CN102250019B - (硫代)巴比妥酸类化合物及其用途 - Google Patents

(硫代)巴比妥酸类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类(硫代)巴比妥酸类化合物及其用途，属于化学医药领域。具体地说，涉及如式I所示的化合物及其用途，其中，R1为氢或甲基；R2为含有不同取代基的苯环，含有不同取代基的吡啶环，环己基，嘧啶基，苄基或萘环基团；R3，R4，R5，R6和R7为氢或甲基；X为氧或硫原子。试验表明式I所示的化合物对治疗糖尿病、肥胖等代谢性疾病具有很好的效果，为制备代谢性疾病的药物提供了一种新的选择。

Description

(硫代)巴比妥酸类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一类新的(硫代)巴比妥酸类化合物及其用途，具体涉及2-(4-(((硫代)巴比妥酸-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺衍生物，及其在制备预防与治疗肥胖等代谢疾病药物中的用途，属于化学医药领域。
技术背景
世界卫生组织已将肥胖定为疾病，是目前继心脑血管病和癌症之后对人类健康威胁的第三大敌人。肥胖者易发生高血压、冠心病、脂肪肝、糖尿病、高血脂、痛风等疾病。单纯性肥胖患者通过临床化验，绝大多数患者出现内分泌紊乱，尤其是高胰岛素血症、糖耐量实验异常、性激素水平紊乱、肾上腺皮质激素偏高、瘦素增高等等；
肥胖一般分为两大类，一类是因病而引起的肥胖，它是因为疾病(脑炎、脑瘤、关节炎或需服用激素的慢性疾病或因生病服用激素)而引起内分泌紊乱造成的肥胖，这种肥胖称为症状性肥胖。这类肥胖病人占整个肥胖人数的5％左右。
另一类肥胖则是由于在饮食过程中所摄入的热量，大大超过其本身所消耗的热量，而使多余的脂肪及其他养料在体内积蓄起来形成脂肪细胞，而导致肥胖，属这类肥胖的人称单纯性肥胖，这类肥胖人数占肥胖人总数的90％以上。
一般肥胖者需经过饮食控制、运动、减肥甚至药物治疗，如已经出现经饮食控制加运动疗法无效者，可考虑药物治疗。有报道经饮食控制+运动+药物干预约75％的患者可回复糖耐量正常。治疗肥胖的药物很多，按其作用机制可分为抑制食欲药、增加能量消耗药、抑制肠道吸收药物。理想的减肥药物应能减少能量摄取，增加能量消耗，并改善肥胖相关的心血管疾病危险因子。常用的减肥药有：一、抑制食欲的药物：1.作用于去甲肾上腺素的药物，此类药物的不良反应包括失眠、口干、便秘、欣快感、心悸和高血压。缺乏良好的长期疗效。2.5羟色胺(5-HT)受体激动剂，通过促进5-HT的释放和(或)抑制其再摄取而达到减肥目的。研究显示，此类药物有部分减轻体重的作用，疗效与作用于去甲肾上腺素的药物类似，但同样缺乏良好的长期疗效。3.神经递质再摄取抑制剂，通过抑制NE和5-HT的再摄取，减少摄食，降低体重。此类药物不诱导5-HT的释放，因而放认为与心血管疾病的发生无关。二、增加能量消耗的药物。三、抑制肠道吸收的药物。这些药物都或多或少具有腹痫、胃肠胀气、水样便、软便、直肠痈、牙龈不适等，偶有头痛、皮疹等不良反应。
由于肥胖症治疗药的开发一直受到各种问题的困扰，大多数与效果有限和明显的副作用有关。本领域急需开发更多的药物，为肥胖等疾病提供更多更好的选择。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为肥胖、糖尿病、高血压、高血脂、高血糖或非酒精性脂肪肝等代谢类疾病的治疗提供一种新的选择。
本发明提供了一种新的(硫代)巴比妥酸类化合物，该化合物用于治疗肥胖、糖尿病、高血压、高血脂、高血糖或非酒精性脂肪肝等代谢类疾病具有显著疗效，特别是在控制体重，甘油三酯，胆固醇等指标方面效果显著。
本发明所述的化合物机构如式I所示：
Figure GDA0000021616990000021
其中，
R1为-H或-CH3；
R2为-H、
R3为-H或-CH3；R4为-H或-CH3；R5为-H或-CH3；R6为-H或任意C1-7的烷烃；R7为-H或任意C1-7的烷烃；X为O或S。
进一步地，R1为氢时，
R2为取代或不去代的苯基、取代或不取代的吡啶基、环己基、苄基或萘环基团；R3、R4、R5、R6、R7分别为氢或甲基。
更进一步地，
Figure GDA0000021616990000023
其中，氢、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、3，4-二甲氧基、3，4，5-三甲氧基、4-三氟甲基、3-甲酰基、4-甲酰基、2-乙酰基、3-乙酰基、4-乙酰基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、3-溴基、4-溴基、2，4-二氯基、3，5-二氯基、3-氯-4-氟基，3，4-二氟基、2-硝基、3-硝基、4-硝基；
Figure GDA0000021616990000024
其中，R9为氢、3-羧基、4-羧基、5-羧基、3-硝基、4-硝基、5-硝基、3-氯、4-氯、5-氯、3-氟、4-氟、5-氟、3-甲基、4-甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、5-甲氧基、3，4，5-三甲氧基或5-甲基。
R2为环己基、嘧啶基、苄基或萘环。
进一步地，当R1为甲基时，
R8为氢、4-甲基、4-甲氧基或3，4-二甲氧基；R3为-H或-CH3；
R4为-H或-CH3；R5为-H或-CH3；R6为-H或-CH3；R7为-H或-CH3。
更进一步地，R8为氢。
本发明所述化合物可以是式II所示的化合物：
Figure GDA0000021616990000032
具体地可以是如下化合物：
Figure GDA0000021616990000033
Figure GDA0000021616990000041
本发明所述化合物可以是式III所示的化合物：
具体地可以是如下化合物：
Figure GDA0000021616990000043
Figure GDA0000021616990000051
本发明所述化合物可以是式IV所示的化合物：
Figure GDA0000021616990000052
具体地可以是如下化合物：
Figure GDA0000021616990000053
Figure GDA0000021616990000061
本发明所述化合物可以是式V所示的化合物
Figure GDA0000021616990000062
具体地可以是如下化合物：
Figure GDA0000021616990000071
其中，上述化合物可以以其可药用盐、溶剂化物、酰胺化物、酯化物、N-氧化物、化学保护形式、前药或药物组合物等等的形式用于制备预防与治疗代谢类疾病。
上述化合物的制备方法如下：
第一步，以各种胺为原料，在三乙胺做碱，二氯甲烷作溶剂的条件下，与氯乙酰氯室温在反应5到6小时得到2-氯-N-取代基乙酰胺。
其中碱可以为有机碱和无机碱，优选三乙胺、N，N-二乙基异丙胺，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾；溶剂优选二氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯；
第二步，在碳酸钾做碱，碘化钾作催化剂和丙酮作溶剂的条件下，第一步的2-氯-N-取代基乙酰胺与对羟基苯甲醛反应，回流12小时得到2-(4-醛基苯氧)-N-取代基乙酰胺。其中碱优选碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠；催化剂优选碘化钾，四叔丁基溴化铵；溶剂优选丙酮，乙酸乙酯；
第三步，在水和乙醇的混合溶剂中，中间体的醛与巴比妥酸或硫代巴比妥酸在60度条件下，反应3-4小时得到最终产物。溶剂优选水和乙醇的等体积混合溶剂。
Figure GDA0000021616990000081
本发明的有益效果是：创造性通过实验证明了式I所示的2-(4-(((硫代)巴比妥酸-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺衍生物具有很好的预防与治疗糖尿病、肥胖等代谢疾病的作用，为该类药物的制备提供了一种新的选择。
附图说明
图1化合物N-(吡啶-2)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺H&E和油红染色图。
具体实施方式
制备方法如下：
Figure GDA0000021616990000082
以下通过具体实施例的方式对本发明做进一步详述，但不应理解为是对本发明的限制。
实施例1“N-苯基-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺”的制备。
Figure GDA0000021616990000091
步骤一：2-氯-N-苯乙酰胺的合成。
在冰浴搅拌下，苯胺(1.86g，20mmol)和三乙胺(24mmol，3.3ml)溶于无水二氯甲烷(20ml)中，然后把氯乙酰氯(2.71g，24mmol)缓慢地滴加到上述溶液中。混合物在室温条件下搅拌12小时。然后减压除掉溶剂，得到的固体用冰水(100ml)洗涤，过滤，最后粗产品用乙醚/石油醚混合溶剂重结晶，得到白色固体3.1g(产率92％)。
核磁：(400MHz，CDCl3)δ8.232(s，1H)，7.562-7.540(m，2H)，7.385-7.341(m，2H)，7.199-7.156(m，1H)，4.195(s，2H)；
质谱：170.01[M+H]+。
步骤二：2-(4-醛基苯氧)-N-苯乙酰胺的合成。
在无水丙酮溶剂中，分别加入2-氯-N-苯乙酰胺(1.69g，10mmol)和对羟基苯甲醛(1.34g，11mmol)，搅拌溶解后再分别加入无水碳酸钾(2.76g，20mmol)和碘化钾(166mg，1mmol)。反应混合物搅拌回流24小时然后冷却到室温。过滤除去不容固体，减压出去溶剂丙酮得到粗产物。最后用乙醇重结晶得到淡黄色固体2.3g(产率88.6％)。
核磁：(400MHz，CDCl3)δ9.943(s，1H)，8.173(s，1H)，7.937-7.902(m，2H)，7.587(d，2H，J＝7.6Hz)，7.393-7.349(m，2H)，7.199-7.7.162(m，1H)，7.150-7.116(m，2H)，4.708(s，2H)；
质谱：254.09[M+H]-。
步骤三：N-苯基-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺的合成。
在4ml乙醇和4ml水的混合溶剂中，分别加入2-(4-醛基苯氧)-N-苯乙酰胺(56.2mg，0.22mmol)，巴比妥酸(33.8mg，0.264mmol，1.2equiv)，搅拌并升温至60℃，反应4小时。此时有固体析出，冷却至室温，过滤并用水，乙醇，乙醚洗涤固体，然后干燥得到淡黄色固体71.85mg(产率89.4％)。
核磁：(400MHz，DMSO-d6)δ11.316(s，1H)，11.191(s，1H)，10.172(s，1H)，8.360(d，2H，J＝8.8Hz)，8.253(s，1H)，7.630(d，2H，J＝7.6Hz)，7.331(t，2H，J＝8.0Hz)，7.125-7.069(m，2H)，4.864(s，2H)；
质谱：364.18[M+H]-。
实施例2“2-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)-N-苯乙酰胺”的制备
Figure GDA0000021616990000101
步骤一：2-氯-N-苯乙酰胺的合成。
在冰浴搅拌下，苯胺(1.86g，20mmol)和三乙胺(24mmol，3.3ml)溶于无水二氯甲烷(20ml)中，然后把氯乙酰氯(2.71g，24mmol)缓慢地滴加到上述溶液中。混合物在室温条件下搅拌12小时。然后减压除掉溶剂，得到的固体用冰水(100ml)洗涤，过滤，最后粗产品用乙醚/石油醚混合溶剂重结晶，得到白色固体3.1g(产率92％)。
核磁：(400MHz，CDCl3)δ8.232(s，1H)，7.562-7.540(m，2H)，7.385-7.341(m，2H)，7.199-7.156(m，1H)，4.195(s，2H)；
质谱：170.01[M+H]+。
步骤二：2-(4-醛基苯氧)-N-苯乙酰胺的合成。
在无水丙酮溶剂中，分别加入2-氯-N-苯乙酰胺(1.69g，10mmol)和对羟基苯甲醛(1.34g，11mmol)，搅拌溶解后再分别加入无水碳酸钾(2.76g，20mmol)和碘化钾(166mg，1mmol)。反应混合物搅拌回流24小时然后冷却到室温。过滤除去不容固体，减压出去溶剂丙酮得到粗产物。最后用乙醇重结晶得到淡黄色固体2.3g(产率88.6％)。
核磁：(400MHz，CDCl3)δ9.943(s，1H)，8.173(s，1H)，7.937-7.902(m，2H)，7.587(d，2H，J＝7.6Hz)，7.393-7.349(m，2H)，7.199-7.7.162(m，1H)，7.150-7.116(m，2H)，4.708(s，2H)；
质谱：254.09[M+H]-。
步骤三：2-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)-N-苯乙酰胺的合成。
在4ml乙醇和4ml水的混合溶剂中，分别加入2-(4-醛基苯氧)-N-苯乙酰胺(56.2mg，0.22mmol)，硫代巴比妥酸(38.01mg，0.264mmol，1.2equiv)，搅拌并升温至60℃，反应3小时。此时有固体析出，冷却至室温，过滤并用水，乙醇，乙醚洗涤固体，然后干燥得到淡黄色固体72.4mg(产率86.3％)。
核磁：(400MHz，DMSO-d6)δ11.316(s，1H)，11.191(s，1H)，10.172(s，1H)，8.360(d，2H，J＝8.8Hz)，8.253(s，1H)，7.630(d，2H，J＝7.6Hz)，7.331(t，2H，J＝8.0Hz)，7.125-7.069(m，2H)，4.864(s，2H)；
质谱：364.18[M+H]-。
以下实施例的制备方法与实施例1或实施例2类似。
实施例3“N-对甲苯-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺”的制备
Figure GDA0000021616990000111
产率：78.0％；纯度：98.39％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.319(s，1H)，11.194(s，1H)，10.084(s，1H)，8.358(d，2H，J＝9.2Hz)，8.251(s，1H)，7.510(d，2H，J＝8.4Hz)，7.120(t，4H，J＝8.0Hz)，4.838(s，2H)，2.257(s，3H)；
质谱：378.15[M+H]-。
实施例4N-(4-甲氧基苯基)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000112
产率：89.4％；纯度：98.54％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.319(s，1H)，11.194(s，1H)，10.033(s，1H)，8.361(d，2H，J＝10.2Hz)，8.253(s，1H)，7.536(d，2H，J＝10.2Hz)，7.113(d，2H，J＝8.4Hz)，6.903(d，2H，J＝7.2Hz)，4.824(s，2H)，3.725(s，3H)；质谱：394.20[M+H]-。
实施例5N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000113
产率：76.0％；纯度：99.80％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.319(s，1H)，11.194(s，1H)，10.024(s，1H)，8.366(d，2H，J＝8.8Hz)，8.255(s，1H)，7.325(d，1H，J＝2.0Hz)，7.173-7.104(m，3H)，6.906(d，1H，J＝8.8Hz)，4.826(s，2H)，3.722(s，6H)；质谱：424.07[M+H]-。
实施例6N-(4-三氟甲基苯基)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺。
Figure GDA0000021616990000114
产率：83.1％；纯度：99.52％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.316(s，1H)，11.189(s，1H)，10.541(s，1H)，8.351(d，2H，J＝8.8Hz)，8.246(s，1H)，7.849(d，2H，J＝8.0Hz)，7.700(d，2H，J＝8.4Hz)，7.111(d，2H，J＝8.8Hz)，4.911(s，2H)；质谱：464.08[M+MeOH]-.
实施例7N-(4-乙酰基苯基)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
产率：97.5％；纯度：99.39％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.319(s，1H)，11.192(s，1H)，10.520(s，1H)，8.354(d，2H，J＝8.8Hz)，8.249(s，1H)，7.951(d，2H，J＝8.4Hz)，7.773(d，2H，J＝8.8Hz)，7.114(d，2H，J＝9.2Hz)，4.914(s，2H)，2.531(s，3H)；质谱：438.26[M+MeOH]-.
实施例8N-(3-氟苯基)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000122
产率：88.7％；纯度：97.33％；浅黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.313(s，1H)，11.187(s，1H)，10.379(s，1H)，8.349(d，2H，J＝8.8Hz)，8.245(s，1H)，7.603(d，1H，J＝11.6Hz)，7.369-7.353(m，2H)，7.104(d，2H，J＝8.8Hz)，6.916-6.897(m，1H)，4.874(s，2H)；质谱：414.11[M+MeOH]-.
实施例9N-(4-氟苯基)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000123
产率：86.1％；纯度：99.41％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.319(s，1H)，11.193(s，1H)，10.231(s，1H)，8.358(d，2H，J＝9.2Hz)，8.253(s，1H)，7.670-7.634(m，2H)，7.175(t，2H，J＝8.8Hz)，7.113(d，2H，J＝8.0Hz)，4.856(s，2H)；质谱：414.19[M+MeOH]-.
实施例10N-(3-氯苯基)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
产率：95.0％；纯度：99.87％；浅黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.314(s，1H)，11.188(s，1H)，10.351(s，1H)，8.349(d，2H，J＝8.8Hz)，8.246(s，1H)，7.826(s，1H)，7.521(d，1H，J＝8.0Hz)，7.357(t，1H，J＝8.0Hz)，7.154-7.096(m，3H)，4.874(s，2H)；质谱：430.13[M+MeOH]-.
实施例11N-(4-氯苯基)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000131
产率：45.0％；纯度：99.91％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.321(s，1H)，11.194(s，1H)，10.316(s，1H)，8.356(d，2H，J＝8.8Hz)，8.251(s，1H)，7.670(d，2H，J＝8.4Hz)，7.392(d，2H，J＝8.8Hz)，7.111(d，2H，J＝8.8Hz)，4.870(s，2H)；质谱：398.11[M+H]-.
实施例12N-(4-溴苯基)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000132
产率：95.6％；纯度：98.47％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.316(s，1H)，11.189(s，1H)，10.306(s，1H)，8.348(d，2H，J＝8.8Hz)，8.244(s，1H)，7.610(d，2H，J＝8.8Hz)，7.510(s，2H，J＝8.8Hz)，7.103(d，2H，J＝8.8Hz)，4.860(s，2H)；质谱：442.02[M+H]-.
实施例13N-(2，4-二氯苯基)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000133
产率：87.3％；纯度：99.60％；浅黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.328(s，1H)，11.202(s，1H)，9.840(s，1H)，8.363(d，2H，J＝8.8Hz)，8.259(s，1H)，7.813(d，1H，J＝8.4Hz)，7.467-7.440(m，1H)，7.167-7.698(m，1H)，7.133(d，2H，J＝8.8Hz)，4.950(s，2H)；质谱：464.19[M+MeOH]-.
实施例14N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000134
产率：92.1％；纯度：99.78％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.329(s，1H)，11.203(s，1H)，10.492(s，1H)，8.358(d，2H，J＝8.8Hz)，8.257(s，1H)，7.737(d，2H，J＝1.6Hz)，7.328(s，1H)，7.122(d，2H，J＝9.2Hz)，4.897(s，2H)；质谱：465.94[M+MeOH]-.
实施例15N-(3-氯，4-氟苯基)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000141
产率：98.7％；纯度：99.96％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.319(s，1H)，11.192(s，1H)，10.375(s，1H)，8.351(d，2H，J＝8.8Hz)，8.249(s，1H)，7.953-7.931(m，1H)，7.575-7.537(m，1H)，7.399(d，1H，J＝8.8Hz)，7.114(d，2H，J＝8.8Hz)，4.869(s，2H)；质谱：416.09[M+H]-.
实施例16N-(3，4-二氟苯基)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000142
产率：94.4％；纯度：99.80％；浅黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.315(s，1H)，11.188(s，1H)，10.393(s，1H)，8.347(d，2H，J＝8.8Hz)，8.245(s，1H)，7.818-7.769(m，1H)，7.466-7.380(m，2H)，7.106(d，2H，J＝8.4Hz)，4.865(s，2H)；质谱：432.27[M+MeOH]-.
实施例17N-甲基-N-苯基-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
产率：83.8％；纯度：99.80％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.297(s，1H)，11.172(s，1H)，8.298(d，2H，J＝8.4Hz)，8.222(s，1H)，7.500-7.408(m，5H)，6.892(s，2H)，4.587(s，2H)，3.200(s，3H)；质谱：410.28[M+MeOH]-.
实施例18N-环己基-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000144
产率：87.8％；纯度：99.90％；浅黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)δ11.312(s，1H)，11.186(s，1H)，8.343(d，1H，J＝8.8Hz)，8.245(s，1H)，7.980(d，1H，J＝8.0Hz)，7.047(d，2H，J＝9.2Hz)，4.602(s，2H)，3.613(t，1H，J＝4.4Hz)，1.741-1.676(m，4H)，1.579-1.547(m，1H)，1.315-1.186(m，4H)，1.150-1.057(m，1H)；质谱：402.14[M+MeOH]-.
实施例19N-苄基-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000151
产率：85.9％；纯度：99.59％；浅黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.314(s，1H)，11.188(s，1H)，8.725(t，1H，J＝6.0Hz)，8.343(d，2H，J＝8.4Hz)，8.245(s，1H)，7.327-7.211(m，5H)，7.075(d，2H，J＝8.4Hz)，4.710(s，2H)，4.348(d，2H，J＝6.0Hz)；质谱：410.22[M+MeOH]-.
实施例20N-(吡啶-2)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000152
产率：84.9％；纯度：99.10％；浅黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)δ11.315(s，1H)，11.192(s，1H)，10.659(s，1H)，8.348(d，3H，J＝8.8Hz)，8.247(s，1H)，8.043(d，1H，J＝8.4Hz)，7.826-7.782(m，1H)，7.158-7.128(m，1H)，7.085(d，2H，J＝8.4Hz)，4.961(s，2H)；质谱：397.11[M+MeOH]-.
实施例21N-(5-甲基吡啶-2)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000153
产率：89.4％；纯度：98.70％；浅黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)δ11.316(s，1H)，11.1932(s，1H)，10.561(s，1H)，8.347(d，2H，J＝8.8Hz)，8.247(s，1H)，8.182(s，1H)，7.947(d，1H，J＝7.6Hz)，7.625(dd，1H，J＝8.4Hz)，7.083(d，2H，J＝9.2Hz)，4.935(s，2H)，2.256(s，3H)；MS(ESI)，m/z：411.13[M+MeOH]-.
实施例22N-(萘-1)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000154
产率：89.2％；纯度：99.15％；浅黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ11.320(s，1H)，11.197(s，1H)，10.226(s，1H)，8.386(d，2H，J＝8.8Hz)，8.269(s，1H)，8.008-7.945(m，2H)，7.808(d，1H，J＝8.0Hz)，7.667-7.651(m，1H)，7.547-7.491(m，3H)，7.184(d，2H，J＝8.0Hz)，5.034(s，2H)；质谱：4446.16[M+MeOH]-.
实施例23N-(萘-2)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000161
产率：96.3％；纯度：99.54％；浅黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)δ11.325(s，1H)，11.201(s，1H)，10.402(s，1H)，8.374(d，2H，J＝8.8Hz)，8.317(s，1H)，8.264(s，1H)，7.906-7.820(m，3H)，7.673-7.646(m，1H)，7.501-7.403(m，2H)，7.151(d，2H，J＝8.8Hz)，4.937(s，2H)；MS(ESI)，m/z：[M+MeOH]-.
实施例242-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)-N-对甲苯乙酰胺
Figure GDA0000021616990000162
产率：80.9％；纯度：98.20％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.401(s，1H)，12.307(s，1H)，10.091(s，1H)，8.411(d，2H，J＝9.2Hz)，8.269(s，1H)，7.510(d，2H，J＝8.4Hz)，7.138-7.115(m，4H)，4.856(s，2H)，2.258(s，3H)；质谱：426.17[M+MeOH]-.
实施例252-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000163
产率：85.0％；纯度：98.70％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.401(s，1H)，12.308(s，1H)，10.041(s，1H)，8.413(d，2H，J＝10.2Hz)，8.271(s，1H)，7.546-7.515(m，2H)，7.130(d，2H，J＝10.2Hz)，6.923-6.883(m，2H)，4.841(s，2H)，3.724(s，3H)；质谱：442.10[M+MeOH]-.
实施例26N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000164
产率：77.5％；纯度：97.90％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.400(s，1H)，12.308(s，1H)，10.032(s，1H)，8.414(d，2H，J＝9.2Hz)，8.273(s，1H)，7.324(d，1H，J＝2.4Hz)，7.172-7.121(m，3H)，6.907(d，1H，J＝8.8Hz)，4.843(s，2H)，3.725(s，3H)，3.721(s，3H)；质谱：440.11[M+H]-.
实施例272-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺
产率：80.2％；纯度：99.30％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.396(s，1H)，12.300(s，1H)，10.548(s，1H)，8.401(d，2H，J＝8.8Hz)，8.263(s，1H)，7.848(d，2H，J＝8.4Hz)，7.701(d，2H，J＝8.4Hz)，7.128(d，2H，J＝8.4Hz)，4.927(s，2H)；质谱：480.06[M+MeOH]-.
实施例28N-(4-乙酰基苯基)-2-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
产率：100％；纯度：98.70％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.399(s，1H)，12.304(s，1H)，10.525(s，1H)，8.406(d，2H，J＝9.2Hz)，8.266(s，1H)，7.950(d，2H，J＝8.8Hz)，7.772(d，2H，J＝8.4Hz)，7.130(d，2H，J＝8.8Hz)，4.909(s，2H)，2.531(s，3H)；质谱：454.32[M+MeOH]-.
实施例292-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000173
产率：86.9％；纯度：97.99％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.395(s，1H)，12.300(s，1H)，10.388(s，1H)，8.401(d，2H，J＝8.8Hz)，8.263(s，1H)，7.602(d，1H，J＝10.4Hz)，7.369-7.353(m，2H)，7.121(d，2H，J＝8.8Hz)，6.914-6.897(m，1H)，4.891(s，2H)；质谱：430.09[M+MeOH]-.
实施例302-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000181
产率：82.6％；纯度：99.60％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.403(s，1H)，12.309(s，1H)，10.241(s，1H)，8.411(d，2H，J＝9.2Hz)，8.271(s，1H)，7.668-7.633(m，2H)，7.198-7.176(m，2H)，7.131(d，2H，J＝8.8Hz)，4.874(s，2H)；质谱：430.19[M+MeOH]-.
实施例31N-(3-氯苯基)-2-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000182
产率：84.1％；纯度：99.80％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.394(s，1H)，12.300(s，1H)，10.359(s，1H)，8.401(d，2H，J＝8.8Hz)，8.263(s，1H)，7.824(s，1H)，7.514(d，1H，J＝8.4Hz)，7.258(t，1H，J＝8.0Hz)，7.156-7.112(m，3H)，4.856(s，2H)；质谱：446.09[M+MeOH]-.
实施例32N-(4-氯苯基)-2-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000183
产率：45.7％；纯度：99.73％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.400(s，1H)，12.305(s，1H)，10.320(s，1H)，8.408(d，2H，J＝8.8Hz)，8.269(s，1H)，7.663(d，2H，J＝8.8Hz)，7.392(d，2H，J＝8.8Hz)，7.128(d，2H，J＝8.8Hz)，4.863(s，2H)；质谱：446.09[M+MeOH]-.
实施例33N-(4-溴苯基)-2-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
产率：98.9％；纯度：98.86％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.397(s，1H)，12.302(s，1H)，10.314(s，1H)，8.401(d，2H，J＝8.8Hz)，8.263(s，1H)，7.610(d，2H，J＝8.8Hz)，7.513(d，2H，J＝8.4Hz)，7.120(d，2H，J＝8.8Hz)，4.855(s，2H)；质谱：458.22[M+H]-.
实施例34N-(2，4-二氯苯基)-2-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000191
产率：91.3％；纯度：99.60％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.410(s，1H)，12.315(s，1H)，9.855(s，1H)，8.415(d，2H，J＝9.2Hz)，8.276(s，1H)，7.812(d，1H，J＝8.8Hz)，7.714(d，1H，J＝2.6Hz)，7.467-7.440(m，1H)，7.147(d，2H，J＝9.2Hz)，4.944(s，2H)；质谱：480.16[M+MeOH]-.
实施例35N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺。
Figure GDA0000021616990000192
产率：100％；纯度：97.60％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.406(s，1H)，12.312(s，1H)，10.500(s，1H)，8.408(d，2H，J＝8.8Hz)，8.272(s，1H)，7.734(d，2H，J＝2.0Hz)，7.332(t，1H，J＝2.0Hz)，7.135(d，2H，J＝9.2Hz)，4.911(s，2H)；质谱：480.12[M+MeOH]-.
实施例36N-(3-氯，4-氟苯基)-2-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000193
产率：86.4％；纯度：98.70％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.401(s，1H)，12.306(s，1H)，10.384(s，1H)，8.403(d，2H，J＝8.8Hz)，8.266(s，1H)，7.952-7.930(m，1H)，7.573-7.535(m，1H)，7.399(t，1H，J＝8.8Hz)，7.128(d，2H，J＝8.8Hz)，4.885(s，2H)；质谱：464.20[M+MeOH]-.
实施例37N-(3，4-二氟苯基)-2-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000201
产率：72.4％；纯度：98.90％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.395(s，1H)，12.300(s，1H)，10.400(s，1H)，8.399(d，2H，J＝8.8Hz)，8.263(s，1H)，7.816-7.767(m，1H)，7.466-7.379(m，2H)，7.122(d，2H，J＝8.8Hz)，4.882(s，2H)；质谱：448.24[M+MeOH]-.
实施例382-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
Figure GDA0000021616990000202
产率：79.4％；纯度：97.98％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.379(s，1H)，12.285(s，1H)，8.348(d，2H，J＝8.0Hz)，8.240(s，1H)，7.501-7.408(m，5H)，6.908(s，2H)，4.603(s，2H)，3.200(s，3H)；质谱：426.23[M+MeOH]-.
实施例39N-环己基-2-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000203
产率：87.8％；纯度：99.19％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)δ12.395(s，1H)，12.299(s，1H)，8.395(d，1H，J＝9.2Hz)，8.262(s，1H)，7.992(d，1H，J＝8.0Hz)，7.064(d，2H，J＝9.2Hz)，4.618(s，2H)，3.622-3.604(m，1H)，1.741-1.642(m，4H)，1.577-1.546(m，1H)，1.314-1.185(m，4H)，1.149-1.057(m，1H)；质谱：418.11[M+MeOH]-.
实施例40N-苄基-2-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000204
产率：77.4％；纯度：99.32％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)：δ12.395(s，1H)，12.301(s，1H)，8.733(t，1H，J＝5.6Hz)，8.395(d，2H，J＝8.4Hz)，8.263(s，1H)，7.327-7.211(m，5H)，7.091(d，2H，J＝8.4Hz)，4.727(s，2H)，4.349(d，2H，J＝5.6Hz)；质谱：426.17[M+MeOH]-.
实施例412-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)-N-(吡啶-2-)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000211
产率：88.9％；纯度：98.56％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)δ12.399(s，1H)，12.306(s，1H)，10.730(s，1H)，8.401(d，2H，J＝9.2Hz)，8.363-8.355(m，1H)，8.270(s，1H)，8.030(d，1H，J＝8.4Hz)，7.853-7.810(m，1H)，7.180-7.150(m，1H)，7.106(d，2H，J＝9.2Hz)，4.986(s，2H)；质谱：413.06[M+MeOH]-.
实施例422-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)-N-(5-甲基吡啶-2-)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000212
产率：78.2％；纯度：99.60％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)δ12.396(s，1H)，12.304(s，1H)，10.572(s，1H)，8.398(d，1H，J＝8.8Hz)，8.265(s，1H)，8.182(s，1H)，7.944(d，1H，J＝8.0Hz)，7.626(dd，1H，J＝8.4Hz)，7.100(d，2H，J＝8.8Hz)，4.951(s，2H)，2.256(s，3H)；质谱：427.15[M+MeOH]-.
实施例432-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)-N-(萘-1-)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000213
产率：88.6％；纯度：99.90％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)δ12.403(s，1H)，12.311(s，1H)，10.235(s，1H)，8.441(d，2H，J＝8.0Hz)，8.287(s，1H)，8.030-7.943(m，2H)，7.812(d，1H，J＝8.0Hz)，7.669-7.651(m，1H)，7.556-7.493(m，3H)，7.201(d，2H，J＝8.4Hz)，5.052(s，2H)；质谱：462.09[M+MeOH]-.
实施例442-(4-((4，6-二氧代-2-硫代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)-N-(萘-2-)乙酰胺
Figure GDA0000021616990000214
产率：89.3％；纯度：99.30％；黄色固体；核磁(400MHz，DMSO-d6)δ12.405(s，1H)，12.312(s，1H)，10.406(s，1H)，8.425(d，2H，J＝9.2Hz)，8.318(s，1H)，8.281(s，1H)，7.906-7.821(m，3H)，7.672-7.645(m，1H)，7.501-7.404(m，2H)，7.163(d，2H，J＝8.8Hz)，4.937(s，2H)；质谱：462.10[M+MeOH]-.
药效学试验部分
试验例1、2-(4-(((硫代)巴比妥酸-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺衍生物在HepG2细胞上的细胞毒性实验(表1)
实验方法：通过MTT方法检测衍生物在HepG2上的细胞毒性。
表1HepG2细胞的细胞毒性实验
  No.   IC50(μmol/L)   No.   IC50(μmol/L)   No.   IC50(μmol/L)
  例1   ≥150   例17   ≥150   例31   ≥150
  例3   ≥150   例18   126.21   例32   ≥150
  例4   142.60   例19   ≥150   例33   126.31
  例5   ≥150   例20   ≥150   例34   ≥150
  例6   143.34   例21   ≥150   例35   ≥150
  例7   ≥150   例22   ≥150   例36   ≥150
  例8   ≥150   例23   135.19   例37   142.32
  例9   ≥150   例2   ≥150   例38   ≥150
  例10   90.36   例24   ≥150   例39   ≥150
  例11   ≥150   例25   ≥150   例40   113.01
  例12   67.05   例26   94.82   例41   ≥150
  例13   ≥150   例27   ≥150   例42   ≥150
  例14   128.20   例28   149.05   例43   ≥150
  例15   ≥150.   例29   ≥150   例44   ≥150
  例16   85.22   例30   114.21
≥150表示化合物在150μM浓度下未检测初细胞毒性。
系列化合物的细胞毒性筛选表明，(硫代)巴比妥类化合物细胞毒性均很小。
试验例2、2-(4-(((硫代)巴比妥酸-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺衍生物在HepG2细胞上的降糖实验(表2，3，4和5)
实验方法：HepG2细胞由四川大学生物治疗国家重点实验室提供。细胞在含有10％牛血清的糖(5.5mM葡萄糖)的培养基下生长。实验前，将细胞转移到96空板中，并更换含不同浓度葡萄糖的培养基，然后加入2-(4-(((硫代)巴比妥酸-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺衍生物(100μM)DMEM溶液，最后用葡萄糖氧化酶方法检测葡萄糖消耗量。
试验例3、2-(4-(((硫代)巴比妥酸-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺衍生物在3T3-L1细胞上的脂联素和瘦素筛选实验(表2，3，4和5)
实验方法：鼠的3T3-L1前脂肪细胞在含有10％牛血清的DMEM培养基中生长，并每隔两天更新一次培养基，直到90％的前脂肪细胞被诱导成脂肪细胞。然后加入2-(4-(((硫代)巴比妥酸-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺衍生物(100μM)的DMEM溶液，24小时后，通过Elisa试剂盒检测脂联素和瘦素。
表2、表3、表4和表5的结果如下：其中代表化合物的结构式为：
表2
Figure GDA0000021616990000231
表3
Figure GDA0000021616990000232
表4
Figure GDA0000021616990000233
表5
Figure GDA0000021616990000234
表2
Figure GDA0000021616990000235
表3
Figure GDA0000021616990000242
表4
Figure GDA0000021616990000243
Figure GDA0000021616990000251
表5
Figure GDA0000021616990000252
注：N.T为未检测出活性。
系列化合物在降糖筛选中，例20化合物效果明显，并且对胰岛素两个调控因子脂联素和瘦素均有调控作用。
试验例4、化合物N-(吡啶-2)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺(例20)在肥胖动物模型上的作用效果(表6)
试验方法和材料：正常重140-180g的雄性Wistar鼠购买自华西动物实验中心.10只一组，共3组，其中包括对照组G1和两个治疗组G2.通过高脂饲料喂养建立肥胖模型，大约喂养四周左右。然后G2分别通过口服服用化合物N-(吡啶-2)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺，每天每次口服剂量50mg/kg，治疗4周时间。
表6化合物例20在肥胖动物模型治疗后的各项生物指标
试验例5、化合物N-(吡啶-2)-2-(4-((2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚甲基)甲基)苯氧基)乙酰胺(20)H&E和油红染色图见图1，化合物20显著降低了脂肪的沉积，改善了病变脂肪的结构，对胰岛素耐受引起的代谢综合症如肥胖、糖尿病及高血脂、高血压具有明显的疗效。

Claims (11)

1.式I所示的化合物在制备预防与治疗代谢类疾病药物中的用途，
Figure FDA00002691501800011
其中，
R1为-H或-CH3；
R2为-H、
Figure FDA00002691501800012
Figure FDA00002691501800013
R3为-H或-CH3；
R4为-H或-CH3；
R5为-H或-CH3；
R6为-H或任意C1-7的烷烃；
R7为-H或任意C1-7的烷烃；
R8为氢、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、3,4-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、4-三氟甲基、3-甲酰基、4-甲酰基、2-乙酰基、3-乙酰基、4-乙酰基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、3-溴基、4-溴基、2,4-二氯基、3,5-二氯基、3-氯-4-氟基，3,4-二氟基、2-硝基、3-硝基、4-硝基；
R9为氢、3-羧基、4-羧基、5-羧基、3-硝基、4-硝基、5-硝基、3-氯、4-氯、5-氯、3-氟、4-氟、5-氟、3-甲基、4-甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、5-甲氧基、3，4，5-三甲氧基或甲基；
X为O或S；
所述代谢类疾病为肥胖、糖尿病、高血压、高血脂、高血糖或非酒精性脂肪肝。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：
R1为氢，R2为取代或不取代的苯基、取代或不取代的吡啶基、环己基、嘧啶基、苄基或萘环基；R3、R4、R5、R6、R7分别为氢或甲基；
所述取代苯基为：
Figure FDA00002691501800014
其中，R8为2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、3,4-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、4-三氟甲基、3-甲酰基、4-甲酰基、2-乙酰基、3-乙酰基、4-乙酰基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、3-溴基、4-溴基、2,4-二氯基、3,5-二氯基、3-氯-4-氟基，3,4-二氟基、2-硝基、3-硝基、4-硝基；
所述取代的吡啶基为：
Figure FDA00002691501800021
其中，R9为3-羧基、4-羧基、5-羧基、3-硝基、4-硝基、5-硝基、3-氯、4-氯、5-氯、3-氟、4-氟、5-氟、3-甲基、4-甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、5-甲氧基、3，4，5-三甲氧基或甲基。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：
R1为甲基，
Figure FDA00002691501800022
R8为氢、4-甲基、4-甲氧基或3,4-二甲氧基；
R3为-H或-CH3；
R4为-H或-CH3；
R5为-H或-CH3；
R6为-H或-CH3；
R7为-H或-CH3。
4.式I所示的化合物，
Figure FDA00002691501800023
其中，
R1为-H或-CH3；
R2为
Figure FDA00002691501800024
R3为-H或-CH3；
R4为-H或-CH3；
R5为-H或-CH3；
R6为-H或任意C1-7的烷烃；
R7为-H或任意C1-7的烷烃；
R8为氢、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、3,4-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、4-三氟甲基、3-甲酰基、4-甲酰基、2-乙酰基、3-乙酰基、4-乙酰基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、3-溴基、4-溴基、2,4-二氯基、3,5-二氯基、3-氯-4-氟基，3,4-二氟基、2-硝基、3-硝基、4-硝基；
R9为氢、3-羧基、4-羧基、5-羧基、3-硝基、4-硝基、5-硝基、3-氯、4-氯、5-氯、3-氟、4-氟、5-氟、3-甲基、4-甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、5-甲氧基、3，4，5-三甲氧基或甲基；
X为O或S。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：
R1为氢或甲基，R2为取代或不取代的苯基、取代或不取代的吡啶基、环己基、嘧啶基、苄基或萘环基团；R3、R4、R5、R6、R7分别为氢或甲基；
所述取代苯基为：
Figure FDA00002691501800031
其中，R8为2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、3,4-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、4-三氟甲基、3-甲酰基、4-甲酰基、2-乙酰基、3-乙酰基、4-乙酰基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、3-溴基、4-溴基、2,4-二氯基、3,5-二氯基、3-氯-4-氟基，3,4-二氟基、2-硝基、3-硝基、4-硝基；
所述取代的吡啶基为：
Figure FDA00002691501800032
其中，R9为3-羧基、4-羧基、5-羧基、3-硝基、4-硝基、5-硝基、3-氯、4-氯、5-氯、3-氟、4-氟、5-氟、3-甲基、4-甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、5-甲氧基、3，4，5-三甲氧基或甲基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：
化合物结构式如式Ⅱ或Ⅳ式所述：
Figure FDA00002691501800034
其中，
R8为氢、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、3,4-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、4-三氟甲基、3-甲酰基、4-甲酰基、2-乙酰基、3-乙酰基、4-乙酰基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、3-溴基、4-溴基、2,4-二氯基、3,5-二氯基、3-氯-4-氟基，3,4-二氟基、2-硝基、3-硝基、4-硝基；
7.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：
R1为氢，
Figure FDA00002691501800041
R8为氢、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、3,4-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、4-三氟甲基、3-甲酰基、4-甲酰基、2-乙酰基、3-乙酰基、4-乙酰基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、3-溴基、4-溴基、2,4-二氯基、3,5-二氯基、3-氯-4-氟基，3,4-二氟基、2-硝基、3-硝基、4-硝基；。
8.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：
R1为氢，
R2为：取代或不取代的吡啶基、环己基、嘧啶基、苄基或萘环，其结构式为：
Figure FDA00002691501800042
9.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于：
R1为甲基，
Figure FDA00002691501800043
R8为氢、4-甲基、4-甲氧基或3,4-二甲氧基；
R3为-H或-CH3；
R4为-H或-CH3；
R5为-H或-CH3；
R6为-H或-CH3；
R7为-H或-CH3。
10.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于：R1、R3、R4、R5、R6、R7分别为氢。
11.权利要求4-11所述的化合物的可药用盐。
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