CN100402549C - 桥连二环的丝氨酸蛋白酶抑制剂 - Google Patents

桥连二环的丝氨酸蛋白酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及拟肽化合物，它们抑制丝氨酸蛋白酶的活性，更具体地说是丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶的活性。它们通过干扰丙型肝炎病毒的生命周期而发挥作用，也可用作抗病毒剂。本发明的化合物在P2位具有桥连的二环部分。本发明进一步涉及包含这些化合物的组合物，用于离体的用途或者对患有HCV感染的患者给药。本发明还涉及治疗患者HCV感染的方法，该方法将包含本发明化合物的组合物给药。

Description

桥连二环的丝氨酸蛋白酶抑制剂
技术领域
本发明涉及拟肽化合物，它们抑制丝氨酸蛋白酶的活性，更具体地说是丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶的活性。它们通过干扰丙型肝炎病毒的生命周期而发挥作用，也可用作抗病毒剂。本发明的化合物是以P2位的桥连二环部分为特征的。本发明进一步涉及包含这些化合物的组合物，用于离体的用途或者对患有HCV感染的患者给药。本发明还涉及治疗患者HCV感染的方法，该方法将包含本发明化合物的组合物给药。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个亟需解决的人类医学问题。HCV被公认为大多数非甲非乙型肝炎病例的原因，估计全球人口有3％的血清流行率[A.Alberti et.al.，″Natural History of Hepatitis C”，J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.17-24(1999)]。仅在美国就有近四百万人被感染[M.J.Alter et.al.，″The Epidemiology ofViral Hepatitis in the United States，Gastroenterol.Clin.North Am.，23，pp.437-455(1994)；M.J.Alter，″Hepatitis CVirus Infection in the United States”，J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.88-91(1999)]。
在首次暴露于HCV后，仅有约20％的感染个体发展为急性临床肝炎，而其他人似乎自发地消除了感染。不过在几乎70％的例子中，病毒建立起持续数十年的慢性感染[S.Iwarson，″The Natural Courseof Chronic Hepatitis”，FEMS Microbiology Reviews，14，pp.201-204(1994)；D.Lavanchy，″Global Surveillance and Controlof HepatitisC”，J.Viral Hepatitis，6，pp.35-47(1999)]。这通常导致肝脏炎症的复发和进行性恶化，经常引起更严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，″Hepatitis C andHepatocellular Carcinoma″，FEMS Microbiology Reviews，14，pp.211-220(1994)；I.Saito et.al.，″Hepatitis C Virus Infectionis Associated with the Development of HepatocellularCarcinoma”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.6547-6549(1990)]。不幸的是，还没有广泛有效的治疗可削弱慢性HCV的进展。
HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的聚蛋白[Q.-L.Choo，et.al.，″Genetic Organizati on and Diversity of the Hepatitis CVirus.″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，pp.2451-2455(1991)；N.Kato et.al.，″Molecular Cloning of the Human Hepatitis CVirus Genome From Japanese Patients with Non-A，Non-BHepatitis”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.9524-9528(1990)；A.Takamizawa et.al.，″Structure and Organization ofthe Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers”，J.Virol.，65，pp.1105-1113(1991)]。假定HCV的非结构性(NS)蛋白为病毒复制提供必需的催化性机构。NS蛋白是由聚蛋白的蛋白水解性裂解作用而来[R.Bartenschlager et.al.，″NonstructuralProtein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-TypeProteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5Junctions”，J.Virol.，67，pp.3835-3844(1993)；A.Grakouiet.al.，“Characterization of the Hepatitis C Virus-EncodedSerine Proteinase：Determination of Proteinase-DependentPolyprotein Cleavage Sites”，J.Virol.，67，pp.2832-2843(1993)；A.Grakoui et.al.，“Expression and Idenitificationof Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products”，J.Virol.，67，pp.1385-1395(1993)；L.Tomei et.al.，“NS3 is a serineprotease required for processing of hepatitis C viruspolyprotein”，J.Virol.，67，pp.4017-4026(1993)]。
HCV NS蛋白3(NS3)含有丝氨酸蛋白酶活性，有助于加工大多数病毒酶，因而被视为病毒复制和感染性的必需。已知黄热病病毒NS3蛋白酶中的突变降低病毒的感染性[Chambers，T.J.et.al.，“Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural ProteinNS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsiblefor Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.8898-8902(1990)]。NS3的前181个氨基酸(病毒聚蛋白的残基1027-1207)已经显示含有NS3的丝氨酸蛋白酶结构域，它加工HCV聚蛋白的全部四个下游位点[C.Lin et.al.，“Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase：Trans-CleavageRequirements and Processing Kinetics”，J.Virol.，68，pp.8147-8157(1994)]。
HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其有关的辅助因子NS4A有助于加工所有病毒酶，因而被视为病毒复制的必需。这种加工似乎类似于由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶所进行的加工，它也牵涉加工病毒酶的HIV蛋白酶抑制剂，抑制病毒蛋白加工的是有力的人用抗病毒剂，表明了干扰病毒生命周期的这个阶段会成为治疗上的活性药物。所以，这是新药开发的诱人目标。
现有技术已经描述了若干潜在的HCV蛋白酶抑制剂[PCT公报No.WO 00/09558，WO 00/09543，WO 99/64442，WO 99/07733，WO 99/07734，WO 99/50230，WO 98/46630，WO 98/17679和WO 97/43310，美国专利5,990,276，M.Llinas-Brunet et.al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，pp.1713-18(1998)；W.Han et.al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，711-13(2000)；R.Dunsdon et.al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，pp.1571-79(2000)；M.Llinas-Brunet et.al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，pp.2267-70(2000)；S.LaPlante et.al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，pp.2271-74(2000)]。不幸的是，目前还没有丝氨酸蛋白酶抑制剂可用作抗HCV剂。
此外，目前关于HCV的认识尚未导出任何其他令人满意的抗HCV剂或治疗。唯一确定的HCV疾病疗法是干扰素治疗。不过，干扰素具有显著的副作用[M.A.Wlaker et.al.，“Hepatitis C Virus：AnOverview of Current Approaches and Progress”，DDT，4，pp.518-29(1999)；D.Moradpour et.al.，“Current and EvolvingTherapies for Hepatitis C”，Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.，11，pp.1199-1202(1999)；H.L.A.Janssen et.al.，“SuicideAssociated with  Alfa-Interferon Therapy for Chronic ViralHepatitis”，J.Hepatol.，21，pp.241-243(1994)；P.F.Renaultet.al.，“Side Effects of Alpha Interferon”，Seminars inLiver Disease，9，pp.273-277(1989)]，仅在一部分(~25％)病例中诱导长期缓解[O.Weiland，“Interferon Therapy in ChronicHepatitis C Virus Infection”，FEMS Microbiol.Rev.，14，pp.279-288(1994)]。而且，有效抗HCV疫苗的前景仍不明朗。
因而，需要更有效的抗HCV疗法。这类抑制剂将具有作为蛋白酶抑制剂的治疗潜力，特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地说是HCVNS3蛋白酶抑制剂。具体而言，这类化合物可以用作抗病毒剂，更具体地说是抗HCV剂。
发明内容
本发明通过提供式I化合物而解决上述问题：
Figure C0281381600201
其中：
A与X和X所键合的原子一起是4至7元芳族或非芳族环，所述环具有至多4个独立选自N、NH、O、SO或SO2的杂原子；其中所述的环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中A具有至多3个独立选自J的取代基；
X是-[CH2]o-、-[CJ’J’]o-、-[CH2]m-O-、-[CH2]m-S(O)2-、-[CH2]m-SO-、-[CH2]m-S-、-[CR20R20]m-NR21-或-[CR20R20]m-NJ”-，其中：
R21是氢或-C(O)-O-R22；
o是1或2；
R22是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基；
m是0或1；
J是卤素、-OR’、-NO2、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、-OR’、-O-苄基、-O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)2；
J’是卤素、-OR’、-NO2、-CF3、-OCF3、-R’、-OR’、-O-苄基、-O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)2；
J”是-OR’、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、-OR’、-O-苄基、-O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)2，其中每个R’独立地是：
氢，
-(C1-C12)脂族基团，
-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，
-(C6-C10)芳基，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，
-(C3-C10)杂环基，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)杂环基，
-(C5-C10)杂芳基，或
-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基；
R1和R3独立地是：
-(C1-C12)脂族基团，
-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，
-(C6-C10)芳基，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，
-(C3-C10)杂环基，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)杂环基，
-(C5-C10)杂芳基，或
-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基，
其中每个R1和R3独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R1和R3中至多3个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO和SO2的杂原子代替，呈化学上稳定的排列；
R2和R4独立地是：
氢，
-(C1-C12)脂族基团，
-(C1-C12)脂族基团-(C3-C10)-环烷基，或
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，
其中每个R2和R4独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R2和R4中至多2个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO和SO2的杂原子代替；
R5是-(C1-C12)脂族基团，其中任意的氢可选地被卤素代替，其中与R5任意末端碳原子键合的任意氢或卤原子可选地被巯基或羟基取代；
W是-C(O)OH；
Figure C0281381600221
其中每个R6独立地是：
氢，
-(C1-C12)脂族基团，
-(C6-C10)芳基，
-(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基团，
-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，
-(C3-C10)杂环基，
-(C3-C10)杂环基-(C1-C12)脂族基团，
-(C5-C10)杂芳基，或
-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基，或者
与相同氮原子键合的两个R6基团与该氮原子一起构成-(C3-C10)杂环的环；
其中R6可选地被至多3个J取代基或适合的吸电子基团取代；
V是-C(O)N(R8)-、-S(O)N(R8)-、-S(O)2N(R8)-、一条键、-CH(R8)-、-N(R8)-、-O-、-O-CH(R8)-、-S-、-S-CH(R8)、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(O)-CHR8-、-S(O)-、-S(O)-CH(R8)、-S(O)-N(R8)-CHR8、-S(O)2-、-S-(O)2-CH(R8)-或-S(O)2-N(R8)-CHR8；
其中R8是氢或-(C1-C12)脂族基团；
T是：
-(C6-C10)芳基，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，
-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，
-(C3-C10)杂环基，
-(C1-C12)脂族基团-(C3-C10)杂环基，
-(C5-C10)杂芳基，或
-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基，或者
T是：
Figure C0281381600241
其中：
R10是：
氢，
-(C1-C12)脂族基团，
-(C6-C10)芳基，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，
-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，
-(C3-C10)杂环基，
-(C1-C12)脂族基团-(C3-C10)杂环基，
-(C5-C10)杂芳基，或
-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基，
其中每个T可选地被至多3个J取代基取代；
K是一条键、-(C1-C12)脂族基团、-O-、-S-、-NR9-、-C(O)-或-C(O)-NR9-，其中R9是氢或-(C1-C12)脂族基团；
n是1-3；
每个R20独立地是氢、-(C1-C6)脂族基团或-O-((C1-C6)脂族基团)；或者每个R20与它们所键合的碳原子一起构成(C3-C6)环烷基。
本发明还涉及包含上述化合物的组合物及其用途。这类组合物可以用于预处理所要插入患者内的侵入性药具，在对患者给药之前处理生物制品、例如血液，和直接对患者给药。在每种情况下，组合物都将用于抑制HCV复制，减少HCV感染的危险或严重性。
发明的详细说明
本发明提供式(I)化合物：
Figure C0281381600251
其中：
A与X和X所键合的原子一起是4至7元芳族或非芳族环，所述环具有至多4个独立选自N、NH、O、SO或SO2的杂原子；其中所述的环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中A具有至多3个独立选自J的取代基；
X是-[CH2]o-、-[CJ’J’]o-、-[CH2]m-O-、-[CH2]m-S(O)2-、-[CH2]m-SO-、-[CH2]m-S-、-[CR20R20]m-NR21-或-[CR20R20]m-NJ”-，其中：
R21是氢或-C(O)-O-R22；
o是1或2；
R22是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基；
m是0或1；
J是卤素、-OR’、-NO2、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、-OR’、-O-苄基、-O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)2；
J’是卤素、-OR’、-NO2、-CF3、-OCF3、-R’、-OR’、-O-苄基、-O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)2；
J”是-OR’、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、-OR’、-O-苄基、-O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)2，其中每个R’独立地是：
氢，
-(C1-C12)脂族基团，
-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，
-(C6-C10)芳基，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，
-(C3-C10)杂环基，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)杂环基，
-(C5-C10)杂芳基，或
-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基；
R1和R3独立地是：
-(C1-C12)脂族基团，
-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，
-(C6-C10)芳基，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，
-(C3-C10)杂环基，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)杂环基，
-(C5-C10)杂芳基，或
-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基，
其中每个R1和R3独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R1和R3中至多3个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO和SO2的杂原子代替，呈化学上稳定的排列；
R2和R4独立地是：
氢，
-(C1-C12)脂族基团，
-(C1-C12)脂族基团-(C3-C10)-环烷基，或
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，
其中每个R2和R4独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R2和R4中至多2个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO和SO2的杂原子代替；
R5是-(C1-C12)脂族基团，其中任意的氢可选地被卤素代替，其中与R5任意末端碳原子键合的任意氢或卤原子可选地被巯基或羟基取代；
W是-C(O)OH；
Figure C0281381600271
其中每个R6独立地是：
氢，
-(C1-C12)脂族基团，
-(C6-C10)芳基，
-(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基团，
-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，
-(C3-C10)杂环基，
-(C3-C10)杂环基-(C1-C12)脂族基团，
-(C5-C10)杂芳基，或
-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基，或者
与相同氮原子键合的两个R6基团与该氮原子一起构成-(C3-C10)杂环的环；
其中R6可选地被至多3个J取代基或适合的吸电子基团取代；
V是-C(O)N(R8)-、-S(O)N(R8)-、-S(O)2N(R8)-、一条键、-CH(R8)-、-N(R8)-、-O-、-O-CH(R8)-、-S-、-S-CH(R8)、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(O)-CHR8-、-S(O)-、-S(O)-CH(R8)、-S(O)-N(R8)-CHR8、-S(O)2-、-S-(O)2-CH(R8)-或-S(O)2-N(R8)-CHR8；
其中R8是氢或-(C1-C12)脂族基团；
T是：
-(C6-C10)芳基，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，
-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，
-(C3-C10)杂环基，
-(C1-C12)脂族基团-(C3-C10)杂环基，
-(C5-C10)杂芳基，或
-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基，或者
T是：
Figure C0281381600281
Figure C0281381600291
其中：
R10是：
氢，
-(C1-C12)脂族基团，
-(C6-C10)芳基，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，
-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，
-(C3-C10)杂环基，
-(C1-C12)脂族基团-(C3-C10)杂环基，
-(C5-C10)杂芳基，或
-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基，
其中每个T可选地被至多3个J取代基取代；
K是一条键、-(C1-C12)脂族基团、-O-、-S-、-NR9-、-C(O)-或-C(O)-NR9-，其中R9是氢或-(C1-C12)脂族基团；
n是1-3；
每个R20独立地是氢、-(C1-C6)脂族基团或-O-((C1-C6)脂族基团)；或者每个R20与它们所键合的碳原子一起构成(C3-C6)环烷基。
定义
本文所用的术语“芳基”表示单环或二环的碳环芳族环系。苯基是单环芳族环系的实例。二环芳族环系包括其中两个环都是芳香的系统，例如萘基，和两个环中仅有一个是芳香的系统，例如四氢化萘。
键“---”表示可选存在的键。
本文所用的术语“杂环基”表示单环或二环的非芳族环系，在每个环中具有至多4个、优选1至3个选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子或杂原子基团，呈化学上稳定的排列。在“杂环基”的二环非芳族环系实施方式中，一个或两个环可以含有所述杂原子或杂原子基团。
杂环的环包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷和苯并二噻烷。
本文所用的术语“杂芳基”表示单环或二环的芳族环系，在每个环中具有至多4个、优选1至3个选自O、N、NH或S的杂原子或杂原子基团，呈化学上稳定的排列。在“杂芳基”的这样一种二环芳族环系实施方式中：
-一个或两个环可以是芳族的；
-一个或两个环可以含有所述杂原子或杂原子基团。
杂芳基环包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
每个上述芳基、杂环基或杂芳基可以含有至多3个取代基，独立地选自卤素、-OR’、-NO2、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、-OR’、-O-苄基、-O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)2、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)2，其中R’独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或炔基。
本文所用的术语“脂族基团”表示直链或支链烷基、烯基或炔基。不言而喻，烯基或炔基的实施方式在脂族链中需要至少两个碳原子。
术语“环烷基或环烯基”表示单环的或稠合或桥连二环的碳环环系，它不是芳族的。环烯基环具有一个或多个不饱和单元。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降冰片基金刚烷基和十氢萘基。
本文所用的措辞“化学上稳定的排列”表示赋予化合物足够稳定性的化合物结构，以便借助本领域已知的方法制造和对哺乳动物给药。通常，在没有水分或其他化学反应性条件的存在下，这类化合物在40℃或以下的温度下是稳定的，并持续至少一周。
按照优选的实施方式，环A与X和X所键合的原子一起具有至多3个独立选自N、NH、O、SO或SO2的杂原子。
按照优选的实施方式，环A与X和X所键合的原子一起是3-6元碳环的非芳族或芳族环。更优选地，环A与X和X所键合的原子一起是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基。进而更优选地，环A与X和X所键合的原子一起是环己基或环戊基。最优选，环A与X和X所键合的原子一起是环己基。
按照另一种优选的实施方式，环A与X和X所键合的原子一起是3-6元杂环的环。更优选地，环A与X和X所键合的原子一起是5-6元杂环的环。
按照另一种优选的实施方式，环A与X和X所键合的原子一起是5-6元杂芳基环。
按照另一种优选的实施方式，环A与X和X所键合的原子一起与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合。优选地，环A与X和X所键合的原子一起与环己基、环戊基、苯基或吡啶基稠合。
按照优选的实施方式，本发明的化合物具有式(IA)：
其中T、V、R1、R2、R3、R4、R5、R20、X、W和m是如本文所定义的。
按照优选的实施方式，本发明的化合物具有式(IB)：
Figure C0281381600322
其中T、V、R1、R3、R5、R20、X、W和m是如本文所定义的。
按照优选的实施方式，V是-NH-。
按照另一种优选的实施方式，V是-C(O)-。
按照另一种优选的实施方式，R5是被1-3个氯或氟取代的C2-C3烷基。
按照另一种优选的实施方式，T或R6是杂环基或杂芳基，可选地具有至多3个如上所定义的取代基。
按照另一种优选的实施方式，T是-(C5-C10)杂芳基。
按照另一种优选的实施方式，T选自3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、吡唑啉基、1，3-二氢咪唑-2-酮、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、5-四唑基、吡唑基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基。
进而更优选地，T或R7是3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、吡唑啉基、1，3-二氢咪唑-2-酮、2-咪唑基、2-吡咯基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、5-四唑基或吡嗪基。
最优选的是T或R7选自：
Figure C0281381600331
上述实施方式中T或R7上优选的取代基是卤素、-CF3、-OCF3、氧代、-COOR’或-CON(R’)2，其中R’是如上所定义的。
在另一种优选的本发明实施方式中，R1是-CH2-CH(CH3)-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3或环己基。最优选地，R1是环己基。
按照另一种优选的实施方式，R3选自-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3或环己基。更优选地，R3选自-C(CH3)3或-CH(CH3)2。
按照另一种优选的实施方式，每个R2独立地选自-CH3或氢。进而更优选的是R2是氢。
按照另一种优选的实施方式，R5是-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3。更优选的是R5是-CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CHF2。最优选地，R5是-CH2CH2CH2CH3。
按照另一种优选的实施方式，R5是-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2或-CH2CF3。更优选的是R5是-CH2CH2CH3或-CH2CHF2。最优选地，R5是-CH2CH2CH3。
按照优选的实施方式，W是-C(O)-C(O)-R6。优选地，R6是异丙基。
按照另一种优选的实施方式，W是-C(O)-C(O)-OR6。优选地，R6是氢、(C1-C12)脂族基团、(C6-C10)芳基、(C3-C10)-环烷基或-环烯基、(C3-C10)杂环基或(C5-C10)杂芳基。更优选地，R6是H或甲基。
按照另一种优选的实施方式，W是-C(O)-C(O)-N(R6)2。优选地，R6是氢、(C3-C10)-环烷基或-环烯基、或(C3-C10)杂环基。
在另一种优选的式I实施方式中，W是-C(O)-C(O)-N(R6)2，W基团的NR6R6部分是-NH-(C3-C6)环烷基、-NH-CH(CH3)-(C6-C10)芳基、-NH-CH(CH3)-(C3-C10)杂环基或-NH-CH(CH3)-(C5-C10)杂芳基，其中所述芳基、杂环基或杂芳基可选地被卤素取代。
或者，NR6R6部分是-NH-(C3-C6)环烷基、-NH-CH(CH3)-(C6-C10)芳基或-NH-CH(CH3)-(C5-C10)杂芳基，其中所述芳基或所述杂环基可选地被卤素取代；或者NR6R6是-NH-(C3-C6)环烷基、-NH-CH(CH3)-(C6-C10)芳基或-NH-CH(CH3)-(C3-C10)杂环基，其中所述芳基或所述杂环基可选地被卤素取代。
在其他优选的式I实施方式中，W中的NR6R6是：
Figure C0281381600341
更优选地，NR6R6是：
Figure C0281381600351
进而更优选地，NR6R6是：
Figure C0281381600352
最优选地，NR6R6是：
Figure C0281381600353
在优选的本发明实施方式中，X是-[CH2]o-、-[CJ’J’]o-、-[CH2]m-O-、-[CH2]m-S(O)2-、-[CH2]m-SO-、-[CR20R20]m-NR21-或-[CR20R20]m-NJ”-。
在更优选的本发明实施方式中，X是-CR20R20-、-O-、-S(O)2或NR21。
优选的R20实施方式选自氢、-C1-C6-脂族基团和-O-(C1-C6-脂族基团)；或者每个R20与它们所键合的碳原子一起构成(C3-C6)环烷基。优选地，这些脂族基团是烷基。
优选的R21实施方式选自氢和-C(O)-O-R22。
在另一种优选的实施方式中，X中的m是0。
在另一种优选的实施方式中，X是-CH2-、-O-、-SO2-或-NR21-，其中R21是氢。
更优选地，X是-CH2-。
进而更优选的是桥连的二环部分是完全饱和的。
按照另一种优选的本发明实施方式，T含有至少一个选自-NH2、-NH-、-OH和-SH的氢键供体部分。
在优选的实施方式中，T是：
Figure C0281381600361
Figure C0281381600371
其中：
T可选地被至多3个J取代基取代，其中J是如权利要求1所定义的；
Z独立地是O、S、NR10或C(R10)2；
n独立地是1或2；
Figure C0281381600372
独立地是单键或双键。
在另一种优选的实施方式中，T是：
Figure C0281381600373
其中Z是如上所定义的。
更优选地，T是：
按照另一种优选的实施方式，T是：
(C6-C10)芳基，
(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)脂族基团，
(C3-C10)杂环基，
(C3-C10)杂环基-(C1-C12)脂族基团，
(C5-C10)杂芳基，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)脂族基团，
其中每个T可选地被至多3个J取代基取代。
按照另一种优选的本发明实施方式，T是：
Figure C0281381600382
其中：
R10是：
氢，
(C1-C12)脂族基团，
(C6-C10)芳基，
(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)脂族基团，
(C3-C10)杂环基，
(C3-C10)杂环基-(C1-C12)脂族基团，
(C5-C10)杂芳基，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)脂族基团，
其中每个T可选地被至多3个J取代基取代；
K是一条键、-O-、-S-、-NR9-、-C(O)-或-C(O)-NR9-，其中R9是氢或-(C1-C12)脂族基团；
n是1-3。
更优选地，T是：
Figure C0281381600392
在另一种优选的实施方式中，R1是：
Figure C0281381600401
更优选地，R1是：
Figure C0281381600402
在另一种优选的实施方式中，R3是：
Figure C0281381600403
更优选地，R3是：
Figure C0281381600404
在另一种优选的实施方式中，R5是：
Figure C0281381600405
更优选地，R5是：
Figure C0281381600411
在另一种优选的实施方式中，R2和R4各自独立地是H、甲基、乙基或丙基。
更优选地，R2和R4各自是H。
按照优选的实施方式，V是-C(O)-NR8-。更优选地，V是-C(O)-NH-。
更优选地，本发明的化合物具有如下式II所描绘的结构和立体化学：
Figure C0281381600412
其中R3和R6代表上述最优选的实施方式。
上述任何优选的实施方式都可以结合生成优选的本发明实施方式。
本发明的化合物可以借助本领域熟知的标准化学流程加以合成。这类流程如下所述，但是其他等价的流程也可以用于合成分子的各个部分，这对普通的有机化学人员而言是显而易见的。例如，其中W是C(O)OH或C(O)C(O)R6的式I化合物可以按照流程11和/或12所描绘的方法加以制备。申请人的发明内各个化合物的具体合成流程如实施例所述。
流程1.
氮杂二环并[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成，其中o＝1，m＝0，每个R20＝H，R3＝t-Bu
Figure C0281381600421
流程2.
氮杂二环并[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成，其中o＝1，m＝0，每个R20＝OMe
流程3.
氮杂二环并[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成，其中o＝1，m＝0，一个R20＝NH2，另一个R20＝OH
Figure C0281381600431
流程4.
氮杂二环并[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成，其中o＝1，m＝0，一个R20＝Me，另一个R20＝OH
Figure C0281381600432
流程5.
氮杂二环并[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成，其中o＝1，m＝0，一个R20＝Me，另一个R20＝H
Figure C0281381600441
流程6.
氮杂二环并[2.2.2]辛烷-3-羧酸的合成，其中o＝2，m＝0，每个R20＝H，R3＝t-Bu
Figure C0281381600442
流程7.
氮杂二环并[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成，其中o＝1，m＝0，每个R20＝H
Figure C0281381600451
流程8.
骨架的合成，其中X是0
Figure C0281381600461
流程9.
支架的合成，其中X是NR21或NJ
Figure C0281381600471
其中R”是R21或J”
流程10.
支架的合成，其中X是SO或SO2
Figure C0281381600481
流程11.
式I化合物的合成，其中W是C(O)C(O)N(R6)2-
方法A
Figure C0281381600491
其中RC(O)NH-相当于T-V-
流程12.
式I化合物的合成，其中W是C(O)C(O)N(R6)2
方法B
其中RC(O)NH-相当于T-V-
流程13.
式I化合物的合成，其中W是C(O)C(O)R6
方法A
Figure C0281381600511
其中RC(O)NH-相当于T-V-
流程14.
式I化合物的合成，其中W是C(O)C(O)R6-
方法B
Figure C0281381600521
其中RC(O)NH-相当于T-V-
如上所述，本发明的化合物能够抑制HCV NS3-NS4A蛋白酶的活性。为了量化本发明化合物的活性，将含有HCV复制子的细胞与本发明化合物培育，进行Taqman实时PCR测定法以测定HCV RNA水平的抑制百分率，由此计算IC50。结果如下表1所示。
表1
Figure C0281381600531
Figure C0281381600541
Figure C0281381600551
Figure C0281381600561
Figure C0281381600581
Figure C0281381600591
本发明的另一种实施方式提供了组合物，包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其含量能有效减少样本或患者的病毒负载，其中所述病毒编码病毒生命周期所必需的丝氨酸蛋白酶，以及药学上可接受的载体。
如果在这些组合物中采用本发明化合物的药学上可接受的盐，那么这些盐优选地是从无机或有机酸和碱衍生的。在这类酸盐中包括如下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷-丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；有机碱的盐，例如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐；和氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸等的盐。
而且，碱性含氮基团可以被一些试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物以及其他等等。由此得到水或油可溶性或可分散性产物。
用在本发明组合物和方法中的化合物还可以通过附加适当的官能团而被修饰，以选择性增强生物学性质。这类修饰是本领域已知的，包括增加进入给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服生物利用度、增加溶解度以便注射给药、改变代谢和改变排泄速率。
可以用在这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
按照优选的实施方式，将本发明的组合物配制成对哺乳动物、优选人类给药的形式。
本发明的这类药物组合物可以被口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入药库给药。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、伤口内与颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服或静脉内给药的。
本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以按照本领域已知的技术、利用适合的分散或润湿剂和悬浮剂加以配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油也经常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液剂或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们普遍用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和混悬剂。出于制剂的目的，还可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类，和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们普遍用在药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制造中。
本发明的药物组合物可以按任何口服可接受的剂型口服给药，  包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。在口用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。关于按胶囊剂型口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服用需要水性混悬剂时，活性成分是与乳化和悬浮剂联用的。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
作为替代选择，本发明的药物组合物可以按栓剂形式直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内融化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可以被局部给药，尤其当治疗靶包括容易为局部用药接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下部肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每种这些区域或器官加以制备。
关于下部肠道的局部用药可以按直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。还可以使用局部透皮贴剂。
关于局部用药，可以将药物组合物配制成适合的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，可以将药物组合物配制成适合的润肤露或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
关于眼用，可以将药物组合物配制成在等渗的调节了pH的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选为在等渗的调节了pH的无菌盐水中的溶液，其中含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选择，关于眼用，可以将药物组合物配制成软膏剂，例如凡士林。
本发明的药物组合物还可以借助鼻气雾剂或吸入给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成在盐水中的溶液剂，其中采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收增强剂、碳氟化合物、和/或其他常规的增溶或分散剂。
最优选的是配制成口服给药的药物组合物。
在有关的实施方式中，本发明的组合物还包含另一种抗病毒剂，优选为抗HCV剂。这类抗病毒剂包括但不限于免疫调制剂，例如α-、β-与γ-干扰素和聚乙二醇化的(pegylated)干扰素-α化合物；其他抗病毒剂，例如利巴韦林和金刚烷胺；其他丙型肝炎蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其他靶的抑制剂，包括解螺旋酶与聚合酶抑制剂；内部核糖体进入抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如VX-497和其他公开在美国专利5,807,876中的IMPDH抑制剂、霉酚酸及其衍生物)；或任意上述的组合。
如果必要的话，一旦患者的状态有所改善，可以给以本发明化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，可以根据症状减少给药的剂量或频率或者这两者至使已改善的条件得以保持的水平，当症状已经减轻至所需水平，应当停止治疗。不过，一旦疾病症状有任何复发，患者可能需要在长期基础上接受间歇性治疗。
还应当理解的是，关于任何特定患者的具体剂量和治疗制度将依赖于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗的特定疾病的严重性。活性成分的量也将依赖于特定的所述化合物和组合物中另外抗病毒剂的存在与否与属性。
按照另一种实施方式，本发明提供了治疗被病毒感染的患者的方法，该病毒是以病毒性编码的丝氨酸蛋白酶为特征的，该蛋白酶是病毒生命周期所必需的，该方法对所述患者给以药学上可接受的本发明组合物。优选地，本发明的方法用于治疗患有HCV感染的患者。这类治疗可以完全根除病毒感染或者减少其严重性。更优选地，该患者是人类。
在另一种实施方式中，本发明的方法还包含对所述患者给以抗病毒剂、优选抗HCV剂的步骤。这类抗病毒剂包括但不限于免疫调制剂，例如α-、β-与γ-干扰素和聚乙二醇化的干扰素-α化合物；其他抗病毒剂，例如利巴韦林和金刚烷胺；其他丙型肝炎蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其他靶抑制剂，包括解螺旋酶与聚合酶抑制剂；内部核糖体进入抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如VX-497和其他公开在美国专利5,807,876中的IMPDH抑制剂、霉酚酸及其衍生物)；或任意上述的组合。
这类其他的药物可以作为单一剂型的一部分对所述患者给药，该剂型包含本发明的化合物和其他的抗病毒剂。作为替代选择，其他的药物可以作为多剂型的一部分与本发明化合物分开给药，其中所述其他的药物可以在包含本发明化合物的组合物之前、同时或之后给药。
在另一种实施方式中，本发明提供了预处理打算对患者给药的生物物质的方法，包含使所述生物物质与药学上可接受的包含本发明化合物的组合物接触的步骤。这类生物物质包括但不限于血液及其组合除血液以外的体液、生物组织，例如血浆、血小板、血细胞亚群等；器官，例如肾、肝、心、肺等；精子和卵子；骨髓及其组分；和其他所要输注给患者的流体，例如盐水、葡萄糖等。
按照另一种实施方式，本发明提供了处理有可能与病毒接触的材料的方法，该病毒是以病毒性编码的丝氨酸蛋白酶为特征的，该蛋白酶是病毒生命周期所必需的。该方法包含使所述材料与根据本发明的化合物接触的步骤。这类材料包括但不限于手术仪器和服装；实验室仪器和服装；血液或其他体液收集器具、血液或其他体液贮存材料；和侵入性装置，例如分流器、移植物固定模等。
在另一种实施方式中，本发明的化合物可以用作实验室工具，有助于分离病毒性编码的丝氨酸蛋白酶。该方法包含下列步骤：将本发明化合物附着在固体载体上；使所述固体载体与含有病毒丝氨酸蛋白酶的样本接触，接触的条件导致所述蛋白酶与所述固体载体结合；从所述固体载体上洗脱所述丝氨酸蛋白酶。优选地，借助这种方法所分离的病毒丝氨酸蛋白酶是HCV NS3-NS4A蛋白酶。
具体实施方式
为了更充分地理解本发明，提出下列实施例。这些实施例仅供阐述，决不被解释为限制发明的范围。
实施例1
乙基(1S，3S，4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮杂二环并[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸酯(1)(例如n＝0，m＝0；每个R20＝H)见流程1
向搅拌着的0℃的例如，含50％乙醛酸乙酯的甲苯(23ml，0.112mol，1.0eq)的600ml无水DCM溶液中加入(R)-甲基苄胺(15ml，0.118mol，1.05eq)，该溶液含有27g 4A分子筛。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后冷却至-78℃。先后加入下列三种试剂，每次加入之间间隔5分钟：TFA(9.08ml，0.118mmol，1.05eq)，三氟化硼醚合物(14.93ml，0.118mol，1.05eq)，和例如环戊二烯(16.37ml，0.146mol，1.3eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌5小时，然后温热至室温。分离分子筛，将反应混合物小心地用饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)、盐水(250ml)洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩，经过快速色谱纯化(己烷∶EtOAc∶TEA(89∶10∶1))，得到(按洗脱顺序)2.3g(7.％)次要的内-异构体和23.5g(78％)主要的外-异构体1。利用NMR鉴别该化合物。
实施例2
乙基(1S，3S，4R)-2-氮杂二环并[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(2)(例如o＝1，m＝0；每个R20＝H)
将氮杂Diels-Alder加合物1(23.5g；0.086mol)溶于200ml绝对乙醇，例如加入Pd-C10％(600mg)。将混合物在室温氢(55psi)下搅拌16小时。通过C盐垫(或尼龙/碳纤维组合)过滤，浓缩，得到14.2g 2(97％)，为淡黄色油，直接用于下一步。利用NMR鉴别该化合物。
实施例3
(1S，3S，4R)-2-苯甲酰基氮杂二环并[2.2.1]庚烷-3-羧酸3(例如o＝1，m＝0，每个R20＝H)
向，例如，1N NaOH(71ml，0.143mol，3.5eq)与71ml水的混合物加入氨基酯2(3.45g，0.0204mol，1.0eq)，在室温下搅拌4小时(TLC监测w/EtOAc与5％TEA的混合物)。当皂化完全时，加入100ml丙酮，降低温度至0℃。缓慢加入氯甲酸苄基酯(3.5ml，0.0244mol，1.2eq)的40ml丙酮溶液，将反应混合物在室温下搅拌16小时，并用1N NaOH维持pH在大约9至10。除去丙酮，加入200ml水。将含水相用乙醚洗涤(3×200ml)，用2N HCl酸化至pH 2-3。将产物用EtOAc萃取(3×250ml)，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到3.85g(70％)氨基酸3。该化合物直接用于下一步。利用NMR鉴别该化合物。
实施例4
叔丁基(1S，3S，4R)-2-苯甲酰基氮杂二环并[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(4)(例如o＝1，m＝0，每个R20＝H)
在密封的试管内，向酸3(3.86g，0.014mol)的30ml DCM溶液加入140μl浓硫酸。将溶液冷却至-20℃，用异丁烯饱和，导致体积增加至14ml。在室温下70小时后，除去盖子，释放压力，将溶液加入到25ml水中，后者含有足以中和所有酸的碳酸钠。化合物4直接用于下一步，无需进一步纯化。利用NMR鉴别化合物。
利用含Pd-C10％的乙醇在latm氢下氢化除去Cbz基团，5小时后以定量收率得到所需的氨基酯中间体。使粗化合物与叔丁基甘氨酸偶联，如下一步所示。
实施例5
叔丁基甘氨酸与产物5偶联(例如o＝1，m＝0，每个R20＝H，R3＝t-Bu)
在0℃下，向Cbz-叔丁基甘氨酸(3.33g，0.0126mol，1.0eq)的20ml DCM溶液加入例如EDC(2.89g，0.015mol，1.2eq)、HOBt(2.5g，0.0163mol，1.3eq)和DIEA(6.57ml，0.038mol，3.0eq)。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，之后，将上述氨基酯缓慢加入到10ml DCM中。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩得到残余物，重新溶于EtOAc。连续用0.5N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到所需产物，经过快速色谱纯化(20％EtOAc/80％己烷)，得到纯的5。利用NMR鉴别该化合物。利用标准的氨基酸偶联进行合成的其余部分，参见以前专利的报道。
实施例6
乙基(1S，3S，4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮杂二环并[2.2.2]辛-5-烯-3-羧酸酯(1)(例如o＝1，m＝0；每个R20＝H)见流程2
利用与上面相同的实验方法实现氮杂二环并[2.2.2]辛-5-烯的制备，工艺上的改变在于使用1，3-环己二烯代替环戊二烯。利用标准的氨基酸偶联进行合成的其余部分，参见已有报道。
实施例7
将含有丙型肝炎病毒(HCV)复制子的细胞供养在含有10％胎牛血清(FBS)、0.25mg/ml G418与适当添加物的DMEM(培养基A)中。
第1天，将复制子单细胞层用胰蛋白酶：EDTA混合物处理，除去，然后用培养基A稀释至最终浓度为100,000细胞/ml。将含有10,000细胞的100μl平板接种在96孔组织培养平板的每孔内，在37℃组织培养恒温箱内培养过夜。
第2天，将化合物的100％DMSO溶液连续稀释在含有2％FBS、0.5％DMSO与适当添加物的DMEM(培养基B)中。在全部系列稀释液中，DMSO的最终浓度保持在0.5％。
除去复制子单细胞层上的培养基，然后加入含有各种浓度化合物的培养基B。向其他孔加入没有任何化合物的培养基B，作为没有化合物的对照。
在37℃组织培养恒温箱内，将细胞与化合物或0.5％DMSO在培养基B中培育48小时。
在48小时培育期结束时，除去培养基，将复制子单细胞层用PBS洗涤一次，在RNA提取之前贮存在-80℃下。
使含有经过处理的复制子单细胞层的培养平板融化，向每孔中的细胞加入固定量的另一种RNA病毒，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。立即向细胞加入RNA提取试剂(例如来自RNeasy试剂盒的试剂)，以避免RNA的降解。按照厂商的指导提取总RNA，并略加修饰以提高提取效率和一致性。最后，洗脱总的细胞RNA，包括HCV复制子RNA，贮存在-80℃下直至进一步加工。
利用两套特异性引物和探针，建立Taqman实时RT-PCR量化测定法。一套用于HCV，另一套用于BVDV。向PCR反应物加入来自经过处理的HCV复制子细胞的总RNA提取物，在同一PCR孔内量化HCV和BVDV的RNA。基于每孔中的BVDV RNA水平标记实验性失败并排除在外。按照在同一PCR平板中得到的标准曲线计算每孔中的HCV RNA水平。计算由化合物处理所带来的HCV RNA水平抑制或降低的百分率，使用DMSO或没有化合物的对照作为0％抑制。从任意给定化合物的滴定曲线计算IC50(观察到HCV RNA水平被抑制50％时的浓度)。
一些本发明化合物的抑制活性IC50值如上表1所示。
实施例8
如下进行Ki测定。一些本发明化合物的Ki值如上表1所述。
用于分离5AB底物和产物的HPLC Microbore法
底物是NH2-Glu-Asp-Val-Val-(α)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH。在DMSO w/0.2M DTT中制备20mM 5AB储备溶液。将其均分，贮存在-20℃下。缓冲液：50mM HEPES，pH 7.8；20％甘油；100mMNaCl。总测定体积为200μl。
X1(μl) 测定中的浓度
缓冲液 155 见上
5mM KK4A 1 25μM
1M DTT 1 5mM
DMSO或抑制剂 3 1.5％v/v
0.25μM tNS3 20 25nM
200μM 5AB(初始) 20 20μM
将缓冲液与KK4A、DTT和tNS3合并；将177μl该溶液分配在96孔平板的每孔内，在30℃下培育~5-10分钟。向每孔加入3μl适当浓度的供试化合物在DMSO中的溶液(DMSO仅供对照)，在30℃下培育15分钟。加入20μl 200μM 5AB底物引发反应(20μM浓度等价于或略低于5AB的Km)，在30℃下培育20分钟。加入50μl 10％TFA终止反应。将200μl等分试样转移至HPLC小瓶。借助下列方法从底物和KK4A中分离SMSY产物。
Microbore分离法
仪器使用：
Hewlett Packard 1100
脱气器G1322A
二元泵G1312A
自动进样器G1313A
柱恒温室G1316A
二极管矩阵检测器G1315A
柱子：Phenomenex Jupiter；5微米C18；300埃；150×2mm；P/O00F-4053-BO
柱恒温：40℃
注射体积：100μl
溶剂A＝HPLC级水+0.1％TFA
溶剂B＝HPLC级乙腈+0.1％TFA
  时间(min)     ％B   流速(ml/min)     最大压力
  0     5   0.2     400
  12     60   0.2     400
  13     100   0.2     400
  16     100   0.2     400
  17     5   0.2     400
终止时间：17min
运行后时间：10min

Claims (40)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C028138160002C1
其中：
A与X和X所键合的原子一起是5或6元非芳族环，所述环具有1个N杂原子；其中A具有至多3个独立选自J的取代基；
X是-[CH2]o-，其中：
o是1或2；
J是卤素、-OR′、-NO2、-CF3、-OCF3、-R′、氧代、-OR′、-O-苄基、-O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R′)2、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-C(O)R′、-COOR′或-CON(R′)2；其中每个R′独立地是：
氢，
-(C1-C12)脂族基团，
-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，
-(C6-C10)芳基，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，
-(C3-C10)杂环基，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)杂环基，
-(C5-C10)杂芳基，或
-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基；
R1和R3独立地是：
-(C1-C12)脂族基团，或
-(C3-C10)-环烷基，
其中每个R1和R3独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R1和R3中至多3个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO和SO2的杂原子代替，呈化学上稳定的排列；
R2和R4独立地是：
氢，或
-(C1-C12)脂族基团；
其中每个R2和R4独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R2和R4中至多2个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO和SO2的杂原子代替；
R5是-(C1-C12)脂族基团，其中任意的氢可选地被卤素代替，其中与R5任意末端碳原子键合的任意氢或卤原子可选地被巯基或羟基取代；
W是-C(O)OH、C(O)-C(O)-R6或
Figure C028138160003C1
其中每个R6独立地是：
氢，
-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，
-(C1-C12)脂族基团，
-(C6-C10)芳基，或
-(C3-C10)-环烷基；
其中R6可选地被至多3个J取代基或适合的吸电子基团取代；
V是-C(O)、-NH或-NH-C(O)；
T是：
-(C6-C10)芳基，
-(C3-C10)-环烷基，
-(C3-C10)杂环基，
-(C5-C10)杂芳基，或
T是：
其中：
R10是：
氢，或
-(C1-C12)脂族基团，
其中每个T可选地被至多3个J取代基取代；
K是一条键、-(C1-C12)脂族基团、-O-、or-S-；n是1-3。
2.根据权利要求1的化合物，其中式(I)化合物是：
Figure C028138160005C1
其中各变量是如上所定义的，每个R20独立地是氢或-C1-C6脂族基团。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中V是-NH-。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中V是-C(O)-。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中T是-(C5-C10)杂芳基。
6.根据权利要求5的化合物，其中T是：
7.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是-CH2-CH(CH3)-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3或环己基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1是环己基。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中R3是-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3或环己基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R3是-C(CH3)3或-CH(CH3)2。
11.根据权利要求1或2的化合物，其中R5是-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3。
12.根据权利要求11的化合物，其中R5是-CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CHF2。
13.根据权利要求12的化合物，其中R5是-CH2CH2CH2CH3。
14.根据权利要求1或2的化合物，其中W是C(O)-C(O)-R6。
15.根据权利要求1或2的化合物，其中W是C(O)-C(O)NR6R6。
16.根据权利要求15的化合物，其中NR6R6是：
Figure C028138160006C1
17.根据权利要求16的化合物，其中NR6R6是：
Figure C028138160006C2
18.根据权利要求1或2的化合物，其中T含有至少一个氢键供体部分，选自-NH2、-NH-、-OH或-SH。
19.根据权利要求18的化合物，其中T是：
Figure C028138160007C1
20.根据权利要求18的化合物，其中T是：
Figure C028138160007C2
21.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是：
Figure C028138160007C3
22.根据权利要求1或2的化合物，其中R3是：
23.根据权利要求22的化合物，其中R3是：
Figure C028138160008C1
24.根据权利要求1或2的化合物，其中R5是：
Figure C028138160008C2
25.根据权利要求24的化合物，其中R5是：
26.根据权利要求1或2的化合物，其中R2和R4各自独立地是H、甲基、乙基或丙基。
27.根据权利要求26的化合物，其中R2和R4各自是H。
28.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
Figure C028138160009C1
Figure C028138160010C1
Figure C028138160011C1
Figure C028138160012C1
Figure C028138160013C1
Figure C028138160014C1
29.一种能有效抑制丝氨酸蛋白酶的组合物，包含根据权利要求1-28任意一项的化合物或其药学上可接受的盐；和可接受的载体、助剂或赋形剂。
30.根据权利要求29的组合物，其中所述组合物被配制成对患者给药的形式。
31.根据权利要求30的组合物，其中所述组合物还包含其它药物，选自免疫调制剂；抗病毒剂；第二种HCV蛋白酶抑制剂；HCV生命周期中另一种靶的抑制剂；或其组合。
32.根据权利要求31的组合物，其中所述免疫调制剂是α-、β-或γ-干扰素；抗病毒剂是利巴韦林或金刚烷胺；HCV生命周期中另一种靶的抑制剂是HCV解螺旋酶、聚合酶或金属蛋白酶的抑制剂。
33.根据权利要求1-28任意一项的化合物用于制备抑制丝氨酸蛋白酶活性的药物的用途。
34.根据权利要求33的用途，其中所述蛋白酶是HCV NS3蛋白酶。
35.根据权利要求1-28任一项的化合物与其它药物相联合用于制备抑制丝氨酸蛋白酶的药物的用途，所述其它药物选自免疫调制剂；抗病毒剂；第二种HCV蛋白酶抑制剂；HCV生命周期中另一种靶的抑制剂；或其组合；其中所述其它药物是作为所述药物的一部分或者作为独立的制剂而对所述患者给药的。
36.根据权利要求35的用途，其中所述免疫调制剂是α、β-或γ-干扰素；抗病毒剂是利巴韦林或金刚烷胺；HCV生命周期中另一种靶的抑制剂是HCV解螺旋酶、聚合酶或金属蛋白酶的抑制剂。
37.消除或减少HCV污染生物样本或者医疗或实验室设备的方法，包含使所述生物样本或者医疗或实验室设备与根据权利要求29的组合物接触的步骤。
38.根据权利要求37的方法，其中所述样本或设备选自血液、除血液以外的体液、生物组织、手术器械、手术服装、实验室仪器、实验室服装、血液或其它体液收集器具、血液或其它体液贮存材料。
39.根据权利要求1-28任一项的化合物用于制备治疗患者HCV感染的药物的用途。
40.根据权利要求1-28任一项的化合物与其它药物相联合用于制备治疗患者HCV感染的药物的用途，所述其它药物选自免疫调制剂；抗病毒剂；第二种HCV蛋白酶抑制剂；HCV生命周期中另一种靶的抑制剂；或其组合；其中所述其它药物是作为所述药物的一部分或者作为独立的制剂而对所述患者给药的。
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