CN101568337A - 用于治疗癌症的mek抑制剂和src激酶抑制剂azd0530的组合 - Google Patents

用于治疗癌症的mek抑制剂和src激酶抑制剂azd0530的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含MEK抑制剂和Src激酶抑制剂AZD0530的组合在治疗癌症中的用途。

Description

用于治疗癌症的MEK抑制剂和SRC激酶抑制剂AZD0530的组合
在第一方面，本发明涉及包含MEK抑制剂和非受体酪氨酸激酶Src家族的特定抑制剂的组合。本发明的组合用于癌症的治疗方法。本发明还涉及包含这样的组合的药用组合物，并涉及它们在制备用于治疗癌症的药物方面和在制备用于延缓癌症的发展的药物方面的用途。
当前治疗癌症的选择包括手术切除、外部电子束辐射治疗和/或全身化疗。这些在某些形式的癌症中获得部分的成功，但对其它形式癌症较少成功。治疗癌症明显需要新的治疗处理。
近年来，已经发现，通过其部分DNA转化为癌基因，即，一活化就能导致恶性肿瘤细胞形成的基因，细胞可变成癌细胞(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。恶性细胞的一个关键属性是迁移和侵袭的能力，并迁移至周围组织，导致宿主组织破坏和形成继发转移病灶。作为多个信号通路组分的致癌活化的结果，为实现此种转移，肿瘤细胞必须获得运动和侵袭表型。癌基因导致作为生长因子受体的肽的生成。生长因子受体复合物的激活随后导致细胞增殖、能动性和侵袭性的增加。癌基因往往编码异常形式的信号通道组分，例如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或下游信号分子，例如，ras基团。ras基因对密切相关的小鸟嘌呤核苷酸结合蛋白编码，后者将结合的三磷酸鸟苷(GTP)水解为二磷酸鸟苷(GDP)。当Ras蛋白被结合到GTP时，它们在促进细胞生长、转化和侵袭方面Ras蛋白是活性的，而当它们被结合到GDP时，是非活性的。p21ras的转化突变体在其GTP酶活性方面是有缺陷的，并因而保持于活化GTP束缚态。已知ras癌基因在某些癌症中起到不可缺少的作用，并已经发现是形成超过20％的全部人癌病例的主要原因。
当被配体，例如生长因子激活时，被偶合到丝裂原反应的细胞表面受体可启动连锁反应，这导致鸟嘌呤核苷酸对ras蛋白交换活性的活化。当ras蛋白处于其活化GTP-束缚态时，大量其它蛋白直接与在血浆膜的ras相互作用，导致通过几种不同的通道的信号传送。最具特征的效应蛋白是raf原癌基因(proto-oncogene)的产物。在细胞增殖控制中，raf和ras的相互作用是关键调节步骤。raf丝氨酸-苏氨酸激酶的ras介导的活化依次激活双重特异性的MEK(MEK1和MEK2)，它是丝裂原活化的蛋白激酶(MAPKs称为细胞外信号调节的蛋白激酶或ERK1和ERK2)的直接的上游活化剂。到目前为止，未鉴别出非MAPK的MEK底物，虽然近来的报告表明，MEK也可被其它上游信号蛋白例如MEKK1和Cot/Tpl-2活化。活化的MAPK改变位置并聚集在核中，在那里它可磷酸化和活化转录因子，例如Elk-1和Sap1a，导致基因，例如c-fos的增强的表达。此外，被活化MAPK还磷酸化其它激酶，例如p90RSK和细胞骨架蛋白。
ras-依赖的raf-MEK-MAPK级联是负责从细胞表面向核传送有丝分裂和侵袭信号，导致基因表达和细胞命运改变的关键信号通道之一。p21ras的转化突变体为组成性活性的，产生raf、MEK和MAPK活性和细胞转化。已经表明，采用反义raf、显性负MEK突变体或选择性抑制剂PD098059抑制MEK活性，能阻止ras-转化的成纤维细胞的生长和形态转化、细胞能动性和侵袭性。
raf、MEK和MAPK的活化机理是通过对特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的磷酸化。活化的raf和其它激酶磷酸化S218和S222上的MEK1和S222和S226上的MEK2。这导致MEK活化和后继的磷酸化，和通过双重特异性MEKs活化T190和Y192上的ERK1和T183和Y185上的ERK2。当MEK可被大量蛋白激酶活化，和活性MAPKs磷酸化和活化大量底物蛋白，包括转录因子、其它蛋白激酶和胞浆蛋白(它们中的某些涉及侵袭过程)时，MEKs似乎为MAPKs的特异性的和单一的活化剂，并能起到交叉级联调节的聚焦作用。MEK1和MEK2同种型表现出不寻常的特异性，还在不存在于任何其它已知MEK家族成员中的催化子域IX和X间含有脯氨酸富集的插入片段。在MEK和其它蛋白激酶间的这些区别连同MEK(MEK 1、MEK 2)，更加近期的MEK 5在增殖和侵袭信号中的已知作用一起表明，发现和采用选择性MEK抑制剂作为用于增殖和侵袭疾病的治疗药物是可能的。
因此，已经认识到，MAPK激酶通道的抑制剂将具有用于遏制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗增殖和抗侵袭药物的价值。
例如，还知道，几种癌基因编码酪氨酸激酶，某些生长因子受体也是酪氨酸激酶。要鉴别的第一组酪氨酸激酶源自这类病毒癌基因，例如，pp60v-Src酪氨酸激酶(另称为v-Src)和正常细胞中相应的酪氨酸激酶，例如，pp60c-Src酪氨酸激酶(另称为c-Src)。
非受体酪氨酸激酶的Src家族位于细胞内，并涉及传送生物化学信号，例如影响肿瘤细胞运动、播散和侵袭及后继的转移瘤生长的那些信号。Src家族的成员尤其包括c-Src、c-Yes、c-lck和c-Fyn。
还已知Src家族的非受体酪氨酸激酶在正常细胞中被高度调节，以致在无细胞外刺激的情况下，激酶保持失活构型。然而，Src家族的某些成员，例如，c-Src酪氨酸激酶在普通人癌中频繁地被显著活化(当与正常细胞水平比较时)。
因此，已经认识到，这类非受体酪氨酸激酶的抑制剂应该具有作为肿瘤细胞的能动性的选择性抑制剂和作为哺乳动物癌细胞的播散和侵袭的选择性抑制剂价值，导致对转移瘤生长的抑制。因此，c-Src非受体酪氨酸激酶的主要作用是调节细胞能动性，能动性是局限性肿瘤通过各播散步骤发展进入血流、侵袭其它组织和引起转移瘤生长所必须的。c-Src激酶涉及信号转导步骤，它们产生转移性肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。
因此，Src激酶抑制剂具有作为抗肿瘤药物，尤其是作为哺乳动物癌细胞的能动性、播散和侵袭的选择性抑制剂的价值，导致转移瘤生长的抑制。尤其是，Src激酶抑制剂具有作为遏制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵袭药的价值。尤其是，期望这类化合物用于预防或治疗对抑制对一种或多种复合非受体酪氨酸激酶，例如c-Src激酶(它们涉及产生转移性肿瘤细胞的侵袭和迁移能力的信号转导步骤)敏感的那些肿瘤。而且，期望这类化合物用于预防或治疗单独或部分通过抑制酶c-Src而介导的那些肿瘤，即，这些化合物可用于在需要这样的治疗的温血动物中产生c-Src酶抑制效果。特别是，期望将这类化合物用于预防或治疗实体肿瘤疾病。
因此，已经认识到，这类非受体酪氨酸激酶的抑制剂将具有作为肿瘤细胞能动性的选择性抑制剂和作为哺乳动物癌细胞的播散和侵袭的选择性抑制剂的价值，导致转移瘤生长的抑制。尤其是，这类非受体酪氨酸激酶的抑制剂将具有作为用于遏制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵袭药物的价值。
从国际公开专利申请WO 01/94341已知，某些5-位取代的喹唑啉衍生物具有Src激酶抑制活性，是用于治疗多种癌症的抗侵袭药物。其中的实施例14中公开为第73号化合物的化合物4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基羟喹唑啉。该化合物是有效的Src激酶抑制剂，其中通过编码AZD0530鉴定它。
本发明的组合通过使特定的Src激酶抑制剂AZD0530与MEK抑制剂组合，寻求向癌症控制提供改良的治疗。
本发明还利用描述于国际专利申请公布号WO 03/077914、WO05/051301和WO07/044084的特定的N3烷基化苯并咪唑；吡啶酮；反向吡啶酮和哒嗪MEK抑制剂。
国际专利申请公布号WO 03/077914中指出，可作为单一疗法给予其中公开的MEK抑制剂，或者除该发明的化合物外，还可包括一种或多种其它抗肿瘤物质。然而，既未公开本发明的特殊组合，也未公开任何这样的组合产生惊人效果。
国际专利申请公布号WO 05/051301中还指出，可作为单一疗法给予其中公开的MEK抑制剂，或者除该发明的化合物外，还可包括常规的手术或放疗或化疗。所指出的这样的化疗包括一种或多种大量不同种类的抗肿瘤药物，例如其它抗侵袭药物(例如，金属蛋白酶抑制剂，如司立马司他，和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能的抑制剂)。然而，既未公开本发明的特殊组合，也未公开任何这样的组合产生惊人效果。
国际专利申请公布号WO 01/94341中还指出，可作为单一疗法给予其中公开的Src激酶抑制剂，或者除这些发明的喹唑啉衍生物外还可包括常规手术或放疗或化疗。所指明的这样的化疗包括一种或多种大量不同种类的抗肿瘤药物，例如其它抗侵袭药物(例如，金属蛋白酶抑制剂，如司立马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能的抑制剂)。然而，既未公开本发明的特殊组合，也未公开任何这类组合产生惊人效果。
在本发明中，已经表明，对Src激酶和MEK激酶两者的抑制导致细胞侵袭的降低。出乎意料地，已经发现，对国际专利申请公布号WO 01/94341、WO 02/16352、WO 03/077914、WO 05/051301和WO2007/044084中介绍的组合治疗的一般公开的特定选择是非常有效的。尤其是，MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐的组合产生令人惊讶的效果。更明确地，MEK抑制剂和Src激酶抑制剂AZD0530的组合产生比单独给予MEK抑制剂或Src激酶抑制剂AZD0530所得到的效果更大。
尽管国际专利申请公布号WO 05/051301中公开其中所公开的MEK抑制剂可用来与抗侵袭药物组合，但既未明确公开组合用途，也未公开任何这样的组合产生的令人惊讶的效果。
尽管国际专利申请公布号WO 01/94341中公开其中所公开的Src激酶抑制剂可用来与其它抗侵袭药物或抗增殖药物组合，但既未明确公开MEK抑制剂和Src激酶抑制剂AZD0530的组合用途，也未公开任何这样的组合产生令人惊讶的效果。
根据本发明，提供适合用于治疗癌症的组合，其包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐。
应理解，术语“组合”考虑到同时、相继或分开给予组合的各种组分。在本发明的一方面，“组合”考虑到同时给予MEK抑制剂和Src抑制剂。在本发明的又一方面，“组合”考虑到相继给予那些药物。在本发明的另一方面，“组合”考虑到分开给予这些药物。在相继或分开给予那些药物的情况下，给予第二种组分的延缓应不至于丧失组合疗法的协同作用的益处。因此，为避免怀疑，针对同时、相继或分开用于治疗癌症，或者，针对同时、相继或分开用于延缓癌症的发展，本发明提供包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐的组合。
为同时、相继或分开用于治疗癌症，本发明进一步提供适用于治疗癌症的组合，其包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐。
适用的MEK抑制剂包括公开于国际专利申请公布号WO99/01426，WO 02/06213、WO 03/077914、WO 05/051301和WO2007/044084中的那些化合物。
特别的MEK抑制剂包括以下化合物：
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺；
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氢-吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，
1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-羟基-乙酮，
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-酰胺，
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，
6-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺和
6-(2，4-二氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺。
更特别的MEK抑制剂包括：
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，下文中称为MEK抑制剂1；
2-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；下文中称为MEK抑制剂2；和
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
因此，在本发明的又一方面，提供适用于治疗癌症的组合，其包含MEK抑制剂1或其药学上可接受的盐或MEK抑制剂2或药学上可接受的盐和Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐。
MEK抑制剂或AZD0530的适用的药学上可接受的盐是，例如，药学上可接受的酸加成盐，例如，与无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸或富马酸所成的酸加成盐，例如，单或双富马酸盐。
当MEK抑制剂是MEK抑制剂1时，优选的盐是硫酸氢盐。可根据WO07/076245中描述的方法合成MEK抑制剂1的硫酸氢盐。
本发明的癌症治疗包括可用常规方法评价的抗肿瘤效果，例如响应速度、疾病发展的时间和/或存活率。本发明的抗肿瘤效果包括，但不限于，抑制肿瘤生长、延缓肿瘤生长、肿瘤消退、肿瘤收缩、停止治疗肿瘤再生长的时间增加和疾病发展的延缓。例如，希望当给予需要治疗包括实体肿瘤的癌症的温血动物，例如人本发明组合时，如通过，例如，对一种或多种抗肿瘤效果程度、响应速度、疾病发展时间和存活率所测量的那样，治疗将产生有益的效果。如前所述的那样，认为本发明的组合将对治疗或预防癌症提供有益或协同的效果，或者，它将提供对癌症的“协同治疗”。根据本发明，如果通过对例如，响应程度、响应速度、疾病发展时间或存活期所测量的那样，该效果治疗上优于以其常规剂量给予组合治疗的一种或其它多种组分可达到的效果，则组合治疗被定义为提供“协同效果”或“协同治疗”。例如，如果该作用在治疗上超过单独用MEK抑制剂或Src激酶抑制剂AZD0530实现的作用，组合治疗的作用是协同的。进一步地，如果对单独的MEK抑制剂或Src激酶抑制剂AZD05030不响应(或响应差)的一组患者得到有益的作用，则组合的作用就是协同的。此外，组合治疗的作用被定义为，如果以其常规剂量给予一种组分而以减少的剂量给予另一组分，并经例如响应程度、响应速度、疾病发展时间或存活期的测量，疗效等于或好于给予常规量的组合治疗的任一种组分可达到的疗效，则提供协同效果。尤其是，如果可减少MEK抑制剂或Src激酶抑制剂AZD0530的常规剂量，除了所发生的讨厌的副作用比采用常规剂量的各种组分所发生的更少和/或更小外，并不损害响应程度、响应速度、疾病发展时间和存活数据中的一个或多个，尤其是不损害响应持续时间，就认为存在协同作用。
因此，在又一方面，本发明提供用于协同治疗癌症的组合，所述组合包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐以及Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐。在又一方面，本发明提供用于协同治疗癌症的组合，其包含MEK抑制剂1或其药学上可接受的盐或MEK抑制剂2或药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐和Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐。
可以适用的药用组合物的形式给予本发明的治疗组合。根据本发明的这个方面，提供适用于治疗癌症的药用组合物，它包含与药学上可接受的赋形剂或载体混合的如前定义的组合。
本文所述的组合物可呈适于口服的形式，例如，呈片剂或胶囊剂，适于经鼻给药或经吸入给药的形式，例如，呈散剂或溶液剂，适于经胃肠外注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注)的形式，例如，呈灭菌溶液剂、混悬剂或乳剂，适于局部给药的形式，例如，呈软膏剂或乳膏剂，适于直肠给药的形式，例如，呈栓剂，或者，给药途径可为通过直接注射进肿瘤或通过区域递药或通过局部递药。在本发明的其它实施方案中，组合治疗的MEK抑制剂和Src激酶抑制剂AZD0530可经内窥镜、气管内、病灶内、透皮、静脉内、皮下、腹膜内或肿瘤内递药。MEK抑制剂优选口服。Src激酶抑制剂AZD0530优选口服。一般说来，可采用常规赋形剂按照常规方式，制备本文所述的组合物。本发明的组合物有利地以单位剂型呈现。
通常所给予的MEK抑制剂的日剂量介于，例如，每kg体重接受0.1mg-75mg的范围，假如需要按分开的剂量给予。
通常所给予的Src激酶抑制剂AZD0530的日剂量介于，例如，每公斤体重接受0.1mg-75mg的范围，假如需要按分开的剂量给予。一般说来，采用胃肠外途径时，会给予更低的剂量。因此，例如，对于静脉给药，通常会采用介于，例如，每公斤体重0.1mg-30mg范围的剂量。同样地，对于吸入给药，会采用介于，例如，每公斤体重0.05mg-25mg的剂量范围。
可根据特定疾病状态和患者的总体情况，改变前述剂量和方案。例如，可能需要或希望减少组合治疗的各组分的上述剂量，以减少毒性。可由利用其专业技能和知识治疗任何特定患者的从业医师确定剂量方案。
应认识到，根据本发明的药用组合物包括含有MEK抑制剂和Src激酶抑制剂AZD0530和药学上可接受的赋形剂或载体的组合物。这类组合物方便地提供同时给药治疗癌症的本发明的治疗性组合产物。
根据本发明的这个方面，提供适用于治疗癌症的药用组合物，它包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐、Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的药用组合物还包括包含第一种组合物和第二种组合物的各分开的组合物，第一种组合物含有MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载体，而第二种组合物包含Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载体。这样的组合物便利地提供相继或分开给药治疗癌症的本发明的治疗组合，但也可同时给予各单独的组合物。
本发明的这类药用组合物便利地包括药剂盒，它包括装有包含MEK抑制剂的适用组合物的第一个容器和装有含有Src激酶抑制剂AZD0530的适用组合物的第二个容器。根据本发明的该方面，提供用于治疗癌症的药剂盒，其包含：
a)与药学上可接受的赋形剂或载体在一起的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，呈第一单位剂型(例如片剂或胶囊剂)；
b)与药学上可接受的赋形剂或载体在一起的Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐，呈第二单位剂型；和
c)含有所述第一和第二单位剂型的容器。
根据本发明的又一方面，提供如前定义的组合在制备用于给予温血动物以治疗癌症的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供适用于协同治疗癌症的组合，其包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供治疗癌症的方法，它包括给予需要这类治疗的温血动物有效量的如前定义的组合的各种组分。
根据本发明的该方面，还提供治疗癌症的方法，它包括在给予有效量的Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐的之前、同时或之后，给予需要这类治疗的温血动物有效量的如前定义的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐。
根据本发明的该方面，还提供治疗癌症的方法，它包括同时、相继或分开给予需要这类治疗的温血动物有效量的如前定义的组合的各组分。
根据本发明的该方面，还提供治疗癌症的方法，它包括给予需要这类治疗的温血动物有效量的如前定义的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐，和同时、相继或单独给予有效量的Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供治疗温血动物，例如，人的恶性或转移性黑素瘤的方法，它包括在给予有效量的Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，给予所述动物有效量的如前定义的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供治疗温血动物，例如，人的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，它包括在给予有效量的Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，给予所述动物有效量的如前定义的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供治疗温血动物，例如，人的癌症的方法，它包括在给予有效量的Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，给予所述动物有效量的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐；其中MEK抑制剂和AZD0530可任选各自与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的又一方面，提供用于治疗癌症的组合，其包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐。
期望本发明的组合治疗特别用于预防和治疗疾病，例如癌症和卡波西肉瘤。尤其是，期望这样的本发明组合治疗用于治疗癌症，例如，肺、头和颈、脑、结肠、直肠、食管、胃、肝、胆管、甲状腺、肾、颈、卵巢、子宫、皮肤、乳房、膀胱、前列腺、胰腺的癌，并包括血液学恶性疾病，例如白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。尤其是，期望这样的本发明组合治疗能有利地减慢，例如，结肠、直肠、胰腺、脑、膀胱、卵巢、乳房、前列腺、肺、肝和皮肤的原发性或复发性实体肿瘤的生长。期望本发明的组合治疗能有利地减慢恶性或转移性黑素瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌和包括非小细胞肺癌(NSCLC)的肺癌中的肿瘤的生长。期望本发明的组合治疗能有利地减慢恶性或转移性黑素瘤、结肠直肠癌、胰腺癌和包括非小细胞肺癌(NSCLC)的肺癌中的肿瘤的生长。更特别地，期望本发明的组合治疗能有利地减慢恶性或转移性黑素瘤中的肿瘤生长。更特别地，期望本发明的组合治疗能有利地减慢非小细胞肺癌(NSCLC)中的肿瘤的生长。更特别地，期望本发明的组合治疗能有利地减慢肝细胞癌中肿瘤的生长。
可作为单独的治疗给予如前定义的本发明的组合治疗，或者可除此之外还包括手术或放疗或给予化疗药物。任选与本发明的组合治疗一起使用的其它化疗药物包括描述于WO 07/076245中的那些药物，它通过引用结合于本文。这类化疗可包括来自以下各类的药物：
(i)抗血管形成药
(ii)血管靶向药
(iii)细胞生长抑制药
(iv)其它抗侵袭药
(v)生长因子功能的抑制剂
(vi)抗增殖/抗肿瘤药
(vii)生物反应调节剂
(viii)抗体
(ix)反义治疗剂
(x)基因治疗途径和
(xi)免疫治疗途径。
图1和2表明60-200μm深度之间的3D基质胶的HT1080细胞侵袭百分率
图3和4表明60-200μm深度之间的3D胶原的HT1080细胞侵袭百分率。
MEK抑制剂1(图中称为MEK 1)是6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺。化合物被描述于国际专利公开号WO03/077914的实施例10中。
MEK抑制剂2(在图中称为MEK 2)是2-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺。通过以下方法制备该化合物：
步骤a：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3- 羧酸甲酯的制备：于-78℃，N2下，向2-氟-4-碘苯胺(0.058g，0.31mmol)的THF(2mL)溶液逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(0.56mL，0.56mmol，1M己烷溶液)。于-78℃下，搅拌反应混合物1小时。再逐滴加入2-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.060g，0.28mmol)的THF(1mL)溶液，于-78℃下搅拌反应混合物25分钟。加入H2O猝灭反应混合物，用0.1M HCl调节pH，再用EtOAc和饱和NaCl稀释，分离各层。含水层经EtOAc(1x)反萃取。干燥(Na2SO4)经合并的EtOAc层，降压浓缩。经快速柱层析纯化(二氯甲烷/EtOAc，20∶1)，得到0.086g(84％)呈白色晶状固体的纯的所需产物。MS ESI(+)m/z417(M+1)检测；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，7.79(s，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，6.43(t，1H)，3.85(s，3H)，3.30(s，3H)，2.15(s，3H).
步骤b：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-N-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备：向2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.500g，1.20mmol)的THF(60mL)溶液加入O-(2-乙烯基氧基-乙基)-羟基胺(0.149g，1.44mmol)。冷却溶液至0℃，逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(4.81ml，4.81mmol)(1M己烷溶液)。加热反应混合物至室温。搅拌10分钟后，加入1M HCl猝灭反应混合物，分配于EtOAc和饱和NaCl之间。分离各层，干燥(Na2SO4)有机层，降压浓缩，生成粗制黄色固体，无需纯化用于下一步骤。
步骤c：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6- 氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备：向粗品2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-N-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.585g，1.20mmol)的乙醇(10mL)溶液加入含水2M HCl(3mL)。室温下搅拌反应混合物45分钟。用1M NaOH调节反应混合物的pH至pH 7。用EtOAc和H2O稀释反应混合物。分离有机层，用饱和NaCl洗涤。用EtOAc(1x)反萃取经合并的各含水层。干燥(Na2SO4)经合并的各有机层，降压浓缩。经硅胶快速柱层析(二氯甲烷/MeOH，15∶1)纯化，得到呈浅黄色固体的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.421g；经两个步骤76％)。MS ESI(+)m/z 462(M+1)检测图；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，8.50(s，1H)，7.47(d，1H)，7.36(d，1H)，6.43(t，1H)，4.04(brs，2H)，3.85(br s，1H)，3.74(br s，2H)，3.29(s，3H)，2.14(s，3H).
实施例
生物试验程序
可用以下试验方法证明当与Src激酶抑制剂AZD0530组合使用时MEK抑制剂的活性。
细胞侵袭
用以下方法，测定Src激酶抑制剂AZD0530、MEK抑制剂1、MEK抑制剂2和Src激酶抑制剂AZD0530与或者MEK抑制剂1或者MEK抑制剂2的组合经由3D基质胶和3D胶原底物抑制HT1080细胞侵袭的能力。
HT1080细胞是1971年自35岁男性白种人分离出的人纤维肉瘤细胞系。我们的HT1080细胞由Alderley Park的组织培养单位提供。该细胞按惯例培养于补充有10％FCS(胎牛血清)和2mM L-谷氨酰胺的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium)中。
如下制备由纤维胶原或MatrigelTM基底膜组成的、用于侵袭试验的基质底物：
i)纤维胶原
室温下轻轻混合以下各组分，制备胶原溶液
Vitrogen 100(I型胶原)                                2ml
10x Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium(DMEM)       0.525ml
无菌水                                               2.9ml
0.1NNaOH                                             0.5ml
轻轻混合胶原溶液，加80μl至transwell小室(insert)的上室。transwell小室(Corning Inorporated)为″24孔″培养格式板。各室由有8um大的孔的聚碳酸酯膜组成，膜直径为6.5mm。再于37℃、无菌环境下将它放置24小时。
ii)MatrigelTM
在冰箱中将结冰的基质胶解冻过夜。将80μl加至transwell小室(24孔培养格式板)的上室。再于37℃、无菌环境下，孵化90分钟。
细胞附着试验
用DMEM(0.2％胎牛血清(FCS)+L-谷氨酰胺)介质中的细胞解离液(Sigma)以1×105个细胞/ml使HT1080细胞再悬浮。将各化合物剂量(适当的0.1μM MEK1、0.01μM MEK2和1μM AZD0530)加至1ml细胞悬液的等份试样中。将二甲亚砜(DMSO)(0.1％)加至1ml等份细胞悬液中，提供对照物。
将补充有多种化合物剂量(0.01、0.1和1μM)或0.1％DMSO(对照物)的750μl DMEM(10％FCS+L-谷氨酰胺)加至transwell小室的较低室中。将处理细胞悬液的等份的100μl(1×104个细胞)对照物和化合物加至含有基质胶和胶原的transwell小室的上室中。再于37℃孵化transwell小室72小时。
通过将transwell小室浸入含有0.5ml DMEM(10％FCS+L-谷氨酰胺)+10μM Hoechst 33342(Invitrogen提供)的24孔培养皿中，标记细胞核。再将0.5ml DMEM(10％FCS+L-谷氨酰胺)+10μM Hoechst加至上室。然后于37℃、无菌条件下，孵化含有transwell小室的培养皿30分钟。室温下通过将培养皿浸入-20℃甲醇10分钟，固定transwells。倾斜并吸干transwells，用磷酸盐缓冲血清(PBS)洗涤两次。4℃下，将它们贮存于PBS中，直到经共聚焦显微镜系统分析。
共聚焦和图像分析
采用Bio-Rad Radiance 2000多光子共聚焦显微镜上的20倍物镜，得到胶原(或基质胶)凝胶顶部的细胞和通过胶原(或基质胶)凝胶的连续20μm截面上的侵袭细胞的光学图像。将图像输入Image-Pro-Plus图像分析软件，计算各光学截面上的像素，得到在各截面上的细胞数量的相对值。输出数据至微软Excel表上，表示为已经侵袭超过特定距离(例如60-200μm)或在特定距离(例如60μm)的每个试样的所有光学截面中所计算出的细胞总数的百分率。计算三份重复试样的平均值+和-标准偏差。当Src激酶抑制剂AZD0530与MEK抑制剂1或2组合使用时，表现出增加的活性超过单独的MEK抑制剂1或2或AZD0530所观察到的活性。

Claims (11)

1.一种包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐的组合，其适用于治疗癌症。
2.一种包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐的组合，其用于癌症的协同治疗。
3.包含与药学上可接受的赋形剂或载体混合的、根据权利要求1的组合的药用组合物，其适用于治疗癌症。
4.根据权利要求3的药用组合物，它包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐、Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
5.根据权利要求3的药用组合物，它包含含有MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的第一种组合物，和含有Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体的第二种组合物。
6.根据权利要求1的组合在制备用于给予温血动物以提供癌症治疗的药物中的用途。
7.包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐的组合，其适用于癌症的协同治疗。
8.包含MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐的组合，其用于治疗癌症。
9.一种在需要这样的治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的MEK抑制剂或其药学上可接受的盐和治疗有效量的Src激酶抑制剂AZD0530或其药学上可接受的盐的组合。
10.一种根据权利要求1的组合，其中的MEK抑制剂选自MEK抑制剂1或MEK抑制剂2。
11.一种根据权利要求3-5中任一项的药用组合物，其中的MEK抑制剂选自MEK抑制剂1或MEK抑制剂2。
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