CN102952118B

CN102952118B - 聚（adp-核糖）聚合酶抑制剂、制备方法及其用途

Info

Publication number: CN102952118B
Application number: CN201110235608.9A
Authority: CN
Inventors: 高大新
Original assignee: Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd
Current assignee: Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd
Priority date: 2011-08-17
Filing date: 2011-08-17
Publication date: 2016-03-23
Anticipated expiration: 2031-08-17
Also published as: CN102952118A

Abstract

本发明涉及一种聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法及其用途，具体涉及一系列结构如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)和(IP)所示的杂环化合物作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法，以及包含所述杂环化合物的药物组合物和用途；特别涉及所述杂环化合物在制备PARP抑制剂药物中的应用。本发明的杂环化合物还可作为有效成分用于制备治疗个体中癌症的药物，所述杂环化合物还可同放射疗法或化学治疗药物联合使用用于癌症的治疗。

Description

聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂、制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法及其用途，具体涉及一系列结构如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)和(IP)所示的杂环化合物作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法，以及包含所述杂环化合物的药物组合物和用途，特别是所述杂环化合物在制备PARP抑制剂药物中的应用。

背景技术

PARP是“聚(ADP-核糖)聚合酶”的缩写，癌细胞利用PARP酶来修复DNA损伤，包括化疗药物引起的损伤。研究人员正在研究抑制酶PARP的药物是否会减少这种自我修复机制，使肿瘤细胞更敏感易于治疗并促进肿瘤细胞的死亡。

PARP抑制剂是多聚ADP核糖聚合酶的药理学抑制剂族，其对于促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫反应具有重要作用。因此，PARP抑制剂的开发用于多种适应症，目前最重要的研究适应症是癌症。有几种类型的肿瘤细胞比正常细胞更依赖于PARP，因此使得PARP成为化疗治疗这些肿瘤的一个有吸引力的靶点。

目前人们对于PARP抑制剂作为化学致敏剂用于癌症治疗的研制以及在局部缺血或者内毒素应激后限制细胞损伤具有极大兴趣。一般来讲，细胞毒类药物或辐射可诱导PARP的激活，并已证明，PARP抑制剂可增强由化疗和辐射的细胞毒效应引起的DNA损伤。PARP介导、响应DNA损伤剂的DNA修复代表了肿瘤中的耐药机制，这种酶抑制作用已经表明可提高电离辐射和几种细胞毒抗瘤剂的活性，抗瘤剂包括替莫唑胺和托泊替康。Sutoetal在US5177075中公开了几种异喹啉系列化合物，用于增强电离辐射或化学治疗剂对于肿瘤细胞的致死效应。Weltinetal公开了抑制PARP活性可减少肿瘤细胞增殖，当与烷化药物联用时可产生显着的协同效应。因而PARP对于增强DNA损伤的癌症治疗是一个潜在重要的治疗靶点。

PARP抑制剂也能抑制在双链DNA修复中同源重组(HR)途径具有缺陷的细胞生长。这种效应的产生并没有化学致敏剂的存在，与HR缺陷相关包括BRCA-1缺陷、BRCA-2缺陷和Fanconi贫血相关的癌症。蛋白质鉴定与Fanconi贫血相关包括FANCA，FANCB，FANCC，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG，FANCL和FANCM。

据报道，PARP抑制剂通过化学增敏肿瘤细胞对化疗药物的细胞毒效应，从而提高化疗药物的致死性。除了癌症治疗，PARP抑制剂还被认为是一种具有潜力的药物，用于急性、危及生命的疾病，如中风、心肌梗死、糖尿病、炎症，以及神经退行性疾病的一个长期治疗药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法及其用途，特别是提供一系列结构如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)和(IP)所示的杂环化合物作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法，以及包含所述杂环化合物的药物组合物和用途，特别是所述杂环化合物在制备PARP抑制剂药物中的应用。

本发明所提供的杂环化合物，表现出令人吃惊的PARP酶活性抑制水平的增加，和/或肿瘤细胞对于放射治疗和各种化学疗法水平的增加，和/或化合物令人惊讶溶解度的增加(在水介质和/或磷酸盐缓冲液)，增强的溶解度可能应用于化合物的剂型形成中，例如，通过静脉给药或口服途径给药(如液体和小片形式)给成人和儿童使用。因此，本发明的杂环化合物的口服生物利用度会增强，该化合物也不易受细胞中MDR1活动影响。

本发明的第一个目的是提供如下式(I)结构的杂环化合物和其水合物、异构体、溶剂化物、前体药物，以及包含该药物的组合物和其药学上可接受的盐，以达到上述目的。

其中：上述通式(I)中，A为芳基或取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基；所述的取代基独立选自氢，卤素，氰基，低级烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，环烷基烷基，杂环烷基烷基，芳烷基，杂芳烷基，卤烷基，卤烷氧基，羟基，氨基，低级烷氨基，磺酰胺基，胺基，氨羰基，炔基，低级烷氧基，芳氧基，氨烷基，羟烷基，羧酸和羧酸酯。

B为环烷基或取代的环烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基；所述的取代基独立地选自氢，任意取代的烷基，任意取代的环烷基，任选取代杂环烷基，任意取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环烷基烷基，任意取代的芳烷基，任选取代的杂芳烷基，卤烷氧基，羟基，氨基，烷氨基，胺基，氨羰基，磺酰胺基，氰基，炔基，低级烷氧基，芳氧基，羧酸，羧酸酯和卤素。

Q为任意取代的杂环，其包含至少两个氮原子作为形成环中的成员，且至少有两个氮原子独立地链接于-A-CO-基团和-CO-CO-R基团的羰基处碳原子；所述杂环可独立地选自单杂环基，双杂环基，桥杂环基，螺杂环基组成的基团。

R独立地选自：烷基或取代的烷基，烯基或取代的烯基，炔基或取代的炔基，环烷基或取代的环烷基，环烷基烷基或取代的环烷基烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，杂环烷基烷基或取代的杂环烷基烷基，芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，杂芳基或取代的杂芳基，和杂芳烷基或取代的杂芳烷基；所述的取代基可以是一个或多个，选自：卤素，低级烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，氨基，低级烷氨基，二烷氨基，芳烷氨基，环烷氨基，环烷基烷基氨基，氨烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，芳氨基，氨烷氧基，单烷氨烷氧基，二烷氨烷氧基，芳烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，低级烷氧基，卤烷氧基，羟基，氨基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，炔基，芳氧基，羧酸和羧酸酯。

本发明的第二个目的是提供如下式(IA)结构的杂环化合物和其水合物、异构体、溶剂化物、前体药物，以及包含该化合物的药物组合物和其药学上可接受的盐。

其中：Z₁为C-R₁或N，Z₂为CH或N，n为1或2或3或4。

Q为任意取代的杂环，其包含至少两个氮原子作为形成环中的成员，至少有两个氮原子独立地链接于-CO-基团和-CO-CO-R基团中羰基处的碳原子；所述杂环独立选自单杂环基，双杂环基，桥杂环基，螺杂环基组成的基团。

R独立选自：烷基或取代的烷基，烯基或取代的烯基，炔基或取代的炔基，环烷基或取代的环烷基，环烷基烷基或取代的环烷基烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，杂环烷基烷基或取代的杂环烷基烷基，芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，杂芳基或取代的杂芳基，杂芳烷基或取代的杂芳烷基；所述的取代基可以是一个或多个，选自：卤素，低级烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，氨基，低级烷氨基，二烷氨基，芳烷氨基，环烷氨基，环烷基烷基氨基，氨烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，芳氨基，氨烷氧基，单烷氨烷氧基，二烷氨烷氧基，芳烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，低级烷氧基，卤烷氧基，羟基，氨基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，炔基，芳氧基，羧酸和羧酸酯。

R₁和R₂各自独立选自：氢，任意取代的烷基，任意取代的环烷基，任意取代的杂环烷基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，任意取代的环烷基烷基，任选取代的杂环烷基烷基，任意取代的芳烷基，任意取代的杂芳烷基，卤烷氧基，羟基，氨基，烷氨基，胺基，氨羰基，磺酰胺基，氰基，炔基，低级烷氧基，芳氧基，羧酸，羧酸酯和卤素组成的基团。

本发明的第三个目的是提供如下式(IB)结构的杂环化合物和其水合物、异构体、溶剂化物、前体药物，以及含上述药物的组合物和其药学上可接受的盐。

其中：Z₁为C-R₁或N，Z₂为CH或N，n为1、2、3或4。

R₁和R₂各自独立地选自：氢，任意取代的烷基，任意取代的环烷基，任意取代的杂环烷基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，任意取代的环烷基烷基，任选取代的杂环烷基烷基，任意取代的芳烷基，任意取代的杂芳烷基，卤烷氧基，羟基，氨基，烷氨基，胺基，氨羰基，磺酰胺基，氰基，炔基，低级烷氧基，芳氧基，羧酸，羧酸酯和卤素组成的基团。

代表杂环基团，独立地选自但不限于以下结构的单杂环基团，桥杂环基团，双杂环基团或螺杂环基团：

上述的单杂环基团，桥杂环基团，双杂环基团或螺杂环基团可以任意地由一种或四种基团取代，这些基团独立地选自：卤素，低级烷基，C₃-C₆环烷基，三卤烷基，羟基，巯基，氰基，氨基，胺基和羧基。

本发明的第四个目的是提供如下式(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)结构的杂环化合物及其水合物、异构体、溶剂化物、前体药物，以及含上述药物的组合物和其药学上可接受的盐。

其中：Z₂为CH或N，n为1、2、3或4。

R独立地选自：烷基或取代的烷基，烯基或取代的烯基，炔基或取代的炔基，环烷基或取代的环烷基，环烷基烷基或取代的环烷基烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，杂环烷基烷基或取代的杂环烷基烷基，芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，杂芳基或取代的杂芳基，杂芳烷基或取代的杂芳烷基；所述的取代基可以是一个或多个，选自：卤素，低级烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，氨基，低级烷氨基，二烷氨基，芳烷氨基，环烷氨基，环烷基烷基氨基，氨烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，芳氨基，氨烷氧基，单烷氨烷氧基，二烷氨烷氧基，芳烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，低级烷氧基，卤烷氧基，羟基，氨基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，炔基，芳氧基，羧酸和羧酸酯。

本发明的第五个目的是提供如下式(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)、(IP)结构的杂环化合物及其水合物、异构体、溶剂化物、前体药物，以及含上述药物的组合物和其药学上可接受的盐。

其中：Z为CH₂或NH；R独立选自：烷基或取代的烷基，烯基或取代的烯基，炔基或取代的炔基，环烷基或取代的环烷基，环烷基烷基或取代的环烷基烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，杂环烷基烷基或取代的杂环烷基烷基，芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，杂芳基或取代的杂芳基，杂芳烷基或取代的杂芳烷基；所述的取代基可以是一个或多个，选自：卤素，低级烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，氨基，低级烷氨基，二烷氨基，芳烷氨基，环烷氨基，环烷基烷基氨基，氨烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，芳氨基，氨烷氧基，单烷氨烷氧基，二烷氨烷氧基，芳烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，低级烷氧基，卤烷氧基，羟基，氨基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，炔基，芳氧基，羧酸和羧酸酯。

本发明的第六个目的是提供一种药物组合物，其包含结构如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)、(IP)所示的杂环化合物或其作为有效治疗剂量的水合物、异构体、前体药物、溶剂化物，或含有这些成分的药物组合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，辅料或媒介物。

本发明的第七个目的是提供前述的各杂环化合物(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)、(IP)及其水合物、异构体、溶剂化物，以及含有这些杂环化合物的药物组合物或其药学上可接受的盐在作为PARP抑制剂中的用途。

本发明的第八个目的是提供如本发明第一至五目的所定义的杂环化合物在药剂制备中的用途，具体包括以下方面：

(a)通过抑制细胞PARP酶的活性预防聚(ADP-核糖)链的形成。

(b)治疗：血管疾病、感染性休克、缺血性损伤、脑和心血管再灌注损伤、脑和心血管疾病、神经毒性包括对急性和长期中风和帕金森氏病治疗、出血休克；眼睛相关的氧化损伤；移植排斥反应；炎症性疾病如关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病；多发性硬化症；糖尿病继发效应；以及心血管手术后的细胞毒性的急性治疗、胰腺炎；动脉粥样硬化或抑制PARP活性改善疾病。

(c)作为癌症治疗手段以及癌症治疗的辅助手段，或者在电离辐射、化疗药物治疗中用于增强抗肿瘤效果的治疗。

特别是，如本发明第一至五目的所定义的杂环化合物，可用于抗肿瘤的联合治疗(或辅助治疗)，与烷基化剂如甲基磺酸(MMS)、替莫唑胺、环磷酰胺、卡莫司汀、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、博莱霉素、洛莫司汀和达卡巴嗪(DTIC)联合使用；也可以与拓扑异构酶-1抑制剂如拓扑替康、伊立替康、卢比替康、依沙替康、勒托替康、吉马替康、二氟替康(高喜树碱)联合使用；以及7-取代非silatecans；7-硅基喜树碱、BNP1350；和非喜树碱拓扑异构酶-I抑制剂如吲哚咔唑；也可以与双拓扑异构酶-I和II如二苯甲酮、XR11576/MLN576和苯吡啶吲哚；与铂类抗肿瘤药物如卡铂、顺铂和奥沙利铂联合使用。这种组合可以根据特定药物的优选施用方法例如作为静脉制剂或通过口服施用来提供。

本发明所提供的PARP抑制剂是通过抑制PARP来缓解的疾病的治疗，包括向需要治疗的受试者使用有效治疗剂量的本发明第一个目的所提供的杂环化合物，优选以药物组合物的形式使用，以提供对癌症的治疗，也包括向需要治疗的受试者组合使用有效治疗剂量的第一至第五个目的所提供的杂环化合物与放射治疗(电离辐射)或化学治疗剂，本发明第一至第五个目的所提供的杂环化合物优选以药物组合物的形式，与放射治疗或化学治疗同时或者先后使用。

另外，本发明还涉及：所述第一至第五个目的所提供的杂环化合物可用于制备治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性缺失的癌症药物或用于治疗患有HR依赖性DNADSB修复活性缺陷的癌症患者，或癌细胞在BRCA1或BRCA2上有缺陷的癌症患者，包括向所述患者施用有效治疗剂量的所述杂环化合物。

本发明所述的杂环化合物，其合成工艺参看如下反应式。

反应式1

反应式2

反应式3

反应式4

上述反应式中，式(XI)化合物是通过式(IX)与式(X)反应而得，其中式(IX)中如前面所定义，式(X)中R如前面所定义，在试剂如HATU或HOBt/EDCI存在时、以及碱如DIPEA和在溶剂中如DMF，以及在温度范围0℃至所用溶剂的沸点这些条件下反应得到。

式(IX)化合物是通过两步反应而得。即首先式(VI)化合物先与式(VII)化合物，在试剂如HATU或HOBt/EDCI存在以及碱如DIPEA，在溶剂中如DMF，及在0℃至所用溶剂的沸点温度下反应获得中间体式(VIII)，然后VIII用浓盐酸在溶剂如乙醇和水中，在0℃至所用溶剂的沸点温度下去保护基，然后用浓氨水碱化获得(IX)。

式(VI)化合物是通过式(V)和氢氧化钠在溶剂如水中，0℃至所用溶剂的沸点温度下反应，然后用稀硫酸酸化得到的。

式(V)化合物是通过将式(IV)和CuCN在溶剂DMF中加热合成得到的。

式(IV)化合物是通过将式(III)和水合肼加热合成得到的。

式(III)化合物是通过在醋酸钠存在下将3-溴-4-氟苯乙酸和4，5，6，7-四氢异苯并呋喃加热合成得到。

式(VII)和式(X)化合物可商业上获得，或者可以通过文献和教科书上报道的方法合成得到。

通过上述合成工艺，还可以制备本发明所提供的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)、(IP)结构的杂环化合物或异构体，或水合物，或溶剂化物，或前体药物，以及包含上述这些物质的药物组合物或者其药学上可接受的盐。其中，所述杂环化合物可以为游离形式或者加入酸成盐的形式，酸成盐形式是药学上可以接受并且无毒。药学上可以接受的盐包括盐酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐和三氟醋酸盐，优选为对甲苯磺酸盐、盐酸盐、酒石酸盐和三氟醋酸盐。

通过上述合成工艺，还可以制备一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)、(IP)结构的杂环化合物或异构体，或水合物，或溶剂化物，或前体药物，或其有效治疗剂量的盐和药学上可以接受的载体、辅料或赋形剂，以及其药学上可接受的盐，所述药物组合物可作为PARP抑制剂。

根据本发明，所述杂环化合物可以是结晶形式或者非结晶形式。若该杂环化合物为结晶形式，它可以存在大量不同的晶型，可任意地被水化或者溶剂化。本发明还包括其化学计量的水合物和包含不同水份量的化合物。一般而言，溶剂化物形式，和药学上可接受的溶剂如水和乙醇和其他物质，与非溶剂化物形式对本发明的目的来讲是等量的。

根据本发明，所述杂环化合物的盐是各种药学上可接受形式的盐。术语“药学上可接受的盐”是指这些盐的形式对于药物化学家而言是显而易见的，即：这些盐是非毒性的，可提供所想得到的药动学特性、可口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他方面，更实用的性质对选择也很重要，这些是：原材料成本、结晶容易性、产量、稳定性、吸湿性和批量药的流动性。简单地说，药物组合物可以通过活性成分和药学上可接受的载体、辅料或者赋形剂组合制备而得。

本发明所述的杂环化合物药学上可接受的盐包括一般无毒的盐或者所述杂环化合物的季铵盐，可从无毒无机酸或者有机酸成形而来。例如，无毒盐包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等制得；无毒盐从有机酸包括乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、对氨基苯磺酸、邻乙酰基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、三氟醋酸等制得。本发明药学上可接受的盐可以通过常规化学方法合成得到。

一般而言，盐类可通过游离碱或酸与等当量或与过量的无机、有机酸或碱，在合适的溶剂或溶剂组合中反应得到。

本发明的杂环化合物可以有不对称中心，本发明扩大至所有异构体形式包括立体异构体(可以拥有一个或多个手性中心，每个中心可以存在R或S构型。本发明也包括所有的非对映异构体、对映异构体、差向异构体和其合适的混合物，如外消旋化合物)和所述杂环化合物的几何学异构体(包括顺式、反式、Syn、Anti、E型和Z型异构体)。不同的异构体形式可以通过常规方法相互分离或拆分分离，或任何所给的异构体可以通过常规合成方法或者通过立体特异性或不对称性合成得到。

本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)、(IP)结构的杂环化合物和药学上可接受的载体、辅料或赋形剂相组合。

本发明所述的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)、(IP)结构的杂环化合物及其水合物、异构体、溶剂化物，以及含有这些杂环化合物的药物组合物或其药学上可接受的盐可用于作为PARP抑制剂，来治疗PARP介导的疾病，这些疾病选自哺乳动物或人患者的癌症、血管疾病、炎症疾病、感染性休克、缺血性损伤、糖尿病、神经毒性、出血性休克、病毒感染，包含给予哺乳动物或人患者有效量的如前述描述的这种治疗化合物，来有效治疗PARP介导的疾病。

本发明所述的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)、(IP)结构的杂环化合物及其水合物、异构体、溶剂化物，以及含有这些杂环化合物的药物组合物或其药学上可接受的盐可用于制备治疗癌症的药物，或者作为有效量来给予哺乳动物或人患者有效地治疗癌症。

特别是，本发明所述的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)、(IP)结构的杂环化合物及其水合物、异构体、溶剂化物，以及含有这些杂环化合物的药物组合物或其药学上可接受的盐可用于制备抑制需要治疗的哺乳动物或人患者的疾病的药物，或者作为有效成分来治疗哺乳动物或人患者的各种疾病。所述疾病包括治疗脑癌、泌尿生殖道疾病、淋巴系统疾病、胃、喉和肺疾病，以及组织细胞淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、肺腺癌、非小细胞肺癌。

当所述药物用于给予患者治疗癌症时，使用的剂量根据以下情况而变：癌症的种类、患者年龄和患者的一般情况、是否给予特别的杂环化合物、毒性是否存在或毒性水平或药物的不良反应，及其他方面。一个合适剂量范围的代表性例子是：从低至0.01mg/kg体重每天到高至250mg/kg体重每天。然而，给药剂量一般由医生去考虑。

本发明所述的杂环化合物还可以单独给药或者与一种或多种其他药物联合用药(用于制备联合制剂)，特别是和细胞毒药物和放射疗法联用。可能的联合治疗可以采用固定形式的联合治疗或者采用给予本发明化合物和一种或多种不相互依赖的其他治疗药物，或联合给药采用固定地和一种或多种其他药物联合给药。所述杂环化合物特别是在用于肿瘤治疗药物时，可以与以下治疗联合使用：化学疗法、放射疗法、外科手术或者与这些治疗方法一起联合使用。另外在其他治疗方案中作为辅助治疗时也可用长期使用。其他可能的治疗用途为用于患者肿瘤退行后的维持治疗，甚至是化学预防治疗，如在患者处于危险状态时可以使用。

本发明所述的PARP抑制剂，可抑制需要治疗的哺乳动物或人患者中的PARP，其包含给予所述哺乳动物或人患者本发明有效量杂环化合物来抑制所述PARP降至正常水平，或者某些情况下为了改善、预防或治疗的疾病状态使之到正常以下的水平，这些疾病选自：癌症、血管疾病、糖尿病、炎症性疾病、感染性休克、缺血性损伤、神经毒性、出血性休克、病毒感染。

当给予患者使用本发明的PARP抑制剂时，使用的剂量根据疾病的种类、患者的年龄和一般情况、给予的特殊杂环化合物、药物毒性和不良反应的存在和水平和其他因素情况不同而变化。一个合适剂量范围的代表性例子是：从低至0.01mg/kg体重每天到高至250mg/kg体重每天。然而，给药剂量一般由医生去考虑。治疗方法优选口服或胃肠外给予所述杂环化合物。这里使用的术语“胃肠外”包括静脉给药、肌内给药或者腹膜内给药。一般优选胃肠外的形式为：皮下和肌内形式。本发明也能通过皮下、鼻内、直肠内、经皮或阴道内给药给予所述化合物。

本发明所述的杂环化合物也可以通过吸入给药。通过“吸入”是指鼻内或口腔吸入给药。这种给药的合适剂型形式如气雾剂或压力定量气雾剂可以通过常规的技术制备而得。

本发明所提供的药物组合物，包含所述杂环化合物和药学上可接受的载体、辅料或赋形剂。所述杂环化合物也可以被包含在药物组合物中并且可与第二种具有治疗作用的活性化合物联用。药学上使用的载体可以为如固体、液体或气体。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油、水等。气态载体的例子包括但不限于：二氧化碳和氮气。同样地，载体或者稀释剂可以包括本领域的延迟材料如单硬脂酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯，单独或者与蜡联用。

本发明的药物剂型形式可以采用各种各样的形式。固体剂型用于口服给药时，可以制备成片剂、硬(明胶)胶囊、含片、锭剂、滴剂、洗液、霜剂、乳膏或贴剂。固体载体的量可以变化很大，但一般为大约0.025mg到约1g。当液体制剂用于口服给药时，代表性制剂有：糖浆、乳剂、软胶囊、混悬液或溶液。当使用胃肠外给药剂型时，药物可以为固态或者液态，可以直接按配方制备后给药，也可以再改造成更合适的剂型。局部给药剂型也被包括。局部给药剂型的例子为：固体、液体和半固体。固体制剂包括丸衣粉剂、敷糊剂等。液体剂型包括溶液、混悬剂和乳剂。半固体剂型包括乳膏、软膏、凝胶等。所述杂环化合物局部给药的量当然根据所选杂环化合物、性状、情况的严重程度不同而变化，医生可根据情况而进行调整。所述杂环化合物局部给药的代表性剂量低至0.01mg，高至2.0g，一天给药1～4次，优选一天给药1～2次。

根据本发明，局部给药药物组合物的活性成分可以包括约0.001％～约10％W/W的量。

滴剂可以包含无菌或有菌的水或油状溶液或混悬液，可以通过溶解活性成分至合适的水溶液中得到，任意地可包括一种杀菌和/或杀真菌剂和/或任何其他合适的防腐剂，也可任意地包含一种表面活性剂。所得溶剂通过过滤而澄清，转移至合适的容器，然后密封通过高压灭菌法灭菌或保持在98-100℃半小时。溶液可以通过过滤灭菌和转移至无菌容器中灭菌，二者选其一。适合滴剂杀菌和杀真菌剂的例子是：硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和氯己啶(0.01％)。制备油性溶液的合适溶剂包括：甘油、稀乙醇和丙二醇。

洗液包括适合用于皮肤或者眼睛。眼睛洗液可以包含无菌含水溶液可任意地包括一种杀菌剂，通过与滴剂相似的方法制备而得。洗液或搽剂应用于皮肤也可以包括加快干燥和冷却皮肤的试剂如乙醇或丙酮，和/或一种增湿剂如甘油或一种油如蓖麻油或花生油。

根据本发明的霜剂、乳膏或者贴剂为活性成分的外用半固体剂型。可以通过混合活性成分于细分好或者粉末形式的油状或者非油状基质中，可单独或者在溶液中或者悬浮在水或非水液体中。基质可以包含碳氢化合物如硬质、软质或者液体石蜡、甘油、蜂蜡、一种金属皂；一种粘胶；天然油如杏仁、COM、花生油、蓖麻油或者橄榄油；羊毛脂或者其衍生物，或者一种脂肪酸如硬脂酸和油酸与醇类如丙二醇或者大粒凝胶一起。剂型可以加入任何合适的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂如脱水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。悬浮剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料如硝酸盐和其他活性成分如羊毛脂等也可以被包括。

本发明详述

除非另有说明，本发明所使用的术语的含义定义如下。

术语“烷基”指的是饱和脂肪烃基团，包括C₁-C₂₀直链和支链基团。优选地，烷基基团是中等数量的烷基，具有1～10个碳原子，如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基，等等。更优选地，它是一种低级烷基，具有1～5个碳原子，如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或新戊基等之类。所述“任意取代的烷基”指的是烷基可被一至四个取代基独立地取代，这些取代基选自：卤素，羟基，低级烷氧基，芳基(任意地被一个或多个取代基如卤素，羟基，氨基，低级烷基或低级烷氧基所取代)，芳氧基(任意地被一个或多个取代基如卤素，羟基，氨基，低级烷基或低级烷氧基所取代)，杂芳基(任意地被一个或多个取代基如卤素，羟基，氨基，低级烷基或低级烷氧基所取代)，环烷基(任意地被一个或多个取代基如卤素，羟基，氨基，低级烷基或低级烷氧基所取代)，杂环烷基(任意地被一个或多个取代基如卤素，羟基，氨基，低级烷基或低级烷氧基所取代)，卤烷氧基，氨基，烷氨基，二烷胺基，胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，炔基，芳氧基，羧酸和羧酸酯。

术语“环烷基”指的是3～8元全碳单环、全碳3-元/6-元、4-元/6-元、5-元/6-元或6-元/6-元的稠合双环或多稠合环基团(“稠合”环系统是指系统中一个环与系统中另一个环共享一对相邻碳原子)，其中一个或多个环可以包含一个或多个双键，但是，没有一个环具有完全共轭pi-电子系统。环烷基团的例子有环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己二烯基，金刚烷基，环庚基，等等。环烷基团可以被取代或不被取代。当取代时，优选为一个或多个取代基如：低级烷基，三卤烷基，环烷基，卤素，羟基，氨基，低级烷氨基，低级烷基烷氧基，氰基，酰基，硫代酰基，羧酸，羧酸酯，巯基，低级烷氧基，芳基(任意地被一个或多个取代基如卤素，羟基，氨基，胺基，低级烷基或低级烷氧基所取代)，芳氧基(任意地被一个或多个取代基如卤素，羟基，氨基，胺基，低级烷基或低级烷氧基所取代)，6元杂芳基(环上有1～3个氮原子，环上碳原子任意地被一个或多个取代基如卤素，羟基，氨基，胺基，低级烷基或低级烷氧基所取代)，5元杂芳基(含有1～3个选自氮、氧和硫组成的杂原子，且该芳基基团的碳和氮原子可任意地由一个或多个取代基如卤素，羟基，氨基，胺基，低级烷基或低级烷氧基所取代)，5-或6-杂环烷基(含有1～3个选自氮、氧和硫组成的杂原子，且该杂环烷基基团中的碳和氮原子(如果存在)原子可任意地由一个或多个取代基如卤素，羟基，氨基，胺基，低级烷基或低级烃氧基，巯基，低级烷基所取代)，芳巯基(可任意地由一个或多个取代基如卤素，羟基，氨基，胺基，低级烷基或低级烃氧基所取代)，脲基，氰基，酰基，硫酰基，O-氨甲酰基，N-氨甲酰基，O-硫氨甲酰基，N-硫氨甲酰基，C-酰氨基(C-amido)，氨羰基(N-amido)，硝基，N-磺酰基和S-磺酰基。

术语“烯基”是指如上述定义的烷基中至少有2个碳原子且至少有一个碳-碳双键，代表性的例子包括但不限于：乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，等等。所述“任意取代的烯基”是指烯基可以被一个或多个取代基如卤素，氰基，低级烷基或低级烷氧基基团所取代。

术语“炔基”是指如上述定义的烷基至少有2个碳原子且至少一个碳-碳三键。代表性的例子包括但不限于：乙炔基，1-丙炔，2-丙炔，1-丁炔，2-丁炔，3-丁炔，等等。所述“任意取代的炔基”是指炔基可以被一个或多个取代基如卤素，氰基，低级烷基或低级烷氧基团所取代。

术语“芳基”是指基团中至少有一个芳香环，即有一个共轭pi-电子系统，包括全碳环C_5-20芳基，也包括单环，稠合环或螺环和C_5-20杂芳基团。C_5-20芳基的例子包括但不限于：苯基，萘，喹啉基，喹唑啉基，苯并咪唑基，等等。所述的C_5-20芳基可以任意地由一个或多个选自卤素，三卤甲基，羟基，氨基，胺基，低级烷氨基，磺酰胺基，巯基，烷硫基，硝基，脲基，氰基，烷氧基，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基基团所取代。

术语“杂芳基”指的是C_5-20杂芳基，包括具有单环、稠合环或螺多环，并含有3～12个环原子，可以有1～3个选自包含N，O和S作为环原子的基团，剩余环原子为碳。C_5-20杂芳基团包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、等。所述的C_5-20杂芳基可以任意地由一个或多个选自卤素，三卤甲基，羟基，巯基，烷硫基，氨基，胺基，低级烷氨基，磺酰胺基，脲基，氰基，烷氧基，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基基团所取代。

术语“杂环烷基”指的是4～9个环原子的单环或稠合环，其中一个或两个环杂原子选自N、O和S(O)n组成的基团(n为0至2的整数)，剩余环原子是C，此外，环也可以有一个或多个双键，但没有完全共轭pi-电子系统。非取代杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基，等等。所述杂环烷基可以被取代或不被取代。当取代时，取代基团优选为一个或更多，更优选一个、两个或三个基团，进一步优选一个或两个基团，每个基团分别选自低级烷基、C₃-C₆环烷基、三卤代烷基、卤素、羟基、低取代烷氧基、氰基和酰基。优选地，杂环烷基可任意由一个或者两个基团取代，这些基团分别选自卤素、低级烷基、C₃-C₆环烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、磺酰胺基、脲基，氰基、N-氨基和羧基组成的基团。

所述Q代表“杂环”，或任意取代的杂环，其中包含至少两个氮原子作为形成环中的成员，至少有两个氮原子独立地链接于-CO-基团和-CO-CO-R基团中羰基处的碳原子；杂环可独立地选自单杂环基，双杂环基，桥杂环基，螺杂环基组成的基团。

术语单杂环包括但不限于以下基团：

术语桥杂环基包括但不限于以下基团：

术语双杂环包括但不限于以下基团：

术语螺杂环的例子包括但不限于以下基团：

术语单杂环基团、桥杂环基团、双杂环基团或螺杂环基团可任意被1～4个基团取代，这些基团独立地选自：卤素、低级烷基、C₃-C₆环烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷胺基、酰胺基、氨羰基、磺酰胺基、脲基和羧基。

术语“环烷基烷基”指的是-烷基-(环烷基)基团，其中烷基和环烷基如上述定义。代表性的例子包括但不限于：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等等。

术语“杂环烷基烷基”指的是-烷基-(杂环烷基)基团，其中烷基和杂环烷基如上述定义。代表性的例子包括但不限于：四氢呋喃甲基、2-哌啶甲基、3-哌啶甲基、4-哌啶甲基等等。

术语“芳烷基”指的是-烷基(芳基)基团，其中烷基和芳基如上述定义。代表性的例子包括但不限于：苯甲基、苯乙基、二苯甲基、萘甲基等等。

术语“杂芳烷基”指的是-烷基-(杂芳)基团，其中烷基和杂芳基如上述定义。代表性的例子包括但不限于吡啶甲基、噻吩甲基、呋喃甲基、胡椒基甲基等。

术语“羟基”指的是-OH基团。

术语“烷氧基”是指既有-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)基团。代表性的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

术语“卤烷氧基”指的是-O-(卤烷基)，代表性的例子包括但不限于：三氟代甲氧基、三溴代甲氧基等等。

术语“芳氧基”是指既有-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如上述定义。代表性的例子包括但不限于：苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、吡啶氧基、吡嗪氧基等，及其衍生物。

术语“氨烷氧基”指的是-O-(烷基)-NH₂，其中烷基如上述定义。

术语“单烷氨烷氧基”指的是-O-(烷基)-NH(烷基)，其中烷基如上述定义。

术语“二烷氨烷氧基”指的是-O-(烷基)-N(烷基)₂，其中烷基如上述定义。

术语“芳烷氧基”指的是-O-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基如上述定义。

术语“环烷氧基”指的是-O-(环烷基)，其中环烷基如上述定义。

术语“环烷基烷氧基”指的是-O-(烷基)-(环烷基)，其中烷基和环烷基如上述定义。

术语“巯基”是指-SH基团。

术语“烷硫基”指的是-S-(烷基)和-S-(未取代的环烷基)基团。代表性的例子包括但不限于：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等等。

术语“芳硫基”指的是-S-芳基和-S-杂芳基团，其中，芳基和杂芳基如上述定义。代表性的例子包括但不限于：如，苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基等，及其衍生物。

术语“酰基”是指-C(＝O)-R₃基团，其中R₃独立地选自：氢、低级烷基、三卤甲基、未取代的环烷基、芳基(可被一个或多个取代基任意取代，优选为一个、二个或三个取代基取代，取代基独立地选自：低级烷基、三卤甲基、低级烷氧基和卤素基团组成)、杂芳基(通过一个环碳相连，任意地被一个或一个以上的取代基取代，优选一个、二个或三个取代基，这些取代基独立地选自：低级烷基、三卤烷基、低级烷氧基和卤素组成的基团)和杂芳环(通过环碳连接，任意地被一个或一个以上的取代基取代，优选一个、二个或三个取代基，这些取代基独立地选自：低级烷基、三卤烷基、低级烷氧基和卤素组成的基团)。代表性的酰基基团包括但不限于：乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。

术语“硫酰基”指的是-C(＝S)-R₃基团，其中R₃如上述定义。

术语“乙酰基”指的是-C(＝O)CH₃基团。

术语“酰氨基”，是指-C(＝O)NR₄R₅其中R₄和R₅指氨基取代基，R₄可以与R₅一样，R₄也可以与R₅不一样。代表性酰氨基基团包括：-C(＝O)NH₂，-C(＝O)NHCH₃，-C(＝O)N(CH₃)₂，-C(＝O)NCH₃CH₂CH₃以及R₄和R₅与连接的氮原子基团形成一个杂环，如吗啉羰基、哌嗪羰基、哌啶羰基等。

术语“氨羰基”是指-NHC(＝O)CH₃，-NHC(＝O)CH₂CH₃，-NHC(＝O)Ph等。

术语“磺酰胺基”是指-NR₄S(＝O)₂R₆，其中R₄是指氨基取代基，如：氢、C_1-6低级烷基、C_3-8环烷基和C_3-20杂环烷基，R₆是指磺酰胺取代基，如：C_1-6低级烷基、C_3-8环烷基、C_3-20杂环烷基、C_5-20芳基和C_5-20杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基如上述定义。代表性磺酰胺基团包括：-NHS(＝O)₂CH₃，-N(CH)₃S(＝O)₂CH₃和-NHS(＝O)₂Ph。

术语“脲基”包括但不限于：-NHCONH₂，-NHCONHMe，-NHCONHEt，-NHCONMe₂，-NMeCONH₂，-NMeCONHMe，-NMeCONMe₂，-NHCONHPh等等。

术语“卤素”，是指氟、氯、溴、碘，优选氟或氯。

术语“三氟甲基”是指-CF₃基团。

术语“氰基”是指-C≡N基团。

术语“氨基”是指-NH₂，-NHCH₃，-N(CH₃)₂，-NHcyclopropyl，-NHPh，-NH吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基等。

术语“单烷氨基”是指-NH(烷基)，其中烷基如上述定义。

术语“二烷氨基”是指-N(烷基)₂，其中烷基如上述定义。

术语“芳氨基”是指-NH(芳基)，其中芳基如上述定义。

术语“芳烷氨基”是指-N-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基如上述定义。

术语“环烷氨基”是指-NH(环烷基)，其中环烷基如上述定义。

术语“环烷基烷基氨基”指的是-N-(烷基)-(环烷基)，其中烷基和环烷基如上述定义。

术语“氨烷基”是指-(烷基)-NH₂，其中烷基如上述定义。

术语“单烷基氨基烷基”是指-(烷基)-NH(烷基)，其中烷基如上述定义。

术语“二烷基氨基烷基”是指-(烷基)-N(烷基)₂，其中烷基如上述定义。

术语“羧酸”是指-COOH基团。

术语“羧酸酯”是指-COOR₃基团，其中R₃为烷基或环烷基。

术语“羟烷基”是指-(CH₂)_rOH基团，其中r为1-4的整数。

所谓“任意的”或“任意地”是指其后描述的情况可能会或可能不会发生，该描述包括可能发生或可能不发生的实例。例如，“芳基可任意地被烷基取代“，意为烷基可能会或可能不会存在，也就是说，说明的情况包括芳基被烷基基团取代和芳基不被烷基基团取代的情况。

术语“前体药物”是指药物经过化学结构修饰后得到的化合物在体外没有或很少有活性，但在生物或人体中经过酶的作用又转化成原来的药物并发挥药理作用的化合物。

术语“药物组合物”是指包含一种或多种如本发明所述的杂环化合物和其水合物、溶剂化物、异构体或生理/制药上能接受的盐、其前体药物和其他化学组分如生理学/制药上能接受的载体和受体的混合物。该药物组合物的目的是使本发明的杂环化合物给予温血动物和人体更加方便。

附图说明

图1为本发明杂环化合物的动物模型测定抗肿瘤效果的结果，其中以小鼠平均肿瘤体积在用载体、单独TMZ或TMZ联合本发明杂环化合物治疗并测量，对剂量天数进行绘图。

图2为本发明杂环化合物的动物模型小鼠的平均体重的测定结果，其中以小鼠的平均体重在用载体、单独TMZ或TMZ联合本发明杂环化合物治疗，对剂量天数进行绘图。

上图中的ABCD均为本发明的杂环化合物，载体溶剂为生理盐水。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但所述实施例不限制本发明的保护范围。

本发明下述公开的实施例，其起始原料均可以通过商业途径购买或者通过文献公开获得。所有商业可获得的化合物均未通过进一步纯化除非有其他标明。

本发明所有化合物的鉴别均是通过以下仪器或者方法获得。

1、分析方法

Me4Si做内标，用BrukerAvance-III400波谱测定仪记录溶液中¹HNMR光谱。

LC/MS分析，标准条件：使用SunFireC18，4.6×50mm，3.5um，用于方法1和2。使用线性梯度进行洗脱，时间1.2min，流速2.0ml/min，如下表1描述(溶剂A是0.01％TFA水溶液，溶剂B是0.01％TFA乙腈溶液)。

表1

方法	1	2
			溶剂梯度B	5％～95％	20％～95％

LC/MS分析，标准条件：使用XBridgeC18，50×4.6mm，3.5um，用于方法3。使用线性梯度进行洗脱，时间1.2min，流速2.0ml/min，如下2表描述(溶剂A是10mMNH₄HCO₃水溶液，溶剂B是乙腈溶液)。

表2

方法	3
		溶剂梯度B	5％～95％

薄层硅胶为烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。

柱层析法一般采用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。

2、简称

DMSO-D₆：氘化二甲亚砜。

CDCl₃：氘化-氯仿。

CD₃OD：氘化-甲醇。

3、主要中间体的制备

1)3，3，3-三氟丙酮酸的制备(3，3，3-trifluoro-2-oxopropanoicacid)

将3，3，3-三氟丙酮酸乙酯(5g，29.36mmol)溶于乙醇(30ml)中，缓慢滴加氢氧化钠溶液(2.35g，58.72mmol，溶于30ml水中)，室温搅拌反应20h至原料消耗完全。反应混合物浓缩得白色固体溶于水(100ml)，水层用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，然后水层用浓盐酸调节pH至1～2，浓缩得到白色固体。固体加入甲醇(200ml)，搅拌过夜，过滤，滤液浓缩得白色固体，干燥后得所需产品(4.13g，99％)，为白色固体，无需纯化直接用于下一步反应。

m/z[M-1]^-141.0

2)2-环丙基-2-氧代乙酸钾的制备(potassium2-cyclopropyl-2-oxoacetate)

将环丙甲基酮(10g，118.9mmol)和碳酸钠(145mg，1.36mmol)溶于水(66ml)并加热至50℃，在此温度下以超过10h的时间缓慢滴加KMnO₄溶液(19.8g，125.2mmol溶于594ml水)，然后加入甲醇(90ml)。混合物过滤，滤液浓缩得白色固体。固体加入丙酮(80ml)并在65℃下加热30min，然后冷却至室温，白色固体析出，过滤，干燥得所需产品(10g，74％)，为白色固体。

m/z[M-1]^-113.0

¹HNMR(CD₃OD)：δ2.49-2.43(1H，m)，1.06-0.98(4H，m)

3)2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙酸钾的制备(potassium2-(furan-2-yl)-2-oxoacetate)

将2-乙酰基呋喃(5g，45.5mmol)混悬于水(68ml)，加入浓盐酸(22.3ml)并加热至65℃，然后以超过2h的时间缓慢滴加亚硝酸钠溶液(19g，275mmol，溶于90ml水中)所得溶液调至pH3.0-3.5。另一批亚硝酸钠溶液滴入该混合液中(3.2g，46.4mmol，溶于17ml水中)滴加超过40min，65℃加热1h；第三批亚硝酸钠溶液(1.4g，20mmol，溶于7ml水中)再加入该反应混合液中，此时pH为4。反应继续在65℃加热40min后，冷却至室温；加入氯化钠(36g)，用二氯甲烷萃取(100mlx5)。水相用浓缩盐酸调节pH至1，然后水相用乙酸乙酯萃取(100ml×5)。合并有机相经干燥(Na₂SO₄)，过滤，滤液经浓缩后得残余物并溶解于水中(100ml)，用氢氧化钾溶液(2N)调节pH至9，浓缩至干，剩余物用丙酮/水重结晶得所需目标产物(830mg，12％)，为棕色固体。

m/z[M-1]^-139.0

4)3-甲基-2-氧代-3-苯丁酸的制备(3-methyl-2-oxo-3-phenylbutanoicacid)

冰浴下，将3-苯丙酮酸(0.5g，3.05mmol)溶于四氢呋喃(2.5mL)和水(1mL)中，加入碘甲烷(1.08g，7.61mol)和氢氧化钠水溶液(5N，1.5mL)，反应液加热回流5h。冷却至室温，加入另一批碘甲烷(0.46g，3.24mmol)，接着加入氢氧化钠水溶液(5N，1mL)，室温搅拌反应过夜。蒸发掉大部分有机溶剂，残留水溶液用乙酸乙酯萃取。水相冷却并用10％盐酸溶液酸化至pH为1，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色油状的粗产品，用硅胶柱层析纯化(7％甲醇二氯甲烷溶液)，得到所需目标产物(270mg，46％)，为油状物。

m/z[M-1]^-190

实施例1

1-环丙基-2-(4-(2-氟代-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备

1-cyclopropyl-2-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-yl)ethane-1，2-dione

1)中间体3-(3-溴-4-氟-苯亚甲基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备3-(3-bromo-4-fluorobenzylidene)-4，5，6，7-tetrahydroisobenzofuran-1(3H)-one

将4，5，6，7-四氢-1，3-异苯并呋喃二酮(500mg，3.29mmol)，3-溴代-4-氟苯乙酸(765mg，3.29mmol)和醋酸钠固体(13.1mg，0.16mmol)混合物加热至240℃。当反应温度达到240℃时，加入另一批醋酸钠固体(13.1mg，0.16mmol)。240℃下反应混合物再加热40min然后冷却至80℃，加入乙醇(15ml)至混合物中，在80℃搅拌30min，所得悬浊液冷却至室温，过滤，固体用乙醇(5x2ml)洗涤，真空干燥，得到所需目标产物(900mg，84.7％)，为黄色固体，是一种50∶50的Z&E几何异构体混合物。

¹HNMR(CDCl₃)：δ7.95-7.93(1H，dd)，7.71(1H，m)，7.12(1H，t)，5.75(1H，s)，2.48-2.37(4H，m)，1.84-1.78(4H，m)

2)中间体4-(3-溴-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮的制备

4-(3-bromo-4-fluorobenzyl)-5，6，7，8-tetrahydrophthalazin-1(2H)-one

3-(3-溴-4-氟-苯亚甲基)-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1(3H)-酮(780mg，2.42mmol)混悬于水(1.5ml)和水合肼(0.47ml，含量＞85％)中，然后混合物在85℃加热18h，冷却至室温。米色混悬液过滤，固体用水(5ml)、石油醚(5ml)和乙醚(5ml)洗涤，真空干燥，获得所需产品，为米色固体(540mg，66％)。

m/z[M+1]⁺337.0

3)中间体2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲腈的制备

2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzonitrile

将4-(3-溴代-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(1.95g，5.79mmol)溶于DMF(8ml)中，加入氰化亚铜(780mg，8.71mmol)，混合物160℃加热18h，冷却至室温。反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇(20ml)充分洗涤，滤液浓缩得粗品，为棕色油状物(3.5g)，无需纯化直接用于下一步反应。

m/z[M+1]⁺284.1

4)中间体2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸的制备

2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoicacid

将从上述步骤获得的2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲腈粗品(3.5g)，混悬于氢氧化钠水溶液中(NaOH，2.49g溶解于28ml水)中，然后60℃加热18h。待反应液冷却至室温后，反应混合物通过硅藻土过滤，用水洗涤，滤液用慢慢加入浓硫酸调节pH至2至固体沉淀析出。收集固体用水洗涤并干燥获得所需产品，为米色固体(1.56g)，无需纯化直接用于下一步反应。

m/z[M+1]⁺302.9

5)中间体4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的制备

Tert-butyl-4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carboxylate

将2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1.56g，5.17mmol)，1-Boc-哌嗪(965mg，5.19mmol)，HATU(3.93g，10.34mmol)和DIPEA(1.69ml，9.7mmol)溶于DMF(15ml)中，在室温搅拌反应24h。反应混合物加入二氯甲烷和水(各50ml)分液，有机相用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品加入冷甲醇(10ml)，析出的固体过滤收集，用乙醚洗涤，得到目标化合物(1.4g，57.6％)，为白色固体。

m/z[M+1]⁺470.9

6)中间体4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮的制备

4-(4-fluoro-3-(piperazine-1-carbonyl)benzyl)-5，6，7，8-tetrahydrophthalazin-1(2H)-one

将4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.1g，2.34mmol)混悬于乙醇(10ml)、水(10ml)中，加入浓缩盐酸(10ml)，室温下搅拌反应1h至澄清。反应混合物在室温下加入浓氨水调节pH至8-9，用二氯甲烷(50ml×2)萃取。合并有机相用水(50ml×2)、饱和食盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至得到所需产品(787mg，91％)，为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。

m/z[M+1]⁺370.0

7)目标产物1-环丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备

将4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(300mg，0.81mmol)，2-环丙基-2-氧代乙酸钾(136mg，0.9mmol)，DIPEA(0.17ml，1.05mmol)和HATU(370mg，0.97mmol)溶于DMF(5ml)中，室温搅拌反应过夜直到反应结束(用TLC监控)。加入二氯甲烷和水(各50ml)对反应混合物进行分液，有机相用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到所需产品(107mg，28.3％)，为类白色固体。

¹HNMR(CDCl₃)：δ11.33-11.30(1H，d)，7.26-7.23(2H，m)，7.08-7.02(1H，m)，3.90-3.35(9H，m)，2.58-2.37(5H，m)，1.71-1.67(4H，m)，1.28-1.16(5H，m)

m/z[M+1]⁺467.0

实施例2

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二酮的制备

1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-yl)-3，3-dimethylbutane-1，2-dione

将4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(20mg，0.054mmol)，3，3-二甲基-2-氧代丁酸(16mg，60％aq，0.074mmol)，HOBt(12mg，0.089mmol)和EDCI(28mg，0.15mmol)溶于DMF(2ml)中。室温搅拌反应1h(用TLC监控)，混合物用水(10ml)稀释，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(乙酸乙酯∶石油醚，2∶1-5∶1)，得到所需产品(18mg，78％)，为类白色固体。

m/z[M+1]⁺483.2

实施例3

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)丙烷-1，2-二酮的制备

1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-yl)propane-1，2-dione

将4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(20mg，0.054mmol)，丙酮酸(6mg，0.074mmol)，HOBt(12mg，0.089mmol)和EDCI(28mg，0.15mmol)溶于DMF(3ml)中。在室温下搅拌反应1.5h(用TLC监控)，混合物用水(10ml)稀释，用EtOAc(15ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(乙酸乙酯∶石油醚，2∶1-5∶1)，得到所需产品(10mg，47.6％)，为类白色固体。

m/z[M+1]⁺441.2

实施例4

3，3，3-三氟-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)丙烷-1，2-二酮的制备

3，3，3-trifluoro-1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-yl)propane-1，2-dione

将4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(20mg，0.054mmol)，3，3，3-三氟-2-氧代丙酮酸(11mg，0.074mmol)，HOBt(12mg，0.089mmol)和EDCI(28mg，0.15mmol)溶于DMF(3ml)中。在室温下搅拌反应1.5h(用TLC监控)，混合物用水(10ml)稀释，用二氯甲烷(15ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，用无水无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到所需产品(7mg，29％)，为类白色固体。

m/z[M+1]⁺495.0

实施例5

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2-(呋喃-2-基)乙烷-1，2-二酮的制备

1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-yl)-2-(furan-2-yl)ethane-1，2-dion

将4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(20mg，0.054mmol)，2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙酸钾(11mg，0.062mmol)，HOBt(12mg，0.089mmol)和EDCI(28mg，0.15mmol)溶于DMF(3ml)中。在室温下搅拌反应1.5h(用TLC监控)，混合物用水(10ml)稀释，用二氯甲烷(15ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，用无水无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到所需产品(8mg×33％)，为类白色固体。

m/z[M+1]⁺493.0

实施例6

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2-苯乙烷-1，2-二酮的制备

1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-yl)-2-phenylethane-1，2-dione

将4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(20mg，0.054mmol)，2-氧-2-苯乙酸(11mg，0.074mmol)，HOBt(12mg，0.089mmol)和EDCI(28mg，0.15mmol)溶于DMF(3ml)中。在室温下搅拌反应1.5h(用TLC监控)，混合物用水(10ml)稀释，水相用乙酸乙酯(15ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到所需产品(8mg，33％)，为类白色固体。

m/z[M+1]⁺503.0

实施例7

1-环丙基-2-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙烷-1，2-二酮的制备

1-cyclopropyl-2-((1S，4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)ethane-1，2-dione

1)中间体5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯的制备

(1S，4S)-tert-butyl-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate

将2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(400mg，1.33mmol)，(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基(320mg，1.62mmol)，HOBt(280mg，2.07mmol)，EDCI(380mg，1.98mmol)和DIPEA(360mg，2.79mmol)溶于DMF(5ml)中，在室温下搅拌24h。反应混合物用二氯甲烷和水(各50ml)分液，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷，从2∶1至100％的乙酸乙酯)，得到所需目标化合物(330mg，51％)，为黄色固体。

m/z[M+1]⁺483.1

2)中间体4-(3-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮的制备

4-(3-((1S，4S)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-4-fluorobenzyl)-5，6，7，8-tetrahydrophthalazin-1(2H)-one

将5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(220mg，0.46mmol)混悬于乙醇(2ml)和水(2ml)溶液中，加入浓缩盐酸(2ml)。混合物在室温条件下搅拌1h至澄清，蒸发掉大部分乙醇。残留液用水(10ml)稀释，用2-甲氧基-2-甲丙烷(3mlx3)萃取。水相在室温下用浓缩的氨水调节pH至8-9，然后用二氯甲烷(10mlx5)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到所需的产品(150mg，86％)，为白色固体，无需纯化直接用于下一步反应。

m/z[M+1]⁺383.1

3)目标产物1-环丙基-2-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙烷-1，2-二酮的制备

将4-(3-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-4-氟苄基-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(20mg，0.052mmol)，2-环丙基-2-氧代乙酸钾(9.55mg，0.062mmol)，DIPEA(13mg，0.104mmol)和HATU(25mg，0.067mmol)溶于DMF(2ml)中，在室温下搅拌反应过夜，直到反应完成(用TLC监控)。反应混合物用二氯甲烷和水(各50ml)分液，有机相用水、0.1N盐酸溶液，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到所需产品(9mg，36％)，为白色固体。

¹HNMR(CDCl₃)：δ11.86-11.35(1H，brs)，7.34-6.97(3H，m)，5.15-5.11(1H，m)，4.49-3.28(6H，m)，2.85-2.29(4H，m)，2.12-1.72(7H，m)，1.32-0.75(5H，m)

m/z[M+1]⁺479.1

实施例8

1-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(呋喃-2-基)乙烷-1，2-二酮的制备

1-((1S，4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-2-(furan-2-yl)ethane-1，2-dione

将4-(3-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-4-氟苄基-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(20mg，0.052mmol)，2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙酸钾(11.2mg，0.062mmol)，DIPEA(13mg，0.104mmol)和HATU(25mg，0.067mmol)溶于DMF(2ml)中，在室温下搅拌反应过夜，直到反应完成(用TLC监控)。反应混合物用二氯甲烷和水(各50ml)分液，有机相用水、0.1N盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到所需产品(22mg，83.4％)，为白色固体。

m/z[M+1]⁺505.0

实施例9

1-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-苯乙烷-1，2-二酮的制备

1-((1S，4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-2-phenylethane-1，2-dione

将4-(3-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-4-氟苄基-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(20mg，0.052mmol)，2-氧代-2-苯基乙酸(9.42mg，0.062mmol)，DIPEA(13mg，0.104mmol)和HATU(25mg，0.067mmol)溶于DMF(2ml)中，混合物在室温下搅拌过夜直到反应完成(用TLC监控)。反应混合物用二氯甲烷和水(各50ml)分液，有机相用水、0.1N盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到所需产品(21mg，78％)，为白色固体。

m/z[M+1]⁺515.0

实施例10

1-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二酮的制备

1-((1S，4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3，3-dimethylbutane-1，2-dione

将4-(3-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-4-氟苄基-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(20mg，0.052mmol)，3，3-二甲基-2-氧代丁酸(13mg，60％，0.062mmol)，DIPEA(13mg，0.104mmol)和HATU(25mg，0.067mmol)溶于在DMF(2ml)中，所得混合物在室温下搅拌过夜直到反应完成(用TLC监控)。反应混合物用二氯甲烷和水(各50ml)分液，有机相用水、0.1N盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到所需产品(8mg，31％)，为白色固体。

m/z[M+1]⁺495.1

实施例11

1-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙烷-1，2-二酮的制备

1-((1S，4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)propane-1，2-dione

将4-(3-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-4-氟苄基-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(20mg，0.052mmol)，丙酮酸(5.53mg，0.062mmol)，DIPEA(13mg，0.104mmol)，和HATU(25mg，0.067mmol)溶于DMF(2ml)中，混合物在室温下搅拌过夜直到反应完成(用TLC监控)。反应混合物用二氯甲烷和水(各50ml)分液，有机相用水、0.1N盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到所需产品(9mg，38％)，为白色固体。

m/z[M+1]⁺453.2

实施例12

1-环丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备

1-cyclopropyl-2-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-1，4-diazepan-1-yl)ethane-1，2-dione

1)中间体4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯的制备

tert-butyl-4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-1，4-diazepane-1-carboxylate

将2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(232mg，0.77mmol)，1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(235mg，1.17mmol)，HOBt(210mg，1.56mmol)，EDCI(299mg，1.56mmol)和DIPEA(201mg，1.53mmol)溶于DMF(4ml)中，在室温下搅拌反应24h。反应混合物用二氯甲烷和水(各50ml)分液，有机相用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶二氯甲烷，从2∶1至100％的乙酸乙酯)，得到所需目标化合物(200mg，53.8％)，为黄色固体。

m/z[M+1]⁺485.1

2)中间体4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-4-氟苄基-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮的制备4-(3-(1，4-diazepane-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl)-5，6，7，8-tetrahydrophthalazin-1(2H)-one

将4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(200mg，0.412mmol)混悬于乙醇(2ml)和水(2ml)溶液中，再加入浓盐酸(2ml)。混合物在室温条件下搅拌1h至澄清溶液后，蒸发掉大部分乙醇。残留液用水(10ml)稀释，用2-甲氧基-2-甲基丙烷(3mlx3)萃取。水层在室温下用浓缩的氨水调节pH至8-9，水相用二氯甲烷(10mlx5)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到所需的产品(110mg，69％)，为白色固体，无需纯化直接用于下一步反应。

m/z[M+1]⁺385.0

3)目标产物1-环丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备

将4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-4-氟苄基-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(20mg，0.052mmol)，2-环丙基-2-氧代乙酸钾(9.5mg，0.062mmol)，DIPEA(13mg，0.104mmol)，和HATU(25mg，0.067mmol)溶于DMF(2ml)中，混合物在室温下搅拌过夜直到反应完成(用TLC监控)。反应混合物用二氯甲烷和水(各50ml)分液，有机相用水、0.1N盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到所需产品(15mg，60％)，为白色固体。

¹HNMR(CDCl₃)：δ11.81(1H，brs)，7.24-7.12(2H，m)，7.08-7.01(1H，m)，3.89-3.36(10H，m)，2.57(2H，s)，2.41-2.32(3H，m)，1.77-1.70(5H，m)，1.27-1.05(5H，m)

m/z[M+1]⁺481.2

实施例13

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(呋喃-2-基)乙烷-1，2-二酮的制备

1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-1，4-diazepan-1-yl)-2-(furan-2-yl)ethane-1，2-dione

将4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-4-氟苄基-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(15mg，0.039mmol)，2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙酸钾(8.34mg，0.047mmol)，DIPEA(10.1mg，0.078mmol)和HATU(19.3mg，0.051mmol)溶于DMF(1.5ml)中，混合物在室温下搅拌过夜直到反应完成(用TLC监控)。反应混合物用二氯甲烷和水(各50ml)分液，有机相用水、0.1N盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到所需产品(14mg，71％)，为白色固体。

m/z[M+1]⁺507.1

实施例14

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯乙烷-1，2-二酮的制备

1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-1，4-diazepan-1-yl)-2-phenylethane-1，2-dione

将4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-4-氟苄基-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(15mg，0.039mmol)，2-氧代-2-苯基乙酸(7mg，0.047mmol)，DIPEA(10.1mg，0.078mmol)和HATU(19.3mg，0.051mmol)溶于DMF(1.5ml)中，混合物在室温下搅拌过夜直到反应完成(用TLC监控)。反应混合物用二氯甲烷和水(各50ml)分液，有机相用水、0.1N盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到所需产品(17mg，84.4％)，为白色固体。

m/z[M+1]⁺517.2

实施例15

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二酮的制备

1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-1，4-diazepan-1-yl)-3，3-dimethylbutane-1，2-dione

将4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-4-氟苄基-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(15mg，0.039mmol)，3，3-二甲基-2-氧代丁酸(10.1mg，0.047mmol)，DIPEA(10.1mg，0.078mmol)，和HATU(19.3mg，0.051mmol)溶于DMF(1.5ml)中，混合物在室温下搅拌过夜直到反应完成(用TLC监控)。反应混合物用二氯甲烷和水(各50ml)分液，有机相用水、0.1N盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到所需产品(11mg，57％)，为白色固体。

m/z[M+1]⁺497.3

实施例16

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1，4-二氮杂环庚烷唑-1-基)丙烷-1，2-二酮的制备

1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-1，4-diazepan-1-yl)propane-1，2-dione

将4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-4-氟苄基-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(15mg，0.039mmol)，丙酮酸(4.1mg，0.047mmol)，DIPEA(10.1mg，0.078mmol)和HATU(19.29mg，0.051mmol)溶于DMF(1.5ml)中，混合物在室温下搅拌过夜直到反应完成(用TLC监控)。反应混合物用二氯甲烷和水(各50ml)分液，有机相用水、0.1N盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到所需产品(9mg，45.5％)，为白色固体。

m/z[M+1]⁺455.3

实施例17

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-3-甲基-3-苯丁烷-1，2-二酮的制备

1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-yl)-3-methyl-3-phenylbutane-1，2-dione

将4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(30mg，0.081mmol)，3-甲基-2-氧代-3-苯基丁酸(19mg，0.099mmol)，DIPEA(21mg，0.16mmol)和HATU(46mg，0.12mmol)溶于DMF(1ml)中，所得反应混合物在室温下反应24h。然后反应混合物用二氯甲烷和水(各30ml)分液，有机相用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝100∶7)，得到所需产品(22mg，50％)，为淡粉色固体。

m/z[M+1]⁺545.3

实施例18

1-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基-3-苯基丁烷-1，2-二酮的制备

1-((1S，4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-methyl-3-phenylbutane-1，2-dione

将4-(3-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-4-氟苄基-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(30mg，0.078mmol)，3-甲基-2-氧代-3-苯基丁酸(19mg，0.099mmol)，DIPEA(21mg，0.16mmol)和HATU(46mg，0.12mmol)溶于DMF(1ml)中，混合物在室温下搅拌反应24h。反应混合物用二氯甲烷和水(各30ml)分液，有机相用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝100∶7)，得到所需产品(7mg，16％)，为淡黄色固体。

m/z[M+1]⁺557.3

实施例19

(S)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二酮的制备

(S)-1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-3，3-dimethylbutane-1，2-dione

1)中间体(S)-4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的制备

(S)-tert-butyl-4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2-methylpiperazine-1-carboxylate

将2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(200mg，0.66mmol)，(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪(146mg，0.73mmol)，HOBt(134mg，0.99mmol)，EDCI(191mg，0.99mmol)和DIPEA(171mg，1.33mmol)溶于DMF(3ml)中，在室温下搅拌24h。反应混合物倒入水(20ml)中，搅拌30min。析出的固体过滤收集得到粗品，再用TLC制备板纯化(MeOH∶DCM7∶100)，得到所需化合物(100mg，31％)，为黄色固体。

m/z[M+1]⁺485.3

2)中间体(S)-4-(4-氟-3-(3-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮的制备

(S)-4-(4-fluoro-3-(3-methylpiperazine-1-carbonyl)benzyl)-5，6，7，8-tetrahydrophthalazin-1(2H)-one

将(S)-4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100mg，0.21mmol)溶于乙醇(1ml)和水(0.5ml)中，再加入浓缩盐酸(0.5ml)，该混合物在室温条件下搅拌反应2h。反应混合物在0℃下加入浓缩氨水调节pH至8-9，水相用二氯甲烷(10ml×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到所需产品(77mg，97.5％)，为黄色固体，不进行进一步纯化用于下一步反应。

m/z[M+1]⁺385.2

3)目标产物(S)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二酮的制备

将(S)-4-(4-氟-3-(3-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(25mg，0.065mmol)，3，3-二甲基-2-氧代丁酸(17mg，60％aq，0.079mmol)，HATU(37mg，0.097mmol)和DIPEA(17mg，0.132mmol)在DMF(3ml)中混合。混合物在室温下搅拌24h(用TLC监控)后，混合物用水(10ml)稀释，用二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝7∶100)，得到所需产品(17.3mg，53％)，为类白色固体。

m/z[M+1]⁺497.3

实施例20

(S)-1-环丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备

(S)-1-cyclopropyl-2-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2-methylpiperazin-1-yl)ethane-1，2-dione

将(S)-4-(4-氟-3-(3-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(25mg，0.065mmol)，2-环丙基-2-氧代乙酸钾(12mg，0.079mmol)，HATU(37mg，0.097mmol)和DIPEA(17mg，0.132mmol)溶于DMF(3ml)中。混合物在室温下搅拌24h(用TLC监控)后，混合物用水(10ml)稀释，水相用二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(DCM∶MeOH＝7∶100)，得到所需产品(11mg，35％)，为类白色固体。

m/z[M+1]⁺481.3

实施例21

(S)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-3-苯基丁烷-1，2-二酮的制备

(S)-1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-3-methyl-3-phenylbutane-1，2-dione

将(S)-4-(4-氟-3-(3-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(25mg，0.065mmol)，3-甲基-2-氧代-3-苯基丁酸(15mg，0.078mmol)，DIPEA(17mg，0.132mmol)和HATU(37mg，0.097mmol)溶于DMF(3ml)中。混合物在室温下搅拌24h(用TLC监控)后，混合物用水(10ml)稀释，用二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(MeOH∶DCM1∶20)，得到所需产品(9mg，24％)，为类白色固体。

m/z[M+1]⁺559.3

实施例22

(R)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二酮的制备

(R)-1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-3，3-dimethylbutane-1，2-dione

1)中间体(R)-4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的制备

(R)-tert-butyl-4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2-methylpiperazine-1-carboxylate

将2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(200mg，0.66mmol)，(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪(146mg，0.73mmol)，HOBt(134mg，0.99mmol)，EDCI(191mg，0.99mmol)和DIPEA(171mg，1.33mmol)溶于DMF(3ml)中，混合物在室温下搅拌24h。反应混合物倒入水(20ml)中，搅拌30min。收集析出的固体，得到粗品，再用TLC制备板纯化(MeOH∶DCM7∶100)，得到所需化合物产品(55mg，17％)，为黄色固体。

m/z[M+1]⁺485.3

2)中间体(R)-4-(4-氟-3-(3-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮的制备

(R)-4-(4-fluoro-3-(3-methylpiperazine-1-carbonyl)benzyl)-5，6，7，8-tetrahydrophthalazin-1(2H)-one

将(R)-4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(55mg，0.11mmol)混悬于乙醇(1ml)和水(0.5ml)溶液中，再加入浓缩盐酸(0.5ml)，在室温条件下搅拌2h，反应混合物在0℃条件下加入浓氨水调节pH至8-9，水相用二氯甲烷(10mlx3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到所需产品(43mg，98％)，为黄色固体，不进行进一步纯化用于下一步反应。

m/z[M+1]⁺385.2

3)目标产物(R)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二酮的制备

(R)-4-(4-氟-3-(3-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(15mg，0.039mmol)，3，3-二甲基-2-氧代丁酸(10.2mg，60％aq，0.047mmol)，HATU(22.3mg，0.059mmol)和DIPEA(10mg，0.078mmol)溶于DMF(2ml)中。混合物在室温下搅拌24h(用TLC监控)后，混合物用盐水(10ml)稀释，用二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(MeOH∶DCM7∶100)，得到所需产品(9.2mg，47％)，为白色固体。

m/z[M+1]⁺497.3

实施例23

(R)-1-环丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备

(R)-1-cyclopropyl-2-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2-methylpiperazin-1-yl)ethane-1，2-dione

(R)-4-(4-氟-3-(3-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(15mg，0.039mmol)，2-环丙基-2-氧代乙酸钾(7.1mg，0.047mmol)，HATU(22.3mg，0.059mmol)和DIPEA(10mg，0.078mmol)溶于DMF(2ml)中。混合物在室温下搅拌24h(用TLC监控)后，混合物用水(10ml)稀释，用二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(MeOH∶DCM7∶100)，得到所需产品(4.3mg，23％)，为淡黄色固体。

m/z[M+1]⁺481.3

实施例24

(R)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-3-苯基丁烷-1，2-二酮的制备

(R)-1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-3-methyl-3-phenylbutane-1，2-dione

将(R)-4-(4-氟-3-(3-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(13mg，0.034mmol)，3-甲基-2-氧代-3-苯基丁酸(7.8mg，0.06mmol)，DIPEA(8.7mg，0.067mmol)，和HATU(19.3mg，0.05mmol)溶于DMF(2ml)中。混合物在室温下搅拌24h(用TLC监控)后，混合物用水(10ml)稀释，用二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，再用TLC制备板纯化(MeOH∶DCM1∶20)，得到所需产品(6.8mg，36％)，为类白色固体。

m/z[M+1]⁺559.3

药理实验：

本发明的杂环化合物式及其水合物、溶剂化物、前体药物、异构体或其盐的PARP抑制功效可通过以下测定评估：

A：酶PARP1抑制作用测定

用酶联免疫吸附测定方法(ELISA)来测定本发明的杂环化合物分子水平PARP1抑制活性。组蛋白(源叶生物公司，上海，中国)于TrisBuffer[50mMTris-HCl(pH8.0)含20mMMgCl₂]中，固定于聚氯乙烯微量滴定板(Corning，Lowell，USA)过夜。用PBS-T洗涤三次后，加入稀释于含NAD+(Sigma，Louis，MO，USA)TrisBuffer的切口DNA。然后，受试验化合物和纯化PARP1酶(由上海药物研究所提供)加入反应系统。37℃条件下孵化1h后，再用PBS-T洗涤三次后，聚(ADP-核糖)的合成由活化的PARP1引发驱动，并可通过加入抗-聚(ADP-核糖)MAb10H(SantaCruz，CA，USA，在1∶2000在含BSA的PBS-T1∶2000稀释液中)来检测。在37℃条件下再孵化另一个小时，用PBS-T洗涤三次，Goatanti-rabbitIgG-HRP(Santacruz，CA，USA)于PBS-T中稀释到1∶2000，在37℃条件下加入孵化30min。在最后一系列洗涤后，一个阳性反应可用邻苯二胺二盐酸盐(Sangon，上海，中国)来显示。反应用2MH₂SO4停止，在490nm波长下用用酶标仪(VERSAmax，MolecularDevice，SunnyvaleCA，美国)测OD值。按(对照组OD值-给药组OD值-空白对照组OD值)/(对照组OD值-空白对照组OD值)×100％计算被测物对PARP1酶反应的抑制率；IC₅₀值用VERSAmax酶标仪自带软件拟合的抑制率曲线计算。

经计算，本发明受试的杂环化合物PARP1抑制作用的IC₅₀范围从3.7nM～200nM。

B：V-C8(BRCA2-缺陷)细胞增殖测定

以下方法用于测定本发明的杂环化合物抑制PARP酶的活性

V-C8(BRCA2-缺陷)细胞培养在用10％FBS添加的F10介质中。细胞放入96-井碟中，1×10⁴细胞/ml，允许附着于碟子过夜。细胞在药物(包括本发明化合物和阳性对照药物)存在的条件下孵化120h，细胞存活由SulforhodamineB(SRB)测定法测定(SkehanP，etal.J.Natl.CancerInst1990；82：1107-1112)。每个样品的吸光度通过全自动定量绘图酶标仪在510nm处读数。

测定本发明杂环化合物抑制PARP活性酶的活性：每个杂环化合物的抑制率或者半数抑制浓度IC₅₀(50％酶活性被抑制时试验的药物浓度)由孵化固定数量的混合酶底物和不同浓度受试杂环化合物来测定。

结果表明：本发明受试杂环化合物PARP抑制作用的IC₅₀为13nM～200nM。

C：动物模型测定

雌裸鼠(Balb/cA-nude，6-7周大)，购于上海实验动物中心，中国科学院，上海，中国。鼠养于无病原体条件下，无限制地提供高压灭菌啮齿动物的食物和水。每个鼠皮下接种乳腺癌MX-1细胞于0.1mlPBS中，接种于左侧齿面。当肿瘤达到200-350mm³时，小鼠基于起始肿瘤体积测量随机给予各个载体、单独替莫唑胺(TMZ)或TMZ联合本发明杂环化合物治疗。肿瘤体积用电子数字测径仪测量，用公式：长度(mm)×宽度(mm)²/2计算，用mm³表达。T检验用于评估所观察到差异的统计学意义。

结果参看图1和2，其中ABCD均代表本发明的杂环化合物，载体溶剂为生理盐水。

图1表示动物模型测定抗肿瘤效果的结果，其以小鼠平均肿瘤体积在用载体、单独TMZ或TMZ联合本发明杂环化合物治疗并测量，对剂量天数进行绘图。可以看出本发明的杂环化合物通过与TMZ联合给药能够增强TMZ抗肿瘤效果。

图2表示动物模型小鼠的平均体重的测定结果，其中测量小鼠的平均体重，以小鼠在用载体、单独TMZ或TMZ联合本发明杂环化合物治疗，对剂量天数进行绘图。可以看出：本发明的杂环化合物与TMZ联合用药治疗时小鼠的平均体重有所下降，但停药后小鼠的平均体重快速恢复至正常，表明本发明的杂环化合物在停药后毒性的可逆转性。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims

1.一种结构式如下的式(IA)杂环化合物和其立体异构体，以及药物上可接受的盐，

其中：

Z₁为C-R₁；

Z₂为CH，n为1或2；

Q为任意取代的杂环，其中包含至少两个氮原子作为形成环中的成员，至少有两个氮原子独立地链接于-CO-基团和-CO-CO-R基团中羰基处的碳原子；所述杂环独立地选自单杂环基，双杂环基，或桥杂环基组成的基团；

R独立选自：烷基或取代的烷基，环烷基或取代的环烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，杂芳基或取代的杂芳基；所述的取代基为一个，选自：卤素，低级烷基，氨基，低级烷氨基，二烷氨基，氨烷基，环烷氧基，卤烷氧基，羟基，氨基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，羧酸和羧酸酯；其中，所述的低级烷基具有1～5个碳原子；所述的低级烷氨基具有1～5个碳原子；所述“杂环烷基”为具有4～9个环原子的单环或稠合环，其中一个或两个杂原子选自N、O和S(O)n组成的基团(n为0至2的整数)，剩余环原子是C；所述“芳基”为全碳环C_5-20芳基；所述“杂芳基”为C_5-20杂芳基；所述“芳烷基”为-烷基(芳基)基团；

R₁和R₂是各自独立地选自：氢或卤素。

2.一种结构式如下的式(IB)杂环化合物和其立体异构体，以及药物上可接受的盐，

其中：

Z₁为C-R₁；

Z₂为CH，n为1或2；

R独立选自：烷基或取代的烷基，环烷基或取代的环烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，杂芳基或取代的杂芳基；所述的取代基为一个，选自：卤素，低级烷基，氨基，低级烷氨基，二烷氨基，氨烷基，环烷氧基，环烷基烷氧基，低级烷氧基，卤烷氧基，羟基，氨基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，羧酸和羧酸酯；其中，所述的低级烷基具有1～5个碳原子；所述的低级烷氨基具有1～5个碳原子；所述的低级烷氧基具有1～5个碳原子；所述“杂环烷基”为具有4～9个环原子的单环或稠合环，其中一个或两个杂原子选自N、O和S(O)n组成的基团(n为0至2的整数)，剩余环原子是C；所述“芳基”为全碳环C_5-20芳基；所述“杂芳基”为C_5-20杂芳基；所述“芳烷基”为-烷基(芳基)基团；

R₁和R₂各自独立选自：氢或卤素；

独立地选自：

3.结构式如下的式(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)杂环化合物和其立体异构体，以及药学上可接受的盐：

其中：

Z₂为CH，n为1或2；

R独立选自：烷基或取代的烷基，环烷基或取代的环烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，杂芳基或取代的杂芳基；所述的取代基为一个，选自：卤素，低级烷基；其中，所述的低级烷基具有1～5个碳原子；所述“杂环烷基”为具有4～9个环原子的单环或稠合环，其中一个或两个杂原子选自N、O和S(O)n组成的基团(n为0至2的整数)，剩余环原子是C；所述“芳基”为全碳环C_5-20芳基；所述“杂芳基”为C_5-20杂芳基；所述“芳烷基”为-烷基(芳基)基团；

R₁和R₂各自独立选自：氢或卤素。

4.结构式如下的式(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)杂环化合物和其立体异构体，以及药学上可接受的盐：

Z为CH₂；

R独立选自：烷基或取代的烷基，环烷基或取代的环烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，杂芳基或取代的杂芳基；所述的取代基为一个，选自：卤素，低级烷基；其中，所述的低级烷基具有1～5个碳原子；所述“杂环烷基”为具有4～9个环原子的单环或稠合环，其中一个或两个杂原子选自N、O和S(O)n组成的基团(n为0至2的整数)，剩余环原子是C；所述“芳基”为全碳环C_5-20芳基；所述“杂芳基”为C_5-20杂芳基；所述“芳烷基”为-烷基(芳基)基团。

5.根据权利要求4所述的式(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)杂环化合物和其立体异构体，以及药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：

1-环丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮；

1-环丁基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮；

1-环戊基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮；

1-环己基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮；

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-3-甲基丁烷-1,2-二酮；

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁烷-1,2-二酮；

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)丙烷-1,2-二酮3,3,3-三氟-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)丙烷-1,2-二酮；

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2-(呋喃-3-基)乙烷-1,2-二酮；

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2-(呋喃-2-基)乙烷-1,2-二酮；

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2-苯乙烷-1,2-二酮；

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2-(1-甲基环丙基)乙烷-1,2-二酮；

1-环丙基-2-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙烷-1,2-二酮；

1-环丁基-2-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙烷-1,2-二酮；

1-环戊基-2-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙烷-1,2-二酮；

1-环己基-2-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙烷-1,2-二酮；

1-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基丁烷-1,2-二酮；

1-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂二双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(呋喃-3-基)乙烷-1,2-二酮；

1-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(呋喃-2-基)乙烷-1,2-二酮；

1-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-苯乙烷-1,2-二酮；

1-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3,3-二甲基丁烷-1,2-二酮；

1-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙烷-1,2-二酮；

1-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(1-甲基环丙烷)乙烷-1,2-二酮；

1-环丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1,2-二酮；

1-环丁基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1,2-二酮；

1-环戊基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1,2-二酮；

1-环己基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1,2-二酮；

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-甲基丁烷-1,2-二酮；

1-环丙基-2-(4-(4-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1,2-二酮；

3,3-二甲基-1-(4-(4-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁烷-1,2-二酮；

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(呋喃-3-基)乙烷-1,2-二酮；

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(呋喃-2-基)乙烷-1,2-二酮；

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯乙烷-1,2-二酮；

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3,3-二甲基丁烷-1,2-二酮；

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-丙烷-1,2-二酮；

1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-3-甲基-3-苯丁烷-1,2-二酮；

1-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基-3-苯丁烷)乙烷-1,2-二酮；

(s)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁烷-1,2-二酮；

(s)-1-环丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮；

(s)-1-环丁基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮；

(s)-1-环戊基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮；

(s)-1-环己基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮；

(s)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基丁烷-1,2-二酮；

(s)-1-环丙基-2-(2-甲基-4-(4-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮；

(s)-3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-(4-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-基)丁烷-1,2-二酮；

(s)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基戊烷-1,2-二酮；

(s)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-甲基环丙基)乙烷-1,2-二酮；

(s)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-3-苯丁烷-1,2-二酮；

(R)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基戊烷-1,2-二酮；

(R)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-甲基环丙基)乙烷-1,2-二酮；

(R)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁烷-1,2-二酮；

(R)-1-环丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮；

(R)-1-环丁基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮；

(R)-1-环戊基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮；

(R)-1-环己基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮；

(R)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基丁烷-1,2-二酮；

(R)-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3,4,5,6,7,8-六氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-3-苯丁烷-1,2-二酮。

6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～5任意一项所述的杂环化合物及其药学上可接受的载体、辅料或赋形剂。

7.权利要求1至5任意一项所述的杂环化合物作为治疗有效成分和治疗剂量在制备改善疾病的PARP抑制剂药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，所述的疾病为：癌症，血管疾病，炎症性疾病，移植排斥，糖尿病，帕金森氏病，感染性休克，缺血性损伤，神经毒性，缺血性休克或病毒感染。

9.权利要求1至5任意一项所述的杂环化合物作为治疗有效成分和治疗剂量在制备用于治疗个体中癌症的药物中的应用，其中所述癌症为同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性途径缺陷，或癌细胞在BRCA1或BRCA2上有缺陷。

10.一种联合制剂，其特征在于，包含权利要求1至5任意一项所述的杂环化合物和放射疗法或化学治疗药物，其中，所述的化学治疗药物选自：甲磺酸甲酯MMS，替莫唑胺，环磷酰胺，卡莫司汀，5-Fu，吉西他滨，博来霉素，洛莫司汀，达卡巴嗪DTIC，或拓扑异构酶-1抑制剂如托泊替康、伊立替康、卢比替康、依沙替康、勒托替康、吉马替康、二氟替康，或7-取代非-喜树碱、7-甲硅烷基喜树碱、BNP1350，或非喜树碱拓扑异构酶-I抑制剂如吲哚咔唑，或二元拓扑异构酶-I和II抑制剂如苯甲酮、XR11576/MLN576或苯吡咯吲哚，或基于抗癌药卡铂、顺铂和奥沙利铂的铂类药物。