CN103254047A - 制备L-薄荷醇中间体d-香茅醛的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备L-薄荷醇中间体d-香茅醛的方法，包括如下步骤：（1）将香叶胺(2)在溶剂A中，手性催化剂存在下进行反应，然后从反应产物中收集香叶烯胺（3）；（2）随后将所述的香叶烯胺（3）酸性水解，获得d-香茅醛（4）。所述手性催化剂结构如下；[Rh(PS-Binap)2]+Y-。本发明反应条件温和、操作简单、立体选择性高、收率高、催化剂回收简单、可循环套用等特点。

Description

制备L-薄荷醇中间体d-香茅醛的方法
技术领域
本发明属医药类技术领域，涉及一种制备L-薄荷醇重要中间体d-香茅醛的合成方法。
背景技术
L-薄荷醇又名L-薄荷脑,其化学名称为(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-1-环己醇,英文名为L-menthol，其结构式如下：
Figure BDA00003267158500011
L-薄荷醇是一种环状单萜烯醇结构物质，具有非常明显的生理活性，其大量用于医用。其次L-薄荷醇又是全球需求量最大的香料之一，可用作烟草香料、牙膏香精；薄荷醇还能充作多种食品的调味剂。另外大量的L-薄荷醇是乳酸薄荷酯、薄荷酰胺、拉米夫定等物质合成的重要原料。现在L-薄荷醇的获得主要通过两种途径，一种为从薄荷叶中提取，二即为化学定向合成法。由于薄荷叶种植受天气因素、种植面积增减等不确定因素影响造成这几年天然提取的L-薄荷醇价格剧烈波动，同时天然提取L-薄荷醇的方法存在收率低、成本高、所提取的杂质不确定等诸多问题。越来越多的注意力集中在利用化学合成法获得L-薄荷醇。
目前L-薄荷醇的合成路线中最具有应用价值的是通过月桂烯通过加成反应获得香叶胺，随后香叶胺在手性催化剂催化下进行不对称氢迁移获得香叶烯胺。该物质经简单水解后获得重要中间体d-香茅醛，随后d-香茅醛在LewisAcid催化下进行关环反应之后获得异胡薄荷醇，该物质通过简单高压氢化获得L-薄荷醇。其化学方程式如下：
Figure BDA00003267158500021
该路线关键步骤为香叶胺在手性催化剂存在下进行不对称氢迁移后酸性水解获得d-香茅醛。US4605750A报道了一种结构为[Rh(Binap)2]+Y-，其中Y为BF4、PF6等离子的手性催化剂。在该催化剂存在下，该反应收率可达97%以上，单批催化剂TON为7000-8000，单批手性催化剂损失为10%，则总TON达到70,000-80,000。虽然该催化剂具有催化活性高、立体选择性高等特点，由于该催化剂使用贵金属，其价格昂贵必须要对催化剂进行回收套用。但是该催化剂对反应中体系中存在的水、氧气、二氧化碳等物质要求非常严格，同时其为均相催化剂，在反应过程中溶解于体系中，无法通过过滤等常规方法进行催化剂的回收套用。其催化剂回收套用步骤繁琐，需经过浓缩去除溶剂、减压蒸馏蒸出产品、随后加入惰性溶剂将催化剂析出后进行回收。
已知文献报道的[Rh(BINAP)COD][ClO4]催化剂根本不具备工业化前景，其无论从物理性质还是从催化效果都不是非常理想，最为关键的是该催化剂根本无法回收，意味着项目的成本会非常高。我们同时研究了[Rh(BINAP)2][ClO4]，也就是US4605750A所报道的手性催化剂，该催化剂价格昂贵必须进行回收套用。但是该手性催化剂的回收套用过程非常的繁琐，由于该催化剂为均相催化剂所以需要先减压浓缩去除溶剂、随后蒸馏出产品后剩余物质经正庚烷结晶回收产品，整个蒸馏过程中不能接触空气和氧气，对操作以及设备要求高，前期我们进行其催化剂套用实验过程中发现其单批损失达到10%，总TON值只能达到80000。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备L-薄荷醇中间体d-香茅醛的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
（1）将香叶胺(2)在溶剂A中，手性催化剂存在下进行反应，然后从反应产物中收集香叶烯胺（3）；反应时间为15～24小时，反应温度为80～120°C；
所述手性催化剂与香叶胺(2)的摩尔比为1:6000～10000；
所述溶剂A选自甲醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或丙酮中的一种或以上；
（2）随后将所述的香叶烯胺（3）采用公知的方法在酸性水解，获得d-香茅醛（4）；
需要说明的是，所述的香叶烯胺酸性水解的方法，在许多文献中均有报道，如Org Syn,Coll Vol8,1993,183.文献公开的方法，简述如下：
将香叶烯胺和溶剂B混合，加入H2SO4控制pH在4～5，室温静置分层，然后收集d-香茅醛（4）；
产率为97～100%，产物中光学异构体含量未检测出。反应式如下：
Figure BDA00003267158500031
所述手性催化剂为高分子枝接的Rh-Binap类型催化剂，其结构如下；
[Rh(PS-Binap)2]+Y-
其中：Y-为ClO4 -、PF6 -、BF4 -阴根离子；
其中：Binap为(-)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘；
所述香叶胺(2)可采用文献Org Syn,Coll Vol8,1993,188报道的方法进行制备。
所述的手性催化剂的制备方法，包括如下步骤；
（1）在溶剂B中，将[Rh(COD)Cl]2、1，5-环辛二烯（COD）和Y的银盐，在氮气氛围下反应，反应时间为6～12小时，反应温度为20～80°C；
所述的溶剂B选自四氢呋喃、二氯甲烷或丙酮中的一种或以上；
（2）将步骤（1）的产物与PS-Binap在氢气氛围下反应，然后体系中收集所述的手性催化剂；
反应时间为5～15小时，反应温度为20～40°C，氢气的压力为1～3atm；
产率为99～100%；
其反应方程式如下：
[Rh(COD)Cl]2与∶PS-Binap∶Y的银盐=1∶4～5∶2～3（摩尔比）；
Y为ClO4 -、PF6 -、BF4 -阴根离子；
Y的银盐优选高氯酸银、氟硼酸银或六氟磷酸银；
PS-Binap可采用文献J.Org.Chem.,1998,63(9),3137.报道的方法进行制备；
[Rh(COD)Cl]2可采用文献Inorganic Synthese.Vol 19,1979,218.报道的方法进行制备。
[Rh(PS-Binap)2]+Y-是利用聚苯乙烯类高分子枝接于Binap的侧链上，随后该配体与铑配位形成本发明的核心内容。该催化剂令人惊奇的是利用聚苯乙烯对Binap侧链进行改性后虽然破坏了Binap原有的C2对称性，但是在不对称氢迁移过程中，其仍表现出优越的催化活性以及立体选择性。该催化剂在溶剂中溶解度非常小，其在THF中的溶解度约为200ppm，反应完毕后只需要简单浓缩去除溶剂后就能通过常规的过滤方法基本定量的回收催化剂，其单批催化剂损失只有0.5%,回收后的催化剂在套用过程中仍保持原有的催化活性，其总TON最高可达到了惊人的400,000。我们对已知的该类型反应所报道的催化剂与[Rh(PS-Binap)2]+Y-性能比较其结果如下：
Figure BDA00003267158500042
从上表可看出[Rh(PS-Binap)2]+Y-催化剂具有非常优异的理化特性。该催化剂进行不对称氢迁移可基本以定量的方法获得香叶烯胺，该物质经简单酸性水解即可获得近乎光学纯的d-香茅醛。
以该方法获得的d-香茅醛无需进行纯化，经关环以及高压氢化后即可获得目标产物L-薄荷醇。
综上所述，本发明的方法，具有反应条件温和、操作简单、立体选择性高、收率高、催化剂回收简单、可循环套用等特点。本方明所报道的方法避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的催化剂回收困难、反应条件苛刻等问题、大大降低了生产成本。这是其他方法无法达到的。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，该工艺路线具有重大创新性便于工业化实施。
具体实施方式
实施例1
手性催化剂制备：
在氮气保护下，将[Rh(COD)Cl]2(500mg,1mmol)溶解于20毫升干燥的四氢呋喃中，加入1，5-环辛二烯COD(0.54ml,4mmol)，反应液搅拌5分钟后，加入AgClO4(420mg)，室温反应1小时；
在氮气保护下，将上述反应液，加入PS-BINAP(2.58g)，用氢气置换氮气，保持3atm氢气压力下，室温搅拌，薄层色谱检测反应，直至PS-BINAP不再减少，约12个小时。停止反应，缓慢加入干燥甲苯，而后将反应瓶置于0°C冰箱结晶。除去溶剂后，用少量甲苯洗涤，真空干燥，得到红色晶体2.15g，即为所述的手性催化剂，收率80%。
化学结构式如下：
[Rh(PS-Binap)2]+[ClO4]-
采用熔点测定、核磁共振方法以及红外光谱进行表征，结果如下：
m.p.:251.3°C(分解温度)
31PNMR((CD3)2CO，162MHz):24.48(d,J(P-Rh)=138.5Hz);27.65(d,J(P-Rh)=141.5Hz)ppm;
IR(solid)νmax3048.5,2926.1,1702.6,1433.2,1238.7,813.9.
实施例2催化剂制备
在氮气保护下，[Rh(COD)Cl]2(500mg,1mmol)溶解于20毫升干燥的二氯甲烷中，加入1，5-环辛二烯COD，(0.54ml,4mmol)。反应液搅拌5分钟后，加入AgBF4(430mg)，回流反应1小时，将上述反应液加入PS-BINAP(2.58g)，用氢气置换氮气，保持1atm氢气压力下，室温搅拌，薄层色谱检测反应，直至PS-BINAP不再减少，约5个小时，停止反应，缓慢加入干燥乙醚，而后将反应瓶置于0°C冰箱结晶。
除去溶剂后，用少量甲苯洗涤，真空干燥，得到红色晶体2.20g，收率82%。
化学结构式如下：
[Rh(PS-Binap)2]+[BF4]-
采用熔点测定、核磁共振方法以及红外光谱进行表征，结果如下：
m.p.:247.3°C(分解温度)
31PNMR((CD3)2CO，162MHz):25.18(d,J(P-Rh)=139.5Hz);27.95(d,J(P-Rh)=142.1Hz)ppm;
IR(solid)νmax3048.5,2926.1,1702.6,1433.2,1238.7,813.9.
实施例3香叶烯胺的制备
Figure BDA00003267158500061
在一干燥的100mL封管反应器中加入实施例1的催化剂，将体系置换入干燥的高纯氮气反复3次。随后加入四氢呋喃和香叶胺，将体系密封，加热至100°C，继续保温反应15小时，反应完毕后将体系冷却至室温，随后将反应液在400Torr减压下回收溶剂，随后过滤去除催化剂，剩余液体无需要纯化直接用于下步反应。过滤洗涤回收催化剂干燥称重，其损失为0.5%。
实施例4香叶烯胺的制备
Figure BDA00003267158500062
在一干燥的100mL封管反应器中加入实施例1的催化剂，将体系置换入干燥的高纯氮气反复3次。随后加入丙酮20mL和香叶胺，将体系密封，加热体系至100°C，继续保温反应15小时，反应完毕后将体系冷却至室温，随后将反应液在400Torr减压下回收溶剂，随后过滤去除催化剂，剩余液体无需要纯化直接用于下步反应。，过滤洗涤回收催化剂干燥称重，其损失为0.5%。
实施例5香叶烯胺的制备
在一干燥的100mL封管反应器中加入实施例2的催化剂，将体系置换入干燥的高纯氮气反复3次。随后加入丙酮和香叶胺，将体系密封，开启搅拌随后加热体系至80°C继续保温反应24小时，反应完毕后将体系冷却至室温，随后将反应液在400Torr减压下回收溶剂，随后过滤去除催化剂，剩余液体无需要纯化直接用于下步反应。，过滤洗涤回收催化剂干燥称重，其损失为0.5%。
实施例6d-香茅醛的制备
Figure BDA00003267158500072
在500mL装配有温度计、滴液漏斗、磁力搅拌的三口反应器中加入香叶烯胺（95g，FW:209.37），100mL甲苯，随后冷却至0°C。2NH2SO4转移至恒压滴液漏斗中，随后将其滴加入体系中，并保持剧烈搅拌，控制pH在4.5；
将体系冷却至室温，随后转移至分液漏斗中，静置分层后，使用20-30mL甲苯提取水相一次，弃去水相，合并有机相用去离子水30mL，饱和碳酸钠2*30mL分别洗涤有机相，随后用30饱和氯化钠洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩去除溶剂，随后产物减压蒸馏（40°C/2Torr），得无色产物。GC分析纯度约为99%。
实施例7催化剂套用实验
反应操作步骤以参考实施例1，催化剂经过滤干燥后重复使用。多次套用实验结果如下：
套用实验结果a
反应时间(h) 转换率（%） 收率b（%）
Run1 15.0 100 99
Run2 15.0 100 99
Run3 18.0 100 99
Run4 18.0 100 98
Run5 18.0 100 98
Run6 18.0 100 98
所有实验都需无氧体系，以THF为溶剂，催化剂为[Rh(BINAP)2][ClO4]，TON为8000，在100°C下反应；
所有收率都为GC收率。

Claims (7)

1.制备L-薄荷醇中间体d-香茅醛的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将香叶胺(2)在溶剂A中，手性催化剂存在下进行反应，然后从反应产物中收集香叶烯胺（3）；
（2）随后将所述的香叶烯胺（3）酸性水解，获得d-香茅醛（4）。
所述手性催化剂结构如下；
[Rh(PS-Binap)2]+Y-
其中：Y-为ClO4 -、PF6 -、BF4 -阴根离子；
其中：Binap为(-)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，反应时间为15～24小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为80～120°C。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述手性催化剂与香叶胺(2)的摩尔比为1:6000～10000。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为80～120°C。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述手性催化剂与香叶胺(2)的摩尔比为1:6000～10000。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述溶剂A选自甲醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或丙酮中的一种或以上。
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Denomination of invention: Method for preparing d-citral, an intermediate of L-menthol

Granted publication date: 20150204

Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Shanghai Hongkou sub branch

Pledgor: SHANGHAI TOPYUM BIO-TECHNOLOGY CO.,LTD.

Registration number: Y2024310000737