CN102510865A - 含氮螺环化合物及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式[I]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，以及使用它们作为有效成分的、用于治疗器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病、过敏性疾病和慢性骨髓增殖性疾病的药物用途，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
,[式中，Ra相同或不同，为(1)C1-6烷基等，n1是0～4的整数，Rb相同或不同，为(1)C1-6烷基等，n2是0～4的整数，m1是0～3的整数，m2是1～4的整数，Xa=Xb是(1)CH=CH等，X是(1)氮原子等，Rc是(1)氢原子等]。

Description

含氮螺环化合物及其药物用途
技术领域
本发明涉及新型含氮螺环化合物及其药物用途。具体地说，本发明涉及双面联胎激酶3(Janus kinase 3)(以下称作JAK3)的抑制剂，一种用于器官移植排斥、在移植之后移植物抗宿主反应、自身免疫病和过敏性疾病的预防或治疗的化合物，以及其药物用途。
本发明还涉及双面联胎激酶2(以下称作JAK2)的抑制剂，一种用于慢性骨髓增殖性疾病的预防或治疗的化合物，以及其药物用途。
背景技术
JAK3是属于蛋白激酶的双面联胎家族(Janus family)的成员。这一家族的其它成员在各种组织中表达，而JAK3仅仅在造血细胞中表达。
该有限的表达涉及到在受体媒介的信号转导中JAK3的重要作用，这在于JAK3与为多连接式(multiply-linked)受体(其中包括IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21)所共有的γ-链之间的非共价缔合。
在共有的γ-链中显著减少的JAK3蛋白水平或基因缺陷已经在严重联合免疫缺陷病(Severe Combined Immunodeficiency)(下面称作SCID)患者群体中发现。这表示免疫抑制是通过封闭JAK3媒介的信号通道来产生的。
已经在动物实验中报道，JAK3在 NK细胞、B-淋巴细胞和T-淋巴细胞的成熟上起着重要作用,并且主要是T细胞功能的保持所需要的。
也已经报道，JAK3抑制剂CP-690,550 ((3R,4R)-3-[4-甲基-3-[N-甲基-N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈)改善类风湿性关节炎和牛皮癣病症，并且在猴肾移植模型中显示出排斥抑制效果和在小鼠哮喘模型中显示出气道炎症抑制效果。
鉴于以上认识，人们相信，JAK3抑制剂对于免疫活性的调节可用于器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病和过敏性疾病的预防或治疗。
另一方面，已经表明，JAK2的抑制可用于患有慢性骨髓增殖性疾病的患者。慢性骨髓增殖性疾病包括真性红细胞增多症，原发性骨髓纤维化症，自发性血小板增多症，慢性粒细胞性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病，慢性嗜酸细胞性白血病，慢性中性粒细胞白血病，系统性肥大细胞增多症。
人们相信慢性骨髓增殖性疾病可以由造血干细胞中的获得性细胞突变所引起，并且已经报道，大多数的真性红细胞增多症患者和很多的原发性骨髓纤维化症和自发性血小板增多症患者具有JAK2的功能得益(gain-of-function)突变。也已经报道，JAK2V617F激酶被低分子量抑制剂的抑制引起造血细胞的增殖的抑制。
考虑到以上认识，人们相信，JAK2抑制剂对于造血细胞增殖的调节可用于慢性骨髓增殖性疾病的预防或治疗。
双面联胎激酶(以下称作JAK)家族的四种类型的成员是已知的，这些包括双面联胎激酶1(以下称作JAK1)、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(以下称作Tyk2)，并且可以相信，与JAK3抑制剂类似，JAK1抑制剂和Tyk2抑制剂也可用于各种疾病的预防或治疗。
发明内容
本发明人为了开发可用来替代常规药物的新型的器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病和过敏性疾病的治疗或预防剂而进行了广泛研究，本发明人发现了具有JAK3抑制效果的新型含氮螺环化合物,从而实现了本发明。
本发明人还发现具有JAK2抑制效果的新型含氮螺环化合物,从而实现了本发明。
解决问题的手段
具体地说，本发明如下所示。
[1]   下述通式[I]的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物,
[化学式1]
Figure 761761DEST_PATH_IMAGE001
,
其中,Ra相同或不同,且各自是
(1) C1-6烷基，或
(2) 卤素原子，
n1是0～4的整数，
Rb相同或不同,且各自是
(1) C1-6烷基，或
(2) 卤素原子，
n2是0～4的整数，
m1是0～3的整数，
m2是1～4的整数，
Xa = Xb是：
(1) CH=CH，
(2) N=CH，或
(3) CH=N，
X是
(1) 氮原子，或
(2) C-Rd，其中Rd是氢原子或卤素原子，
Rc是选自下述(1)～(6)中的基团：
(1) 氢原子，
(2) 任选地被选自下述A组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-6烷基，
(3)-C(=O)-Rc1，
(4)-C(=O)-O-Rc2，
(5)-C(=O)-NRc3Rc4
其中Rc1、Rc2、Rc3和Rc4相同或不同,且各自是
(i) 氢原子，或
(ii) 任选地被选自下述A组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-6烷基，或
(6) 下式的基团：
[化学式 2]
Figure 678901DEST_PATH_IMAGE002
,
其中Ya是选自下述(i)～(iii)中的基团：
(i) C1-6亚烷基，
(ii)-C(=O)-，或
(iii)-C(=O)-O-，
环T是：
(i) C6-10芳基，
(ii) C3-10环烷基，或
(iii) 饱和单杂环基,其中含有选自氮原子、氧原子或硫原子中的1～4个杂原子和碳原子,且成环原子数为3～7，
Rc5相同或不同,且各自是
(i) 氰基，或
(ii) 硝基，
p是0～4的整数，
A组是由下述基团组成的基团组：
(a) 羟基，
(b) C1-6烷氧基，
(c) 氰基，
(d) C1-6烷氧基羰基，
(e) C1-6烷基羰基氧基，和
(f) C2-6烯基氧基。
[2]   根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，在通式[I]中，n1是0～2的整数，
n2是0～2的整数，
m1是0～3的整数，
m2是1～3的整数，
X是
(1) 氮原子，或
(2) C-Rd，其中Rd是卤素原子，
Rc是选自下述(1)～(6)中的基团：
(1) 氢原子，
(2) 被选自下述A组中的一个取代基取代的C1-6烷基，
(3)-C(=O)-Rc1，
(4)-C(=O)-O-Rc2，
(5)-C(=O)-NRc3Rc4，
其中Rc1是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的C1-6烷基，
Rc2是C1-6烷基，
Rc3是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的C1-6烷基，
Rc4是
(i) 氢原子，或
(ii) C1-6烷基，或
(6) 下式的基团：
[化学式 3]
Figure 458638DEST_PATH_IMAGE002
其中Ya是选自下述(i)～(iii)中的基团：
(i) C1-6亚烷基，
(ii)-C(=O)-，或
(iii)-C(=O)-O-，
环T是
(i) 苯基，
(ii) C3-6环烷基，或
(iii) 吡咯烷基，
Rc5是
(i) 氰基，或
(ii) 硝基，
p是0或1的整数，
A组是由下述基团组成的组：
(a) 羟基，
(b) C1-6烷氧基，
(c) 氰基，
(d) C1-6烷氧基羰基，
(e) C1-6烷基羰基氧基，和
(f) C2-6烯基氧基。
[3]   根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中m1是0或1的整数，m2是1或2的整数。
[4]   根据[3]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，(m1,m2)的组合为(1,2)，是通式[II]所示的化合物：
[化学式 4]
Figure 791531DEST_PATH_IMAGE003
,
其中各符号具有与[1]中的定义相同的意思。
[5]   根据[3]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，(m1,m2)的组合为(0,2)，是通式[III]所示的化合物：
[化学式 5]
Figure 605903DEST_PATH_IMAGE004
,
其中各符号具有与[1]中的定义相同的意思。
[6]   根据[3]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，(m1,m2)的组合为(0,1)，是通式[IV]所示的化合物：
[化学式 6]
Figure 615316DEST_PATH_IMAGE005
,
其中各符号具有与[1]中的定义相同的意思。
[7]   根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，(m1,m2)的组合选自(0,3)，(2,1)，(2,2)或(3,2)。
[8]   根据[1]～[7]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中Xa = Xb是CH = CH，且X是氮原子。
[9]   根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中(n1,n2)的组合是(0,0)。
[10] 根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中(n1,n2)的组合是(1,0)。
[11] 根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中(n1,n2)的组合是(0,1)。
[12] 根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中(n1,n2)的组合是(2,0)。
[13] 根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中(n1,n2)的组合是(0,2)。
[14] 根据[10]或[12]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中Ra是甲基或氟原子。
[15] 根据[1]～[14]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中Rc是-C(=O)-Rc1。
[16] 根据[15]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中Rc1是被一个羟基或氰基取代的C1-6烷基。
[17] 根据[1]～[14]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中Rc是-C(=O)-NRc3Rc4。
[18] 根据[17]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中Rc3是被一个氰基取代的C1-6烷基，且Rc4是氢。
[19] 根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，所述化合物选自下述化学结构式：
[化学式 7]
Figure 882350DEST_PATH_IMAGE006
[化学式 8]
Figure 18933DEST_PATH_IMAGE007
[20] 根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，所述化合物选自下述化学结构式：
[化学式 9]
[化学式 10]
Figure 681175DEST_PATH_IMAGE009
[21] 药物组合物，其包含[1]～ [20]中任何一项所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，或它们的溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
[22] 双面联胎激酶抑制剂，其包含[1]～[20]中任何一项所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，或它们的溶剂化物。
[23] 根据[22]所述的双面联胎激酶抑制剂，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶3。
[24] 根据[22]所述的双面联胎激酶抑制剂，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶2。
[25] 选自器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病、过敏性疾病和慢性骨髓增殖性疾病中的疾病的治疗或预防剂，其包含[1]～[20]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
[26] 类风湿性关节炎的治疗或预防剂，其包含[1]～[20]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
[27] 牛皮癣的治疗或预防剂，其包含[1]～[20]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
[28] 抑制双面联胎激酶的方法，该方法包括对哺乳动物施用药学上有效量的如[1]～[20]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
[29] 根据[28]所述的方法，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶3。
[30] 根据[28]所述的方法，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶2。
[31] 治疗或预防选自器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病、过敏性疾病和慢性骨髓增殖性疾病中的疾病的方法，其包括对哺乳动物施用药学上有效量的如[1]～[20]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
[32] 治疗或预防类风湿性关节炎的方法，该方法包括对哺乳动物施用药学上有效量的如[1]～[20]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
[33] 治疗或预防牛皮癣的方法，该方法包括对哺乳动物施用药学上有效量的如[1]～[20]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
[34] 根据[1]～[20]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物在双面联胎激酶抑制剂的制造中的应用。
[35] 根据[34]所述的用途，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶3。
[36] 根据[34]所述的用途，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶2。
[37] 根据[1]～[20]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物在制造用于治疗或预防选自于器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病、过敏性疾病和慢性骨髓增殖性疾病中的疾病的药物中的应用。
[38] 根据[1]～[20]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物在制造用于治疗或预防类风湿性关节炎的药物中的应用。
[39] 根据[1]～[20]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物在制造用于治疗或预防牛皮癣的药物中的应用。
[40] 商品药剂盒，其包含(a)药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的如[1]～[20]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物；和(b)该药物组合物的药品说明书，该说明书指示所述药物组合物可用于或应该用于类风湿性关节炎或牛皮癣的治疗或预防。
[41] 商品包装件，其包含(a)药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的根据[1]-[20]中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物；和(b)该药物组合物的药品说明书，该说明书指示所述药物组合物可用于或应该用于类风湿性关节炎或牛皮癣的治疗或预防。
本发明的效果
本发明的含氮螺环化合物由于它的JAK3活性抑制效果而可有效地作为器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病和过敏性疾病等的治疗或预防剂。
此外，本发明的含氮螺环化合物由于它的JAK2活性抑制效果而可有效作为慢性骨髓增殖性疾病的治疗或预防剂。
具体实施方式
在这里使用的术语和短语定义如下。
该短语“任选取代的”包括两种情况，即在主体基团(subject group)中可取代的位置被取代和没有被取代(未被取代)。该术语“未被取代”是指这样一种情况，即在主体基团中全部的可取代位置被氢原子取代。
例如，“任选地被选自A组中的相同或不同的1－5个取代基取代的C1-6烷基”包括两种情况，即C1-6烷基的可取代位置被选自A组中的相同或不同的1－5个取代基取代和没有被取代(未被取代)。
短语“卤素原子”包括氟原子，氯原子，溴原子或碘原子，优选氟原子或氯原子。
短语“C1-6烷基”指C1-6直链或支链饱和烃，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1,1-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，2-乙基丁基，优选是甲基，乙基，丙基，异丙基等。
短语“C2-6烯基”指含有一个或多个双键的C2-6直链或支链不饱和烃，例如乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，甲基丙烯基(包含 1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基等)，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，甲基丁烯基(包含 1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基等)，戊烯基，甲基戊烯基，己烯基，优选是乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，甲基丙烯基等。
短语“C1-6亚烷基”是指从以上定义的直链C1-6烷基衍生的二价基团，例如亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，优选是亚甲基，亚乙基等。
短语“C6-10芳基”指C6-10芳族烃，例如苯基，1-萘基，2-萘基，优选是苯基。
短语“C3-10环烷基”指C3-10单环饱和烃，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，优选C3-6环烷基(包含环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)。
该短语“饱和单杂环基，其含有选自氮原子、氧原子或硫原子中的1～4个杂原子和碳原子，且成环原子数为3～7”包括环氧乙烷基，硫杂环戊烷基，氮杂环丙烯基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯烷子基(包括 1-吡咯烷基)，四氢呋喃基，四氢噻吩基，
Figure 123920DEST_PATH_IMAGE010
唑啉基，
Figure 860932DEST_PATH_IMAGE010
唑烷基，异
Figure 322000DEST_PATH_IMAGE010
唑啉基，异
Figure 938795DEST_PATH_IMAGE010
唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌啶子基(包括1-哌啶基)，吗啉基，吗啉代(包括4-吗啉基)，硫代吗啉基，硫代吗啉代(包括4-硫代吗啉基)，哌嗪基，哌嗪子基(包括1-哌嗪基)，六氢-1,3-
Figure 180421DEST_PATH_IMAGE010
嗪基，高吗啉，高哌嗪等。
短语“C1-6烷氧基”指C1-6直链或支链烷氧基，特别是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，2-甲基丁氧基，新戊基氧基，1-乙基丙氧基，己氧基等。
短语“C1-6烷氧基羰基”指C1-6直链或支链烷氧基键合在羰基上的基团，特别是甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，异戊基氧基羰基，2-甲基丁氧基羰基，新戊基氧基羰基，1-乙基丙氧基羰基，己氧基羰基，4-甲基戊基氧基羰基等。
短语“C1-6烷基羰基氧基”指“C1-6烷基键合在羰基上的基团”与氧基键合的基团，特别是乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基等。
短语“C2-6烯基氧基”指其中“C2-6烯基”键合在氧基上的基团，特别是烯丙氧基，1-丁烯基氧基等。
在通式[I]的化合物（以下也称作本发明化合物）中各基团的优选实例说明如下。
Ra的优选实例包括：
(1)   甲基，或
(2)   氟原子等。
n1的优选实例包括0，1或2的整数。
Rb的优选实例包括：
(1)   甲基，或
(2)   氟原子等。
n2的优选实例包括0，1或2的整数。
m1的优选实例包括0～3的整数。
m2的优选实例包括1，2或3的整数。
(m1,m2)的组合包括(0,1)，(0,2)，(0,3)，(1,1)，(1,2)，(2,1)，(2,2)或(3,2)。
优选地，Ra和Rb可以在构成通式[I]的各螺环的除螺碳之外的碳原子上取代，并且没有被Ra或Rb取代的碳原子用氢原子饱和。 对于n1是2以上的情况，Ra可以分别相同或不同，并且可以分别在相同或不同的位置上取代。此外，对于n2是2以上的情况，Rb可以分别相同或不同，并且可以分别在相同或不同的位置上取代。
Xa = Xb是：
(1)   CH=CH，
(2)   N=CH，或
(3)   CH=N，
优选(1)CH=CH。
X的优选实例是：
(1)   氮原子，或
(2)   C-Cl，
更优选(1)氮原子。
Rc的优选实例包含氢原子，氰基乙基，乙酰基，苄基，氰基甲基羰基，丙烯基氧基乙基羰基，2-丙基羰基，乙基羰基，甲氧基羰基，(S)-羟基乙基羰基，羟基甲基羰基，1-羟基乙基羰基，乙酰氧基甲基羰基，(S)-乙酰氧基乙基羰基，甲氧基甲基羰基，甲氧基乙基羰基，(S)-甲氧基乙基羰基，(R)-甲氧基乙基羰基，3-氰基吡咯烷基羰基，3-氰基苯基羰基，4-氰基苯基羰基，甲氧基羰基乙基羰基，对-硝基苯氧基羰基，1-氰基甲基环丙基羰基，叔丁氧基羰基，N-乙基氨基甲酰基，N-氰基甲基氨基甲酰基，N-氰基乙基氨基甲酰基，N,N-甲基氰基甲基氨基甲酰基，N,N-甲基氰基乙基氨基甲酰基，N-丙基氨基甲酰基，优选是氰基甲基羰基，羟基甲基羰基或氰基乙基氨基甲酰基。
通式[I]的化合物的优选实例包括具有以下通式的化合物：
[化学式 11]
Figure 393228DEST_PATH_IMAGE011
通式[II]的化合物优选包括通式[II-A]，[II-B]或[II-C]的化合物。
[化学式 12]
Figure 36699DEST_PATH_IMAGE012
通式[III]的化合物优选包括通式[III-A]，[III-B]或[III-C]的化合物。
[化学式 13]
Figure 57351DEST_PATH_IMAGE013
通式[IV]的化合物优选包括通式[IV-A]，[IV-B]或[IV-C]的化合物。
[化学式 14]
Figure 786272DEST_PATH_IMAGE014
通式[I]的化合物的另一个优选的实例包括具有以下通式的化合物：
[化学式15]
。
通式[I]的化合物的另一个优选的实例具有JAK1和/或JAK2和/或Tyk2抑制效果以及JAK3抑制效果。更优选，通式[I]的化合物具有全部的JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2抑制效果。
通式[I]的化合物(以下称作本发明化合物)的“药学上可接受的盐类”可以是本发明化合物的任何无毒性盐，包括与无机酸，有机酸，无机碱，有机碱，氨基酸等形成的盐。
与无机酸形成的盐包括与盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，氢溴酸等形成的盐。
与有机酸形成的盐包括与草酸，马来酸，柠檬酸，富马酸，乳酸，苹果酸，丁二酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，葡糖酸，抗坏血酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等形成的盐。
与无机碱形成的盐包括钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铵盐等。
与有机碱形成的盐包括与甲胺，二乙胺，三甲胺，三乙胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，乙二胺，三(羟甲基)甲胺，二环己基胺，N,N'-二苄基乙二胺，胍，吡啶，甲基吡啶，胆碱，辛可宁，甲葡胺等形成的盐。
与氨基酸形成的盐包括与赖氨酸，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等形成的盐。
根据已知的方法，各盐可以通过使通式[I]的化合物与无机碱，有机碱，无机酸，有机酸或氨基酸反应来获得。
“溶剂化物”指溶剂分子与通式[I]的化合物或其药学上可接受的盐相结合而成的物质，包括水合物。优选的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，其包括通式[I]的化合物的一水合物、二分之一水合物或二水合物，通式[I]的化合物的钠盐的一水合物，通式[I]的化合物的一甲醇合物、一乙醇合物或一乙腈合物，通式[I]的化合物的二盐酸盐的三分之二乙醇合物等。 更优选的溶剂化物是通式[I]的化合物的一水合物。根据已知的方法，可获得它们的溶剂化物。
通式[I]的化合物也作为各种“异构体”存在。例如，其几何异构体包括E-和Z-异构体。如果存在任何不对称碳原子，则基于该碳原子的立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。如果存在任何手性轴，则存在基于该轴的立体异构体。根据情况可以存在互变异构体。因此，本发明的范围包括所有这些异构体和它们的混合物。
通式[I]的化合物还可以通过同位素(例如，3H，14C，35S等)标记。
优选的通式[I]的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物是实质上被纯化的通式[I]的化合物或该其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。更优选纯化至80%以上的通式[I]的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
在本发明中，通式[I]的化合物的前体药物也是有用的药物。“前体药物”指具有化学或代谢上可分解的官能团的本发明化合物的衍生物，其在体内给药后，通过水解、溶剂分解或生理分解而被转化成相应的母体化合物，显示原本的药效，包括具有非共价键的任何复合物和其盐。前体药物例如可用于改善在口服给药中的吸收，或用于靶向给药。前体药物形成的修饰位点包括本发明化合物的任何反应官能团，包括羟基、羧基、氨基、氢硫基等。
羟基的修饰基团包括乙酰基，丙酰基，异丁酰基，新戊酰基，棕榈酰基，苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲基羰基，磺基，丙氨酰基，富马酰基，或钠成盐的3-羧基苯甲酰基或2-羧基乙基羰基等。
羧基的修饰基团包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，新戊酰基氧基甲基，羧甲基，二甲基氨基甲基，1-(乙酰氧基)乙基，1-(乙氧基羰基氧基)乙基，1-(异丙基氧基羰基氧基)乙基，1-(环己基氧基羰基氧基)乙基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，苄基，苯基，邻甲苯基，吗啉基乙基，N,N-二乙基氨基甲酰基甲基，2-苯并[C]呋喃酮亚基(phthalidyl)等。
氨基的改性基团包括叔丁基，二十二酰基(docosanoyl)，新戊酰基甲基氧基，丙氨酰基，己基氨基甲酰基，戊基氨基甲酰基，3-甲硫基-1-(乙酰氨基)丙基羰基，1-磺基-1-(3-乙氧基-4-羟苯基)甲基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基，四氢呋喃基，吡咯烷基甲基等。
“药物组合物”包括口服剂，如片剂，胶囊剂，颗粒剂，粉末，锭剂，糖浆，乳剂，悬浮剂，或胃肠外制剂，如外用制剂，栓剂，注射剂，滴剂，鼻药物，肺部药物。
本发明的药物组合物可以通过将通式[I]的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物与至少一种以上类型的药学上可接受的载体按照合适的量，根据药物制备领域中的已知方法进行适当混合来制备。在药物组合物中通式[I]的化合物或或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物的含量取决于它的剂型，剂量等，例如是组合物的0.1-100重量%。
“药学上可接受的载体”包括用作制剂材料所用的各种常用的有机或无机载体，例如，固体制剂的赋形剂、崩解剂、粘结剂、流化剂、润滑剂，或液体制剂的溶剂介质、增溶剂、悬浮剂、等张剂(tonicity agent)、缓冲剂、无痛剂(soothing agent)。此外，如果需要的话，可以使用包括防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂的添加剂。
“赋形剂”包括乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，D-山梨糖醇，玉米淀粉，糊精，微晶纤维素，结晶纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基淀粉钠，低取代的羟基丙基纤维素，阿拉伯树胶等。
“崩解剂”包括羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯聚吡咯烷酮，低取代的羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，结晶纤维素等。
“粘合剂”包括羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，结晶纤维素，蔗糖，糊精，淀粉，明胶，羧甲基纤维素钠，阿拉伯胶等。
“流化剂”包括轻质硅酸酐，硬脂酸镁等。
“润滑剂”包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石等。
“溶剂介质”包括纯化水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油等。
“增溶剂”包括丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄基酯，乙醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠等。
“悬浮剂”包括苯扎氯铵，羧甲基纤维素，羟基丙基纤维素，丙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，甲基纤维素，单硬脂酸甘油酯等。
“紧张剂”包括葡萄糖，D-山梨糖醇，氯化钠，D-甘露糖醇等。
“缓冲剂”包括磷酸氢钠，乙酸钠，碳酸钠，柠檬酸钠等。
“无痛剂”包括苄醇等。
“防腐剂”包括对羟基苯甲酸乙基酯，氯丁醇，苄醇，脱氢醋酸钠，山梨酸等。
“抗氧化剂”包括亚硫酸钠，抗坏血酸等。
“着色剂”包括食品用染料(例如，食品红No.2或3，食品黄No.4或5等)，β-胡萝卜素等。
“甜味剂”包括糖精钠，甘草酸二钾，阿斯巴特等。
本发明的药物组合物能够对于除人外的哺乳动物(例如小鼠，大鼠，仓鼠，豚鼠，兔，猫，狗，猪，牛，马，羊，猴等)以及人类，以口服或胃肠外途径(例如局部给药，直肠给药，静脉给药等)方式给药。药物组合物的剂量取决于给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径，对于患有器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病或过敏性疾病等的成人患者(体重约60 kg)以口服途径给药时的剂量，以本发明化合物作为活性成分通常在每天约1 mg～1 g的范围内。该剂量可以是一次给药或分几次给药。
通式[I]的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物由于它们的JAK3抑制活性而可以用作下述疾病的治疗或预防剂的活性成分：
(a)   器官移植排斥，或在移植后移植物抗宿主反应；
(b)   自身免疫疾病，其中包括类风湿性关节炎，牛皮癣，牛皮癣关节炎，多发性硬化症，溃疡性大肠炎，克劳恩(Crohn)病，全身性红斑狼疮，I型糖尿病，重症肌无力，卡索曼氏(Castleman)疾病，幼年特发性关节炎，干眼症；和
(c)   过敏性疾病，其中包括哮喘，特应性皮炎，鼻炎。
优选，通式[I]的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物可以用作类风湿性关节炎或牛皮癣的治疗或预防剂的活性成分。
此外，通式[I]的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物由于它们的JAK2抑制活性而可以用作慢性骨髓增殖性疾病－包括真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化症、自发性血小板增多症等－的治疗或预防剂的活性成分。
短语“双面联胎激酶抑制(JAK inhibitory)”是指抑制JAK的功能以消失或降低其活性，以及抑制JAK家族的任何功能。优选的“双面联胎激酶抑制”是“人双面联胎激酶抑制”。
优选的“双面联胎激酶抑制剂”是“人双面联胎激酶抑制剂”。
短语“JAK3抑制”是指抑制JAK3的功能以消失或降低其活性。例如，是指在下面所述的试验实施例的条件下抑制JAK3的功能。优选的“JAK3抑制”是“人JAK3抑制”。
优选的“JAK3抑制剂”是“人JAK3抑制剂”。
短语“JAK2抑制”是指抑制JAK2的功能以消失或降低其活性。例如，它是指在下面所述的试验实施例的条件下抑制JAK2的功能。优选的“JAK2抑制”是“人JAK2抑制”。
优选的“JAK2抑制剂”是“人JAK2抑制剂”。
例如，以下对制备本发明实施中使用的化合物的方法进行说明，制备本发明化合物的方法不限于这些。
除非另有说明，否则，有效的制备方法可以通过如下来进行：如果需要的话，将任何保护基团引入到任何官能团中，然后在后面的步骤中将该基团去保护；在各步骤中以它们的前体形式处理任何官能团，并在合适的步骤中将此类前体转化成相应的所需官能团；或将方法和步骤的各顺序进行互换。
在各步骤中，反应的各后处理可以按照常规的方式来进行，以及分离和纯化方法任选地选自常规方法，其中包括结晶、重结晶、蒸馏、分离、硅胶色谱法、制备性HPLC或它们的组合。室温是指1℃～40℃。
[一般的制备方法 1]：化合物[I]的一般的制备方法
[化学式 16]
Figure 487698DEST_PATH_IMAGE016
[在上述反应路线中，PN是胺的保护基团，优选是叔丁氧基羰基，苄基，对甲氧基苄基，苄基氧基羰基；Q是被保护基团取代的N(氮原子)或NH；Hal是卤素原子；Ra，Rb，n1，n2，Xa，Xb，X，m1，m2和Rc具有与上述结构式[I]中的定义为相同的意思]。
(步骤1)
化合物[Va]可以在溶剂中、碱的存在下与化合物[Vb]进行反应，得到化合物[Vc]。
用于反应中的溶剂包括酯溶剂，如乙酸乙酯；酮溶剂，如丙酮；酰胺溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺；醇溶剂，如乙醇；醚溶剂，如二烷；烃熔剂，如甲苯；卤代烃溶剂，如氯仿；水，它们可以单独使用或将两种以上组合来使用。在反应中的优选溶剂是水。
用于反应中的碱包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，优选碳酸钾。
反应温度通常是室温～110℃，优选约80℃～110℃。
反应时间通常是约30分钟～3天，优选约3小时～1天。
(步骤2)
化合物[Vd]可以按照胺-去保护反应的常规方式通过除去化合物[Vc]的PN来获得。去保护反应可以根据所选择的保护基团通过已知的方法来进行。
例如，PN是叔丁氧基羰基时的化合物[Vc]可以在氯仿，二
Figure 147667DEST_PATH_IMAGE010
烷，乙酸乙酯，乙醇，甲醇，水等的单种溶剂或混合溶剂中用包括盐酸、三氟乙酸的酸进行处理。
例如，PN是苄基或苄基氧基羰基时的化合物[Vc]可以在包括钯/碳、氢氧化钯的催化剂的存在下，在氯仿，四氢呋喃，二
Figure 30172DEST_PATH_IMAGE010
烷，乙酸乙酯，乙醇，甲醇等的单种溶剂或混合溶剂中被氢化。
(步骤 3)
化合物[Vd]可以通过在溶剂中引入Rc而得到化合物[I]。
例如，化合物[Vd]可以与1-氰基乙酰基-3,5-二甲基吡唑在溶剂中、在碱的存在下进行反应，得到Rc为氰基乙酰基的化合物[I]。用于反应中的溶剂包括酯溶剂，如乙酸乙酯；酮溶剂，如丙酮；酰胺溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺；醇溶剂，如乙醇；醚溶剂，如二
Figure 71071DEST_PATH_IMAGE010
烷；烃熔剂，如甲苯；卤代烃溶剂，如氯仿；其可以单独使用或将两种以上组合来使用。在反应中的优选溶剂是二
Figure 951303DEST_PATH_IMAGE010
烷。用于反应中的碱包括三乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉，N,N-二异丙基乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺。反应温度通常是室温～110℃，优选约80℃～110℃。反应时间通常是约30分钟～1天，优选约2～4小时。
例如，化合物[Vd]可以在溶剂中、在缩合剂和碱的存在下、在常规的酰胺化反应中与羧酸化合物进行反应，得到Rc为酰基的化合物[I]。用于反应中的溶剂包括酰胺溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺；卤代烃溶剂，如氯仿，其可以单独使用或或将两种以上组合来使用。在反应中的优选的溶剂是醚溶剂，如四氢呋喃或二
Figure 389237DEST_PATH_IMAGE010
烷。用于反应中的缩合剂包括水溶性碳二亚胺(例如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，N,N'-二环己基碳二亚胺，二苯基磷酰基叠氮化物，羰基二咪唑。向反应混合物中可以添加1-羟基-1H-苯并三唑，4-二甲基氨基吡啶，如果需要的话。在反应中的优选缩合剂是羰基二咪唑。
在上述酰胺化反应中，羧酸化合物也可以预先转化成相应的酰氯或混合酸酐，然后与化合物[Vd]反应得到化合物[I]。
例如，化合物[Vd]可以与丙烯腈在碱(包括三乙胺，吡啶，N,N-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下在酰胺溶剂(包括N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺)或乙腈中进行反应，得到Rc为丙基腈的化合物[I]。
例如，化合物[Vd]可以通过氨基甲酸酯的常规合成方法与氯甲酸烷基酯等进行反应，得到Rc为烷氧基羰基的化合物[I]。
例如，化合物[Vd]可以通过脲的常规合成方法与烷基异氰酸酯等进行反应，得到Rc为烷基氨基羰基的化合物[I]。
在以上脲合成中，烷基胺化合物也与氯甲酸4-硝基苯基酯进行反应，得到烷基氨基甲酸4-硝基苯基酯，其可以继而与化合物[Vd]进行反应，得到化合物[I]。
在Q的N被保护基团取代的化合物[Vd]中，胺的常规去保护反应可以任选地在引入Rc之后或之前进行。去保护反应可以根据所选择的保护基团通过已知的方法来进行。
例如，保护基团为对甲苯磺酰基时的去保护反应可以通过在醚溶剂、如四氢呋喃或二
Figure 996805DEST_PATH_IMAGE010
烷，醇溶剂、如乙醇或甲醇，水等的单种溶剂或混合溶剂中，用碱(包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯)进行处理来实施。
例如，保护基团为对甲氧基苄基时的去保护反应可以通过在醚溶剂、如苯甲醚，卤代烃溶剂、如氯仿，酯溶剂、如乙酸乙酯，醚溶剂、如二
Figure 407058DEST_PATH_IMAGE010
烷，醇溶剂、如乙醇或甲醇，水等的单种溶剂或混合溶剂中用酸、如盐酸、三氟乙酸进行处理来实施。
作为例子，在一般制备方法1中，化合物[Va]的一些合成方法在下面的一般制备方法2-4中进行说明。
在下面的一般制备方法2-4中，化合物[VIi]和[VIIo]对应于化合物[Va]。
[一般的制备方法 2]
[化学式 17]
Figure 205993DEST_PATH_IMAGE017
[在以上反应路线中，PN1、PN2和PN3是胺的保护基团，优选叔丁氧基羰基、苄基、苄基氧基羰基；Y是羟基，或离去基团(包括氯原子，溴原子，碘原子，甲磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基)；m1’是0或1；具有*的碳原子可以被Ra取代以便是化学上可接受的；Ra，Rb，n1，n2和m2具有与在上述通式[I]中的定义相同的意思。]
(步骤 1a)
化合物[VIa]通常用化合物[VIb]在溶剂中酯化，得到化合物[VIc]。例如，化合物[VIa]可以与Y为羟基的化合物[VIb]在溶剂中、在缩合剂和碱的存在下进行反应。
用于反应中的溶剂包括酰胺溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺；醚溶剂，如四氢呋喃；卤代烃溶剂，如氯仿，其可以单独使用或将两种以上组合来使用。在反应中的优选的溶剂是卤代烃溶剂、如氯仿。
用于反应中的优选的缩合剂是水溶性碳二亚胺(例如，1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)等。
用于反应中的优选的碱是有机碱，如4-二甲基氨基吡啶等。
优选的反应温度是室温。
反应时间通常是约30分钟～1天，优选约2～6小时。
例如，化合物[VIa]也可与Y为离去基团的化合物[VIb]在溶剂中、在碱存在下进行反应。
离去基团包括氯原子，溴原子，碘原子，甲磺酰基氧基和甲苯磺酰基氧基，优选溴原子。
用于反应中的溶剂包括酰胺溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺；醚溶剂，如二
Figure 68907DEST_PATH_IMAGE010
烷；卤代烃溶剂，如甲苯，其可以单独使用或将两种以上组合来使用。在反应中的优选溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
用于反应中的碱包括无机碱如碳酸钠，碳酸钾，磷酸钠，磷酸钾，碳酸氢钠，优选碳酸钾。
反应温度通常是室温～120℃，优选室温～60℃。
反应时间通常是约30分钟～1天，优选约2～6小时。
(步骤 2a)
化合物[VIc]可以在溶剂中、在碱存在下通过常规的克莱森重排作用来处理，得到化合物[VId]。
用于反应中的优选溶剂是四氢呋喃。
用于反应中的碱包括碱如二异丙基胺化锂，六甲基二硅氮锂，六甲基二硅氮钾，六甲基二硅氮钠，氢化钠，叔丁醇钾，优选六甲基二硅氮锂。
优选的反应温度是约-80℃～0℃。
反应时间通常是约30分钟～1天，优选约2～4小时。
(步骤 3a)
化合物[VId]的羧酸结构部分可以在溶剂中被转化成氨基甲酸酯，得到化合物[VIe]。该转化包括常规的库尔提斯(Curtius)重排。
用于反应中的优选的试剂是二苯基磷酰基叠氮化物。
用于反应中的溶剂包括酰胺溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺；醇溶剂，如苄醇；醚溶剂，如二
Figure 293215DEST_PATH_IMAGE010
烷；烃熔剂，如甲苯，并且可以单独使用或将两种以上组合来使用。在反应中的优选的溶剂是甲苯和苄醇的混合溶液。
用于反应中的优选碱是三乙基胺。
反应温度通常是室温～110℃，优选约80℃～110℃。
反应时间通常是约30分钟～2天，优选约2小时～1天。
如果需要，可以使用包括4-二甲基氨基吡啶的添加剂。
(步骤 4a)
化合物[VIe]的烯烃部分可以转化成为羟基，得到化合物[VIf]。 作为例子，该转化在下面的步骤4a-1或2中进行说明。
(步骤 4a-1)
化合物[VIe]可以在溶剂中通过臭氧氧化，随后进行还原来处理，得到化合物[VIf]。臭氧氧化可以根据常规方法来进行。
用于臭氧氧化中的优选的溶剂是氯仿和甲醇的混合溶液。
用于臭氧氧化中的反应温度通常是约-100℃～0℃，优选约-80℃～-60℃。
在臭氧氧化中的反应时间通常是约5分钟～6小时，优选约15分钟～3小时。
用于还原中的优选的试剂是硼氢化钠。
还原中的反应温度通常是约-100℃～室温，优选约-20℃～0℃。
在还原中的反应时间通常是约30分钟～6小时，优选约1～3小时。
(步骤 4a-2)
化合物[VIe]可以在溶剂中通过硼氢化反应，随后进行氧化反应来处理，得到化合物[VIf]。
用于该硼氢化中的试剂包括硼烷-吡啶络合物，硼烷-二甲硫醚络合物，9-硼杂双环[3.3.1]壬烷，或硼烷-四氢呋喃络合物在四氢呋喃中的溶液，优选是硼烷-四氢呋喃络合物在四氢呋喃中的溶液。
用于硼氢化反应中的优选溶剂是四氢呋喃。
硼氢化反应中的反应温度通常是约-20℃～室温，优选约0℃。
在硼氢化反应中的优选的反应时间是约1～4小时。
用于氧化反应中的试剂包括过氧化氢或过硼酸钠一水合物，优选过硼酸钠一水合物。
氧化反应中的反应温度通常是约0℃～室温，优选室温。
在氧化反应中的优选的反应时间是约1小时～1天。
(步骤 5a)
在PN1和PN2中的PN2可以按照与一般制备方法1的上述步骤2类似的方式，通过常规的胺去保护反应来选择性地从化合物[VIf]中除去，得到化合物[VIg]。去保护反应可以根据所选择的保护基团通过已知的方法来进行。
(步骤 6a)
化合物[VIg]可以在溶剂中通过环化反应，随后通过PN3的引入来进行处理，得到化合物[VIh]。 该环化反应可以通过在溶剂中、在碱的存在下将离去基团引入到化合物[VIg]的羟基中来进行。作为例子，步骤6a-1或2说明如下。
(步骤 6a-1)
化合物[VIg]可以与四溴化碳和三苯基膦(或代替这两种试剂的甲烷磺酰氯)在溶剂中、在碱的存在下进行反应，在一个步骤中实现离去基团的引入和实现环化。
用于反应中的优选溶剂是二氯甲烷。
用于反应中的优选碱是三乙基胺。
优选的反应温度是0℃～室温。
反应时间通常是约10分钟～24小时，优选是约30分钟～12小时。
(步骤 6a-2)
离去基团的引入和该环化反应可以分成两个步骤。
用于离去基团的引入中的优选的试剂是甲烷磺酰氯。
用于离去基团的引入中的优选的溶剂是氯仿。
用于离去基团的引入中的优选的碱是三乙胺。
离去基团的引入的反应温度通常是约0℃～室温，优选0℃。
离去基团的引入的优选的反应时间是约30分钟～2小时。
用于环化反应中的优选溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
用于环化反应中的优选的碱是氢化钠。
该环化反应的反应温度通常是约0℃～室温，优选0℃。
环化反应的优选的反应时间是约10分钟～2小时。
环化的化合物可以通过常规的胺保护引入PN3，得到化合物[VIh]。胺保护可以根据所选择的保护基团通过已知的方法来进行。
例如，PN3为苄基氧基羰基的化合物可通过在卤代烃溶剂、如氯仿、二氯甲烷中、在有机碱、如三乙胺的存在下用氯甲酸苄基酯处理而获得。
步骤5a可以省略，然后可以进行步骤6a-2。
(步骤 7a)
在PN1和PN3之中的PN1可以按照与一般制备方法1的以上步骤2类似的方式，通过常规的胺去保护反应而选择性地从化合物[VIh]中被除去，得到化合物[VIi]。去保护反应可以根据所选择的保护基团通过已知的方法来进行。
在一般制备方法1中的化合物[Va]、[Vc]、[Vd]或[I]或在一般制备方法2中化合物[VId]～[VIi]可以进行旋光拆分，得到旋光化合物。
旋光拆分包括这样的方法，将外消旋化合物[VId]和旋光胺化合物在溶剂中混合，随后结晶为单一的非对映体盐。所得非对映体盐可以按照常规的方式脱盐，得到旋光化合物[VId]。化合物(VId)的(+)-或(-)-异构体可通过采用合适的旋光胺化合物来制备。
旋光胺化合物包括(S)-(-)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇，(R)-(+)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇，(S)-(-)-1-(1-萘基)乙基胺，(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺，(S)-(+)-2-氨基-2-苯基乙醇，(R)-(-)-2-氨基-2-苯基乙醇。
溶剂包括酮溶剂、如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮；酯溶剂、如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸异丁酯；醚溶剂、如异丙醚，1,2-二甲氧基乙烷；醇溶剂、如甲醇，乙醇，异丙醇；水，其可以单独使用或将两种以上组合来使用。优选的溶剂包括乙酸异丙酯，异丙醇或1,2-二甲氧基乙烷。
另外，任选进行增强光学纯度的常规方法。例如，可以重复进行重结晶。
旋光拆分的另一种方法包括这样一种方法：将外消旋化合物[I]通过手性固相柱进行处理，以将所需的旋光化合物[I]与另一种异构体分离。
[一般的制备方法 3]
[化学式 18]
[化学式 19]
Figure 826013DEST_PATH_IMAGE019
[在以上反应路线中，PN4、PN5、PN6和PN7是胺的保护基团，优选苄基，叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基；PC1是羧酸的保护基团，优选叔丁基酯，甲基酯或乙基酯；Hal是卤素原子；m1’是0或1；具有*的碳原子可以被Ra取代以便是化学上可接受的；具有#的碳原子可以被Rb取代以便是化学上可接受的；Ra、Rb、n1、n2和m2具有与在上述通式[I]中的定义相同的意思。]
(步骤 1b)
化合物[VIIa]可以通过常规的胺保护反应来引入PN4，以得到化合物[VIIb]。胺保护反应可以根据所选择的保护基团通过已知的方法来进行。
例如，如果PN4是苄基，则该保护可以通过在醇溶剂，如甲醇、乙醇中、在钯催化剂，如钯/碳的存在下用苯甲醛实施氢化来进行。
(步骤 2b)
化合物[VIIb]可以与化合物[VIIc]在溶剂中在碱存在下进行反应，得到化合物[VIId]。
用于反应中的优选溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
用于反应中的优选的碱是碳酸钾。
反应温度通常是室温～120℃，优选是室温～60℃。
反应时间通常是约30分钟～2天，优选约6小时～1天。
(步骤 3b)
化合物[VIId]可以按照常规的方式在溶剂中进行卤代反应，随后重排，得到化合物[VIIe]。
用于卤代反应中的优选的试剂是亚硫酰氯。
用于卤代反应中的优选的溶剂是氯仿。
卤代反应的优选的反应温度是室温～60℃。
卤代反应的反应时间通常是约30分钟～1天，优选约1～6小时。
该重排在下面的步骤3b2中进行说明。具体地说，在卤代反应中获得的化合物[VIIe2]可以在溶剂中重排，得到化合物[VIIe3]。
[化学式 20]
Figure 176223DEST_PATH_IMAGE020
用于重排中的优选溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
重排的优选的反应温度是约60℃～100℃。
重排的优选的反应时间是约30分钟～3天。
(步骤 4b)
化合物[VIIe]可以在溶剂中、在碱的存在下进行分子内环化，得到化合物[VIIf]。
用于反应中的优选的碱是六甲基二硅氮锂。
用于反应中的优选的溶剂是四氢呋喃和六甲基磷酰胺的混合溶液。
反应温度通常是约-100℃～0℃，优选约-80℃～0℃。
反应时间通常是约30分钟～6小时，优选约1～2小时。
(步骤 5b)
化合物[VIIf]的PN4可以转化成PN5，得到化合物[VIIg]。
PN4的除去可以按照与以上一般制备方法1的步骤2类似的方式，通过常规的胺去保护反应来进行。去保护反应可以根据所选择的保护基团通过已知的方法来进行。
PN5的引入可以按照与以上一般制备方法3的步骤1b类似的方式，通过常规的胺保护反应来进行。胺保护反应可以根据所选择的保护基团通过已知的方法来进行。
例如，如果化合物[VIIf]的PN4是苄基，化合物[VIIg]的PN5是叔丁氧基羰基，则PN4可以在一个步骤中通过在四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中、在催化剂、如钯/碳或氢氧化钯的存在下用重碳酸二叔丁基酯将化合物[VIIf]氢化而转化成PN5。
(步骤 6b)
化合物[VIIg]可以与化合物[VIIh]在溶剂中、在碱的存在下进行反应，得到化合物[VIIi]。
用于反应中的优选的碱是六甲基二硅氮锂。
用于反应中的优选溶剂是四氢呋喃。
反应温度通常是约-80℃～室温，优选是约-80℃～0℃。
反应时间通常是约30分钟～3小时，优选约30分钟～1小时。
(步骤 7b)
化合物[VIIi]的烯烃部分可以在溶剂中进行氧化解离，得到化合物[VIIj]。
该氧化解离包括利用还原处理的臭氧氧化。
用于该反应中的优选的溶剂是氯仿和甲醇的混合溶液。
反应温度通常是约-100℃～0℃，优选约-80℃～0℃。
反应时间通常是约5分钟～6小时，优选约30分钟～2小时。
用作还原剂的试剂包括二甲硫醚或三苯基膦，优选三苯基膦。
(步骤 8b)
化合物[VIIj]可以在溶剂中还原性氨基化反应，得到化合物[VIIk]。
用于反应中的优选的胺是苄基胺。
用于反应中的优选溶剂是四氢呋喃。
优选的反应温度是室温。
优选的反应时间是约12小时～1天。
用作还原剂的优选的试剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
(步骤 9b)
化合物[VIIk]可以在常规的羧酸去保护反应和胺去保护反应中通过PC1和PN5的同时去除进行处理，得到化合物[VIIl]。去保护反应可以根据所选择的保护基团通过已知的方法来进行。
例如，PC1为叔丁基酯和PN5为叔丁氧基羰基的化合物[VIIk]可以在苯甲醚，氯仿，乙酸乙酯，二
Figure 204222DEST_PATH_IMAGE010
烷，水等的单种溶剂或混合溶剂中通过酸、如盐酸、三氟乙酸来处理。
(步骤 10b)
化合物[VIIl]可以在溶剂中进行分子内环化，得到化合物[VIIm]。 该环化包括在缩合剂和碱存在下常规的酰胺化。
用于反应中的优选的缩合剂是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure 74220DEST_PATH_IMAGE021
六氟磷酸盐。
用于反应中的优选的碱是二异丙基乙胺。
用于反应中的优选溶剂是氯仿。
优选的反应温度是室温。
反应时间通常是约30分钟～1天，优选约1～6小时。
作为另一种环化，PC1为乙基酯或甲基酯的化合物[VIIk]可以通过残留有PC1的常规的胺去保护方法来选择性地除去PN5，随后在醇溶剂、如乙醇中于室温下用2M氢氧化钠水溶液进行环化，得到化合物[VIIm]。
(步骤 11b)
化合物[VIIm]的酰胺结构部分可以在溶剂中被还原成胺，随后通过常规的胺保护反应实现PN7的引入，得到化合物[VIIn]。
用于该还原中的优选的还原剂是氢化锂铝和浓硫酸的混合物。浓硫酸的优选的用量相对于1摩尔的氢化锂铝为0.5摩尔。
用于还原中的优选溶剂是四氢呋喃。
还原的反应温度通常是约0℃～室温，优选0℃。
还原的反应时间通常是约30分钟～3小时，优选约1～2小时。
该胺保护反应可以按照与以上一般制备方法3的步骤1b类似的方式，根据选择的保护基团由已知的方法来进行。例如，如果PN7是叔丁氧基羰基，化合物[VIIm]可以与重碳酸二叔丁基酯在四氢呋喃中进行反应。
(步骤 12b)
在化合物[VIIn]的PN6和PN7之中的PN6可以按照与以上一般制备方法1的步骤2类似的方式，由常规的胺去保护反应来选择性地除去，得到化合物[VIIo]。去保护反应可以根据选择的保护基团通过已知的方法来进行。
[一般的制备方法 4]
[化学式 21]
Figure 263893DEST_PATH_IMAGE022
[在以上反应路线中，PN8是胺的保护基团，优选叔丁氧基羰基；PC2是羧酸的保护基团，优选叔丁基酯；Hal是卤素原子；m2’是1或2；具有*的碳原子可以任选地被Ra取代以便是化学上可接受的；具有#的碳原子可以任选地被Rb取代以便是化学上可接受的；Ra、Rb、n1、n2和m1具有与在以上通式[I]中的定义相同的意思。]
(步骤 1c)
化合物[VIIIa]可以在溶剂中与三氯乙醛进行反应，得到化合物[VIIIb]。
用于反应中的优选溶剂是乙腈。
优选的反应温度是室温。
反应时间通常是约30分钟～3天，优选约6小时～1天。
(步骤 2c)
化合物[VIIIb]可以与化合物[VIIIc]在溶剂中、在碱的存在下进行反应，得到化合物[VIIId]。
用于反应中的优选溶剂是四氢呋喃。
用于反应中的优选的碱是二异丙基胺化锂。
反应温度通常是约-80℃～室温，优选是约-80℃～0℃。
反应时间通常是约30分钟～1天，优选约1～3小时。
(步骤 3c)
化合物[VIIId]可以在醇溶剂中、在酸性条件下通过溶剂分解进行处理，得到化合物[VIIIe]。
用于反应中的优选溶剂是甲醇。
用于反应中的优选的酸是浓硫酸。浓硫酸的优选的用量相对于1摩尔的化合物[VIIId]为0.1～3摩尔。
优选的反应温度是室温～65℃。
反应时间通常是约30分钟～3天，优选约6小时～1天。
(步骤 4c)
化合物[VIIIe]可以按照与以上一般制备方法3的步骤1b类似的方式，通过常规的胺保护反应来引入PN8，得到化合物[VIIIf]。胺保护反应可以根据选择的保护基团通过已知的方法来进行。例如，如果PN8是叔丁氧基羰基，化合物[VIIIe]可以与重碳酸二叔丁基酯在四氢呋喃中进行反应。
(步骤 5c)
化合物[VIIIf]可以按照与一般制备方法2步骤4a-2类似的方式，在溶剂中通过硼氢化反应、随后进行氧化反应来处理，得到化合物[VIIIg]。
(步骤 6c)
化合物[VIIIg]可以在溶剂中进行氧化反应，得到化合物[VIIIh]。
用于该反应中的试剂包括三氧化硫-吡啶络合物或戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)，优选戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)。
用于反应中的优选溶剂是氯仿。
优选的反应温度是约0℃～室温。
反应时间通常是约30分钟～1天，优选约2～6小时。
可以任选添加碱(包括碳酸氢钠)作为添加剂。
所得化合物[VIIIh]可以按照与一般制备方法3的步骤8b或后面步骤类似的方式进行反应，得到对应于化合物[VIIo]的胺化合物。
实施例
接着，本发明化合物的制备通过实施例来具体地说明。然而，本发明不限于这些实施例。
化合物的化学结构中的立体化学在实施例中都省略。
用于实施例中的测量装置和条件如下所述。
HPLC分析条件1
溶液A的制备方法：将磷酸二氢钠二水合物(23.4 g)溶于通过使用磷酸(10.2 mL)调节至pH 2.1的水(3000 mL)中。
测量仪器：HPLC系统SHIMADZU CORPORATION 高效液相色谱Prominence
柱： DAICEL CHIRALPAK AD-3R 4.6 mmφ × 150 mm
柱温：40℃
流动相：(溶液A)100 mM 磷酸盐(钠)缓冲液(pH 2.1)，(溶液B)甲醇
溶液A : 溶液B = 30 : 70(恒定输送20分钟)。
溶液的输送速率：0.5 ml/min
检测：UV (220 nm)
[制备例1]：化合物1的合成
[化学式 22]
Figure 101399DEST_PATH_IMAGE023
(1)   哌啶-1,3-二羧酸3-((E)-丁-2-烯基)酯 1-叔丁基酯
[化学式 23]
Figure 667510DEST_PATH_IMAGE024
向1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶羧酸(50.0 g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(45.8 g)在氯仿(500 ml)中形成的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(29.3 g)，然后将该混合物搅拌50分钟。向该混合物中添加(E)-丁-2-烯-1-醇(22.1 ml)，且将混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加10%硫酸氢钾水溶液(500 ml)，将该混合物用氯仿萃取。分离的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(400 ml)和饱和氯化钠水溶液(350 ml)洗涤。分离的水层再次用氯仿(300 ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂 : 正己烷/乙酸乙酯 = 7/1)纯化，得到标题化合物(57.1 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.84-5.73 (1H, m), 5.62-5.52 (1H, m), 4.51 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.37-4.00 (1H, m), 3.95-3.88 (1H, m), 3.19-2.87 (1H, m), 2.84-2.76 (1H, m), 2.48-2.40 (1H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.74-1.66 (5H, m), 1.63-1.55 (1H, m), 1.46 (9H, s)。
(2)   3-(1-甲基-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯
[化学式 24]
Figure 156129DEST_PATH_IMAGE025
向哌啶-1,3-二羧酸3-((E)-丁-2-烯基)酯1-叔丁基酯(105.7 g)在四氢呋喃(1000 ml)中形成的冷却到-68℃的溶液中添加六甲基二硅氮锂(1.1M四氢呋喃溶液，411 ml)。反应混合物用20分钟升温至0℃，在同一温度下另外搅拌30分钟，然后再次冷却到-68℃。向该混合物中添加三甲基甲硅烷基氯(56.6 ml)。将反应混合物用2小时升温至室温，并且在同一温度下另外搅拌2小时。在冰冷却后，向该混合物中依次添加水(1000 ml)和2M氢氧化钠水溶液(136 ml)，然后混合物用正己烷(1000 ml)洗涤。分离的水层通过2M盐酸水溶液来酸化，然后用乙酸乙酯萃取(800 ml)。有机层依次用水(700 ml)和饱和氯化钠水溶液(400 ml)洗涤，然后分离的水层再次用乙酸乙酯(600 ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物用正己烷/乙酸乙酯溶液(6/1，700 ml)进行淤浆洗涤，得到标题化合物(59.8 g)。滤液在减压下浓缩，所得残留物用正己烷/乙酸乙酯溶液(4/1，200 ml)再次进行淤浆洗涤，得到固体(14.4 g)。固体再次用正己烷/乙酸乙酯溶液(5/1，100 ml)进行淤浆洗涤，得到标题化合物(11.9 g)。将所形成的产物合并，得到标题化合物(71.7 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90～3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz)。
(3)   3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 25]
(3)-(1)    3-(1-甲基-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物与(R)-(-)-2-氨基-2-苯基乙醇的盐的晶种
[化学式 26]
将3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯(2.0 g)，乙酸异丙酯(10 ml)和异丙醇(10 ml)混合溶解。向该混合物中添加(R)-(-)-2-氨基-2-苯基乙醇(484 mg)，将该混合物在室温下搅拌24小时。将该淤浆混合物进行过滤，所得固体用乙酸异丙基酯(6 ml)洗涤，且在减压下干燥而得到标题化合物(735 mg)。
(3)-(2)    3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物与(R)-(-)-2-氨基-2-苯基乙醇的盐
将3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯(106.6 g)，(R)-(-)-2-氨基-2-苯基乙醇(31.0 g)，乙酸异丙酯(480 ml)和异丙醇(480 ml)在室温下混合溶解。向该混合物溶液中添加在(3)-(1)中所获得的晶种，将该混合物搅拌16小时。将该淤浆混合物进行过滤，得到标题化合物(47.0 g)。所得固体通过HPLC分析条件1进行分析，表明具有较短保留时间的异构体是主要产物。
具有较短保留时间(保留时间6.48分钟)的异构体
具有较长保留时间(保留时间10.70分钟)的异构体。
(3)-(3)    3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物从(3)-(2)的滤液中回收
(3)-(2)的滤液在减压下浓缩，将所得残留物与乙酸乙酯(500 ml)和水(500 ml)混合。将混合物通过硫酸氢钾的添加来酸化。分离的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在减压下浓缩。向该残留物中添加异丙醇，并将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(75.0 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90～3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz)。
(4)   3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物与(S)-(+)-2-氨基-2-苯基乙醇的盐
[化学式 27]
Figure 896792DEST_PATH_IMAGE028
将在(3)-(3)中获得的残留物(75.0 g)，(S)-(+)-2-氨基-2-苯基乙醇(31.0 g)，乙酸异丙基酯(335 ml)和异丙醇(306 ml)在室温下混合溶解。向该混合溶液中添加在(3)-(1)中所获得的晶种，将该混合物搅拌17.5小时。将该淤浆混合物进行过滤，所得固体用乙酸异丙酯(150 ml)洗涤，得到标题化合物(54.2 g)。固体通过HPLC分析条件1进行分析，表明具有较长保留时间的异构体是主要产物。
具有较短保留时间(保留时间6.48分钟)的异构体
具有较长保留时间(保留时间10.70分钟)的异构体。
(5)   3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 28]
Figure 725071DEST_PATH_IMAGE029
向3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物和(S)-(+)-2-氨基-2-苯基乙醇(52.7 g)的盐中添加并混合乙酸乙酯(264 ml)和水(264 ml)，所得混合物通过硫酸氢钾的添加来酸化。分离的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(36.0 g)。粗产物无需进一步纯化就可部分地用于下一步。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90～3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz)。
(6)   3-苄基氧基羰基氨基-3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 29]
Figure 522126DEST_PATH_IMAGE030
用25分钟向3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯(9.0 g)的旋光化合物和三乙胺(8.9 ml)在甲苯(90 ml)中的回流溶液中滴加二苯基磷酰基叠氮化物(8.9 ml)。将反应混合物在同一温度下搅拌2.5小时，然后在其中添加苄基醇(10 ml)和4-二甲基氨基吡啶(771 mg)。将混合物在回流下搅拌33小时，随后冷却到室温，且通过10%硫酸氢钾水溶液的添加来酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在减压下浓缩。所得残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/丙酮 = 20/1)纯化。无法分离或纯化的部分在减压下浓缩，所得残留物再次通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/丙酮 = 20/1)纯化。纯化的部分被合并，在减压下浓缩得到标题化合物(11.0 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.80-5.70 (1H, m), 5.36-5.17 (0.5H, m), 5.12-4.99 (4H, m), 4.96-4.74 (0.5H, m), 4.08-3.92 (2H, m), 2.98-2.33 (4H, m), 1.64-1.38 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz)。
(7)   3-苄基氧基羰基氨基-3-(2-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 30]
Figure 317912DEST_PATH_IMAGE031
向3-苄基氧基羰基氨基-3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1-羧酸1-叔丁基酯(25.5 g)的旋光化合物在氯仿/甲醇(250 ml/250 ml)中形成的冷却到-78℃的溶液中通入臭氧气流30分钟。分批以少的量向反应混合物中添加硼氢化钠(7.5 g)，然后混合物升温至室温。向该混合物中添加5%碳酸氢钠水溶液(250 ml)，然后混合物用氯仿萃取(125 ml)。分离的水层再次用氯仿(125 ml)萃取。合并的有机层依次用碳酸氢钠/硫代硫酸钠的混合水溶液(12.5 g/25.0 g，275 ml)，水(125 ml)和10%氯化钠水溶液(125 ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂 :正己烷/乙酸乙酯 = 1/0～2/3)纯化，得到标题化合物(21.9 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.54-5.15 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.02 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.03-3.93 (1H, m), 3.84-3.64 (3H, m), 3.27-2.84 (2H, m), 2.16-1.86 (2H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.52-1.45 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz)。
(8)   3-氨基-3-(2-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 31]
Figure 491405DEST_PATH_IMAGE032
向3-苄基氧基羰基氨基-3-(2-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(21.0 g)在甲醇(400 ml)中的溶液中添加10%钯/碳(2.1 g)，将该混合物在室温下、在常压下氢化90分钟。将混合物通过硅藻土过滤，将该滤液在减压下浓缩得到标题化合物(13.8 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.96-3.87 (1H, m), 3.86-3.77 (1H, m), 3.74-3.65 (1H, m), 3.63-3.58 (1H, m), 3.09-2.91 (1H, m), 2.87-2.77 (1H, m), 1.70-1.43 (5H, m), 1.46 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz)。
(9)   3-甲基-1,6-二氮杂螺[3,5]壬烷-1,6-二羧酸1-苄基酯6-叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 32]
Figure 439769DEST_PATH_IMAGE033
向3-氨基-3-(2-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(12.9 g)，三苯基膦(20.3 g)和三乙胺(21.6 ml)在二氯甲烷(400 ml)中形成的冷却到0℃的溶液中分批以少的量添加四溴化碳(25.9 g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，将该混合物冷却到4℃。然后，在其中添加三乙胺(10.8 ml)和氯甲酸苄基酯(10.3 ml)，将该混合物在室温下搅拌40分钟。向该混合物中添加5%碳酸氢钠水溶液(125 ml)，将混合物用氯仿萃取(125 ml)。分离的水层再次用氯仿(125 ml)萃取。合并的有机层用水(125 ml)，10%氯化钠水溶液(125 ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂 :正己烷/乙酸乙酯 = 1/0～7/3)纯化，得到标题化合物(12.4 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.17-5.00 (2H, m), 4.32-3.81 (3H, m), 3.48-3.02 (2H, m), 2.80-2.41 (2H, m), 2.24-2.14 (1H, m), 2.11-2.04 (0.5H, m), 1.97-1.88 (0.5H, m), 1.70-1.39 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz)。
(10) 3-甲基-1,6-二氮杂螺[3,5]壬烷-1-羧酸1-苄基酯的旋光化合物
[化学式 33]
Figure 407725DEST_PATH_IMAGE034
向3-甲基-1,6-二氮杂螺[3,5]壬烷-1,6-二羧酸1-苄基酯6-叔丁基酯的旋光化合物(5.54 g)在氯仿(83 ml)中形成的冷却到4℃的溶液中添加三氟乙酸/氯仿(28 ml/55 ml)的溶液，将该混合物升温至室温并另外搅拌2小时。反应混合物被冷却到4℃，在其中添加4M氢氧化钠水溶液(90 ml)。混合物被碱化到pH 9-10，并用氯仿/甲醇(4/1，60 mlx2)萃取两次。合并的有机层依次用5%碳酸氢钠水溶液、10%氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇/28%氨水 = 90/10/1)纯化，得到标题化合物(2.20 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.18-5.03 (2H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.41-3.26 (1.5H, m), 3.15-3.08 (0.5H, m), 2.97-2.72 (2.5H, m), 2.51-2.34 (1.5H, m), 2.24-2.13 (0.5H, m), 2.06-1.58 (3.5H, m), 1.53-1.35 (1H, m), 1.30-1.15 (3H, m)。
(11) 3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄基酯的旋光化合物
[化学式 34]
Figure 192272DEST_PATH_IMAGE035
将3-甲基-1,6-二氮杂螺[3,5]壬烷-1-羧酸1-苄基酯的旋光化合物(2.20 g)与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.17 g)，碳酸钾(3.17 g)和水(12 ml)混合，将该混合物在回流下搅拌4小时。混合物被冷却到室温，用氯仿萃取两次。将合并的有机层依次用水、10%氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯 = 1/0～1/3，随后氯仿/甲醇= 95/5)纯化，得到标题化合物(2.84 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.40-10.30 (1H, m), 8.32 (1H, s), 7.40-7.30 (5H, m), 7.11-7.08 (1H, m), 6.57-6.51 (1H, m), 5.17-5.07 (2H, m), 5.04-4.89 (1H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.14-4.07 (1H, m), 3.74-3.68 (0.5H, m), 3.57-3.51 (0.5H, m), 3.39-3.32 (1H, m), 3.15-2.96 (1H, m), 2.57-2.47 (1H, m), 2.44-2.32 (0.5H, m), 2.23-2.08 (1.5H, m), 1.92-1.80 (1H, m), 1.72-1.59 (1H, m), 1.14-1.06 (3H, m)。
(12) 4-(3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的旋光化合物
[化学式 35]
Figure 903877DEST_PATH_IMAGE036
向3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄基酯的旋光化合物(2.84 g)在甲醇/四氢呋喃(14 ml/14 ml)中形成的溶液中添加10%钯/碳(568 mg)，将该混合物在4个大气压下氢化。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。所得残留物用甲苯/四氢呋喃(95/5，9 ml)进行淤浆洗涤，得到标题化合物(1.74 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.63 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.21-4.14 (1H, m), 3.85-3.79 (1H, m), 3.57 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.55-3.47 (1H, m), 3.08-3.01 (1H, m), 2.48-2.38 (1H, m), 2.03 (1H, br s), 1.98-1.88 (1H, m), 1.84-1.68 (3H, m), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
(13) 3-[3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-1-基]-3-氧代丙腈的旋光化合物
[化学式 36]
将4-(3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的旋光化合物(1.8 g)与1-氰基乙酰基-3,5-二甲基吡唑(2.3 g)，N,N-二异丙基乙胺(2.4 ml)和1,4-二烷(18 ml)混合，将该混合物在100℃下搅拌3小时。混合物被冷却到室温。然后，在其中添加水和饱和氯化钠水溶液，然后混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的水层用氯仿萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯 = 1/1，随后氯仿/甲醇 = 20/1－10/1)纯化。所得残留物再次通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/丙酮 = 10/1－1/1)纯化。所得残留物再次由硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇 = 20/1～10/1)纯化，得到标题化合物(1.8 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.71 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.6, 1.9 Hz), 4.93-4.88 (1H, m), 4.64-4.58 (1H, m), 4.24-4.18 (1H, m), 3.67 (2H, s), 3.61 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.46-3.41 (1H, m), 3.03-2.95 (1H, m), 2.42-2.35 (1H, m), 2.34-2.25 (1H, m), 2.15-2.08 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.57-1.43 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 7.1 Hz)。
[α]D = +168.10° (25℃, c = 1.05, 甲醇)。
[制备例 2]: 化合物2的合成
[化学式 37]
Figure 615984DEST_PATH_IMAGE038
(1)   哌啶-1,3-二羧酸3-((Z)-丁-2-烯基)酯1-叔丁基酯
[化学式 38]
向1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶羧酸(60.0 g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(55.2g)在氯仿(600 ml)中形成的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(35.2 g)，将该混合物搅拌70分钟。向该混合物中添加(Z)-丁-2-烯-1-醇(26.8 ml)，并将混合物在室温下搅拌14小时。向反应混合物中添加水(300 ml)和饱和氯化钠水溶液(100 ml)，将混合物用氯仿萃取。分离的有机层在减压下浓缩，向所得残留物中添加乙酸乙酯和正己烷。将该混合物依次用3.5%硫酸氢钾水溶液洗涤三次，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次。向分离的有机层中添加硅胶(200 ml)，将该混合物进行搅拌并通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂 :正己烷/乙酸乙酯 = 9/1)纯化，得到标题化合物(68.3 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 5.74-5.65 (1H, m), 5.55-5.47 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.05-3.75 (1H, m), 3.70-3.53 (1H, m), 2.96-2.86 (2H, m), 2.46-2.39 (1H, m), 1.92-1.84 (1H, m), 1.69-1.51 (6H, m), 1.39 (9H, s)。
(2)   3-(1-甲基-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯
[化学式 39]
Figure 788656DEST_PATH_IMAGE040
向哌啶-1,3-二羧酸3-((Z)-丁-2-烯基)酯1-叔丁基酯(68.3 g)在四氢呋喃(700 ml)中形成的冷却到-74℃的溶液中添加六甲基二硅氮锂(1.6M 四氢呋喃溶液，166 ml)。将反应混合物用35分钟升温至0℃，在同一温度下另外搅拌25分钟，并再次冷却到-74℃。向该混合物中添加三甲基甲硅烷基氯(39.6 ml)。将反应混合物用70分钟升温至室温，并且在同一温度下另外搅拌4小时。向该混合物中依次添加水(600 ml)，2M 氢氧化钠水溶液(70 ml)，将该混合物用正己烷(600 ml)洗涤。分离的水层通过2M盐酸溶液来酸化，随后用乙酸乙酯萃取三次(300 ml，200 ml，150 ml)。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物用正己烷/乙酸乙酯溶液(10/1)进行淤浆洗涤，得到标题化合物(42.5 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.83-5.72 (1H, m), 5.09-5.06 (1H, m), 5.05-5.02 (1H, m), 4.33-3.90 (1H, m), 3.73-3.63 (1H, m), 3.31-2.73 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m), 1.64-1.56 (2H, m), 1.54-1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
(3)   3-(1-甲基-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物和(S)-(+)-2-氨基-2-苯基乙醇的盐
[化学式 40]
向3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯(3.00 g)在1,2-二甲氧基乙烷(30 ml)中形成的溶液中添加(S)-(+)-2-氨基-2-苯基乙醇(800 mg)，将该混合物在室温下搅拌一夜。将该淤浆混合物进行过滤，得到固体(1.8 g)。向固体中添加1,2-二甲氧基乙烷(45 ml)，将混合物在80℃下溶解。将混合物在室温下进行淤浆洗涤4小时，得到标题化合物(1.46 g)。通过HPLC分析条件1进行分析，表明具有较长保留时间的异构体是主要产物。
具有较短保留时间(保留时间6.73分钟)的异构体
具有较长保留时间(保留时间13.70分钟)的异构体。
(4)   3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 41]
Figure 169139DEST_PATH_IMAGE042
向3-(1-甲基-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物和(S)-(+)-2-氨基-2-苯基乙醇(1.5 g)的盐中添加乙酸乙酯(15 ml)和水(15 ml)，然后混合物通过硫酸氢钾(567 mg)的添加来酸化。分离的水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层用10%硫酸氢钾水溶液洗涤两次和用水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(1.02 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.83-5.72 (1H, m), 5.09-5.06 (1H, m), 5.05-5.02 (1H, m), 4.33-3.90 (1H, m), 3.73-3.63 (1H, m), 3.31-2.73 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m), 1.64-1.56 (2H, m), 1.54-1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
(5)   3-苄基氧基羰基氨基-3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 42]
Figure 908031DEST_PATH_IMAGE043
向3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物(1.02 g)和三乙胺(967μL)在甲苯(10 ml)中形成的加热到90℃的溶液中滴加二苯基磷酰基叠氮化物(1.1 ml)。将反应混合物在同一温度下搅拌1小时，然后在其中添加苄醇(718μL)和4-二甲基氨基吡啶(127 mg)。将混合物在回流下搅拌一夜，然后冷却到室温，并在其中添加水和乙酸乙酯。将分离的水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层用水洗涤两次，并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/丙酮 = 50/1)纯化。所得残留物再次由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 20/1～4/1)纯化，得到标题化合物(845 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.39-7.28 (5H, m), 6.91-6.72 (1H, m), 5.88-5.76 (1H, m), 5.18-4.84 (4H, m), 4.41-4.26 (1H, m), 3.88-3.61 (1H, m), 3.07-2.54 (2H, m), 1.99-1.43 (3H, m), 1.35 (10H, s), 0.92-0.85 (3H, m)。
(6)   3-苄基氧基羰基氨基-3-(2-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 43]
向3-苄基氧基羰基氨基-3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1-羧酸1-叔丁基酯(815 mg)的旋光化合物在氯仿/甲醇(6.6 ml/6.6 ml)中形成的冷却到-78℃的溶液中通入臭氧气流30分钟。向反应混合物中分批以少的量添加硼氢化钠(318 mg)，然后将该混合物用40分钟升温至室温。向该混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用氯仿萃取两次。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残留物再次由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 3/2～0/1)纯化，得到标题化合物(406 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.39-7.27 (5H, m), 6.74-6.55 (1H, m), 5.17-4.83 (2H, m), 4.53-4.41 (1H, m), 4.32-3.93 (2H, m), 3.76-3.47 (2H, m), 3.26-3.00 (2H, m), 2.95-2.68 (1H, m), 2.30-2.00 (1H, m), 1.83-1.66 (1H, m), 1.64-1.44 (2H, m), 1.36 (9H, s), 0.92-0.77 (3H, m)。
(7)   3-氨基-3-(2-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 44]
Figure 166154DEST_PATH_IMAGE045
向3-苄基氧基羰基氨基-3-(2-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(374 mg)在甲醇(6 ml)中形成的溶液中添加10%钯/碳(38 mg)，将该混合物在室温下、在常压下氢化14小时。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(269 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 4.83 (1H, br s), 3.51-2.74 (4H, m), 1.79-1.25 (7H, m), 1.38 (9H, s), 0.92 (3H, d, J = 6.9 Hz)。
(8)   3-甲基-1,6-二氮杂螺[3,5]壬烷-1,6-二羧酸1-苄基酯6-叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 45]
Figure 458595DEST_PATH_IMAGE046
向3-氨基-3-(2-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(258 mg)，三苯基膦(472 mg)和三乙胺(502μL)在二氯甲烷(7.7 ml)中形成的冷却到0℃的溶液中添加四溴化碳(596 mg)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时，并冷却到4℃。然后，在其中添加三乙胺(279μl)和氯甲酸苄基酯(267μl)，将混合物搅拌40分钟。向该混合物中添加水，将混合物用乙酸乙酯萃取。分离的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 20/1～2/1)纯化，得到标题化合物(85 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.07-4.98 (2H, m), 4.20-4.11 (1H, m), 3.99-3.83 (2H, m), 3.39-3.20 (1H, m), 3.13-2.83 (1H, m), 2.58-2.45 (1H, m), 2.44-2.32 (1H, m), 2.16-2.07 (0.5H, m), 2.01-1.82 (1.5H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.37-1.28 (1H, m), 1.14-1.03 (3H, m)。
(9)   3-甲基-1,6-二氮杂螺[3,5]壬烷-1-羧酸1-苄基酯的旋光化合物
[化学式 46]
Figure 502644DEST_PATH_IMAGE034
向3-甲基-1,6-二氮杂螺[3,5]壬烷-1,6-二羧酸1-苄基酯6-叔丁基酯的旋光化合物(78 mg)在氯仿(2 ml)中形成的冷却到4℃的溶液中添加三氟乙酸(0.4 ml)，将该混合物升温至室温，并另外搅拌1小时。将反应混合物通过1M氢氧化钠水溶液的添加来碱化，并用氯仿萃取。分离的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(108 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.42-7.31 (5.0H, m), 5.20-4.99 (2.0H, m), 4.05-3.88 (1.0H, m), 3.64-3.55 (1.0H, m), 3.43-3.37 (0.5H, m), 3.35-3.26 (0.5H, m), 3.22-2.89 (3.0H, m), 2.39-2.29 (1.0H, m), 2.22-2.13 (0.5H, m), 2.07-1.49 (4.0H, m), 1.29-1.22 (0.5H, m), 1.15 (1.5H, d, J = 6.9 Hz), 1.01-0.91 (0.5H, m)。
(10) 3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄基酯的旋光化合物
[化学式 47]
Figure 196930DEST_PATH_IMAGE035
将3-甲基-1,6-二氮杂螺[3,5]壬烷-1-羧酸1-苄基酯的旋光化合物(108 mg)与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(32 mg)，碳酸钾(86 mg)和水(2.1 ml)混合，在回流下搅拌一夜。混合物被冷却到室温，并用氯仿萃取。分离的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 2/1～0/1，随后氯仿/甲醇= 9/1)纯化，得到标题化合物(48 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.69 (1.0H, br s), 8.15 (1.0H, s), 7.41-7.27 (5.0H, m), 7.18 (1.0H, dd, J = 3.4, 2.6 Hz), 6.64-6.59 (1.0H, m), 5.09-4.92 (3.5H, m), 4.63-4.55 (1.0H, m), 4.01-3.85 (1.0H, m), 3.45-3.39 (0.5H, m), 3.35-3.27 (0.5H, m), 3.25-3.20 (0.5H, m), 2.99-2.84 (1.0H, m), 2.46-2.38 (1.0H, m), 2.35-2.25 (0.5H, m), 2.20-2.10 (0.5H, m), 2.03-1.95 (1.0H, m), 1.88-1.79 (1.0H, m), 1.66-1.52 (1.0H, m), 0.93 (3.0H, d, J = 6.9 Hz)。
(11) 4-(3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的旋光化合物
[化学式 48]
Figure 848491DEST_PATH_IMAGE036
向3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄基酯的旋光化合物(46 mg)在甲醇/四氢呋喃(1.8 ml/1.8 ml)中形成的溶液中添加10%钯/碳(15 mg)，将该混合物在4个大气压下氢化14小时。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(27 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.73 (1H, br s), 8.17 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 3.3, 2.0 Hz), 6.64-6.61 (1H, m), 4.35 (0.5H, br s), 4.09 (0.5H, br s), 4.03 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.97 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.83-3.70 (2H, m), 3.47-3.40 (1H, m), 3.23-3.18 (1H, m), 2.48-2.43 (1H, m), 1.97-1.83 (2H, m), 1.77-1.57 (2H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
(12) 3-[3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-1-基]-3-氧代丙腈的旋光化合物
[化学式 49]
Figure 831491DEST_PATH_IMAGE047
将4-(3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的旋光化合物(25 mg)与1-氰基乙酰基-3,5-二甲基吡唑(32 mg)和1,4-二
Figure 915116DEST_PATH_IMAGE010
烷(750μl)混合，混合物在100℃下搅拌3.5小时。混合物被冷却到室温。在其中添加水和饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离的水层用乙酸乙酯萃取五次，合并的有机层用水洗涤，并在减压下浓缩。所得残留物通过硅胶薄层色谱法(洗脱剂：氯仿/甲醇 = 9/1)纯化。所得残留物再次通过硅胶薄层色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇 = 93/7)纯化。所得固体(8.0 mg)用正己烷/乙酸乙酯溶液进行淤浆洗涤，得到标题化合物(6.7 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.70 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.6, 1.9 Hz), 5.03-4.96 (1H, m), 4.66-4.59 (1H, m), 4.11-4.06 (1H, m), 3.70 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.65 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.60-3.55 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.97-2.89 (1H, m), 2.46-2.41 (1H, m), 2.40-2.34 (1H, m), 2.00-1.94 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m), 1.64-1.51 (1H, m), 0.91 (3H, d, J = 7.1 Hz)。
[α]D = +202.79° (25℃, c = 1.04, 甲醇)。
[制备例 3]：化合物3的合成
[化学式 50]
Figure 463909DEST_PATH_IMAGE048
(1)   哌啶-1,3-二羧酸3-烯丙基酯1-叔丁基酯
[化学式 51]
Figure 676584DEST_PATH_IMAGE049
向1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶羧酸(50.0 g)在N,N-二甲基甲酰胺(500 ml)中形成的溶液中添加碳酸钾(60.3 g)和烯丙基溴(28.3 ml)，将该混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加水(600 ml)，并将混合物用乙酸乙酯(600 ml)萃取。有机层依次用水(600 ml)和饱和氯化钠水溶液(400 ml)洗涤。分离的水层再次用乙酸乙酯(300 ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。向所得残留物在正己烷/乙酸乙酯(4/1，400 ml)中形成的溶液中添加硅胶(70 g)，将混合物在室温下搅拌。将混合物进行过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(62.5 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.97-5.85 (1H, m), 5.36-5.20 (2H, m), 4.63-4.55 (2H, m), 4.34-4.01 (1H, m), 3.97-3.86 (1H, m), 3.16-2.88 (1H, m), 2.86-2.77 (1H, m), 2.53-2.43 (1H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.75-1.57 (2H, m), 1.52-1.39 (1H, m), 1.46 (9H, s)。
(2)   3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯
[化学式 52]
Figure 943617DEST_PATH_IMAGE050
向哌啶-1,3-二羧酸3-烯丙酯1-叔丁基酯(62.5 g)在四氢呋喃(625 ml)中形成的冷却到-72℃的溶液中添加六甲基二硅氮锂(1.6M 四氢呋喃溶液，160 ml)。将混合物在同一温度下搅拌30分钟，然后将反应混合物用12分钟升温至0℃，并再次冷却到-67℃。向该混合物中添加三甲基甲硅烷基氯(35.2 ml)。将反应混合物用1小时升温至2.5℃，在同一温度下另外搅拌2小时。向该混合物中依次添加甲醇(250 ml)和1M氢氧化钠水溶液(250 ml)，并将混合物用正己烷(940 ml)洗涤。分离的水层再次用正己烷(250 ml)洗涤。分离的水层通过1M盐酸水溶液来酸化，然后用乙酸乙酯(800 ml)萃取。有机层依次用水(800 ml)和饱和氯化钠水溶液(400 ml)洗涤，将分离的水层再次用乙酸乙酯萃取(500 ml)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物用正己烷/乙酸乙酯溶液(10/1，660 ml)进行淤浆洗涤，得到标题化合物(53.4 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s)。
(3)   3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 53]
Figure 142518DEST_PATH_IMAGE051
(3)-(1)    3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物与(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇的盐的晶种
将3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯(3.0 g)与乙酸异丙酯(30 ml)混合，将该混合物加热至80℃进行溶解。向该混合物中添加(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(1.01 g)，混合物在室温下搅拌21小时。将该淤浆混合物进行过滤，所得固体用乙酸异丙基酯(8 ml)洗涤，并在减压下干燥而得到标题化合物(1.5 g)。滤液在减压下浓缩并用于(4)-(1)。
(3)-(2)    3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物与(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇的盐
[化学式 54]
Figure 483500DEST_PATH_IMAGE052
向3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯(73.3 g)在乙酸异丙基酯(733 ml)中形成的加热到80℃的溶液中添加(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(24.7 g)。混合溶液被冷却到室温。然后，在其中添加在(3)-(1)所获得的晶种，将混合物搅拌一夜。将该淤浆混合物进行过滤，所得固体用乙酸异丙基酯(210 ml)洗涤，得到标题化合物(37.4 g)。通过HPLC分析条件1进行分析，表明具有较短保留时间的异构体是主要产物。
具有较短保留时间(保留时间6.01分钟)的异构体
具有较长保留时间(保留时间8.94分钟)的异构体。
(3)-(3)    3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物从(3)-(2)的滤液中回收
将(3)-(2)的滤液与洗涤溶液合并。在其中添加硫酸氢钾水溶液(22.2 g/365 ml)，将该混合物进行搅拌。分离的有机层依次用10%硫酸氢钾水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(49 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s)。
(4)   3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物与(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇的盐
[化学式 55]
Figure 742443DEST_PATH_IMAGE053
(4)-(1)    3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物与(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇的盐的晶种
向从(3)-(1)的滤液中获得的残留物(2.74 g)中添加乙酸乙酯(14 ml)和水(14 ml)，将该混合物冷却到0℃。然后，在其中添加硫酸氢钾(494 mg)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取。有机层依次用10%硫酸氢钾水溶液，水(两次)和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残留物(1.94 g)与乙酸异丙基酯(20 ml)混合，混合物被加热至80℃进行溶解。向该混合物中添加(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(925 mg)，将混合物在室温下搅拌19.5小时。将该淤浆混合物进行过滤，所得固体在减压下干燥，得到标题化合物(1.85 g)。
(4)-(2)    3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物与(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇的盐
将在(3)-(3)中获得的残留物(49 g)和乙酸异丙酯(490 ml)合并，将该混合物加热至80℃进行溶解。向该混合物中添加(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(23.7 g)，将该混合物冷却到室温。然后，在其中添加在(4)-(1)所获得的晶种，将混合物搅拌一夜。该淤浆混合物进行过滤，并用乙酸异丙基酯(150 ml)洗涤，得到标题化合物(52 g)。通过HPLC分析条件1进行分析，表明具有较长保留时间的异构体是主要产物。
具有较短保留时间(保留时间6.01分钟)的异构体
具有较长保留时间(保留时间8.94分钟)的异构体。
(5)   3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 56]
Figure 182258DEST_PATH_IMAGE054
向3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物与在(4)-(2)中获得的(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(52 g)的盐中添加乙酸乙酯(260 ml)和硫酸氢钾水溶液(20.2 g/260 ml)，将混合物进行搅拌。分离的有机层依次用10%硫酸氢钾水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离的水层再次用乙酸乙酯(130 ml)萃取，并且依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。合并的有机层在减压下浓缩，得到标题化合物(32.2 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s)。
(6)   3-烯丙基-3-苄基氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 57]
Figure 919270DEST_PATH_IMAGE055
向3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物(32.2 g)和三乙胺(33.2 ml)在甲苯(320 ml)中形成的加热到80℃的溶液中用50分钟滴加二苯基磷酰基叠氮化物(33.4 ml)。反应混合物在同一温度下搅拌2小时，并冷却到室温。向该混合物中添加苄醇(24.6 ml)和4-二甲基氨基吡啶(2.9 g)。将混合物在100℃搅拌21小时，并冷却到室温。然后，在其中添加乙醇(200 ml)和水(200 ml)，混合物用正己烷(200 ml)萃取。分离的有机层依次用饱和氯化铵水溶液(200 ml)和饱和氯化钠水溶液(150 ml)洗涤，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 1/0～6/1)纯化，得到标题化合物(39.4 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.39-7.27 (5H, m), 6.90-6.68 (1H, m), 5.75-5.63 (1H, m), 5.13-4.85 (4H, m), 4.07-3.94 (0.5H, m), 3.63-3.47 (1H, m), 3.39-3.12 (1H, m), 3.11-2.88 (1.5H, m), 2.79-2.54 (1H, m), 2.28-2.01 (1H, m), 1.79-1.66 (1H, m), 1.63-1.45 (3H, m), 1.36 (9H, s)。
(7)   3-苄基氧基羰基氨基-3-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 58]
Figure 380339DEST_PATH_IMAGE056
向3-烯丙基-3-苄基氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(39.4 g)在氯仿/甲醇(493 ml/493 ml)中形成的冷却到-78℃的溶液中通入臭氧气流1小时。 分批以少的量向反应混合物中添加硼氢化钠(19.9 g)，将该混合物用50分钟升温至4℃。向该混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(200 ml)和水(400 ml)，将混合物用氯仿(200 ml)萃取。分离的水层再次用氯仿(300 ml)萃取，合并的有机层在减压下浓缩。所得残留物用正己烷/乙酸乙酯(1/1，394 ml)溶液进行淤浆洗涤，得到固体(23.5 g)。将滤液在减压下浓缩，所得残留物用正己烷/乙酸乙酯(1/1)溶液再次进行淤浆洗涤，得到固体(2.4 g)。然后，将滤液在减压下浓缩，所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 1/1～0/1)纯化，得到固体(1.5 g)。将该固体合并，得到标题化合物(27.4 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.39-7.26 (5H, m), 6.90-6.62 (1H, m), 5.12-4.87 (2H, m), 4.36 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.00-2.96 (6H, m), 2.15-1.72 (2H, m), 1.72-1.46 (2H, m), 1.46-1.17 (2H, m), 1.36 (9H, s)。
(8)   3-氨基-3-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 59]
Figure 810183DEST_PATH_IMAGE057
向3-苄基氧基羰基氨基-3-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(27.2 g)在甲醇(544 ml)中形成的溶液中添加10%钯/碳(2.7 g)，混合物在常压下氢化5小时。 将混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(17.2 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 3.58-3.53 (2H, m), 3.43-2.85 (5H, m), 1.63-1.24 (6H, m), 1.39 (9H, s)。
(9)   1,6-二氮杂螺[3,5]-壬烷-1,6-二羧酸1-苄基酯6-叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 60]
Figure 973180DEST_PATH_IMAGE058
向3-氨基-3-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(6.46 g)，三苯基膦(12.5 g)和三乙胺(13.3 ml)在二氯甲烷(226 ml)中形成的冷却到0℃的溶液中添加四溴化碳(15.8 g)。反应混合物在室温下搅拌40分钟，并再次冷却到0℃。然后，在其中添加三乙胺(5.5 ml)和氯甲酸苄基酯(4.9 ml)，混合物在室温下搅拌3.5小时。向该混合物中添加水(200 ml)，将该混合物用氯仿(100 ml)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 5/1)纯化，得到标题化合物(5.35 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.07-4.98 (2H, m), 4.10-3.96 (1H, m), 3.91-3.69 (3H, m), 2.64-2.53 (1H, m), 2.13-1.83 (4H, m), 1.66-1.54 (1H, m), 1.43-1.27 (2H, m), 1.39 (9H, s)。
(10) 1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄基酯的旋光化合物
[化学式 61]
Figure 513883DEST_PATH_IMAGE059
向1,6-二氮杂螺[3,5]-壬烷-1,6-二羧酸1-苄基酯6-叔丁基酯的旋光化合物(5.35 g)在氯仿(134 ml)中形成的冷却到0℃的溶液中添加三氟乙酸(27 ml)，将混合物搅拌30分钟，升温至室温并另外搅拌30分钟。反应混合物被冷却到0℃，在其中添加4M氢氧化钠水溶液(91 ml)。水层用氯仿(100 ml，50 ml)萃取两次，合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇 = 20/1～4/1)纯化，得到标题化合物(2.37 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.41-7.28 (5H, m), 5.09-4.96 (2H, m), 3.83-3.76 (1H, m), 3.73-3.66 (1H, m), 2.94-2.69 (3H, m), 2.38-2.15 (2H, m), 2.12-1.77 (4H, m), 1.58-1.45 (1H, m), 1.38-1.26 (1H, m)。
(11) 6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄基酯的旋光化合物
[化学式 62]
将1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄基酯的旋光化合物(2.37 g)与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.4 g)，碳酸钾(3.8 g)和水(71 ml)混合，并加热到100℃搅拌3小时。混合物被冷却到室温。然后，在其中添加水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在减压下浓缩。所得残留物用正己烷/乙酸乙酯(1/1)溶液进行淤浆洗涤，得到标题化合物(2.55 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.72 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.41-7.28 (5H, m), 7.19 (1H, dd, J = 3.5, 2.6 Hz), 6.64-6.60 (1H, m), 5.13-5.02 (2H, m), 4.96-4.89 (1H, m), 4.64-4.56 (1H, m), 3.98-3.70 (2H, m), 3.46-3.28 (1H, m), 3.01-2.82 (1H, m), 2.31-2.22 (0.5H, m), 2.16-2.06 (0.5H, m), 2.03-1.90 (3H, m), 1.83-1.75 (1H, m), 1.61-1.47 (1H, m)。
(12) 4-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的旋光化合物
[化学式 63]
Figure 430203DEST_PATH_IMAGE061
向6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄基酯的旋光化合物(2.55 g)在甲醇/四氢呋喃(51 ml/51 ml)中形成的溶液中添加20%钯/碳(510 mg)，将混合物在4个大气压下氢化5小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。所得残留物用二异丙基醚(30 ml)进行淤浆洗涤，得到标题化合物(1.55 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.68 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.00-3.93 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.54-3.47 (1H, m), 3.42-3.16 (3H, m), 2.03-1.82 (3H, m), 1.72-1.62 (2H, m), 1.57-1.46 (1H, m)。
(13) 3-氧代-3-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-1-基]-丙腈的旋光化合物
[化学式 64]
Figure 159125DEST_PATH_IMAGE062
将4-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的旋光化合物(1.55 g)与1-氰基乙酰基-3,5-二甲基吡唑(1.56 g)，N,N-二异丙基乙胺(1.66 ml)和1,4-二
Figure 926355DEST_PATH_IMAGE010
烷(31 ml)混合，混合物被加热至100℃并搅拌2小时。混合物被冷却到室温。然后，在其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇 = 20/1～9/1)纯化，得到标题化合物(1.50 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.73 (1H, br s), 8.13 (1H, s), 7.22-7.18 (1H, m), 6.67-6.63 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.68-4.60 (1H, m), 4.11-4.03 (1H, m), 4.01-3.93 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.53 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.98-2.88 (1H, m), 2.40-2.30 (1H, m), 2.03-1.90 (3H, m), 1.83-1.75 (1H, m), 1.59-1.45 (1H, m)。
[α]D = +210.00° (25℃, c = 1.01, 甲醇)
[制备例 4]：化合物4的合成
[化学式 65]
Figure 424332DEST_PATH_IMAGE063
(1)   吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-(3,3-二氟烯丙基)酯
[化学式 66]
Figure 868083DEST_PATH_IMAGE064
向吡咯烷-1,3-二羧酸-1-叔丁基酯(3.40 g)在N,N-二甲基甲酰胺(34 ml)中形成的溶液中添加碳酸钾(4.37 g)和3-溴-3,3-二氟丙烯(1.93 ml)，将该混合物在60℃下搅拌6小时。 向反应混合物中添加水，将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 5/1)纯化，得到标题化合物(3.73 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.64-4.48 (3H, m), 3.67-3.42 (3H, m), 3.41-3.29 (1H, m), 3.10-2.98 (1H, m), 2.18-2.04 (2H, m), 1.46 (9H, s)。
(2)   3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁基酯
[化学式 67]
向吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-(3,3-二氟烯丙基)酯(3.73 g)在四氢呋喃(37 ml)中形成的冷却到-78℃的溶液中添加六甲基二硅氮锂(1.0M 四氢呋喃溶液，14 ml)。将反应混合物用4分钟升温至0℃，在同一温度下另外搅拌14分钟，然后再次冷却到-78℃。向该混合物中添加三甲基甲硅烷基氯(2.0 ml)。将反应混合物升温至室温，并在同一温度下另外搅拌3小时。混合物通过水和随后2M氢氧化钠水溶液的添加被碱化到pH 8-9，用正己烷/二乙醚(4/3)洗涤。向分离的有机层中添加正己烷，将混合物用2M氢氧化钠水溶液萃取。合并的水层用正己烷/二乙醚(4/3)洗涤7次，由10%柠檬酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层在减压下浓缩，所得残留物用正己烷/乙酸乙酯(5/1)溶液进行淤浆洗涤，得到标题化合物(2.00 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s)。
(3)   3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 68]
Figure 153757DEST_PATH_IMAGE066
将3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物(1.5 g)，(S)-(-)-1-(1-萘基)乙基胺(826μl)和乙酸异丙基酯(15 ml)合并，混合物在室温下搅拌21小时。将该淤浆混合物过滤以除去固体。滤液在减压下浓缩，所得残留物与乙酸乙酯(20 ml)和10%硫酸氢钾水溶液(20 ml)混合。混合物在0℃下搅拌1小时。分离的有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物(869 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s)。
(4)   3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物与(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺的盐
[化学式 69]
Figure 506241DEST_PATH_IMAGE067
将在(3)中获得的残留物(869 mg)与(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺(263μl)和乙酸异丙酯(13 ml)混合，然后混合物在室温下搅拌一夜。将该淤浆混合物进行过滤，所得固体用乙酸异丙酯(3 ml)洗涤，得到标题化合物(754 mg)。通过HPLC分析条件1进行分析，表明具有较长保留时间的异构体是主要产物。
具有较短保留时间(保留时间5.32分钟)的异构体
具有较长保留时间(保留时间7.01分钟)的异构体。
(5)   3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 70]
Figure 71958DEST_PATH_IMAGE068
将3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物与(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺(741 mg)的盐与乙酸乙酯(7.4 ml)和水(3.7 ml)混合，所得混合物通过硫酸氢钾(261 mg)的添加来酸化。 分离的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(457 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s)。
(6)   3-苄基氧基羰基氨基-3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 71]
Figure 509892DEST_PATH_IMAGE069
向3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物(10.6 g)和三乙胺(10.2 ml)在甲苯(106 ml)中形成的加热到100℃的溶液中滴加二苯基磷酰基叠氮化物(10.2 ml)。反应混合物在100℃下搅拌50分钟，然后在其中添加苄醇(5.6 ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.89 g)。混合物在100℃下搅拌16.5小时，然后冷却到室温。然后，在其中添加5%硫酸氢钾水溶液，将混合物用甲苯萃取。有机层依次用1M氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/氯仿/乙酸乙酯 = 5/4/1～4/4/1)纯化，得到标题化合物(15.5 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.40-7.30 (5.0H, m), 6.04-5.89 (1.0H, m), 5.76-5.68 (1.0H, m), 5.56-5.49 (1.0H, m), 5.07 (2.0H, s), 4.90-4.83 (1.0H, m), 3.85-3.79 (0.5H, m), 3.74-3.40 (3.5H, m), 2.90-2.76 (0.5H, m), 2.63-2.49 (0.5H, m), 2.27-2.18 (1.0H, m), 1.46 (9.0H, s)。
(7)   3-苄基氧基羰基氨基-3-(1,1-二氟-2-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 72]
Figure 930509DEST_PATH_IMAGE070
向3-苄基氧基羰基氨基-3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(15.5 g)在氯仿/甲醇(154 ml/154 ml)中形成的冷却到-78℃的溶液中通入臭氧气流30分钟。向反应混合物中分批以少的量添加硼氢化钠(4.14 g)，然后将混合物升温至0℃并且在同一温度下另外搅拌4小时。向该混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液，将混合物用氯仿萃取。分离的水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 3/1)纯化。将无法分离纯化的部分在减压下浓缩，所得残留物再次通过硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/氯仿/乙酸乙酯 = 5/4/1)纯化。纯化的部分被合并，在减压下浓缩而得到标题化合物(12.8 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.42-7.32 (5.0H, m), 5.15-5.07 (2.0H, m), 5.04-4.93 (1.0H, m), 4.02-3.49 (6.0H, m), 3.43-3.30 (1.0H, m), 2.67-2.57 (0.4H, m), 2.45-2.28 (1.6H, m), 1.46 (9.0H, s)。
(8)   3-苄基氧基羰基氨基-3-(1,1-二氟-2-甲烷磺酰氧基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 73]
Figure 340762DEST_PATH_IMAGE071
向3-苄基氧基羰基氨基-3-(1,1-二氟-2-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(471 mg)和三乙胺(328μl)在氯仿(4.7 ml)中形成的冷却到0℃的溶液中添加甲烷磺酰氯(118μl)，将混合物搅拌50分钟。向该混合物中添加5%硫酸氢钾水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1M氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(565 mg)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.41-7.33 (5H, m), 5.10 (2H, s), 4.94-4.86 (1H, m), 4.57-4.48 (2H, m), 3.92-3.84 (0.5H, m), 3.80-3.52 (2.5H, m), 3.47-3.33 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.83-2.74 (0.5H, m), 2.61-2.52 (0.5H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 1.47 (9H, s)。
(9)   3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1,6-二羧酸1-苄基酯6-叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 74]
Figure 188632DEST_PATH_IMAGE072
向3-苄基氧基羰基氨基-3-(1,1-二氟-2-甲烷磺酰氧基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(565 mg)在N,N-二甲基甲酰胺(17 ml)中形成的冷却到0℃的溶液中添加氢化钠(71 mg，具有40%矿物油)，将混合物在相同的温度下搅拌1小时。向反应混合物中添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(397 mg)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.41-7.31 (5H, m), 5.25-5.06 (2H, m), 4.27-4.17 (2H, m), 3.96-3.82 (1H, m), 3.79-3.49 (2H, m), 3.41-3.27 (1H, m), 2.65-2.41 (0.5H, m), 2.38-2.17 (1.5H, m), 1.50-1.44 (9H, m)。
(10) 3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-6-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 75]
Figure 238497DEST_PATH_IMAGE073
向3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1,6-二羧酸1-苄基酯6-叔丁基酯的旋光化合物(397 mg)在甲醇/四氢呋喃(3.2 ml/3.2 ml)中形成的溶液中添加10%钯/碳(79 mg)，将该混合物在室温下、在常压下氢化14小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。所得残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/丙酮 = 4/1－2/1)纯化。无法分离和纯化的部分在减压下浓缩，所得残留物再次通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/丙酮 = 2/1～1/1)纯化。将纯化的部分合并，在减压下浓缩，得到标题化合物(211 mg)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.96-3.74 (3H, m), 3.55-3.37 (2H, m), 3.35-3.25 (1H, m), 2.45-2.35 (1H, m), 2.00-1.88 (1H, m), 1.73-1.56 (1H, m), 1.46 (9H, s)。
(11) 3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷二盐酸盐
[化学式 76]
Figure 462805DEST_PATH_IMAGE074
向3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-6-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(211 mg)中添加4M 盐酸-1,4-二
Figure 478296DEST_PATH_IMAGE010
烷(2.1 ml)和2M盐酸-甲醇(2.1 ml)，将混合物在室温下搅拌45分钟。向反应混合物中添加乙酸乙酯，将混合物进行过滤，得到标题化合物(163 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 9.80-9.42 (2H, m), 4.58-3.83 (7H, m), 3.47-3.33 (2H, m), 2.82-2.72 (1H, m)。
(12) 4-(3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3,4]辛-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的旋光化合物
[化学式 77]
Figure 762647DEST_PATH_IMAGE075
将3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷二盐酸盐的旋光化合物(163 mg)与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(113 mg)，碳酸钾(509 mg)和水(2.8 ml)混合，将混合物在回流下搅拌16.5小时。混合物被冷却到室温。在其中添加水，将混合物进行过滤得到固体(126 mg)。滤液用乙酸乙酯/甲醇萃取4次，并用氯仿/甲醇萃取两次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物与固体合并，并通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇 = 92/8～85/15)纯化，得到标题化合物(170 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.63 (1H, br s), 8.10 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 3.6, 2.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.6, 2.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.92-3.65 (5H, m), 3.35-3.22 (1H, m), 2.47-2.39 (1H, m), 2.17-2.07 (1H, m)。
(13) 3-[3,3-二氟-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基]-3-氧代丙腈的旋光化合物
[化学式 78]
Figure 112857DEST_PATH_IMAGE076
将4-(3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3,4]辛-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的旋光化合物(170 mg)与1-氰基乙酰基-3,5-二甲基吡唑(209 mg)，N,N-二异丙基乙胺(117μl)和1,4-二
Figure 875277DEST_PATH_IMAGE010
烷(3.4 ml)混合，将混合物在100℃下搅拌75分钟。该混合物被冷却到室温。在其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。分离的水层再次用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯 = 2/1，随后氯仿/甲醇 = 92/8－3/1)纯化。将混合物在减压下浓缩，所得残留物用正庚烷/乙醇(3/1)的混合溶剂进行淤浆洗涤，得到标题化合物(177 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.68 (1H, br s), 8.11 (1H, s), 7.17-7.14 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 4.66-4.58 (2H, m), 4.24-4.13 (2H, m), 4.12-4.02 (1H, m), 3.89-3.78 (3H, m), 2.68-2.58 (1H, m), 2.56-2.45 (1H, m)。
[α]D = +46.67° (25℃, c = 0.54, 甲醇)
[制备例 5]：化合物5的合成
[化学式 79]
Figure 243810DEST_PATH_IMAGE077
(1)   哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-(3,3-二氟烯丙基)酯
[化学式 80]
向哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯(30.0 g)在N,N-二甲基甲酰胺(300 ml)中的溶液中添加碳酸钾(36.2 g)和3-溴-3,3-二氟丙烯(16 ml)，将该混合物在60℃下搅拌4.5小时。向反应混合物中添加水，混合物用正己烷/乙酸乙酯(1/1)溶液萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 10/1)纯化，得到标题化合物(33.5 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.62-4.46 (3H, m), 4.34-3.98 (1H, m), 3.95-3.80 (1H, m), 3.18-2.89 (1H, m), 2.87-2.77 (1H, m), 2.50-2.40 (1H, m), 2.08-1.98 (1H, m), 1.75-1.55 (2H, m), 1.52-1.41 (1H, m), 1.46 (9H, s)。
(2)   3-(1,1-二氟烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯
[化学式 81]
Figure 333306DEST_PATH_IMAGE079
向哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-(3,3-二氟烯丙基)酯(28.5 g)在四氢呋喃(285 ml)中形成的冷却到-78℃的溶液中添加六甲基二硅氮锂(1.1M 四氢呋喃溶液，110 ml)。将反应混合物用6分钟升温至-2℃，在同一温度下另外搅拌15分钟，然后再次冷却到-78℃。向该混合物中添加三甲基甲硅烷基氯(19 ml)。将反应混合物升温至室温，并且在同一温度下另外搅拌30分钟。混合物通过水(300 ml)、随后2M氢氧化钠水溶液(60 ml)的添加被碱化，并用正己烷(450 ml)洗涤。分离的有机层用2M氢氧化钠水溶液萃取3次。合并的水层通过10%柠檬酸水溶液被酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层在减压下浓缩，所得残留物用正己烷/乙酸乙酯(5/1)溶液进行淤浆洗涤，得到标题化合物(23.9 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s)。
(3)   3-(1,1-二氟烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 82]
将3-(1,1-二氟烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物(26.9 g)，(R)-(-)-2-氨基-2-苯基乙醇(6.6 g)和异丙醇(270 ml)进行混合，将混合物在室温下搅拌一夜。将该淤浆混合物过滤以除去固体。滤液在减压下浓缩，所得残留物与乙酸乙酯(97 ml)和25%硫酸氢钾水溶液(97 ml)混合，将混合物搅拌25分钟。分离的有机层依次用5%硫酸氢钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(16.2 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s)。
(4)   3-(1,1-二氟烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物与(S)-(+)-2-氨基-2-苯基乙醇的盐
[化学式 83]
将在(3)中获得的残留物(16.2 g)与(S)-(+)-2-氨基-2-苯基乙醇(6.6 g)和异丙醇(162 ml)混合，将混合物在室温下搅拌20小时。将淤浆混合物进行过滤，所得固体用异丙醇(80 ml)洗涤，得到固体(17.8 g)。将固体与异丙醇(305 ml)混合，并在105℃下搅拌20分钟，在室温下搅拌19小时。将淤浆混合物进行过滤，所得固体用异丙醇(90 ml)洗涤，得到标题化合物(16.0 g)。通过HPLC分析条件1进行分析，表明具有较长保留时间的异构体是主要产物。
具有较短保留时间(保留时间5.41分钟)的异构体
具有较长保留时间(保留时间12.47分钟)的异构体。
(5)   3-(1,1-二氟烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 84]
Figure 224028DEST_PATH_IMAGE082
向3-(1,1-二氟烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物与(S)-(+)-2-氨基-2-苯基乙醇(17.8 g)的盐中添加乙酸乙酯(89 ml)和25%硫酸氢钾水溶液(89 ml)，将混合物搅拌15分钟。分离的有机层依次用5%硫酸氢钾水溶液(89 ml)和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(12.3 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s)。
(6)   3-苄基氧基羰基氨基-3-(1,1-二氟烯丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 85]
向3-(1,1-二氟烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯的旋光化合物(12.3 g)和三乙胺(11.2 ml)在甲苯(123 ml)中形成的加热到100℃的溶液中滴加二苯基磷酰基叠氮化物(11.2 ml)。将反应混合物在100℃下搅拌25分钟，然后在其中添加苄醇(6.2 ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.98 g)。将混合物在100℃下搅拌一夜，然后冷却到室温，并在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯= 9/1～85/15)纯化，得到标题化合物(15.1 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.38-7.28 (5H, m), 6.07-5.92 (1H, m), 5.71-5.62 (1H, m), 5.53-5.48 (1H, m), 5.36 (0.5H, br s), 5.09-4.97 (2H, m), 4.89 (0.5H, br s), 4.28-3.98 (2H, m), 3.16-2.61 (3H, m), 1.64-1.52 (3H, m), 1.49-1.36 (9H, m)。
(7)   3-苄基氧基羰基氨基-3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 86]
Figure 715369DEST_PATH_IMAGE084
向3-苄基氧基羰基氨基-3-(1,1-二氟烯丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(15.1g)在氯仿/甲醇(150 ml/150 ml)中形成的冷却到-78℃的溶液中通入臭氧气流30分钟。向反应混合物中分批以少的量添加硼氢化钠(4.2g)，然后将混合物升温至0℃，并且在同一温度下另外搅拌50分钟。向该混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液，将该混合物用氯仿萃取。分离的水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 3/1～2/1)纯化，得到标题化合物(13.6 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.38-7.29 (5H, m), 5.78 (1H, br s), 5.15-4.99 (2H, m), 4.42-3.97 (2H, m), 3.95-3.75 (2H, m), 3.55-3.44 (1H, m), 3.15-2.60 (3H, m), 1.79-1.67 (1H, m), 1.55-1.50 (1H, m), 1.42 (9H, s)。
(8)   3-苄基氧基羰基氨基-3-(1,1-二氟-2-甲烷磺酰基氧基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式87]
Figure 855232DEST_PATH_IMAGE085
向3-苄基氧基羰基氨基-3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(13.6 g)和三乙胺(11.4 ml)在氯仿(136 ml)中形成的冷却到0℃的溶液中添加甲烷磺酰氯(7.8 ml)，将混合物搅拌50分钟。向该混合物中添加5%硫酸氢钾水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离的有机层依次用4M氢氧化钠水溶液洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(17.1g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.65 (1H, br s), 5.15-4.97 (2H, m), 4.65-4.51 (2H, m), 4.39-3.98 (2H, m), 3.15-2.62 (3H, m), 3.07 (3H, s), 1.70-1.53 (3H, m), 1.43 (9H, s)。
(9)   3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1,6-二羧酸1-苄基酯6-叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 88]
Figure 793232DEST_PATH_IMAGE086
向氢化钠(1.7 g，有40%矿物油)在N,N-二甲基甲酰胺(428 ml)中形成的冷却到0℃的悬浮液中添加3-苄基氧基羰基氨基-3-(1,1-二氟-2-甲烷磺酰基氧基乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(17.1 g)在N,N-二甲基甲酰胺(86 ml)中形成的溶液，将混合物在相同的温度下搅拌15分钟。向反应混合物中添加水，将混合物用乙酸乙酯萃取。分离的有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 5/1)纯化，得到标题化合物(12.6 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.41-7.30 (5H, m), 5.21-5.02 (2H, m), 4.56-4.31 (1H, m), 4.25-4.14 (2H, m), 4.13-3.89 (1H, m), 3.41-2.98 (1H, m), 2.80-2.41 (1H, m), 2.33-2.12 (1H, m), 2.03-1.87 (1H, m), 1.80-1.67 (1H, m), 1.65-1.52 (2H, m), 1.45 (9H, s)。
(10) 3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄基酯一盐酸盐的旋光化合物
[化学式 89]
Figure 402068DEST_PATH_IMAGE087
向3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1,6-二羧酸1-苄基酯6-叔丁基酯的旋光化合物(12.6 g)中添加4M 盐酸-1,4-二
Figure 575561DEST_PATH_IMAGE010
烷(126 ml)，将该混合物在室温下搅拌30分钟。混合物在减压下浓缩，并在其中添加甲苯。混合物再次在减压下浓缩，得到标题化合物(11.2 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 11.56 (1H, br s), 8.65 (1H, br s), 7.43-7.32 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.43-4.20 (2H, m), 3.82-3.72 (1H, m), 3.54-3.35 (2H, m), 3.28-3.14 (1H, m), 2.34-1.91 (4H, m)。
(11) 3,3-二氟-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄基酯的旋光化合物
[化学式 90]
Figure 274657DEST_PATH_IMAGE088
将3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄基酯一盐酸盐的旋光化合物(11.2 g)与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4.2 g)，碳酸钾(18.7 g)和水(104 ml)混合，将混合物在回流下搅拌16.5小时。混合物被冷却到室温，在其中添加乙酸乙酯和水。将混合物进行过滤，将该滤液分离，所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/丙酮 = 3/1)纯化。所得残留物再次用硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/丙酮= 2/1)纯化，得到标题化合物(12.0 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.22 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 7.42-7.31 (5H, m), 7.10 (1H, dd, J = 3.3, 2.2 Hz), 6.56-6.51 (1H, m), 5.25-5.06 (3H, m), 4.77-4.62 (1H, m), 4.34-4.18 (2H, m), 3.75-3.43 (1H, m), 3.14-2.94 (1H, m), 2.52-2.38 (0.5H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.23-2.11 (0.5H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.90-1.77 (1H, m)。
(12) 4-(3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的旋光化合物
[化学式 91]
Figure 242613DEST_PATH_IMAGE089
向3,3-二氟-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄基酯的旋光化合物(12.0 g)在甲醇/四氢呋喃(120 ml/120 ml)中形成的溶液中添加10%钯/碳(2.4 g)，将混合物在室温下在4个大气压下氢化21小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。所得残留物用正己烷/乙酸乙酯(2/1)的混合溶剂进行淤浆洗涤，得到标题化合物(6.6 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.04 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.20-4.13 (1H, m), 4.08-3.97 (1H, m), 3.92-3.81 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.64-3.55 (1H, m), 2.08-1.78 (5H, m)。
(13) 3-[3,3-二氟-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-1-基]-3-氧代丙腈的旋光化合物
[化学式 92]
Figure 276429DEST_PATH_IMAGE090
将4-(3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的旋光化合物(6.6 g)与1-氰基乙酰基-3,5-二甲基吡唑(7.7 g)，N,N-二异丙基乙胺(4.3 ml)和1,4-二
Figure 722453DEST_PATH_IMAGE010
烷(132 ml)混合，将混合物在100℃下搅拌2小时。混合物被冷却到室温。然后，在其中添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。分离的水层进一步用乙酸乙酯萃取5次。合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/丙酮 = 3/2～2/3)纯化。向所得残留物中添加正庚烷，将混合物在减压下浓缩。向所得残留物中添加二乙醚，将混合物进行淤浆洗涤，并过滤，得到固体(7.5 g)。滤液在减压下浓缩。向所得残留物中添加二乙醚，将混合物进行淤浆洗涤，得到固体(0.2 g)。合并的固体通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇 = 97/3～9/1)纯化。向所得固体中添加乙醇，将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(7.1 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.74 (1H, br s), 8.15 (1H, s), 7.22-7.19 (1H, m), 6.65-6.62 (1H, m), 5.13-5.07 (1H, m), 4.69-4.46 (3H, m), 3.83 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.77 (1H, d, J = 19.2 Hz), 3.61-3.55 (1H, m), 2.99-2.91 (1H, m), 2.39-2.29 (1H, m), 2.26-2.19 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.63-1.48 (1H, m)。
[α]D = +139.52° (25℃, c = 1.04, 甲醇)。
[制备例 6]：化合物6的合成
[化学式 93]
(1)   2-苄基氨基丙-1-醇的旋光化合物
[化学式 94]
Figure 913449DEST_PATH_IMAGE092
向(S)-(+)-2-氨基丙烷-1-醇(50.0 g)和苯甲醛(74 ml)在乙醇(500 ml)中形成的溶液中添加5%钯/碳(5.0 g)，将该混合物在室温下、在常压下氢化8小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(111.2 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.34-7.27 (4H, m), 7.23-7.18 (1H, m), 4.53-4.47 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.29-3.24 (2H, m), 2.65-2.55 (1H, m), 1.99 (1H, br s), 0.93 (3H, d, J = 6.4 Hz)。
(2)   [苄基-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]乙酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 95]
Figure 385625DEST_PATH_IMAGE093
向2-苄基氨基丙-1-醇的旋光化合物(111.2 g)，碳酸钾(111.6 g)和N,N-二甲基甲酰胺(556 ml)的冷却到0℃的混合物中用20分钟滴加溴乙酸叔丁基酯(109 ml)，将该混合物在室温下搅拌19.5小时。混合物通过2M盐酸水溶液和6M盐酸水溶液的添加被酸化至pH 2，用甲苯(1000 ml)洗涤。分离的有机层用0.1M盐酸水溶液(300 ml)萃取。将合并的水层通过4M氢氧化钠水溶液调节到pH 10，并用乙酸乙酯(700 ml)萃取。有机层依次用水(900 ml)和饱和氯化钠水溶液(500 ml)洗涤。分离的水层再次用乙酸乙酯(400 ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(160.0 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.37-7.26 (4H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 3.76 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.45-3.39 (1H, m), 3.29-3.20 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.13 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.84-2.74 (1H, m), 1.37 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
(3)   [苄基-(2-氯丙基)氨基]乙酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 96]
Figure 635341DEST_PATH_IMAGE094
(3)-(1)    [苄基-(2-氯-1-甲基乙基)氨基]乙酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 97]
向[苄基-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]乙酸叔丁基酯的旋光化合物(160.0 g)在氯仿(640 ml)中形成的冷却到0℃的溶液中滴加亚硫酰氯(50.0 ml)，将该混合物在60℃下搅拌2小时。反应混合物被冷却到0℃。然后，在其中添加饱和碳酸氢钠水溶液(1000 ml)和氯仿(100 ml)，将混合物进行搅拌。分离的有机层用饱和氯化钠水溶液(500 ml)洗涤，将水层再次用氯仿(450 ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(172.9g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.40-7.22 (5H, m), 4.05-3.97 (0.4H, m), 3.93-3.81 (2H, m), 3.70-3.65 (0.6H, m), 3.44-3.38 (0.6H, m), 3.29 (0.8H, s), 3.27 (1.2H, d, J = 2.4 Hz), 3.24-3.15 (0.6H, m), 3.05-2.99 (0.4H, m), 2.94-2.88 (0.4H, m), 1.50 (1.2H, d, J = 6.4 Hz), 1.48 (3.6H, s), 1.45 (5.4H, s), 1.23 (1.8H, d, J = 6.8 Hz)。
(3)-(2)    [苄基-(2-氯丙基)氨基]乙酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 98]
Figure 868056DEST_PATH_IMAGE096
将[苄基-(2-氯-1-甲基乙基)氨基]乙酸叔丁基酯的旋光化合物(172.9 g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(520 ml)中，并在80℃下搅拌140分钟。 反应混合物被冷却到0℃。然后，在其中添加水(1200 ml)，将混合物用正己烷/乙酸乙酯(2/1，1000 ml)萃取。有机层依次用水(700 ml)和饱和氯化钠水溶液(400 ml)洗涤，分离的水层再次用正己烷/乙酸乙酯(2/1，600 ml)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯= 50/1～40/1)纯化，得到标题化合物(127.0 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.37-7.29 (4H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 4.05-3.97 (1H, m), 3.91 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.86 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.29 (2H, s), 3.03 (1H, dd, J = 13.9, 6.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 13.9, 6.8 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.48 (9H, s)。
(4)   1-苄基-3-甲基氮杂环丁烷-2-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 99]
Figure 938781DEST_PATH_IMAGE097
向[苄基-(2-氯丙基)-氨基]乙酸叔丁基酯的旋光化合物(60.0 g)和六甲基磷酰胺(36.0 ml)在四氢呋喃(360 ml)中形成的冷却到-72℃的溶液中用18分钟滴加六甲基二硅氮锂(1.0M四氢呋喃溶液，242 ml)，将混合物用80分钟升温至0℃。向反应混合物中依次添加饱和氯化铵水溶液(300 ml)和水(400 ml)，将混合物用乙酸乙酯(500 ml)萃取。有机层依次用水(700 ml)和饱和氯化钠水溶液(500 ml)洗涤，将分离的水层再次用乙酸乙酯萃取(300 ml)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 50/1～4/1)纯化，得到标题化合物(50.9 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.34-7.21 (5H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.70-3.67 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.05-3.01 (1H, m), 2.99-2.95 (1H, m), 2.70-2.59 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.1 Hz)。
(5)   3-甲基氮杂环丁烷-1,2-二羧酸二叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 100]
Figure 975876DEST_PATH_IMAGE098
向1-苄基-3-甲基氮杂环丁烷-2-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(43.5 g)和重碳酸二叔丁基酯(38.2 g)在四氢呋喃/甲醇(130 ml/130 ml)中的溶液中添加20%氢氧化钯/碳(3.5 g)，将混合物在4个大气压下氢化2小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(48.0 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 4.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.99-3.77 (1H, m), 3.45-3.37 (1H, m), 3.00-2.88 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.30 (9H, m), 1.02 (3H, d, J = 7.2 Hz)。
(6)   3-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-氮杂环丁烷-1,2-二羧酸二叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 101]
Figure 815656DEST_PATH_IMAGE099
向3-甲基氮杂环丁烷-1,2-二羧酸二叔丁基酯的旋光化合物(48.0 g)和1-溴-3-甲基-2-丁烯(25.4 ml)在四氢呋喃(380 ml)中形成的冷却到-69℃的溶液中添加六甲基二硅氮锂(1.0M四氢呋喃溶液，200 ml)。将反应混合物用40分钟升温至-20℃，在同一温度下另外搅拌20分钟。向反应混合物中依次添加饱和氯化铵水溶液(200 ml)和水(300 ml)，将混合物用正己烷/乙酸乙酯(1/1，500 ml)萃取。分离的有机层依次用水(200 ml)和饱和氯化钠水溶液(200 ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 15/1～8/1)纯化，得到标题化合物(44.5 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.29-5.21 (1H, m), 3.77-3.72 (1H, m), 3.49-3.44 (1H, m), 2.73-2.52 (3H, m), 1.76-1.74 (3H, m), 1.66-1.65 (3H, m), 1.51 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
(7)   3-甲基-2-(2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1,2-二羧酸二叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 102]
Figure 296316DEST_PATH_IMAGE100
向3-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-氮杂环丁烷-1,2-二羧酸二叔丁基酯的旋光化合物(44.5 g)在氯仿/甲醇(310 ml/310 ml)中形成的冷却到-70℃的溶液中通入臭氧气流1小时。分批以少的量向反应混合物中添加三苯基膦(44.7 g)在氯仿(45 ml)中形成的溶液，将混合物升温至室温。向该混合物中添加饱和硫代硫酸钠水溶液(200 ml)和水(300 ml)，将混合物用氯仿(500 ml)萃取。分离的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(95.0 g)，其无需进一步纯化就可用于下一步骤。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 9.65 (1H, t, J = 2.6 Hz), 3.79-3.74 (1H, m), 3.45-3.40 (1H, m), 2.99-2.80 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.34 (9H, s), 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz)。
(8)   2-(2-苄基氨基乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-1,2-二羧酸二叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 103]
Figure 729702DEST_PATH_IMAGE101
在室温下向由(7)中获得的残留物(95.0 g)在四氢呋喃(300 ml)中形成的溶液中添加苄基胺(34 ml)，将混合物搅拌2小时。混合物被冷却到0℃。然后，在其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(83.3 g)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加水(300 ml)，将混合物用正己烷/乙酸乙酯(1/3，600 ml)萃取。分离的有机层用水(300 ml)和饱和氯化钠水溶液(200 ml)洗涤，然后用5%柠檬酸水溶液(300 ml，200 ml)萃取两次，并用10%柠檬酸水溶液(250 ml x 3)萃取3次。合并的水层通过4M氢氧化钠水溶液被碱化至pH 10，用氯仿(300ml)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(200 ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(46.9 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.34-7.26 (4H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 3.74-3.65 (2H, m), 3.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.28 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.76-2.66 (2H, m), 2.57-2.45 (1H, m), 2.15 (1H, br s), 2.05-1.89 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.27 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 7.1 Hz)。
(9)   2-(2-苄基氨基乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-二羧酸二盐酸盐的旋光化合物
[化学式 104]
Figure 586800DEST_PATH_IMAGE102
将2-(2-苄基氨基乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-1,2-二羧酸二叔丁基酯的旋光化合物(46.5 g)与4M盐酸-1,4-二
Figure 766239DEST_PATH_IMAGE010
烷(230 ml)和水(4.1 ml)混合，将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，与甲苯一起共沸，然后用正己烷/乙酸乙酯(1/1，440 ml)进行淤浆洗涤，得到标题化合物(30.1 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 10.24 (1H, br s), 9.64 (2H, br s), 8.90 (1H, br s), 7.58-7.53 (2H, m), 7.47-7.41 (3H, m), 4.21-4.10 (2H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.46-3.37 (1H, m), 3.20-3.10 (1H, m), 2.99-2.85 (2H, m), 2.69-2.54 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.2 Hz)。
(10) 6-苄基-3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-酮的旋光化合物
[化学式 105]
Figure 417801DEST_PATH_IMAGE103
在室温下向2-(2-苄基氨基乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-二羧酸二盐酸盐的旋光化合物(29.1 g)和N,N-二异丙基乙胺(65 ml)在氯仿(290 ml)中的溶液添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure 604062DEST_PATH_IMAGE104
六氟磷酸盐(41.3 g)，将混合物搅拌4小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(200 ml)和水(100 ml)，将混合物用氯仿(200 ml)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇 = 20/1～10/1)纯化，得到标题化合物(21.3 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.38-7.31 (2H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 4.52 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.29 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.35-3.27 (2H, m), 3.22-3.17 (1H, m), 3.05 (2H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 2.77-2.66 (1H, m), 2.16-2.10 (1H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 0.94 (3H, d, J = 7.1 Hz)。
(11) 6-苄基-3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 106]
Figure 999272DEST_PATH_IMAGE105
向氢化锂铝(6.8 g)在四氢呋喃(300 ml)中的悬浮液中在冰冷却下缓慢地滴加浓硫酸(4.8 ml)，将混合物搅拌30分钟。向该混合物中滴加6-苄基-3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-酮(21.3 g)在四氢呋喃(100 ml)中形成的溶液，将混合物在相同的温度下另外搅拌45分钟。向反应混合物中依次添加水(7.0 ml)，4M氢氧化钠水溶液(7.0 ml)和水(14.0 ml)，将混合物直接搅拌30分钟。向该混合物中添加无水硫酸镁和乙酸乙酯(100 ml)，将混合物进行搅拌，然后经由硅藻土过滤。在室温下向该滤液中添加重碳酸二叔丁基酯(23.4 g)，将混合物搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，直到减少一半为止，用饱和氯化铵水溶液(200 ml x 2)洗涤两次。向分离的有机层中添加正己烷(200 ml)，混合物用10%柠檬酸水溶液萃取5次。分离的水层通过4M氢氧化钠水溶液来碱化，并用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(200 ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇 = 40/1～20/1)纯化，得到标题化合物(15.6 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.34-7.27 (4H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 3.84-3.69 (1H, m), 3.62-3.47 (2H, m), 3.19-3.05 (1H, m), 3.02-2.92 (1H, m), 2.76-2.69 (1H, m), 2.47-2.24 (4H, m), 1.95-1.77 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz)。
(12) 3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 107]
Figure 735015DEST_PATH_IMAGE106
向6-苄基-3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(10.0 g)在四氢呋喃/甲醇(50 ml/50 ml)中的溶液中添加20%氢氧化钯/碳(2.0 g)，将混合物在4个大气压下氢化24小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(7.3 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 3.88-3.71 (1H, m), 3.44-3.06 (2H, m), 3.02-2.64 (4H, m), 2.55-2.38 (1H, m), 2.31-2.15 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz)。
(13) 3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 108]
Figure 446226DEST_PATH_IMAGE107
将3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(6.9 g)与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4.3 g)，碳酸钾(7.7 g)和水(65 ml)混合，并在回流下搅拌4小时。混合物被冷却到室温，在其中添加水(60 ml)。混合物用氯仿/甲醇(10/1，120 ml)萃取。有机层依次用水，饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。向该混合物中添加硅胶(4 g)，将混合物搅拌10分钟，经由硅藻土过滤，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯 = 1/1，随后氯仿/甲醇 = 50/1～20/1)纯化，得到标题化合物(10.0 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.59 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.12-7.09 (1H, m), 6.64-6.59 (1H, m), 4.09-3.66 (5H, m), 3.39-3.21 (1H, m), 2.64-2.44 (2H, m), 2.27-2.06 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.21 (6H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.5 Hz)。
(14) 4-(3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐的旋光化合物
[化学式 109]
将3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物(9.5 g)与4M盐酸-1,4-二
Figure 194050DEST_PATH_IMAGE010
烷(50 ml)、氯仿(50 ml)和甲醇(100 ml)混合，将混合物在60℃下搅拌30分钟。混合物在减压下浓缩，并与甲苯一起共沸，得到标题化合物(9.3 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 12.91 (1H, br s), 9.97-9.64 (2H, m), 8.45-8.35 (1H, m), 7.58-7.47 (1H, m), 7.04-6.92 (1H, m), 4.99-4.65 (1H, m), 4.32-3.21 (7H, m), 3.04-2.90 (1H, m), 2.46-2.31 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.0 Hz)。
(15) 3-[3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基]-3-氧代丙腈的旋光化合物
[化学式 110]
Figure 925246DEST_PATH_IMAGE109
将4-(3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐的旋光化合物(8.8 g)与1-氰基乙酰基-3,5-二甲基吡唑(6.8 g)，N,N-二异丙基乙胺(20 ml)和1,4-二
Figure 994309DEST_PATH_IMAGE010
烷(100 ml)混合，将混合物在100℃下搅拌1小时。混合物被冷却到室温，在其中添加饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用氯仿/甲醇(10/1)萃取。分离的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇 = 30/1－9/1)纯化，并在减压下浓缩。所得残留物用正庚烷/乙醇(2/1，90 ml)进行淤浆洗涤，得到固体(7.3 g)。将该固体再次用正庚烷/乙醇(5/1，90 ml)进行淤浆洗涤，得到标题化合物的晶体1(6.1 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.60 (1H, br s), 8.08 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 3.4, 1.9 Hz), 4.18-4.14 (1H, m), 4.09-3.93 (3H, m), 3.84-3.73 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.66 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 8.2, 6.0 Hz), 2.70-2.58 (2H, m), 2.24-2.12 (1H, m), 1.12 (3H, d, J = 7.1 Hz)。
[α]D = +47.09° (25℃, c = 0.55, 甲醇)
向所得晶体1 (2.6 g)中添加1-丁醇(39 ml)，将该混合物在100℃下加热并搅拌。在固体完全溶解之后，将溶液以10℃/30分钟的速率冷却至室温，在室温下进一步搅拌一夜。将产生的晶体进行过滤，用1-丁醇(6.2 ml)洗涤，并在减压下干燥，得到标题化合物的晶体2(2.1 g)。
[制备例 7]：化合物7的合成
[化学式 111]
Figure 250103DEST_PATH_IMAGE110
(1)   3-三氯甲基四氢吡咯并[1,2-c]
Figure 252694DEST_PATH_IMAGE010
唑-1-酮的旋光化合物
[化学式 112]
Figure 697451DEST_PATH_IMAGE111
在室温下向D-脯氨酸(100.0 g)在乙腈(400 ml)中形成的溶液中滴加三氯乙醛(169 ml)，将混合物搅拌18小时。将混合物进行过滤，滤液在减压下浓缩。向所得残留物中添加水，将混合物用氯仿萃取。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残留物用正己烷/乙酸乙酯(20/1，900 ml)进行淤浆洗涤，得到标题化合物(159.7 g)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 5.83 (1H, s), 4.10 (1H, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 3.34-3.27 (1H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.19-2.07 (1H, m), 1.98-1.90 (1H, m), 1.83-1.73 (1H, m), 1.67-1.55 (1H, m)。
(2)   7a-烯丙基-3-三氯甲基四氢吡咯并[1,2-c]
Figure 671835DEST_PATH_IMAGE010
唑-1-酮的旋光化合物
[化学式 113]
Figure 680505DEST_PATH_IMAGE112
在冰冷却下用20分钟向二异丙基胺(60 ml)在四氢呋喃(160 ml)中形成的溶液中滴加正丁基锂(2.64M己烷溶液，161 ml)，将该混合物直接搅拌40分钟。用30分钟向冷却到-68℃的混合物中滴加3-三氯甲基四氢吡咯并[1,2-c]
Figure 142579DEST_PATH_IMAGE010
唑-1-酮(80.0 g)在四氢呋喃(640 ml)中形成的溶液，将混合物直接搅拌20分钟。向该混合物中添加烯丙基溴(57 ml)，将混合物直接搅拌1小时。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液(1000 ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(800 ml)。分离的有机层用水(800 ml)和饱和氯化钠水溶液(500 ml)洗涤。分离的水层用乙酸乙酯(400 ml，500 ml)萃取两次。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物(86.1 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.96-5.84 (1H, m), 5.22-5.21 (1H, m), 5.20-5.16 (1H, m), 5.00-4.98 (1H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 2.67-2.53 (2H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 2.08-1.98 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.72-1.61 (1H, m)。
(3)   2-烯丙基吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯的旋光化合物
[化学式 114]
Figure 409219DEST_PATH_IMAGE113
向7a-烯丙基-3-三氯甲基四氢吡咯并[1,2-c]
Figure 931336DEST_PATH_IMAGE010
唑-1-酮(86.1 g)在甲醇(430 ml)中形成的冷却到0℃的溶液中滴加浓硫酸(43 ml)，然后将混合物在回流下搅拌13.5小时。混合物被冷却到室温，并在减压下浓缩。然后，向所得残留物中添加乙酸乙酯(500 ml)，将混合物用水(500 ml)萃取。分离的有机层再次用水(300 ml)萃取。合并的水层通过4M氢氧化钠水溶液被中和至pH 7.5。向该混合物中添加碳酸氢钠(55 g)，随后在室温下添加由重碳酸二叔丁基酯(85.7 g)在四氢呋喃(430 ml)中形成的溶液，将混合物搅拌一夜。向该混合物中添加乙酸乙酯(800 ml)，将混合物进行萃取。分离的有机层依次用水(1000 ml)和饱和氯化钠水溶液(500 ml)洗涤。分离的水层再次用乙酸乙酯(400 ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 30/1～10/1)纯化，得到标题化合物(61.2 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.82-5.70 (1.0H, m), 5.16-5.14 (1.0H, m), 5.13-5.09 (1.0H, m), 3.73-3.66 (0.7H, m), 3.72 (3.0H, s), 3.63-3.56 (0.3H, m), 3.42-3.31 (1.0H, m), 3.14-3.07 (0.3H, m), 2.96-2.89 (0.7H, m), 2.65-2.57 (1.0H, m), 2.17-1.98 (2.0H, m), 1.94-1.75 (2.0H, m), 1.46 (3.0H, s), 1.43 (6.0H, s)。
(4)   2-(3-羟丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯的旋光化合物
[化学式 115]
Figure 161722DEST_PATH_IMAGE114
用30分钟向2-烯丙基吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯(25.0 g)在四氢呋喃(125 ml)中形成的冷却到0℃的溶液中滴加硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M四氢呋喃溶液，105 ml)，将混合物在相同的温度下搅拌2.5小时。向反应混合物中滴加另外的硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M四氢呋喃溶液，11 ml)，混合物在相同的温度下搅拌50分钟。用30分钟向反应混合物中滴加水(180 ml)，分批以少的量添加过硼酸钠一水合物(12.0 g)。将混合物升温至室温并搅拌一夜，然后在其中添加水(500 ml)。将混合物用乙酸乙酯(600 ml)萃取。分离的有机层用20%硫代硫酸钠水溶液(600 ml)和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离的水层用乙酸乙酯(300 ml，200 ml)萃取两次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 2/1～1/1)纯化，得到标题化合物(17.4 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.77-3.59 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.47-3.36 (1H, m), 2.37-1.76 (7H, m), 1.68-1.50 (3H, m), 1.45 (4H, s), 1.41 (5H, s)。
(5)   2-(3-氧代丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯的旋光化合物
[化学式 116]
Figure 988340DEST_PATH_IMAGE115
向2-(3-羟丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯(17.4 g)和碳酸氢钠(12.7 g)在氯仿(175 ml)中形成的冷却到0℃的悬浮液中添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(28.3 g)。反应混合物升温至室温，并且搅拌1.5小时。向反应混合物中添加另外的戴斯-马丁氧化剂(1.0 g)，将混合物搅拌50分钟。向冷却到0℃的反应混合物中添加另外的戴斯-马丁氧化剂(15 g)，将混合物搅拌2小时。向该混合物中添加20%硫代硫酸钠(250 ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(250 ml)，将该混合物在室温下搅拌20分钟。混合物用氯仿(200 ml x 2)萃取两次，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 4/1～3/2)纯化，得到标题化合物(5.68 g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.78-9.76 (0.5H, m), 9.70-9.68 (0.5H, m), 3.76-3.69 (3.5H, m), 3.61-3.52 (0.5H, m), 3.44-3.32 (1.0H, m), 2.68-2.40 (3.0H, m), 2.29-2.06 (2.0H, m), 2.03-1.76 (3.0H, m), 1.44 (4.0H, s), 1.41 (5.0H, s)。
(6)   2-(3-苄基氨基丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯的旋光化合物
[化学式 117]
在室温下向2-(3-氧代丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯(5.68 g)在四氢呋喃(57 ml)中的溶液中添加苄基胺(6.53 ml)，将该混合物搅拌1小时。混合物被冷却到0℃，并且在其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.07 g)。将混合物在室温下搅拌12.5小时。向反应混合物中添加水(12 ml)和饱和氯化铵水溶液(200 ml)，将混合物用正己烷/乙酸乙酯(1/2，210 ml x 2，120 ml x 2)萃取4次。向合并的有机层中添加正己烷(150 ml)，将混合物用10%硫酸氢钾水溶液(180 ml x 3)萃取3次。合并的水层通过4M氢氧化钠水溶液被中和到pH 7-8，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液(100 ml)。混合物用乙酸乙酯(200 ml)萃取。分离的水层用乙酸乙酯(200ml x 2)萃取两次，合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(200 ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(7.69g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.27-7.35 (5H,m), 3.80 (2H, s), 3.65-3.75 (0.7H, m), 3.69 (3H, s), 3.55-3.65 (0.5H, m), 3.31-3.45 (1H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 2.25-2.35 (0.2H, m), 2.10-2.21 (0.5H, m), 2.04 (1.0H, s), 1.97-2.11 (2.4H, m), 1.74-1.93 (3.0H, m), 1.45-1.65 (1.7H, m), 1.44 (3.5H, s), 1.38 (5.5H, s)。
(7)   2-(3-苄基氨基丙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的旋光化合物
[化学式 118]
Figure 553237DEST_PATH_IMAGE117
向2-(3-苄基氨基丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯(7.69 g)在氯仿(38 ml)中形成的冷却到0℃的溶液中添加4M盐酸-乙酸乙酯(18 ml)，将混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中另外添加4M盐酸-乙酸乙酯(20 ml)，混合物在室温下搅拌50分钟。反应混合物在减压下浓缩，然后在其中添加饱和碳酸氢钠水溶液(150 ml)。混合物用氯仿(100 ml x 2，75 ml x 2)萃取4次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(7.49g)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.35-7.22 (5H, m), 3.77 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.02-2.92 (2H, m), 2.65-2.58 (2H, m), 2.21-2.13 (1H, m), 1.92-1.50 (8H, m), 1.43-1.31 (1H, m)。
(8)   7-苄基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-酮的旋光化合物
[化学式119]
Figure 769455DEST_PATH_IMAGE118
将2-(3-苄基氨基丙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(133 mg)在二甲苯(1.5 ml)中的溶液在130℃下搅拌一夜。混合物被冷却到室温，由硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇 = 10/1)纯化，得到标题化合物(90 mg)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.35-7.21 (5H, m), 4.68 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.31-3.18 (3H, m), 2.90-2.83 (1H, m), 2.12-2.04 (1H, m), 1.99-1.80 (7H, m), 1.78-1.70 (1H, m)。
(9)   7-苄基-6-氧代-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式120]
Figure 651960DEST_PATH_IMAGE119
向氢化锂铝(45 mg)在四氢呋喃(1.5 ml)中形成的冷却到0℃的悬浮液中添加浓硫酸(31μl)，将该混合物搅拌50分钟。在0℃下向混合物中滴加由7-苄基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-酮(90 mg)在四氢呋喃(0.5 ml)中形成的溶液，将混合物在相同的温度下搅拌40分钟。向反应混合物中依次添加水(45μl)，4M氢氧化钠水溶液(45μl)和水(45μl)，将混合物搅拌30分钟。向该混合物中添加乙酸乙酯和无水硫酸镁，将混合物通过硅藻土过滤。在室温下向该滤液中添加重碳酸二叔丁基酯(112 mg)，将混合物搅拌100分钟。反应混合物在减压下浓缩，用硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯= 10/1～5/1)纯化，得到标题化合物(76 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.36-7.28 (4H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 3.72-3.67 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.58 (1H, s), 3.56-3.45 (1H, m), 3.31-3.22 (1H, m), 2.55-2.47 (1H, m), 2.17-1.90 (3H, m), 1.83-1.72 (3H, m), 1.54-1.41 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.33-1.23 (1H, m), 1.29 (6H, s)。
(10) 1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 121]
Figure 191395DEST_PATH_IMAGE120
向7-苄基-6-氧代-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁基酯(76 mg)在四氢呋喃/甲醇(1 ml/1 ml)中形成的溶液中添加20%氢氧化钯/碳(15 mg)，将混合物在4大气压下氢化。混合物在氮气氛围中经由硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(51 mg)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.57-3.31 (3H, m), 3.00-2.87 (1H, m), 2.78-2.39 (3H, m), 2.17-2.07 (1H, m), 1.93-1.78 (1H, m), 1.76-1.62 (3H, m), 1.53-1.42 (12H, m)。
(11) 7-(7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁基酯的旋光化合物
[化学式 122]
Figure 868363DEST_PATH_IMAGE121
将1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁基酯(51 mg)与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(36 mg)、碳酸钾(59 mg)和水(1 ml)混合，混合物在回流下搅拌1.5小时。混合物被冷却到室温，在其中添加水。将混合物用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯 = 1/1，随后氯仿/甲醇= 20/1)纯化，得到标题化合物(60 mg)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.58-10.90 (1H,m), 8.30 (1H,br s), 7.07 (1H, br s), 6.48-6.56 (1H, m), 4.66-4.87 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 3.82-3.95 (0.6H, m), 3.50～3.75 (1.4H, m), 3.31-3.50 (1H, m), 3.04-3.20 (0.6H, m), 2.85-3.04 (1H, m), 2.58-2.74 (0.4H, m), 1.98-2.14 (1H, m), 1.40-1.90 (6H, m), 1.54 (3.6H, s), 1.48 (5.4H, s)。
(12) 4-(1,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶的旋光化合物
[化学式 123]
Figure 243981DEST_PATH_IMAGE122
向7-(7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁基酯(60 mg)在氯仿(1.0 ml)中形成的溶液中添加4M盐酸-乙酸乙酯(1.5 ml)和2M盐酸-甲醇(0.5 ml)，将混合物在室温下搅拌2.5小时。反应混合物在减压下浓缩，然后与甲苯一起共沸。残留物通过4M氢氧化钠水溶液的添加被中和，在其中添加饱和氯化钠水溶液。混合物用氯仿萃取。分离的有机溶剂在减压下浓缩，得到标题化合物(30 mg)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.26 (1H, br s), 8.28 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.92-3.86 (2H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.72 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.10-3.00 (2H, m), 1.94-1.80 (3H, m), 1.78-1.70 (5H, m), 1.55-1.47 (1H, m)。
(13) 3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)丙腈的旋光化合物
[化学式 124]
Figure 930177DEST_PATH_IMAGE123
将4-(1,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶(30 mg)与1-氰基乙酰基-3,5-二甲基吡唑(38 mg)，N,N-二异丙基乙胺(42μl)和1,4-二
Figure 825583DEST_PATH_IMAGE010
烷(1 ml)混合，将混合物在110℃下搅拌75分钟。混合物被冷却到室温，然后在其中添加饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残留物由硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯 = 1/2，随后氯仿/甲醇 = 25/1～20/1)纯化，得到标题化合物(32 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.69 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.19-7.15 (1H, m), 6.59-6.55 (1H, m), 4.74-4.66 (1H, m), 4.55-4.47 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.86-3.78 (1H, m), 3.57-3.48 (1H, m), 3.45-3.37 (1H, m), 2.99-2.82 (2H, m), 1.89-1.68 (4H, m), 1.66-1.56 (2H, m), 1.55-1.47 (1H, m)。
[α]D = +185.58° (25℃, c = 1.04, 甲醇)
[制备例 8]
将3-[3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛-1-基]-3-氧代丙腈的旋光化合物(化合物6)根据常规方法进行处理，得到它的1水合物。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.60 (1H, br s), 8.08 (1H, s), 7.11 (1H, s), 6.58 (1H, s), 4.16 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 4.11-3.61 (6H, m), 3.57 (1H, dd, J = 7.65, 6.26 Hz), 2.70-2.57 (2H, m), 2.24-2.10 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.9 Hz)。
下面的表1～3显示了根据以上制备例所制备的化合物1-95的结构式和1H-NMR光谱数据。1H-NMR光谱是在CDCl3或DMSO-d6中通过使用四甲基硅烷作为内标而测量的，并且全部的δ值以ppm表示。除非另作说明，否则，400MHz NMR谱用于测量。
在表中的符号具有下述意义。  
s：单峰
d：双重峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双二重峰
ddd：双重双重二重峰
brs：宽的单峰
m：多重峰
J：耦合常数
Figure 876716DEST_PATH_IMAGE124
Figure 988897DEST_PATH_IMAGE125
Figure 213205DEST_PATH_IMAGE126
Figure 477965DEST_PATH_IMAGE127
Figure 762315DEST_PATH_IMAGE128
Figure 618186DEST_PATH_IMAGE129
Figure 646185DEST_PATH_IMAGE130
Figure 765451DEST_PATH_IMAGE131
Figure 407654DEST_PATH_IMAGE132
Figure 307477DEST_PATH_IMAGE133
Figure 811270DEST_PATH_IMAGE134
Figure 847359DEST_PATH_IMAGE135
Figure 99611DEST_PATH_IMAGE136
Figure 221151DEST_PATH_IMAGE137
Figure 777903DEST_PATH_IMAGE138
Figure 934078DEST_PATH_IMAGE139
Figure 731133DEST_PATH_IMAGE140
Figure 277652DEST_PATH_IMAGE141
Figure 185565DEST_PATH_IMAGE142
Figure 881732DEST_PATH_IMAGE143
Figure 849688DEST_PATH_IMAGE144
Figure 883503DEST_PATH_IMAGE145
Figure 595107DEST_PATH_IMAGE146
[表2]
Figure 725874DEST_PATH_IMAGE147
[表3]
Figure 51682DEST_PATH_IMAGE148
下表4表示了绝对构型为以上旋光化合物中所说明的化合物的化学结构。
[表 4]
Figure 369531DEST_PATH_IMAGE149
[试验1]
试验化合物的JAK3活性抑制效果通过下述激酶反应来评价。
在激酶反应中，使用了融合蛋白质(融合了6His标记的hJAK3激酶结构功能域(aa781-端))，所述融合蛋白质在Sf21细胞中共同表达并且由Ni2+/NTA琼脂糖纯化。该激酶反应通过将下述(a)～(c)的溶液添加到96孔半区域(half-area)白板(板，Corning Incorporated 3642)中来引发。
(a)   5μmol/L TK 底物-生物素(cisbio)，其用激酶缓冲液(50 mmol/L 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(pH 7.0))，0.02%叠氮化钠，0.1 mmol/L钒酸钠，5 mmol/L氯化镁，1 mmol/L二硫苏糖醇，0.01%牛血清白蛋白)，25μmol/L ATP，250 nmol/L 补充酶缓冲液（supplement enzymatic buffer）(cisbio)溶液稀释：10μL/孔
(b)   使用含有5%二甲亚砜的激酶缓冲液制备的试验品溶液：10μL/孔
(c)   由激酶缓冲液稀释的33 ng/mL hJAK3酶：30μL/孔
将没有添加ATP的孔作为空白孔。
这些板在室温下从起始反应计放置10分钟。
向这些板中添加50μL/孔的检测用缓冲液，所述检测用缓冲液含有TK-抗体-穴状化合物(Cryptate)(5个试验/50μL)和附加了链霉卵白素（streptoavidine-addition）的XL665(62.5 nmol/L)试剂(50 mmol/L 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(pH 7.0)，20mM EDTA，800 mmol/L氟化钾，0.1%牛血清白蛋白)。
在检测用的缓冲液的添加后的1小时过后，通过荧光酶标仪来测量各孔的荧光计数。具体地说，测量在337 nm激发的在620 nm处的荧光计数，和由在620 nm的荧光所激发的在665 nm处的荧光计数。
各孔的比率（ratio）由所测量的荧光计数(在665 nm的荧光计数/在620 nm的荧光计数 x 10000)计算。
通过从各孔的比率中扣除空白孔的平均比率而获得这些数据。试验品的IC50值是由将溶剂对照的对照值％作为100％时在50%之前和之后的2个剂量的对照值%来计算的。也计算0.1μmol/L或 1μmol/L的任一者的%抑制(100－对照值%)。
[试验 2]
试验化合物的JAK2活性抑制效果通过下述激酶反应来评价。
在激酶反应中，使用了融合蛋白质(融合了6His标记的hJAK2激酶结构功能域(aa808-端))，所述融合蛋白质在Sf21细胞中共同表达并且由Ni2+/NTA琼脂糖纯化。该激酶反应通过将下述(a)～(c)的溶液添加到96孔半区域(half-area)白板(板，Corning Incorporated 3642)中来引发。
(a)   5μmol/L TK 底物-生物素(cisbio)，它已通过激酶缓冲液(50 mmol/L 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(pH 7.0))，0.02%叠氮化钠，0.1 mmol/L钒酸钠，5 mmol/L氯化镁，1 mmol/L二硫苏糖醇，0.01%牛血清白蛋白)，100μmol/L ATP，250 nmol/L 补充酶缓冲液(cisbio)溶液稀释：10μL/孔
(b)   使用含有5%二甲亚砜的激酶缓冲液制备的试验品溶液：10μL/孔
(c)   由激酶缓冲液稀释的7 ng/mL hJAK2酶：30μL/孔
将没有添加ATP的孔作为空白孔。
这些板在室温下从起始反应计放置10分钟。
向这些板中添加50μL/孔的检测用缓冲液，所述检测用缓冲液含有TK-抗体-穴状化合物(Cryptate)(5个试验/50μL)和附加了链霉卵白素的XL665(62.5 nmol/L)试剂(50 mmol/L 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(pH 7.0)，20mM EDTA，800 mmol/L氟化钾，0.1%牛血清白蛋白)。
在检测用的缓冲液的添加后的1小时过后，通过荧光酶标仪来测量各孔的荧光计数。具体地说，测量在337 nm激发的在620 nm处的荧光计数，和由在620 nm的荧光所激发的在665 nm处的荧光计数。
各孔的比率由所测量的荧光计数(在665 nm的荧光计数/在620 nm的荧光计数x 10000)计算。
通过从各孔的比率中扣除空白孔的平均比率而获得这些数据。试验品的IC50值是由将溶剂对照的对照值％作为100％时在50%之前和之后的2个剂量的对照值%来计算的。
下面的表5～7表示了化合物1～95的JAK3活性抑制数据或%抑制数据。
[表 5-1]
Figure 822509DEST_PATH_IMAGE150
Figure 807783DEST_PATH_IMAGE151
Figure 805957DEST_PATH_IMAGE152
Figure 611102DEST_PATH_IMAGE153
Figure 602192DEST_PATH_IMAGE154
[表6]
Figure 441972DEST_PATH_IMAGE155
[表 7]
Figure 109582DEST_PATH_IMAGE156
下面的表8表示了化合物1～7的JAK2活性抑制数据或%抑制数据。
[表8]
Figure 667603DEST_PATH_IMAGE157
[配方]
本发明的配方实施例包括下述配方。然而，本发明不限于这些实施例。
配方1 (胶囊的制备)
1) 化合物1                                      30 mg
2) 微晶纤维素                                 10 mg
3) 乳糖                                            19 mg
4) 硬脂酸镁                                     1 mg
将1)，2)，3)和4)混合，填充到胶囊中。
配方2 (片剂的制备)
1) 化合物1                                      10 g
2) 乳糖                                            50 g
3) 玉米淀粉                                     15 g
4) 羧甲基纤维素钙                         44 g
5) 硬脂酸镁                                     1 g
将全部量的1)，2)和3)和30 g的4)与水混合，在真空中干燥，并造粒。所得颗粒与14 g的4)和1 g的5)混合，通过压片机来压片。然后，获得每一粒含有化合物1(10 mg)的1000粒片剂。
产业可利用性
本发明用于下述疾病的治疗或预防：
(a)   器官移植排斥，在移植后移植物抗宿主反应；
(b)   自身免疫疾病，其中包括类风湿性关节炎，牛皮癣，牛皮癣关节炎，多发性硬化症，溃疡性大肠炎，克劳恩(Crohn)病，全身性红斑狼疮，I型糖尿病，重症肌无力，卡索曼氏(Castleman)疾病，幼年特发性关节炎，干眼症；和
(c)   过敏性疾病，其中包括哮喘，特应性皮炎，鼻炎等。本发明也可用于包括真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化症、自发性血小板增多等的慢性骨髓增殖性疾病的治疗或预防。

Claims (39)

1.下述通式[I]的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，
[化学式 1]
Figure 2010800340681100001DEST_PATH_IMAGE001
，
其中Ra相同或不同，且各自是
(1) C1-6烷基，或
(2) 卤素原子，
n1是0～4的整数，
Rb相同或不同，且各自是
(1) C1-6烷基，或
(2) 卤素原子，
n2是0～4的整数，
m1是0～3的整数，
m2是1～4的整数，
Xa = Xb是
(1) CH=CH，
(2) N=CH，或
(3) CH =N，
X是
(1) 氮原子，或
(2) C-Rd，其中Rd是氢原子或卤素原子，
Rc是选自下述(1)～(6)中的基团，
(1) 氢原子，
(2) 任选地被选自下述A组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-6烷基，
(3)-C(=O)-Rc1，
(4)-C(=O)-O-Rc2，
(5)-C(=O)-NRc3Rc4
其中Rc1、Rc2、Rc3和Rc4相同或不同，且各自是
(i) 氢原子，或
(ii) 任选地被选自下述A组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-6烷基，或
(6) 下式的基团：
[化学式 2]
Figure 920223DEST_PATH_IMAGE002
，
其中Ya是选自下述(i)～(iii)中的基团：
(i) C1-6亚烷基，
(ii)-C(=O)-，或
(iii)-C(=O)-O-，
环T是
(i) C6-10芳基，
(ii) C3-10环烷基，或
(iii) 饱和单杂环基，其中含有选自氮原子、氧原子或硫原子中的1～4个杂原子和碳原子，且成环原子数为3～7，
Rc5相同或不同，且各自是
(i) 氰基，或
(ii) 硝基，
p是0～4的整数，
A组是由下述基团组成的组：
(a) 羟基，
(b) C1-6烷氧基，
(c) 氰基，
(d) C1-6烷氧基羰基，
(e) C1-6烷基羰基氧基，和
(f) C2-6烯基氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中，在通式[I]中，n1是0～2的整数，
n2是0～2的整数，
m1是0～3的整数，
m2是1～3的整数，
X是
(1) 氮原子，或
(2) C-Rd，其中Rd是卤素原子，
Rc是选自下述(1)～(6)中的基团，
(1) 氢原子，
(2) 被选自下述A组中的一个取代基取代的C1-6烷基，
(3)-C(=O)-Rc1，
(4)-C(=O)-O-Rc2，
(5)-C(=O)-NRc3Rc4
其中Rc1是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的C1-6烷基，
Rc2是C1-6烷基，
Rc3是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的C1-6烷基，
Rc4是
(i) 氢原子，或
(ii) C1-6烷基，或
(6) 下式的基团：
[化学式 3]
Figure 899681DEST_PATH_IMAGE002
其中Ya是选自下述(i)～(iii)中的基团：
(i) C1-6亚烷基，
(ii)-C(=O)-，或
(iii)-C(=O)-O-，
环T是
(i) 苯基，
(ii) C3-6环烷基，或
(iii) 吡咯烷基，
Rc5是
(i) 氰基，或
(ii) 硝基，
p是0或1的整数，
A组是由下述基团组成的组：
(a) 羟基，
(b) C1-6烷氧基，
(c) 氰基，
(d) C1-6烷氧基羰基，
(e) C1-6烷基羰基氧基，和
(f) C2-6烯基氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中m1是0或1的整数，m2是1或2的整数。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中(m1，m2)的组合是(1，2)，上述化合物是通式[II]的化合物：
[化学式 4]
Figure 2010800340681100001DEST_PATH_IMAGE003
，
其中各符号具有与权利要求1中的定义相同的意思。
5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中(m1，m2)的组合是(0，2)，上述化合物是通式[III]所示的化合物：
[化学式 5]
Figure 554784DEST_PATH_IMAGE004
，
其中各符号具有与权利要求1中的定义相同的意思。
6.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中(m1，m2)的组合是(0，1)，上述化合物是通式[IV]所示的化合物：
[化学式 6]
Figure 2010800340681100001DEST_PATH_IMAGE005
，
其中各符号具有与权利要求1中的定义相同的意思。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中(m1，m2)的组合选自(0，3)，(2，1)，(2，2)或(3，2)。
8.根据权利要求1～7中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中Xa = Xb是CH = CH，X是氮原子。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中(n1，n2)的组合是(0，0)。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中(n1，n2)的组合是(1，0)。
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中(n1，n2)的组合是(0，1)。
12.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中(n1，n2)的组合是(2，0)。
13.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中(n1，n2)的组合是(0，2)。
14.根据权利要求10或12所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中Ra是甲基或氟原子。
15.根据权利要求1～14中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中Rc是-C(=O)-Rc1。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中Rc1是被一个羟基或氰基取代的C1-6烷基。
17.根据权利要求1～14中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中Rc是-C(=O)-NRc3Rc4。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中Rc3是被一个氰基取代的C1-6烷基，Rc4是氢。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，所述化合物选自下述化学结构式：
[化学式 7]
Figure 261578DEST_PATH_IMAGE006
[化学式 8]
Figure 2010800340681100001DEST_PATH_IMAGE007
。
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，所述化合物选自下述化学结构式：
[化学式 9]
[化学式 10]
Figure 2010800340681100001DEST_PATH_IMAGE009
。
21.药物组合物，其包含权利要求1～20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
22.双面联胎激酶抑制剂，其包含权利要求1～20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
23.根据权利要求22所述的双面联胎激酶抑制剂，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶3。
24.根据权利要求22所述的双面联胎激酶抑制剂，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶2。
25.选自器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病、过敏性疾病和慢性骨髓增殖性疾病中的疾病的治疗或预防剂，其包含权利要求1～20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
26.类风湿性关节炎的治疗或预防剂，其包含权利要求1～20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
27.牛皮癣的治疗或预防剂，其包含权利要求1～20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
28.抑制双面联胎激酶的方法，其包括对哺乳动物施用药学上有效量的如权利要求1～20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
29.根据权利要求28所要求的方法，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶3。
30.根据权利要求28所要求的方法，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶2。
31.治疗或预防选自器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病、过敏性疾病和慢性骨髓增殖性疾病中的疾病的方法，其包括对哺乳动物施用药学上有效量的根据权利要求1～20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
32.治疗或预防类风湿性关节炎的方法，其包括对哺乳动物施用药学上有效量的如权利要求1～20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
33.治疗或预防牛皮癣的方法，其包括对哺乳动物施用药学上有效量的如权利要求1～20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
34.根据权利要求1～20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物在用于制造双面联胎激酶抑制剂中的应用。
35.根据权利要求34所要求的应用，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶3。
36.根据权利要求34所要求的应用，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶2。
37.根据权利要求1～20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物在制造用于治疗或预防选自于器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病、过敏性疾病和慢性骨髓增殖性疾病中的疾病的药物中的应用。
38.根据权利要求1～20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物在制造用于治疗或预防类风湿性关节炎的药物中的应用。
39.根据权利要求1～20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物在制造用于治疗或预防牛皮癣的药物中的应用。
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