入的酸过多会使析出的固体溶解，降低产品收率。

在上述维拉唑酮盐的合成方法中，所述的有机溶剂为直链烷基醇，环链烷基醇、芳香醇中的一种以及甲基叔丁基醚、正庚烷、石油醚、正己烷、乙醚、环己烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种，所述加入的酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸中的一种。作为优选，所述的有机溶剂为直链烷基醇中的异丙醇，所述加入的酸为盐酸。因为异丙醇粘度大于普通醇类，且极性小于普通醇类，对产物的溶解性小，可提高产品的回收率，而维拉唑酮盐酸盐性质稳定，常温下更易保存，且盐酸在工业上应用更为广泛。

本发明合成方法的化学反应式如下：

综上所述，本发明具有以下优点：

1、本发明的合成方法中使用价廉易得的5-氟-2-羟基苯甲醛为原料，所用试剂和溶剂均为常规工业规格，没有使用昂贵的贵金属还原试剂、易氧化的催化剂以及昂贵的其他试剂，也没有使用对操作人员和生产设施具有潜在危险性的试剂，降低了成本，环境污染小，适合工业化大生产。

2、本发明合成方法中第一步5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺粗品不需纯化直接投入下一步的取代反应中，与3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚反应后粗品重结晶即高收率地得到目标产物，不仅生产工序简捷，后处理简单，且最终得到的产品收率和纯度较高，便于大规模工业化生产。

附图说明

图1为采用本发明合成方法合成的盐酸维拉唑酮的液相色谱图。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。

实施例1

室温条件下，在氮气保护下将2.4g1.1-二甲氧基-6-氯己烷溶于24mL乙醇和12mL水的混合溶液中，升温至68℃使全部溶解。室温条件下，将1.9g4-氰基苯肼盐酸盐、19mL乙醇和9.5mL纯水的混合溶剂缓慢滴加到2.3g1.1-二甲氧基-6-氯己烷反应液中，在70℃的条件下保温0.8小时，待反应液降至室温，析出大量固体，抽滤，滤饼用50%乙醇水溶液重结晶，得1.98g3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚。

氮气保护下，将4.0g5-氟-2-羟基苯甲醛溶于15mL的乙腈形成反应液，搅拌下将3.26g的碳酸铯加入反应液，氮气保护下搅拌10分钟后，加入1.38g溴乙酰胺。将反应液在室温下搅拌6小时至TLC检测反应完全，将反应完全的反应液抽滤得滤饼和滤液，滤饼以10mL的乙腈洗涤一次，合并滤液，浓缩后得4.25g5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺。

氮气保护下，将上述制得的4.25g5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺，1.03g哌嗪以及2.76g碳酸钾溶于20mLDMSO形成反应液，将反应液在120℃下加热搅拌6小时至TLC检测反应完全。将反应完全的反应液用200mL乙酸乙酯稀释后用200mL水洗5次，分离得有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得粗品，粗品溶于100mL1mol/L的盐酸中，用100mL甲基叔丁基醚萃取除杂得水相，水相用碳酸氢钠固体调节溶液pH至8，搅拌1小时后抽滤得滤饼，滤饼用100mL水洗两次后在40℃烘干得2.30g灰白色的5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃2-甲酰胺，纯度98.9%，收率93.9%。

氮气保护下，将上述制得的2.3g5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃2-甲酰胺、1.98g上述制得的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚、1.41g碘化钾和1.17g碳酸钾依次溶于20mLDMF形成反应液。将反应液回流搅拌16小时至TLC检测反应完全。将反应完全后的反应液缓滴入200mL5%的碳酸氢钠水溶液中至析出淡黄色固体，将反应液搅拌1小时后抽滤得滤饼，滤饼用100mL水洗一次得3.9g维拉唑酮，纯度98.9%，收率89.6%。

将上述制得的3.9g维拉唑酮溶于50mL异丙醇形成反应液，将反应液加热至80℃使维拉唑酮溶解，搅拌下向反应液中缓慢加入5mL浓盐酸，析出固体后搅拌冷却至室温，将反应液在冰盐浴下冷冻0.5小时后抽滤，滤饼以20mL冷异丙醇洗涤烘干得4.01g淡黄色固体盐酸维拉唑酮，纯度100.0%，收率98.7%。

实施例2

室温条件下，在氮气保护下将6.5g1.1-二甲氧基-6-氯己烷溶于65mL甲醇和35mL水的混合溶液中，升温至70℃使全部溶解。室温条件下，将6.0g4-氰基苯肼盐酸盐、60mL甲醇和30mL纯水的混合溶剂缓慢滴加到5.9g1.1-二甲氧基-6-氯己烷反应液中，在72℃的条件下保温1.0小时，待反应液降至室温，析出大量固体，抽滤，滤饼用53%乙醇水溶液重结晶，得8.0g3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚。

氮气保护下，将7.0g5-氟-2-羟基苯甲醛溶于70mL的N,N-二甲基甲酰胺形成反应液，搅拌下将3.0g的三乙胺加入反应液，氮气保护下搅拌9分钟后，加入4.1g溴乙酰胺。将反应液在室温下搅拌7小时至TLC检测反应完全，将反应完全的反应液抽滤得滤饼和滤液，滤饼以50mL的N,N-二甲基甲酰胺洗涤一次，合并滤液，浓缩后得6.3g5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺。

氮气保护下，将上述制得的6.3g5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺，3.5g哌嗪以及4.2g吡啶溶于50mLN,N-二甲基甲酰胺形成反应液，将反应液在110℃下加热搅拌4小时至TLC检测反应完全。将反应完全的反应液用100mL醋酸异丙酯稀释后用50mL水洗5次，分离得有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得粗品，粗品溶于9mL1mol/L的硫酸中，用100mL甲基叔丁基醚萃取除杂得水相，水相用氨水调节溶液pH至8，搅拌0.8小时后抽滤得滤饼，滤饼用50mL水洗两次后在40℃烘干得8.0g灰白色的5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃2-甲酰胺。

氮气保护下，将上述制得的8.0g5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃2-甲酰胺、7.8g3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚、6.2g碘化钠和4.9gN-甲基吗啉依次溶于100mL甲醇形成反应液。将反应液回流搅拌17小时至TLC检测反应完全。将反应完全后的反应液缓滴入200mL10%的碳酸钾水溶液中至析出淡黄色固体，将反应液搅拌1小时后抽滤得滤饼，滤饼用100mL水洗一次得12.5g维拉唑酮，纯度99.3%，收率90.5%。

将上述制得的12.5g维拉唑酮溶于100mL正庚烷形成反应液，将反应液加热至95℃使维拉唑酮溶解，搅拌下向反应液中缓慢加入8mL硫酸，析出固体后搅拌冷却至室温，将反应液在冰盐浴下冷冻0.4小时后抽滤，滤饼以50mL冷正庚烷洗涤烘干得13.2g淡黄色固体维拉唑酮硫酸盐，纯度98.6%，收率92.3%。

实施例3

室温条件下，在氮气保护下将4.5g1.1-二甲氧基-6-氯己烷溶于45mL乙醇和25mL水的混合溶液中，升温至72℃使全部溶解。室温条件下，将3.9g4-氰基苯肼盐酸盐、39mL乙醇和10mL纯水的混合溶剂缓慢滴加到3.9g1.1-二甲氧基-6-氯己烷反应液中，在72℃的条件下保温1.1小时，待反应液降至室温，析出大量固体，抽滤，滤饼用55%乙醇水溶液重结晶，得6.0g3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚。

氮气保护下，将4.5g5-氟-2-羟基苯甲醛溶于45mL的四氢呋喃形成反应液，搅拌下将3.9g的N-甲基吗啉加入反应液，氮气保护下搅拌11分钟后，加入3.5g溴乙酰胺。将反应液在室温下搅拌4小时至TLC检测反应完全，将反应完全的反应液抽滤得滤饼和滤液，滤饼以35mL的四氢呋喃洗涤一次，合并滤液，浓缩后得5.0g5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺。

氮气保护下，将上述制得的5.0g5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺，3.8g哌嗪以及4.2g乙醇钠溶于50mL甲苯形成反应液，将反应液在100℃下加热搅拌9小时至TLC检测反应完全。将反应完全的反应液用100mL二氯甲烷稀释后用50mL水洗3次，分离得有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得粗品，粗品溶于25mL1mol/L的三氟乙酸中，用100mL甲基叔丁基醚萃取除杂得水相，水相用碳酸钾调节溶液pH至8，搅拌1.2小时后抽滤得滤饼，滤饼用50mL水洗两次后在40℃烘干得6.1g灰白色的5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃2-甲酰胺。

氮气保护下，将上述制得的6.1g5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃2-甲酰胺、5.8g3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚、3.5g溴化钠和2.8g三乙胺依次溶于100mL异丙醇形成反应液。将反应液回流搅拌18小时至TLC检测反应完全。将反应完全后的反应液缓滴入150mL5%的碳酸钠水溶液中至析出淡黄色固体，将反应液搅拌1小时后抽滤得滤饼，滤饼用100mL水洗一次得11.8g维拉唑酮，纯度99.1%，收率93.1%。

将上述制得的11.8g维拉唑酮溶于100mL乙酸乙酯形成反应液，将反应液加热至85℃使维拉唑酮溶解，搅拌下向反应液中缓慢加入6mL三氟乙酸，析出固体后搅拌冷却至室温，将反应液在冰盐浴下冷冻0.6小时后抽滤，滤饼以50mL冷乙酸乙酯洗涤烘干得13.3g淡黄色固体维拉唑酮三氟乙酸盐，纯度99.0%，收率93.1%。

实施例4

氮气保护下，将1.8g5-氟-2-羟基苯甲醛溶于18mL的甲基叔丁基醚形成反应液，搅拌下将0.9g的吡啶加入反应液，氮气保护下搅拌8分钟后，加入2.1g溴乙酰胺。将反应液在室温下搅拌9小时至TLC检测反应完全，将反应完全的反应液抽滤得滤饼和滤液，滤饼以50mL的甲基叔丁基醚洗涤一次，合并滤液，浓缩后得2.6g5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺。

氮气保护下，将上述制得的2.6g5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺，1.9g哌嗪以及1.1g三乙胺溶于30mL正丁醇形成反应液，将反应液在130℃下加热搅拌8小时至TLC检测反应完全。将反应完全的反应液用50mL正庚烷稀释后用25mL水洗3次，分离得有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得粗品，粗品溶50mL1mol/L的甲酸中，用50mL甲基叔丁基醚萃取除杂得水相，水相用氢氧化钠调节溶液pH至8，搅拌1小时后抽滤得滤饼，滤饼用100mL水洗两次后在40℃烘干得3.2g灰白色的5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃2-甲酰胺。

氮气保护下，将上述制得的3.2g5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃2-甲酰胺、3.0g商购的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚、1.9g溴化铯和2.0g甲醇钠依次溶于50mL二氯甲烷形成反应液。将反应液回流搅拌15小时至TLC检测反应完全。将反应完全后的反应液缓滴入100mL10%的氢氧化钠水溶液中至析出淡黄色固体，将反应液搅拌1小时后抽滤得滤饼，滤饼用100mL水洗一次得5.2g维拉唑酮。

将上述制得的5.2g维拉唑酮溶于50mL四氢呋喃形成反应液，将反应液加热至70℃使维拉唑酮溶解，搅拌下向反应液中缓慢加入3.5mL浓盐酸，析出固体后搅拌冷却至室温，将反应液在冰盐浴下冷冻0.5小时后抽滤，滤饼以10mL冷四氢呋喃洗涤烘干得5.9g淡黄色固体盐酸维拉唑酮，纯度99.1%，收率92.3%。

实施例5

氮气保护下，将6.0g5-氟-2-羟基苯甲醛溶于60mL的乙醚形成反应液，搅拌下将3.9g的甲醇钠加入反应液，氮气保护下搅拌12分钟后，加入4.2g溴乙酰胺。将反应液在室温下搅拌8小时至TLC检测反应完全，将反应完全的反应液抽滤得滤饼和滤液，滤饼以50mL的乙醚洗涤一次，合并滤液，浓缩后得6.8g5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺。

氮气保护下，将上述制得的6.8g5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺，5.0g哌嗪以及4.9g碳酸钠溶于80mLN-甲基吡咯烷酮形成反应液，将反应液在140℃下加热搅拌7小时至TLC检测反应完全。将反应完全的反应液用80mL乙醚稀释后用50mL水洗5次，分离得有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得粗品，粗品溶50mL1mol/L的甲酸中，用100mL甲基叔丁基醚萃取除杂得水相，水相用氢氧化钾调节溶液pH至8，搅拌1小时后抽滤得滤饼，滤饼用100mL水洗两次后在40℃烘干得7.5g灰白色的5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃2-甲酰胺。

氮气保护下，将上述制得的7.5g5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃2-甲酰胺、6.6g商购的3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚、5.4g碘化亚铜和3.9g吡啶依次溶于100mL乙醚形成反应液。将反应液回流搅拌14小时至TLC检测反应完全。将反应完全后的反应液缓滴入100mL5%的氢氧化钾水溶液中至析出淡黄色固体，将反应液搅拌1小时后抽滤得滤饼，滤饼用100mL水洗一次得10.9g维拉唑酮。

将上述制得的10.9g维拉唑酮溶于100mL甲基叔丁基醚形成反应液，将反应液加热至60℃使维拉唑酮溶解，搅拌下向反应液中缓慢加入5mL三氟乙酸，析出固体后搅拌冷却至室温，将反应液在冰盐浴下冷冻0.5小时后抽滤，滤饼以50mL冷甲基叔丁基醚洗涤烘干得12.3g淡黄色固体维拉唑酮三氟乙酸盐，纯度99.0%，收率87.9%。

随即抽取采用本发明合成方法合成的盐酸维拉唑酮样品通过液相色谱进行检测。

检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；

色谱柱：LunaC18，4.6mm×250mm，5μm；

柱温：25℃；

流速：1.0mL/min；

检测波长：240nm；

进样体积：5μL；

流动相A：乙腈；

流动相B：0.1%磷酸水溶液；

检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。

表1：采用本发明方法合成的盐酸维拉唑酮样品的色谱分析结果

从图1和表1可以看出：采用本发明合成方法合成的盐酸维拉唑酮纯度高，达到100%。

本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims

1.一种维拉唑酮的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括以下步骤：

S1、氮气保护下，将原料5-氟-2-羟基苯甲醛溶于溶剂中，加入缚酸剂，再搅拌均匀后加入溴乙酰胺，在室温的条件下搅拌至反应完全，然后抽滤，浓缩滤液得式(Ⅰ)化合物；

S2、氮气保护下，将哌嗪、碱与步骤S1中制得的式(Ⅰ)化合物溶于溶剂中，加热至100～140℃进行搅拌直至反应完全，将反应液分离提纯后得式(Ⅱ)化合物；

S3、氮气保护下，将3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚、催化剂、碱和步骤S2中制得的式(Ⅱ)化合物溶于溶剂中，回流搅拌14～18小时至反应完全，然后缓慢加入到碱性水溶液中搅拌至析出固体，抽滤，滤饼水洗后得式(Ⅲ)化合物即维拉唑酮；所述的催化剂为碘化物和溴化物中的一种；所述的碘化物为碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化铷、碘化铯、碘化亚铜中的一种，所述的溴化物为溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铷、溴化铯、溴化亚铜中的一种；

其中式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物的结构式如下：

2.根据权利要求1所述的维拉唑酮的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种，所述的缚酸剂为碳酸铯、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三正辛胺、正丁胺、四丁基氢氧化铵、吗啉、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。

3.根据权利要求1或2所述的维拉唑酮的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述的5-氟-2-羟基苯甲醛与溴乙酰胺的摩尔比为1：(0.5～1.5)，所述的5-氟-2-羟基苯甲醛与缚酸剂的摩尔比为1：(0.5～2)。

4.根据权利要求1所述的维拉唑酮的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述的碱为碳酸钾、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三正辛胺、正丁胺、四丁基氢氧化铵、吗啉、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所述的溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、氯苯、二氯苯、二乙二醇单甲醚、二乙二醇二乙醚、正丁醇、甲苯、二甲苯中的一种或多种。

5.根据权利要求1或4所述的维拉唑酮的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述的式(Ⅰ)化合物与碱的摩尔比为1：(1～3)，所述的式(Ⅰ)化合物与哌嗪的摩尔比为1：(1～2)。

6.根据权利要求1所述的维拉唑酮的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述的催化剂为碘化物和溴化物中的一种，所述的碱为碳酸钾、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三正辛胺、正丁胺、四丁基氢氧化铵、吗啉、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇、乙二醇二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的一种或多种，所述的碱性水溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。

7.根据权利要求1所述的维拉唑酮的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述的式(Ⅱ)化合物与3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚的摩尔比为1：(0.5～2)，所述的式(Ⅱ)化合物与催化剂的摩尔比为1：(0.5～2)，所述的式(Ⅱ)化合物与碱的摩尔比为1：(0.5～2)。

8.一种维拉唑酮盐的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：选取权利要求1～7任一项所述的合成方法制得式(Ⅲ)化合物即维拉唑酮溶于有机溶剂中，加热至式(Ⅲ)化合物全部溶解，搅拌下缓慢加入酸充分反应后析出固体，搅拌冷却后抽滤、洗涤、烘干得式(Ⅳ)化合物维拉唑酮盐；其中式(Ⅳ)化合物的结构式如下：

其中，HX取自为盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸中的一种。

9.根据权利要求8所述的维拉唑酮盐的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为直链烷基醇，环链烷基醇、芳香醇中的一种以及甲基叔丁基醚、正庚烷、石油醚、正己烷、乙醚、环己烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种；所述加入的酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸中的一种。