CH646976A5 - 7-alpha-methoxycephalosporine und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 7a-Methoxycephalosporine, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben ein breites antibakterielles Spektrum gegen Gram-positive und Gramnegative Bakterien, insbesondere haben diese Verbindungen eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae und Proteus species, welche sich als Ursachen für klinisch äusserst ernste Infektionserkrankungen herausgestellt haben. Darüber hinaus sind die erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber den ß-Lactamasen von Bakterien stabil. Sie sind daher äusserst brauchbar zur Behandlung verschiedenster Infektionskrankheiten.

Herkömmliche 7a-Methoxycephalosporine haben bekanntlich eine antibakterielle Wirksamkeit gegen Gram-posi-tive Bakterien. Sie zeigen jedoch keine Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae und Proteus species, d.h. bei klinisch ernsthaften Infektionserkrankungen. Darüber hinaus haben die bekannten 7a-Methoxyce-phalosporine keine Resistenz gegenüber ß-Lactamasen.

Die Erfinder haben umfangreiche Untersuchungen an 7a-Methoxycephalosporinen durchgeführt mit dem Ziel, Vertreter dieser Körperklasse zu finden, welche die oben genannten Nachteile nicht aufweisen. Es wurde festgestellt, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der der Ce-phem-Ring eine mit einer organischen Gruppe substituierte Oxymethyl- oder Thiomethyl-Gruppe in 3-Position trägt und in der die Aminogruppe in 7ß-Position mit der Gruppe der folgenden Formel verknüpft ist

0 0

A-N" N-C0NÏÏ-CH-C0-

B

wobei R3, n, A und B die unten angegebene Bedeutung haben, sowie Salze dieser Verbindungen, die oben genannten Nachteile nicht aufweisen.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue 7 a-Methoxycephalosporine zu schaffen, welche in ihrem Molekül eine 2,3-Dioxo-l-piperazincarbonylamido-Gruppe und eine Gruppe B tragen. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, neue 7a-Methoxycephalosporine mit einem breiten antibakteriellen Spektrum zu schaffen. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, neue 7a-Methoxycephalosporine mit einer hohen Resistenz gegenüber ß-Lactamasen von Bakterien zu schaffen. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, neue 7a-Methoxycepha-losporine mit einer ausgezeichneten antibakteriellen Aktivität gegenüber klinisch isolierten Bakterien zu schaffen. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, eine Verfahren zur Herstellung der neuen 7a-Methoxycephalosporine zu schaffen. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, pharmazeutische Mittel zu schaffen, welche die neuen 7a-Methoxycephalosporine oder die Salze derselben als Wirkstoffe enthalten.

Erfindungsgemäss werden 7a-Methoxycephalosporine der folgenden allgemeinen Formel geschaffen:

A-F , N-C0ÎIH-CH-C01TH '

B

COOR

5 646976

wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine carboxyl-schützende Gruppe; R2 eine über ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom angeknüpfte organische Gruppe; R3 eine niedere Alkyl-gruppe; n 0,1 oder 2; A ein Wasserstoffatom oder eine substi-5 tuierte oder unsubstituierte Alkyl-Gruppe und B eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalken-yl-, Cycloalkadienyl- oder Heterocyclen-Gruppen bedeuten, oder Salze derselben.

Der Ausdruck «Alkyl» bedeutet eine Alkyl-Gruppe mit 10 vorzugsweise 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl oder dgl. Der Ausdruck «Alkoxy» bedeutet eine einwertige -O-Alkyl-Gruppe in der die Alkylgruppe die oben angegebene Bedeutung hat. Somit handelt es sich um geradketti-i5 ge oder verzweigtkettige Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck «niedere Alkyl-Gruppe» bedeutet eine geradkettige Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, oder Pentyl. Der Ausdruck «niedere Alkoxy-Gruppe» bedeutet eine ein-20 wertige Niederalkyl-O-Gruppe, bei der die oben definierte niedere Alkyl-Gruppe über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Somit handelt es sich um geradkettige Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck «Acyl» bedeutet im Sinne der Beschreibung eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 10 Koh-25 lenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Buturyl, Benzoyl, Naphthoyl, Bentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furuyl, Thenoyl oder dgl. Der Ausdruck «Acyloxy» bedeutet im Sinne der Beschreibung eine einwertige Acyl-O-Gruppe, in der die Acyl-Gruppe die oben definierte Bedeutung hat und die 30 über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Das heisst, es handelt sich um Acyloxy-Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Wenn der Ausdruck «Acyl» oder «Acyloxy» sich auf eine Gruppe mit einem heterocyclischen Ring, welcher N, O und/ oder S in jeder beliebigen Anzahl in jeder beliebigen Position 35 des Rings enthält, so werden die Heteroatome in die Anzahl der Kohlenstoffatome eingerechnet.

In den allgemeinen Formeln bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder eine carboxyl-schützende Gruppe. Als carboxyl-schützende Gruppen kommen in Sinne der Erfindung solche 4o in Frage, welche auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt wurden, insbesondere esterbildende Gruppen, welche durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können; esterbildende 45 Gruppen, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können; andere bekannte esterbildende Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können, z.B. organische Silyl-Gruppen, organische phosphorhaltige Gruppen, organische zinnhaltige Grup-50 pen oder dgl.

Beispiele geeigneter carboxyl-schützender Gruppen sind

(a) Alkyl-Gruppen,

(b) substituierte niedere Alkyl-Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Car-

55 boalkoxy, Acyl, Niederalkoxy, Oxo, Cyano, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkoxycar-bonyl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalimido, Acetidino, Aziridino, Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, N-Niederalkylpiperazino, 60 2,5-Dimethylpyrrolidinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, 4-Methylpiperidino, 2,6-Dimethylpiperidino, Niederalkylami-no, Di-Niederalkylamino, Acyloxy, Acylamino, Di-Nieder-alkylaminocarbonyl, Niederalkoxycarbonylamino, Nieder-alkoxycarbonyloxy oder Niederalkylanilino oder durch 65 Chlor, Brom, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierte Niederalkylanilino bedeutet;

(c) Cycloalkyl-Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch niedere Alkyl-Gruppen substituierte C3_7-Cycloalkyl-

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Gruppen oder [2,2,-Di(Niederalkyl)-l,3-dioxolan-4-yl]-methyl-Gruppen;

(d) Alkenyl-Gruppenmit bis zu 10 Kohlenstoffatomen;

(e) Alkinyl-Gruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen;

(f) Phenyl-Gruppen, substituierte Phenyl-Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten aus den unter (b) angegebenen Substituenten ausgewählt ist; oder Aryl-Gruppen der folgenden Formel wobei X eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet: -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH oder substituierte Derivate derselben, wobei die unter (b) angegebenen Substituenten in Frage kommen oder Aryl-Gruppen der folgenden Formel wobei Y eine nieder-Alkylen-Gruppe wie -(CH2)3- und -(CH2)4- bedeutet oder substituierte Derivate derselben, wobei die unter (b) angegebenen Substituenten in Frage kommen;

(g) Aralkyl-Gruppen, z.B. die Benzyl-Gruppe oder substituierte Benzyl-Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten aus der unter (b) angegebenen Gruppe von Substituenten ausgewählt ist;

(h) heterocyclische Gruppen, wie Furyl, Chinolyl, methylsubstituiertes Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, 3-(2-Methyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-Pyrrolinyl) und N-(Methylpy-ridyl) oder substituierte heterocyclische Gruppen, z.B. der oben genannten Art, wobei mindestens einer der Substituenten aus den unter (b) angegebenen Substituenten ausgewählt ist;

(i) alicyclische Indanol- oder Phthalidyl-Gruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei als Substituent Methyl, Chlor oder Brom oder Fluor in Frage kommt; alicyclische Tetrahydronaphthyl-Gruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei als Substituent Methyl, Chlor, Brom oder Fluor in Frage kommt, oder Trityl-Gruppen, Cholesteryl-Gruppen oder die Bicyclo[4,4,0]-Decyl-Gruppe.

Die aufgezählten carboxyl-schützenden Gruppen sind typische Beispiele der verwendbaren Gruppen. Allgemein kann man alle Gruppen verwenden, welche in den US-Patentschrif-ten 3 499 909; 3 573 296; 3 641 018 und in den DT-OSS 2 301 014; 2 253 287 und 2 337 105 beschrieben sind.

R2 bedeutet in den allgemeinen Formeln eine organische Gruppe, welche über ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom angeknüpft ist. Beispiele der Gruppe R2 sind niedere Alkoxy-Gruppen; niedere Alkylthio-Gruppen; Acyloxy-Gruppen; Carbamoyloxy-Gruppen; heterocyclische Thio-Gruppen mit O, S und N alleine oder in jeder beliebigen Kombination in jeder beliebigen Position, wie Oxazolythio, Thiazolylthio, Isoxazolylthio, Isothiazolylthio, Imidazolyl-thio, Pyrazolylthio, Pyridylthio, Pyrazinylthio, Pyrimidinyl-thio, Pyridazinylthio, Chinolylthio, Isochinolylthio, China-zolylthio, Indolylthio, Indazolylthio, Oxadiazolylthio, Thia-diazolylthio, Triazolylthio, Tetrazolylthio, Triazinylthio, Benzimidazolylthio, Benzoxazolylthio, Benzthiazolylthio, Triazolopyridylthio, Purinylthio, Pyridin-l-oxid-2-ylthio oder dgl.

Ferner können die genannten Gruppen R2 substituiert sein durch ein Halogenatom oder Niederalkyl, Phenyl, C2_5-Alkenyl, Hydroxyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Nitro, Cyano, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, Acylami-

no, Acyl, Acyloxy, Acyl-Niederalkyl, Carboxyl, Carbamoyl, Amino-Niederalkyl, N-Niederalkylamino-Niederalkyl, N,N-Di-Niederalkylamino-Niederalkyl, Hydroxy-Niederalkyl, Hydroxyimino-Niederalkyl, Niederalkoxy-Niederalkyl, Carboxy-Niederalkyl, Sulfo-Niederalkyl, Sulfo, Sulfamoyl-Niederalkyl, Sulfamoyl, Carbamoyl-Niederalkyl, Carbamo-yl-C2_5-Alkenyl, N-Hydroxycarbamoyl-Niederalkyl oder dgl.

A bedeutet in den allgemeinen Formeln ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgrup-pe. Beispiele solcher Alkylgruppen sind bereits oben angegeben worden. Beispiele der Substituenten im Falle der substituierten Alkyl-Gruppen sind Halogenatome niedere Alkoxy-Gruppen, die Cyano-Gruppe, dieNitro-Gruppe, Carboxyl-Gruppe, Niederalkoxy-carbonyl-Gruppen, die Hydroxyl-Gruppe, Niederalkylthio-Gruppe, Acyl-Gruppe, N,N-Di-substituierte Amino-Gruppen oder dgl.

B bedeutet in den allgemeinen Formeln eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl- oder Heterocyclen-Gruppe. Beispiele derartiger Alkyl-Gruppen sind bereits bei der allgemeinen Definition von «Alkyl» oben gegeben worden. Beispiele der Cyclo-alkyl-Gruppen sind Cyclopentyl, Cyclohexyl oder dgl. Als Cycloalkenyl-Gruppen kommen z.B. Cyclopentenyl, Cyclo-hexenyl oder dgl. in Frage. Als Cycloalkadienyl-Gruppen kommen Cyclopentadienyl-Gruppen, Cyclohexadienyl-Gruppen oder dgl. in Frage. Als heterocyclische Gruppen kommen solche mit S, O und N allein oder in jeder beliebigen Kombination in jeder beliebigen Position in Frage, wie Furyl. Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imida-zolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Indolyl, Indazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl und dgl.

Jede der Gruppen, welche durch B symbolisiert sind, um-fasst Positionsisomere (z.B. im Falle der Thienyl-Gruppe 2-Thienyl oder 3-Thienyl). Die mit B bezeichneten Gruppen können Substituenten aufweisen, z.B. Halogenatome, niedere Alkyl-Gruppen, niedere Alkoxy-Gruppen, Hydroxyl-Grup-pen, Acyl-Gruppen, Acyloxy-Gruppen, Mercapto-Gruppen, niedere Alkylthio-Gruppen, Nitro-Gruppen, Amino-Gruppen, geschützte Amino-Gruppen, Imino-Gruppen, geschützte Imino-Gruppen, Carboxyl-Gruppen oder dgl.

Die Schutz-Gruppen der oben genannten geschützten Amino-Gruppen oder geschützten Imino-Gruppen umfassen alle auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte Schutzgruppen z.B. leicht entfernbare Gruppen, wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyl-oxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Chlor-acetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbo-nyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphen-ylazo) -benzyloxycarbonyl, Pyridin-l-oxid-2-ylmethoxycar-bonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclo-propyläthoxycarbonyl, Phtha-loyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycar-bonyl und dgl.; sowie andere leicht entfernbare Amino-Schutzgruppen, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitro-phenylthio, 2-Hydroxybenzyhden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzy-hden, 2-Hydroxy-l-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridyl-methylen, l-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Äthoxycar-bonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acet-yl-2-propyliden, l-Benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-Methoxy-phenyl) carbamoyl]-2-propyliden, l-pSf-(4-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2rpropyliden,2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden,

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden oder Di-Alkylsilyl oder Tri-Alkylsilyl oder dgl.

Wenn eine der mit B bezeichneten Gruppen Tautomerie zeigt, so werden die Tautomeren umfasst. Zum Beispiel existiert die 2-(substituierte)-Aminothiazolyl-Gruppe in tauto-meren Formen, welche gemäss folgender Formel im Gleichgewicht stehen:

u—n

HU'

<e-

^3

HÜ-R

KR'

(III)

A-1T IT-COOH

n wobei R3, n und A die oben angegebene Bedeutung haben.

Herstellungsverfahren (2):

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte amin-schützende Gruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte imin-schüt-zende Gruppe bedeutet.

Als Salze der erfindungsgemässen 7a-Methoxycephalo-sporine der allgemeinen Formel (I) kommen Salze der Säure-Gruppe in Frage, sowie Salze der basischen Gruppe. Beide Salz-Typen sind auf dem Gebiet der Penicilline und der Cephalosporine bekannt. Unter diesen Salzen sind pharmazeutisch verträgliche Salze bevorzugt. Salze der Säure-Gruppe umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder dgl.; mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium oder dgl.; mit Ammonium; mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthyl-amin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, Trimeth-ylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethylani-lin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diäthylamin und Dicyclohexylamin.

Salze an der Basen-Gruppe umfassen Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder dgl.; mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure,Trichlor-essigsäure, Trifluoressigsäure oder dgl.; mit organischen Sul-fonsäuren, wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder dgl.

Von vorliegender Erfindung werden alle optischen Isomeren und Racemate umfasst, sowie alle Kristallformen und Hydrate der 7a-Methoxycephalosporine der allgemeinen Formel (I) sowie Salze derselben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder die Salze derselben können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. nach den unten beschriebenen Verfahren.

R6-HH

(IV)

COOR

25 wobei R1, R2 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

0

0

A-ÎT H-COHH-CH-COOH I

B

(V)

35

(R )

n umgesetzt, wobei R3, n, A und B die oben angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxyl-4o Gruppe dieser Verbindung (V).

Herstellungsverfahren (3):

Ein Cephalosporin der allgemeinen Formel (VI)

45

Herstellungsverfahren (1):

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

so

0 0

Vf

A—IT , IT-C OHH-CH-C 01TH

(vi)

r-si

(R3)

E

n

0 COOR1

R-ÜJH-CH-COilH

B

(II)

55

wobei R1, R2, R3, n, A und B die oben angegebenen Bedeutung haben, wird in Anwesenheit von Methanol mit einem Alkalimetall-Methylat der allgemeinen Formel (VII)

60 M1 +-OCH->

(VII)

wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine organische Silyl-Gruppe oder eine organische phosphorhaltige Gruppe bedeutet und wobei R1, R2 und B die oben angegebene Bedeutung haben, wird mit einem reaktiven Derivat der Carboxyl-Gruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt:

umgesetzt, wobei M1 ein Alkalimetall bedeutet und dann mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt.

65

Herstellungsverfahren (4):

Ein 7a-Methoxycephalosporin der allgemeinen Formel (VIII)

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0 0

8

A-N

ïî-C OÎJH-CH—C OKH I

B

(viii)

angegebene Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) umgesetzt:

R2M2

(ix)

-CH wobei M2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder ein Erd-2^ alkalimetall bedeutet und wobei R2 die oben angegebene Be-1 deutunghat.

G 00R Die durch R6 wiedergegebenen organischen Silyl-Grup-

lo pen und organischen phosphorhaltigen Gruppen umfassen Gruppen, welche herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicillin-Synthesen und der Cephalosporin-Synthesen zum wobei R7 eine leicht durch ein nukleophiles Reagens aus- Schutz der Amino-Gruppen und Carboxyl-Gruppen verwen-tauschbare Gruppe; und wobei R1, R3, n, A und B die unten det werden, z.B.

0

0

(CHj^Si-, CCHj)23i<,

Diese Schutzgruppen können leicht durch Behandlung mit z.B. Wasser oder einem Alkohol entfernt werden.

Die Gruppen R7, welche leicht durch ein nukleophiles Reagens ersetzt werden können, umfassen Halogenatome, wie Chlor, Brom oder dgl.; niedere Alkanoyloxy-Gruppen, wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivalo-yloxy und dgl.; Arylcarbonyloxy-Gruppen, wie Benzoyloxy, Naphthoyloxy und dgl.; Arylthiocarbonyloxy-Gruppen, wie Thiobenzoyloxy, Thionaphthoyloxy usw.; Arylcarbonylthio-Gruppen, wie Benzoylthio, Naphthoylthio, usw.; Arylthio-carbonylthio-Gruppen, wie Thiobenzoylthio, Thionaphtho-ylthio usw.; die Carbamoyloxy-Gruppen;die Thiocarbamo-yloxy-Gruppe; die Pyridin-N-oxid-2-yl-Gruppe; und die Pyridazin-N-oxid-6-yl-Gruppe. Diese Gruppen R7 können ferner Substituenten tragen, z.B. Halogenatome, Nitrogrup-pen, niedere Alkyl-Gruppen, niedere Alkoxy-Gruppen, niedere Alkylthio-Gruppen, Acyl-Gruppen, und dgl.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden leicht erhalten durch Umsetzung eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit einem Alkalimetall, einem Erdalkalimetall oder einer organischen Phase

P-,

0.

0

p-, (c^ojgp-

25

30

40

h2n-ch-cooh

I

B

PO 45

wobei B die oben angegebene Bedeutung hat mit einem reaktiven Derivat der Carboxyl-Gruppe der Verbindung der Formel (III) in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels in einem inerten Lösungsmittel.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (IV) können in bekannter Weise synthetisiert werden, z.B. gemäss Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Band 35, 568-574(1977).

Im folgenden sollen die Herstellungsverfahren (1), (2), (3) und (4) näher erläutert werden.

Die Verfahren (1) und (2) können unter im wesentlichen gleichen Bedingungen durchgeführt werden. Die Verbindung (II) oder (IV) kann beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceto-nitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methanol, Äthanol, Methoxyäthanol, Diäthyläther, Diisopropyläther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat oder Methylisobutylketon, und zwar in einem dieser Lösungsmittel oder in einem Gemisch von zweien oder mehreren dieser Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert werden. Die

55

60

65

erhaltene Lösung oder Suspension wird sodann mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung (III) oder mit der Verbindung (V) oder mit einem rekativen Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung (V) versetzt. Das Gemisch wird beispielsweise in Anwesenheit einer Base bei — 60 bis 80 °C, vorzugsweise —40 bis 30 °C, zur Reaktion gebracht. Eine Reaktionszeit von 5 min bis 5 h reicht im allgemeinen aus.

Als Basen bei obiger Reaktion kommen anorganische Basen in Frage, z.B. Alkalihydroxide, Alkalihydrogencarbona-te, Alkalicarbonate und Alkaliacetate; tertiäre Amine, wie Trimethylamin; Triäthylamin; Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin usw. und sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin, Diäthyl-amin usw. Eine Base muss nicht unbedingt anwesend sein.

Wenn man die Verbindung (V) oder ein Salz derselben bei dem Verfahren (2) als Ausgangsmaterial einsetzt, so kann die Reaktion in Anwesenheit eines dehydratisierenden Kondensationsmittels durchgeführt werden, z.B. von N,N'-Dicyclo-hexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'- morpholinoäthylcarbo-diimid,N,N'-Diäthylcarbodiimid,N,N'-Carbonyl-bis(2-meth-ylimidazol), Trialkylphosphite, Äthylpolyphosphat, Phos-phoroxychlorid, Phosphortrichlorid, 2-Chlor-l,3,2-di-oxaphospholan, Oxazolylchlorid, Dimethylchloroformi-niumchlorid und Dimethyläthoxyforminiumchlorid.

Das Verfahren (3) wird auf folgende Weise durchgeführt:

Ein Cephalosporin der Formel (VI) wird beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldimethyläther, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Methanol oder dgl. oder in einem Gemisch von zweien oder mehreren dieser Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert. Zu der erhaltenen Lösung oder Suspension gibt man ein Alkalime-tallmethylat (VII) zusammen mit Methanol. Das erhaltene Gemisch wird zur Reaktion gebracht und das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt. Bei dieser Reaktion verwendet man Methanol im Überschuss und die Menge des Alkalimetallmethylats (VII) beträgt vorzugsweise 2 bis 6 Äquivalente pro Äquivalent des verwendeten Cephalosporins (VI). Der Ausdruck «im Überschuss» bedeutet eine Menge von mehr als einem Äquivalent pro Äquivalent des Cephalosporins (VI). Alle Reaktionen werden zum Beispiel bei —120 bis —10 °C und vorzugsweise —100 °C bis — 50 °C durchgeführt. Eine Reaktionszeit von 5 bis 30 min reicht aus. Die Reaktion wird durch Ansäuern des Reaktionssystems abgebrochen.

Das bei diesem Verfahren eingesetzte Halogenierungsmit-tel ist allgemein als Quelle für positive Halogenatome, z.B. Cl+, Br+, oder J+ bekannt. Beispiele solcher Halogenie-rungsmittel sind Halogen, wie Chlor, Brom usw.; N-Halo-genimide, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und dgl.; N-Halogenamide, N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, usw.; N-Halogensulfonamide, wie N-Chlorbenzolsulfon-amid, N-Chlor-p-toluolsulfonamid usw.; 1-Halogenbenzo-triazole; 1-Halogentriazine; organische Hypohalogenite, wie tert.-Butylhypochlorit, tert.-Butylhypojodit usw.; Halogen-hydantoine, wie N,N-Dibromhydantoin, usw. Unter diesen Halogenierungsmitteln ist tert.-Butylhypochlorit bevorzugt. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge eingesetzt, welche ausreicht, eine zur Menge des Cephalosporins der allgemeinen Formel (VI) äquivalente Menge positives Halogen abzugeben.

Geeignete Säuren für das Abbrechen der Reaktion sind solche, welche bei Zusatz zum kalten Reaktionsgemisch nicht zu einer Verfestigung des Reaktionsgemischs oder zum Gefrieren des Reaktionsgemisches zu einer schweren viskosen Masse führen. Beispiele geeigneter Säuren sind 98%-ige Ameisensäure, Eisessig, Trichloressigsäure und Methansul-fonsäure. Nach dem Abbrechen der Reaktion wird das überschüssige Halogenierungsmittel durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z.B. Trialkylphosphit, Natriumthiosulfat oder dgl. entfernt.

Wenn man bei Durchführung des Herstellungsverfahrens (4) eine Verbindung der Formel (VIII) einsetzt, ausser einer solchen Verbindung, bei der die Gruppe R7 eine heterocyclische aromatische Amin-N-oxid-thio-Gruppe mit einer Thio-Gruppe an dem der N-Oxid-Gruppe benachbarten Kohlenstoffatom ist, so wird diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel (IX) zum Beispiel in einem inerten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, But-anol, Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Äthylacetat, 2-Methoxy-äthanol, Dimethoxyäthan, Dimethalformamid, Dimethyl-sulfoxid, Dimethylacetamid, Dichloräthan, Chloroform, Di-chlormethan oder dgl. alleine oder in einem Gemisch von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel umgesetzt. Die obige Reaktion wird vorzugsweise in einem stark polaren Lösungsmittel, wie Wasser, durchgeführt. Es ist vorteilhaft, den pH des Reaktionslösungsmittels bei 2 bis 10 und vorzugsweise 4 bis 8 zu halten. Die Reaktion wird eventuell nach Zusatz eines Puffers, wie Natriumphosphat zur Einstellung des gewünschten pH-Wertes durchgeführt. Obgleich die Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, sollte die Reaktion allgemein bei 0 bis 100 °C während mehrerer Stunden bis mehrerer 10 Stunden durchgeführt werden.

Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) einsetzt, bei der die Gruppe R7 eine heterocyclische aromatische Amin-N-oxid-thio-Gruppe mit einer Thio-Gruppe an dem der N-Oxid-Gruppe benachbarten Kohlenstoffatom ist, so werden die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) miteinander umgesetzt, wobei zweckmässigerweise ein inertes Lösungsmittel in Anwesenheit einer zweiwertigen Kupferverbindung verwendet wird. Das Verfahren ist besonders brauchbar, wenn es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) um einen Alkohol, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, N-Butylalkohol, Benzylalkohol, Äthylenglykol oder dgl. handelt. In diesem Falle schreitet die Reaktion bei Verwendung eines als Lösungsmittel dienenden Überschusses des Alkoholes glatt voran. Als zweiwertige Kupferverbindungen kommen bei diesem Verfahren organische oder anorganische zweiwertige Kupferverbindungen in Frage, z.B. Kupfer-II-chlorid, Kupfer-II-bromid, Kupfer-II-fluorid, Kupfer-II-nitrat, Kupfer-II-sul-

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fat, Kupfer-II-borat, Kupfer-II-phosphat, Kupfer-II-cyanid, Kupfer-II-formiat, Kupfer-II-acetat, Kupfer-II-propionat, Kupfer-II-citrat, Kupfer-II-tartrat, Kupfer-II-benzoat und Kupfer-II-salicylat. Die Menge der eingesetzten zweiwertigen 5 Kupferverbindung liegt vorzugsweise bei 0,5 Molen oder darüber pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII). Die Reaktionsbedingungen hängen ab vom Typ der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), vom Typ der zweiwertigen Kupferverbindung und vom Typ der Verbindung der alilo gemeinen Formel (IX). Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch bei 0 bis 100 °C während mehrerer Minuten bis mehrerer Tage durchgeführt.

Man kann eine herkömmliche Verfahrensweise anwenden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) 15 in der R1 eine die Carboxyl-Gruppe schützende Gruppe ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandeln will, in der R1 ein Wasserstoffatom ist oder in ein Salz der letzteren Verbindung oder wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der R1 ein Wasserstoffatom ist, in ein Salz der-20 selben umwandeln will oder in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der R1 eine die Carboxyl-Gruppe schützende Gruppe ist oder wenn man ein Salz einer Verbindung der allgemeinenen Formel (I) in die freie Säure umwandeln will.

Wenn man eine Verbindung umsetzen will, in der die 25 Gruppe A, B oder R2 reaktiv ist, so kann man die reaktive Gruppe mit einer Schutzgruppe schützen, welche gewöhnlich zum Schutz von Carboxyl-Gruppen, Amino-Gruppen oder Hydroxyl-Gruppen eingesetzt wird. Nach der Reaktion kann eine solche Schutzgruppe in herkömmlicher Weise entfernt 30 werden, um die Gruppe A, B oder R2 wieder zu regenerieren. Die Herstellungsbedingungen sind nicht auf die oben angegebenen Bedingungen beschränkt. Sie können vielmehr je nach dem speziellen Typ bei Reaktionskomponenten modifiziert werden.

35 Die Isolierung des 7a-Methoxycephalosporins (I) oder des Salzes desselben vom Reaktionsgemisch kann in üblicher Weise erfolgen. Das Verfahren zur Herstellung des 7a-Meth-oxycephalosporins der Formel (I) und des Salzes desselben ist nicht auf die oben beschriebenen Herstellungsverfahren be-40 schränkt. Man kann diese Verbindungen nach allen anderen üblichen Verfahren herstellen.

Die Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (I) und die Salze derselben sind brauchbar zur Behandlung von Erkrankungen auf dem Gebiet der Humanmedizin und 45 dem Gebiet der Tiermedizin, da sie ein breites antibakterielles Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien zeigen. Insbesondere haben sie eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae und Proteus species und sie sind äusserst stabil so gegen ß-Lactamase.

Unter verschiedenen 7a-Methoxycephalosporinen sind diejenigen der folgenden allgemeinen Formel (Ia) sowie deren Salze bevorzugt:

55

0

A-H N-CONH-CH-CONH

60

B

COOE

65

wobei A ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe bedeutet; wobei B eine Thienyl-Gruppe, eine Furyl-Gruppe, eine Gruppe der Formel

646 976

10

As5"

HN-

oder deren Tautomeres y

H ri

Il -Il— oder deren Tautomeres

H3Î-

y-N s

AfH-

H-NR

NR'

(worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline oder Cephalosporine bekannte amin-schützende Gruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Ge- 10 biet der Penicilline und Cephalosporine bekannte imin-schüt-zende Gruppe bedeutet), eine C^-Alkyl-Gruppe oder die 1,4-Cyclohexadienyl-Gruppe bedeutet und wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben. Unter den 7a-Methoxy-cephalosporin-Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) is und den Salzen derselben sind insbesondere bevorzugt solche, in denen B eine Thienyl-Gruppe oder eine Furyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

0 0

(worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben) bedeutet. Unter letzteren sind wiederum solche bevorzugt, bei denen R2 eine Acetoxy-Gruppe, oder eine substituierte 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-thio-Gruppe oder 2-(l,3,4-Thiadiazolyl)-thio-Gruppe bedeutet.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen 7a-Methoxycephalosporine wurde anhand von Testversuchen untersucht.

Minimale Hemmkonzentration

In Tabelle 1 sind die antibakteriellen Aktivitäten der untersuchten Vertreter (Ib) der erfindungsgemässen 7a-Meth-oxycephalosporine angegeben.

gh^OH2-N

F-C ONH-CH-G ONE / I

B

(Ib)

CO OH

Die Zahlen in Tabelle 1 geben die minimale Hemmkonzentration (MIC, angegeben in mcg/ml) der jeweiligen Verbindung an. Diese wird bestimmt nach dem Verfahren in «Chemotherapy (Society of Chemotherapy, Japan), Band 16, 98-99 (1968)». Hierzu wird das Testbakterium inner Heart-Infusionsbrühe (Eiken Kagaku Co.) kultiviert und mit der erhaltenen Kultur wird ein Heart-Heart-Infusionsagarmedium 30 (Eiken Kagaku Co.) geimpft. Nach einer 20-stündigen Inkubation bei 37 °C wird der Wuchszustand der Bakterien untersucht, um die minimale Hemmkonzentration (MIC angegeben in mcg/ml) festzustellen. Die Impfrate beträgt 104 Zellen/ Platte (106 Zellen/ml).

35

Tabelle 1

Verbindung (Ib)

Bakterien

Einheit: mcg/ml

S. aureus F-19 (Penicillinase erzeugende Bakterien)

E. coli NIHJ

K. pneumoniae Y-50

Prot, vulgaris GN-76

Ps. aeruginosa IFO-3445

Ser. marcescens W-8

Acinetobacter ^ g caloaceticus C.freundii GN-346 (Cephalosporinase erzeugende Bakterien)

Ent. cloacae IID977

Citrobacter N-7

CS-1170 (Vergi.)

1.56

0.39 0.39 3.13 ^200

^ 200 50

2:200

^200 25

IT — IT IT — IT

3.13

^ 0.1 0.39 0.2 12.5

25 12.5

25

25 0.78

i

CH.-, 0

6.25

^ 0.1 6.25 0.78 25

50 25

50

25 1.56

CH^COOH

Tabelle 1 (Fortsetzung)

11

646 976

Verbindung

(Ib)

Bakterien

Ser. marcescens IID620 Klebsiella spp. Y-72 Ser. marcescens W-35 Ps. aeruginosa S-68

CS-1170 (Vergi.)

3.13 12.5 100 >200

Einheit: mcg/ml

R2 -S

0.78 6.25 6.25 12.5

•N

N

M

GB,

-O

S-IT

-S.

ff ri

CH„C0CH

c.

0.78 25 100 50

OCH,

Bemerkung: CS. 1170 bedeutet.

ÌTCCH2SCH2C0NH

0

-S

ch2s

N—UT

-U*

CH~

D

Fortsetzung Tabelle 1

S —IT ÏT—S

-OCGCH^ _S J S XSJ -S 4^>-CH2CH23g-(GH5 )2

C^GOEH^ CHgCHgOH

6.25

3.13

3.13

6.25

< 0.1

> 0.1

> 0.1

> 0.1

1.56

0.39

0.39

0.78

1.56

0.78

0.39

3.13

50

12.5

12.5

50

100

25

50

50

25

6.25

6.25

25

100

12.5

25

50

12.5

25

25

3.13

3.13

1.56

3.13

3.13

0.2

0.2

0.2

6.25

1.56

1.56

50

12.5

12.5

50

12.5

12.5

646 976

12

Fortsetzung Tabelle 1

IT—N w — w IT— F U— ST

il n x« i>! m •! n m

-s\n,N _S J! II -SArF -s-'lrît

I b I I

CH2CK2N(CHJ)2 03=0^ CE0CE2m2

6.25 6.25 3.13 6.25

^ 0.1 g 0.1 g 0.1 ^ 0.1

0.78 0.39 0.39 0.78

1.56 0.78 0.78 0.78

50 25 25 12.5

50 25 25 50

12.5 12.5 12.5 12.5

25 100 12.5 25

25 100 25 50

6.25 12.5 3.13 3.13

0.39 0.78 0.2 0.2

12.5 1.56 6.25 3.13

50 12.5 12.5 6.25

25 25 12.5 12.5

Fortsetzung Tabelle 1

Ó

? h" ÎT— IT IT — IT N"—IT

-sX^-ir -sX^ir -sX-^ä"

CHoC=îT0H I ! - l ch2coch^ cœ^ccnhoh ch^

3.13 6.25 25 3.13

^ 0.1 ^ 0.1 ^ 0.1 g 0.1

0.78 0.39 1.56 0.78

0.78 0.78 0.78 3.13

25 25 12.5 12.5

50 50 100 100

12.5 25 1.56 6.25

50 25 ^200 25

25 50 200 25

6.25 6.25 50 6.25

0.2 0.2 0.78 0.78

6.25 6.25 100 12.5

25 25 200 50

12.5 25 25 25

Fortsetzung Tabelle 1

13

S?

646976

Q

ff—H F—H" IT F N F

l! H II n II il II "

rj -sA -s<xrN -SAxt.N

"rri

CE5 CHoC0NH2 G^C^OH CK=CH2

6.25 ^ 0.1 0.2 0.78 12.5 100 12.5 25 25 ^ 0.1 6.25 12.5 25

6.25 ^ 0.1 0.2 1.56 12.5

25 < 0.1

6.25 ; 0.1 0.2 1.56 12.5

3.13 ^ 0.1 0.2 3.13 25

25 ^ 0.1

25 < 0.1

Fortsetzung T abelle 1 IT [j

JVT— U H" — ÏF ST — N

S-K^A -S-l^Jr -OCOCH^

CIL, CHoC0EHo

3.13 ^ 0.1 0.2 0.78 12.5 100 25 50 25 1.56 ^ 0.1 1.56 6.25 25

3.13 g 0.1

1.56 12.5

12.5

< 0.1

6.25 g 0.1

3.13 25

25

0.39

6.25 g 0.1

3.13 25

25

0.39

646 976

Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung (Ib)

14

B CH3-

CS-1170 (Vergleich)

R2

(S)

CH-.CH-31 OH

(S) 3iH

(S)

CH-CH-3 |

OH

Bakterien

A QHs-

C2H5-

E. coli NIHJ Kl. pneumoniae Y-50 Ser. marcescens W-35 Ser. marcescens IID620 Pro. morganiiT-216 Aci. calcoaceticus A-6

0.39 0.39 100 3.13 12.5 50

< 0.1 0.39 25 0.78 6.25 50

< 0.1 0.2 12.5 0.39 6.25 50

E. coli TK-3 (Penicillinase-erzeu-gende Bakterien)

1.56

0.2

0.39

Kl. pneumoniae Y-4 (Penicillinase-erzeu-gende Bakterien)

1.56

1.56

1.56

Klebsiella spp. Y-12

12.5

6.25

6.25

Pro. vulgaris GN-76 (Cephalosporinase-er-zeugende Bakterien)

3.13

3.13

1.56

Ser. marcescens W-8 (Cephalosporinase-erzeugende Bakterien)

>200

200

50

Ent. cloacae IID977

>200

200

100

E. coli GN-5482 (Cephalosporinase-erzeugende Bakterien)

50

25

12.5

Tabelle 1' (Fortsetzung)

(S)

CH^CH-

3ÌH

N - N

À X À

S N -S N N

CH3

N - N

- N

-S

AH2ch2OH

-OCOCH.

C2H5-

C2H5-

C2Hs-

QHr-

< 0.1

< 0.1

< 0.1

0.2

< 0.1

0.2

0.2

0.2

6.25

6.25

6.25

50

0.2

0.2

0.2

1.56

1.56

3.13

3.13

12.5

12.5

50

50

50

< 0.1

0.2

0.39

0.39

0.39

0.39

0.78

0.78

0.39

0.78

1.56

12.5

1.56

1.56

3.13

3.13

50

50

100

200

50

50

100

200

6.25

6.25

12.5

12.5

Tabelle 1' (Fortsetzung) (s)

ch-jck-

3i oh hoch«-

IV

n - n

II

n/n

I

ch-,

(R)

ch-ch-3 I oh l

- n

IÏ

VN

I

CH„

15

Tabelle 1' (Fortsetzung)

(S)

ch0ch-

3|

5 OCH3 n - n

10

-S

-n

I

ch.

(s)

l

òcho ch3ch-

-S'

■n - n

II

I

CH-

646 976

C,H.

n-C4H9-

c2h5-

c2h^

< 0.1

< 0.1

0.2

< 0.1

0.2

0.2

0.39

0.2

3.13

6.25

25

6.25

0.39

0.39

1.56

0.78

20 12.5

3.13

12.5

3.13

50

25

50

12.5

< 0.1

0.78

0.39

< 0.1

0.78

0.78

-

0.78

3.13

6.25

0.78

25 0.78

3.13

3.13

6.25

3.13

12.5

200

100

25

50

50

50

25

3.13

25

-

6.25

QH5-0.2 ^ 0.1 3.13 ^ 0.1 1.56 50

g 0.1 0.39 1.56 1.56 25 25 6.25

30

Tabelle 2

Stabilität gegen ß-Lactamase

Cephalosporinase oder Penicillinase erzeugende Bakterien

Cephalosporinase Pencillinase

35

40

(2) Stabilität gegen ß-Lactamase

Die Stabilität gegenüber ß-Lactamasen wird durch Jodo-metrie bei 30 °C untersucht, und zwar nach dem Verfahren von Perret [Perret, C.J., «Jodometric assay of penicillinase», Nature, 174,1012-1013 (1954)]. Dabei wird jedoch anstelle der 0,2 M Phosphatpufferlösung (pH 6,5) eine 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH 7,0) verwendet. Die Stabilität der jeweiligen Verbindung ist in Tabelle 2 in Form des relativen Hydrolysegrades angegeben. Die Stabilität von Cephaloridin (CER) gegen Cephalosporinase wird mit 100 angenommen und die Stabilität von Penicillin G (PC-G) gegen Penicillinase wird ebenfalls mit 100 angenommen.

PC-G

CER

CEZ

T-1414

E. coli GN-5482

22

100

130

<0,1

S. marcescens W-8

21

100

94

0,02

E. coli TK-3

100

115

21

<0,003

K. pneumoniae Y-4

100

41

4

<0,09

P. aeruginosa

GN-3379

100

18

2

0,03

Bemerkung: CEZ bedeutet Cefazolin T-1414 bedeutet

0 0

N-CONH-CH-CONH

OCH,

h — m

COOH

646 976

(3) Inhibitionsdosis gegenüber ft-Lactamase

Die Inhibitionsdosis (ID50) von T-1414 gegenüber ß-Lac-tamase ist in Tabelle 3 angegeben. Sie wird nach dem jodo-metrischen Verfahren von Perret ermittelt, wobei Cefazolin als Substrat eingesetzt wird.

Tabelle 3

Inhibitionsdosis gegenüber ß-Lactamase

16

Cephalosporinase erzeugende Bakterien E. coli GN-5482

Tabelle 4

Infektionsschutz-Aktivität

ID50 (Hg/ml) 0,82

S. marcescens W-8 C.freundii GN-346

0,54 1,7

(4) Infektionsschutz-Aktivität 5 Vier Wochen alte männliche Mäuse (ICR-Stamm) werden in Gruppen zu je fünf Mäusen eingeteilt und intraperitoneal mit der vorgeschriebenen Menge der pathogenen Bakterien, suspendiert in 5% Mucin, geimpft. Eine Stunde nach der Impfung wird den Mäusen subcutan das Testpräparat zur Be-10 Stimmung der Infektionsschutz-Aktivität verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt. Die Zahlen in Tabelle 4 geben die Schutz-Aktivität in Form von ED50 an.

Stamm

S. marcescens W-35

Infektionsdosis

(Zellen/Maus)

2,5 xio5

MIC (mcg/ml)

Anzahl d. geimpft. Bakterien (Zellen/ml)

108 106

Bemerkung:

C-l 170 hat die in Tabelle 1 angegebene Bedeutung. T-1414 hat die in Tabelle 2 angegebene Bedeutung.

Die 7a-Methoxycephalosporine gemäss vorliegender Erfindung haben eine geringe Toxizität. Zum Beispiel zeigt T-1414 einen LD50-Wert von 5 g/kg oder darüber (bei Mäusen-vom ICR-Stamm; intravenös).

Die erfindungsgemässen 7a-Methoxycephalosporine der allgemeinen Formel (I) und die Salze derselben werden bei Menschen und Tieren in Form der freien Säure oder in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Estern verabreicht. Die Verbindungen können in verschiedenen Applikationsformen hergestellt und verabreicht werden, welche auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet üblich sind, z.B. in Form von Kapseln, in Form von Sirup oder in Form von Injektionsflüssigkeiten. Sie können oral oder parenteral verabreicht werden.

Im folgenden wird die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen anhand von Beispielen näher erläutert. Prozent-Angaben beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.

Beispiel 1

(1) In einem Gemisch von 20 ml wasserfreiem Chloroform und 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 0,80 g Di-phenylmethyl-7ß [D(-)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1-piperazin-carboxamido) -a-(2-thienyl)-acetamido] -3-[5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl]-A3- cephem-4-carboxylat aufgelöst. Die Lösung wird auf — 70 °C abgekühlt und dann auf einer Temperatur von—70 °C gehalten, während man 3,5 ml einer methanolischen Lösung von Lithiummethoxid (1,425 mmole/ml) zu der Lösung gibt. Zu dem erhaltenen Gemisch gibt man nach 3-minütigem Rühren 0,18 ml tert.-Butylhy-pochlorit. Die Mischung wird dann noch bei der gleichen Temperatur während 15 min gerührt, worauf 0,29 ml Essigsäure und 0,1 ml Triäthylphosphit in dieser Reihenfolge hinzugegeben werden. Darauf erhöht man die Temperatur des Reaktionssystems auf Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird in 25 ml einer Citratpufferlösung (pH 7,0) gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser geT-1414 12,5

6,25

ED50

(subcutan) (mg/Maus)

CS-1170 T-1414 CS-1170 200

0,84 15,1

100

waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Abdestillieren unter vermindertem Druck vom Lö-30 sungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als stationäre Phase Silicati und als Elutioniermittel ein 1:1-Gemisch von Benzol und Äthylacetat verwendet. Man erhält 0,50 g Diphenylmeth-yl-7 ß- [D(—)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1-piperazincarboxami-35 do) -a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-methoxy-3-[5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 60,2%.

IR (KBr) cm1: vC = 0 1775,1705,1675 NMR(CDC/3) ö-Werte:

40 1.09 (3H, t,-CH3), 3.20-3.65 (6H,m, >CH2x3),3.46(3H, s, -CH3), 3.65-4.65 (2H, m, > CH2), 3.75 (3H, s, -CH3), 4.31 (2H, ABq, > CH2), 4.97 (1H, s,»CH), 5.88 (1H, d, » CH),

H

45

6.80-7,47 (14H,-C6H5x 2, s

-CH)

H H

50 8,12 (IH, s, >NH), 9.72 (IH, d, >NH).

(2) In 2,0 ml Anisol werden 0,3 g Diphenylmethyl-7ß [D(—)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-(2-thienyl)-acetamido] 7a-methoxy-3-[5- (l-methyl-l,2,3,4-tetra-zolyl) -thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat aufgelöst. Zu der 55 Lösung gibt man unter Eiskühlung 2,0 ml Trifluoressigsäure und das Gemisch wird während 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt man 5 ml Äthylacetat und 5 ml Wasser und der pH der 60 Lösung wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-lösung auf 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 10 ml frischem Methylacetat vermischt, worauf der pH mit 2n Salzsäure auf 2,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und es über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 0,20 g (Ausbeute 83,3%) weisse 7ß- [D(—)-a- (4-äthyl-2,3-

17

646 976

dioxo -1- piperazincarboxamido) a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-methoxy-3-[5- (l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thiometh-yl]-A3-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 83,3%.

IR (KBr) cm-1: VC=0 1770,1705,1695,1675 NMR (DMSO-d6) 5-Werte:

1.12 (3H, t, -CH3), 3.20-3.70 (6H, m, > CH2 x 3), 3.46 (3H, s, -CH3), 3.70-4.35 (4H, m, >CH2 x 2), 3.95 (3H, s, -CH3), 5.03 (IH, s, > CH), 5.80 (IH, d, > CH), 6.95-7.30 (2H, m,

S

>=r

E

), 7.40-7.55 (IH, m, S

H

H

), 9.70-9.90

(2H, m, >NH x 2).

In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

7ß- [D(-)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1-piperazincarboxamido) -a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-methoxy-3-[5- (1-carboxy-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl]-A3-cephem-4-carbon-säure, Fp.: 160 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"1: VC=0 1770,1705,1670 NMR (DMSO-d6) S-Werte:

1.09 (3H, t, -CH3), 3.11-3.72 (6H, m, > CH2 x 3), 3.41 (3H, s, -CH3), 3.76-4.60 (4H, m, > CH2 x 2), 5.04 (1H, s, s> CH), 5.26 (2H, s, CH2), 5.90 (1H, d, CH), 6.92-7.26 (2H, m,

H H

ij ), 7.39-7.50 (1H, m, JT3-3 ), 9.68-9.79 (2H, m,

D

> NH x 2)

7ß- [D(-)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1-piperazincarboxamido) -a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-methoxy -3- acetoxymethyl-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 150-165 °C (Zersetzung. IR (KBr) cm"1: VC = O 1775,1720,1705,1675 NMR (DMSO-d6) 8-Werte:

1.07 (3H, t, -CH3), 2.00 (3H, s, -CH3), 3.19-3.72 (6H, m,

> CH2 x 3), 3.42 (3H, 2, -CH3), 3.74-4.12 (2H, m, > CH2), 4.75 (2H, ABq, > CH2), 5.10 (1H, s, > CH), 5.89 (1H, d,

H

H

>CH), 6.89-7.22 (2H, m,

ÖUu o

), 7.40-7.51 (1H, m,

65 (1H, d, >NH), 9.81 (1H, s, >NH)

Beispiel 2

In 15 ml Wasser werden 1 g 7ß- [D( — )-a- (4-äthyl-2,3-di-oxo -1- piperazincarboxamido) -a-(2-thienyl)-acetamido] -7 a-methoxy -3- acetoxymethyl-A3-cephem-4-carbonsäure, erhalten gemäss Beispiel 1, und 0,34 g 5-Mercapto-l-carbamoyl-methyl-l,2,3,4-tetrazol suspendiert. Zu der Suspension gibt man 0,28 g Natriumhydrogencarbonat unter Rühren. Die erhaltene Lösung lässt man während 20 h bei 55 bis 60 °C reagieren, wobei der pH des Reaktionssystems auf 6,0 bis 6,3 eingestellt wird. Nach beendeter Umsetzung gibt man 20 ml Methylacetat zu dem Reaktionsgemisch und der pH der Lösung wird durch tropfenweise Zugabe von 2n Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Methylacetatschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird dreimal mit 15 ml Portionen Methylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in

20 ml Aceton aufgelöst. Diphenyldiazomethan wird tropfenweise unter Rühren zu der erhaltenen Lösung gegeben bis die Farbe bleibt. Die Lösung wird durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und der Rück-5 stand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als stationäre Phase Silicagel und als Elutioniermittel ein 1:3-Gemisch von Benzol und Äthylacetat verwendet. Man erhält Diphenylmethyl-7ß- [D(—)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-metho-lo xy-3[5- (1-carbamoylmethyl -1,2,3,4- tetrazolyl) thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat in Form eines blassgelben Pulvers. Zu dieser Verbindung gibt man unter Eiskühlung 3 ml Anisol und 3 ml Trifluoressigsäure. Das Gemisch wird während 60 min unter Eiskühlung umgesetzt. Nach beendeter Reaktion i5 wird die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Zu dem Rückstand gibt man 10 ml Äthylacetat und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 0,32 g 7ß-[D(—)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-(2-thienyl)-acetami-20 do] -7a-methoxy-3-[5- (1-carbamoylmethyl -1,2,3,4- tetrazolyl) thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 145—150 °C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 27,6%.

IR (KBr) cm"1: VC=O 1775,1670-1720 25 NMR (DMSO-d6) S-Werte:

1.10 (3H, t, -CH3), 3.20-4.10 (8H, m, > CH2 x 4), 3.44 (3H, s, CH30-, 4.34 (2H, ABq, > CH2), 5.10 (2H, s, > CH2), 5.19 (1H, s, > CH), 5.95 (1H, d, > CH), 6.91-7.88 (5H, m,

30

H H

C0NH2), 9.70 (1H, d, >NH), 9.85 (1H, d,

>NH)

35 In gleicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 7ß- [D(- )-a (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-methoxy-3 {5- [l-(2-hydr-oxyäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyljthiomethyl}- A3-cephem-4-car-bonsäure, Fp. 125-130 °C (Zersetzung).

40 IR(KBr)cm-':vC=0 1770,1720-1670 NMR (DMSO-dg) S-Werte:

1.12 (3H, t, -CH3), 3.20-4.50 (14H, m, > CH2 x 7), 3.40 (3H, s, CH30-), 5.00 (1H, s, > CH), 5.85 (1H, d, > CH), 6.85-7.60

Hv H

45 (3H, m, ij f hAcJJ-

), 9.70 (IH, d, > NH), 9.85

(IH, s, >NH)

so 7ß- [D(—)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1-piperazincarboxamido) -a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-methoxy-3-[3- (6-hydroxy-pyridazinyl) -thiomethyl]-A3-cephem -4- carbonsäure; Fp. 155-160 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: VC = 0 1765,1700,1665 55 NMR (DMSO-d6) 5-Werte:

1.10 (3H, t, -CH3), 3.20-4.30 (10H, m, > CH2 x 5), 3.41 (3H, s, CH30-), 5.02(1H, s,>CH), 5.85 (1H, d, ?-CH), 6.70-7.50

60

TT TT TT-,. r— H (5H, m, Nn .r-' )> 9-70 (1H, d, > NH),

, iiOr

65 9.85 (1H, s, >NH)

7ß-[D( - )-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-methoxy-3-[5- (2-methyl-

646 976

18

1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 165-174 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm1: VC=0 1770,1710,1670 NMR (DMSO-d6) 8-Werte:

1.07 (3H, t, -CH3), 3.20-3.76 (6H, m, > CH2 x 3), 3.41 (3H, s, CH3O-), 3.76-4.20 (4H, m, > CH2 x 2), 4.39 (3H, s, > N-CH3), 5.04 (1H, s, » CH), 5.90 (1H, d, > CH), 6.89-7.25 (2H, m,

H H

Jl jf ), 7.35-7.48 (1H, m, Jf JL H )> 9.60-9.77 (2H, m

IR (KBr) cm"1: VC=0 1775,1720,1705,1675 NMR (DMSO-d6) Ô-Werte:

1.10 (3H, t, -CH3), 2.27 (3H, s, -CH3), 3.10-3.70 (6H, m, > CH2 x 3), 3.43 (3H, s, -CH3), 3.75-4.20 (4H, m, 5 > CH2 x 2), 4.40 (2H, s, > CH2), 5.00 (1H, s, > CH), 5.45 (1H, d, > CH), 6.95-7.32 (2H, m, H H X 7.40-7.47

10

s-

s-

>NHx2)

7ß- [D(—)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-(2-thienyl)-acetamido] -7a- methoxy-3-[5-(l,3,4-thia-diazolyl) thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure; Fp. 160-175 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"1: VC=0 1780,1710,1675 NMR (DMSO-d6) 5-Werte:

1.09 (3H, t, -CH3), 3.21-3.75 (6H, m, >CH2 x 3), 3.43 (3H, s, CH30-), 3.75-4.10 (2H, m, > CH2), 4.40 (2H, ABq, >CH2), 5.14 (1H, s, >CH), 5.94 (lH,d, >CH), 6.91-7.39 (2H, m,

(lH,m,-^ S-

H ), 9.45-9.67 (2H, m, >NH x 2)

H

H

7.40-7.53 (1H, m, JTJ E0»9*53

O

(1H, s,

N ÎT

-L

H

), 9.65-9.84 (2H, m, > NM x 2)

> CH), 6.85-7.25 (2H, m, ^

H

7ß- [D(—)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-methoxy-3-{-5-(l- (hydr-15 oxyaminocarbonylmethyl) -1,2,3,4-tetrazolyl] thiomethyl}-A3-cephem-3-carbonsäure; Fp. 160-170 °C (Zersetzung). IR (KBr) cm-1 : VC=O 1770,1710,1700,1665 (NMR (DMSO-d6) 5-Werte:

1.11 (3H,t,-CH3), 3.20-3.70 (6H, m, > CH2 x 3), 3.40 (3H, s, 20 -CH3), 3.80-4.65 (4H, m, > CH2 x 2), 5.07 (1H, s, > CH), 5.28 (2H, s, > CH2), 5.90 (1H, d, > CH), 6.90-7.50 (3H, m,

H H

r- ), 9.67 (1H, d, >NH), 9.81 (1H, s, >NH)

25

H

7ß[D(—)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo-l- piperazincarboxamido) a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-methoxy-3- [5-(l-vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl]- A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 150— 153 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm ■: VC=0 1770,1710,1700,1665 NMR (DMSO-d6) S-Werte:

1.10 (3H, t, -CH3), 3.20-3.70 (6H, m, > CH2 x 3), 3.43 (3H, s, -CH3), 3.80-4.55 (4H, m, > CH2 x 2), 5.10 (1H, s, > CH), 5.46 (IH, d, = CH-), 5.83 (IH, d, = CH-), 5.94 (1H, d,

H H

> CH), 6.90-7.52 (4H, m, » = CH-), 9.70 (1H,

d, >NH), 9.86 (1H, s, > NH)

7ß- [D(—)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1-piperazincarboxami-do) -a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-methoxy-3-{5-[l- (2-hydr-oxyiminopropyl) -l,2,3,4-tetrazolyl]thiomethyl}- A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 165-172 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm1: VC=0 1775,1705,1675 NMR (DMSO-dß) S-Werte:

1.09 (3H, t,-CH3), 1.58 (1.7H, s,-CH3), 1.76(1.3H, s,-CH3), 3.18-3.69 (6H, m, > CH2 x 3), 3.49 (3H, s, -CH3), 3.77-4.20 (4H, m, > CH2 x 2), 5.05 (3H, m, > CH, > CH2), 8.57 (1H, d,

Beispiel 3

In 10 ml einer wässrigen Lösung von 0,27 g Natriumhy-drogencarbonat werden 1 g7ß- [D(—)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-30 methoxy-3-acetoxymethyl- A3-cephem-4-carbonsäure und 0,17 g 5-Mercapto-l,2,3,4-tetrazol aufgelöst. Nach dem Einstellen des pH der Lösung auf 6,4 wird diese während 20 h bei 60 °C umgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 10 ml Methylacetatund 5 ml Äthylacetat. Nach dem Einstellen des 35 pH auf 2,2 mit 2n Salzsäure wird die organische Schicht zweimal mit 10 ml Portionen Wasser gwaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 40 man als stationäre Phase Siücagel und als Elutioniermittel ein 1:2-Gemisch von Benzol und Äthylacetat verwendet. Man erhält 0,39 g 7ß- [D(-)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarb-oxyamido)-a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-methoxy-3-[5-(1,2,3,4-tetrazoIyl) -thiomethyl]-A3-cephem- 4-carbonsäure 45 mit einem Schmelzpunkt von 178-183 °C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 36,48%.

IR (KBr) cm-1: VC=0 1770,1690,1670

NMR (DMSO-d6) 5-Werte:

501.08 (3H, t, -CH3), 3.18-3.70 (6H, m, > CH2 x 3), 3.40 (3H, s, CH30-), 3.70-4.10 (4H, m, > CH2 x 2), 5.07 (1H, s, > CH), 5.89 (1H, d, > CH), 6.87-7.20 (2H, m, H H ),

55

7.39-7.50 (IH, m,

H

ii

-S ^

), 9.65 (1H, d, >NH), 9.81

ß

O-

(1H, s, >NH)

In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbin-_ 60 düngen:

7ß- [D(—)-a (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-a-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-[5-(1,2,3-tri-^ ), 9.60 (1H, d, >NH), 9.65 azolyl) -thiomethyl]-A3-cephem- 4-carbonsäure, Fp. 178—

190 °C (Zersetzung).

es IR (KBr) cm1: VC=O 1770,1695,1680 NMR (DMSO-d6) 5-Werte:

1.10 (3H, t, -CH3), 3.20-3.70 (6H, m, > CH2 x 3), 3.40 (3H, s, CH30-), 3.80-4.20 (4H, m, > CH2 x 2), 5.10 (1H, s, > CH),

7.40-7.44 (1H, m (IH, s, >NH) "Ö

7ß- [D(—)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) a-(2-thienyl-acetamido] -7a-methoxy-3- [5- (1-acetylmeth-yl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 164-175 °C (Zersetzung).

19

646976

5.91 (IH, d, >CH),6.88-7.20(2H,m, H

H

1.10 (3H, t, -CH3), 3.23-3.74 (6H, m, >CH2 x 3), 3.45 (3H, -CH3), 3.77-4.87 (6H, m, > CH2 x 3), 4.81 (2H, t, > CH2), 5.07 (1H, s, > CH), 5.45 (1H, d, > CH), 6.95-7.25 (2H, m,

rr -CH3), 3.77-4.87 (6H, m, > CH2 x 3), 4.81 (2H,

^ JJ 5.07 (1H, s, > CH), 5.45 (1H, d, > CH), 6.95-7.

7.37-7.50 (1H, m, ), 7.90 (1H, s,

H

\—N

I ,' ), 9.58-9.74 (2H, m, > NH x 2)

-w

Beispiel 4

In 10 ml einer wässrigen Lösung von 0,27 g Natriumhy-drogencarbonat löst man 1 g 7ß- [D( - )-a-(4-äthyl-2,3-dioxo -l-piperazincarboxamido)-a-(2-thienyl)-acetamido]-7a-meth-oxy-3-acetoxymethy-l- A3-cephem-4-carbonsäure und 0,32 g des Natriumsalzes des 1-(2-Dimethylaminoäthyl) -5- mercap-to-l,2,3,4-tetrazols auf. Der pH wird auf 6,2-6,5 gehalten und die Lösung wird bei 60 °C während 16 h umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als stationäre Phase 220 g Amberlit XAD verwendet und wobei man mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml einer 50%-igen wässrigen Lösung von Methanol elutioniert. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft und man erhält 0,32 g Natrium-7ß-[D( — )-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1-piperazin-carboxamido) -a- (2-thienyl)-acetamido]- 7a-methoxy-3-{5-[l-(2-dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4-tetrazolyl] -thiomethyl}-A3-cephem -4-carboxylat in Form eines weissen Pulvers mit einem Schmelzpunkt vom 166-175 °C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 26,17%.

IR (KBr) cm VC=0 1760,1705,1670,1610

NMR (DMSO - d6) 5-Werte:

1.10 (3H, t, -CH3), 2.20 (6H, m, -CH3 x 2), 2.68 (2H, t, > CH2), 3.20-3.70 (6H, m, > CH2 x 3), 3.40 (3H, s, CH30-), 3.72-4.30 (6H, m, > CH2 x 3), 5.05 (1H, s, > CH), 5.91 (1H,

H H

d, >CH), 6.90-7.30 (2H,m, 1] jf ), 7.40-7.51 (IH,

H

O"

JJ

), 7.40-7.52 (1H, m, ), 9.61-9.80

(2H, m, >NH x 2)

10

Beispiel 5

(1) Zu einer eisgekühlten Suspension von 2,55 g DL-a-amino-2-furylessigsäure in 35 ml Methylenchlorid gibt man 15 4,81 ml Trimethylchlorsilan. Zu dem erhaltenen Gemisch gibt man tropfenweise 5,04 gml Triäthylamin über eine Zeitdauer von 10 min bei 5 bis 10 °C. Man lässt die Reaktion während 1 h bei 15 bis 20 °C fortschreiten. Zum Reaktionsgemisch gibt man über eine Zeitdauer von 15 min bei 5 bis 10 °C 20 7,01 g eines Gemisches von 4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carbonylchlorid und Triäthylaminhydrochlorid, wobei das Gemisch 58,02% der ersteren Verbindung enthält. Die Reaktion lässt man während 1 h bei 10 bis 15 °C vonstatten gehen. Nach der Zugabe von 20 ml Wasser wird das Reaktionsge-25 misch bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und dann noch während 30 min bei 5 bis 7 °C. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 5 ml Methylenchlorid und mit 5 ml Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 4,75 g DL-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1-30 piperazincarboxamido)-2-furylessigsäure, Fp. 179-181 °C (Zersetzung, Ausbeute 85,6%.

IR (KBr) cm1: VC=0 1735,1709,1650

NMR (DMSO-dg) 5-Werte:

1.09 (3H, t, -CH3), 3.18-3.71 (4H, m, > CH2 x 2), 3.78-4.09 35 (2H m, > CH2), 5.53 (1H, d, > CH), 6.44 (2H, m,H JJ

o

40 7.61 (1H

H ), 9.69 (IH, d, >NH)

m,

-O

H ), 9.6-9.75 (2H, m, > NH x 2)

In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:

Natrium-7ß- [D(—)-a- (4-ät hyl-2,3-dioxo -1-piperazin-carboxamido)-a-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-{5-[2-(2-dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4-tetrazolyl] thiomethyl}-A3-cephem-4-carboxylat, Fp. 175-183 °C (Zersetzung). IR (KBr) cm-1: VC=0 1760,1705,1670,1615 NMR (DMSO-d6) 5-Werte:

1.11 (3H, t, -CH3), 2.24 (6H, m, -CH3 x 2), 2.83 (2H, t,

> CH2), 3.20-3.70 (6H, m, > CH2 x 3), 3.42 (3H, s, CH30~), 3.70-4.20 (4H, m, > CH2 x 2), 4.60 (2H, t, > CH2), 5.0 (1H, s,

> CH), 5.92 (1H, d, > CH), 6.90-7.30 (2H, m,

•x

), 7.37-7.48 (1H, m,

! ji ), 9.6-9.75

A r,>H o

(2H,m, >NH x 2)

Natrium-7ß- [D(-)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazin-carboxyamido) -a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-methoxy-3-{5-[l-(2-aminoäthyl) -1,2,3,4-tetrazolyl] thiomethyl}-A3-cephem-4-carboxylat, Fp. 180-187 °C (Zersetzung). IR(KBr)cm-1:vC=0 1765,1705,1670,1600 NMR (DMSO-d6) 8-Werte:

(2) In 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0.94 g DL-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1-piperazincarboxamido) -2-furylessigsäure suspendiert. Zu der Suspension gibt man 0,35 ml 45 N-Methylmorpholin unter Eiskühlung, wobei eine homogene Lösung gebildet wird. Zu der auf - 20 °C gekühlten Lösung gibt man tropfenweise über eine Zeitdauer von 5 min eine Lösung von 0,32 ml Äthylchlorcarbonat in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Das Gemisch wird bei —15 °C während 60 so min gerührt. Zu dem wiederum auf — 20 °C abgekühlten Gemisch gibt man tropfenweise über eine Zeitdauer von 10 min eine Lösung von 1,50 gDiphenylmethyl-7-amino-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl]-A3-cephem-4-carb-oxylat in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Das Gemisch 55 wird weiter bei —10 °C während 90 min gerührt. Nach Erhöhung der Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur giesst man das Reaktionsgemisch in 10 ml Wasser und die organische Schicht wird abgetrennt. Sodann gibt man 10 ml frisches Wasser hinzu, worauf der pH mit einer wässri-60 gen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 6,5 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch 65 Destillation unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Diäthyläther behandelt, wobei man 2,0 g eines weissen Pulvers erhält. Das Dünnschichtchromatogramm (Entwickler: Benzol/Äthylacetat 1:3) zeigt, dass dieses Pulver zwei

646976

Komponenten umfasst (Rf: 0,28 und 0,24). Das weisse Pulver wird durch Säulenchromatographie aufgetrennt, wobei man als stationäre Phase Silicagel und als Elutionierungsmittel Benzol/Äthylacetat (2:1) verwendet. Dabei wird die Komponente isoliert, welche der oberen Zone des Dünnschichtchro-matogramms entspricht, sowie die Komponente, welche der unteren Zone des Dünnschichtchromatogramms entspricht. Die Mengen der beiden Komponenten betragen insgesamt 1,1g.

Die Komponente der oberen Zone hat einen Schmelzpunkt von 128-138 °C (Zersetzung). Es handelt sich vermutlich um 7- [D-a-(4-äthyl-1,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)- a- (2-furyl) -acetamido]-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-yl) -thiomethyl]-A3-cephem -4- carboxylat.

IR (KBr) cm 1 : VC=O 1800,1705,1680

NMR (CDClj) 5-Werte:

1.11 (3H, t,-CH3), 3.30-4.30 (10H,m, >CH2x 5), 3.76(3H, s, -CH3), 4.91 (1H, d, > CH), 5.72-5.93 (2H, m, >CHx 2), 6.25 (2H, m, H H )>6-82 (1H> s» > CH), 7.20-7.53

&

(12H, m, -C6H5 x 2, - H?Lh. >NH), 9.80 (lH,d, >NH)

Die Komponente der unteren Zone hat einen Schmelzpunkt von 128-136 °C (Zersetzung). Es handelt sich vermutlich um 7- [L-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-(2-furyl)-acetamido] -3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl-A3-cephem-4-carboxylat.

IR (KBr) cm1 : VC=O 1800,1705,1680

NMR (CDClj) 5-Werte:

1.08 (3H, t, -CH3), 3.20-4.30 (10H, m, > CH2 x 5), 3.86 (3H, s, -CH3), 5.00 (1H, d, > CH), 5.61-5.98 (2H, m, > CH x 2),

H H

rf ), 6.83 (IH, s, ■> CH), 7.29 (1 IH,

20

der Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck gibt man zu dem Rückstand 5 ml Äthylacetat und s 5 ml Wasser. Sodann gibt man unter Rühren eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu, um den pH auf 6,5 einzustellen. Darauf wird der Rückstand aufgelöst. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und 10 ml Methylacetat werden hinzugegeben, worauf der pH mit 2n Salzsäure auf 2,0 10 eingestellt wird. Dann wird die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird femer mit 10 ml Methylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit der oben erhaltenen organischen Schicht vereinigt.

Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal 15 mit 10 ml-Portionen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt. Man erhält 0,17 g 7ß- [D-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1-piperazin-20 carboxamido) a-(2-furyl)-acetamido] -7a-methoxy-3-[5-(l-methyl -1,2,3,4- tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem -4-car-bonsäure in Form eines weisses Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 130-138 °C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 70,8%.

IR (KBr) cm"1: VC=O 1770,1700,1670 NMR (DMSO-d6) 5-Werte:

1.07 (3H, t, -CH3), 3.28-4.01 (8H, m, > CH2 x 4), 3.38 (3H, s, -CH3), 3.88 (3H, s, -CH3), 4.10-4.45 (2H, m, >CH2), 5.03 (1H, s, s-CH), 5.73 (1H, d, > CH), 6.39 (2H, m, H H

25

30

35

0-

r

7.54(lH,bs, Aq>H ),9.51-9.70(2H,m, >NHx2)

Ii

6.31 (2H,m,

m, —C5H5 x 2),

^0

7.94 (1H, d, > NH), 9.88 (1H, d,

>NH)

(3) In einem Gemisch von 14 ml wasserfreiem Chloroform und 3,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 0,86 g der unter (2) erhaltenen Komponente der oberen Zone auf. Zu der auf — 75 °C abgekühlten Lösung gibt man 1,97 ml einer Lösung von Lithiummethoxid (1,948 mmole/ml) in Methanol und das erhaltene Gemisch wird 3 min bei — 75 °C gerührt. Nach der Zugabe von 0,20 ml tert.-Butylhypochlorit wird das Gemisch während 15 min bei — 70 bis - 65 °C gerührt. Nach Zugabe von 0,20 ml Essigsäure wird die Temperatur des Reaktionssystems auf Zimmertemperatur erhöht. Das Reaktionsgemisch wird sodann durch Destillation vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck befreit und der Rückstand wird in einem Gemisch von 10 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser aufgelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt und 10 ml Wasser werden hinzugegeben, worauf der pH mit 2n Salzsäure auf 2,5 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit 10 ml Portionen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (stationäre Phase: 15 g Silicagel; Elutioniermittel: Benzol/Äthylacetat-Ge-misch (2:1) ). Man erhält 0,30 g eines weissen Pulvers.

Das erhaltene weisse Pulver wird in 3,0 ml Anisol aufgelöst und 3,0 g Trifluoressigsäure werden unter Eiskühlung zu

In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-a-(2-furyl) -acetamido] -7a-methoxy-3- [5-(l-carbamoylmethyl 40 -1,2,3,4- tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem -4- carbonsäure.

7ß- [D-a-(4-äthyl-23-dioxo -1- piperazincarboxamido)-cc-(2-furyl) -acetamido] -7a-methoxy-3-{-5[l-(2-hydroxyäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thiomethyl}-A3-cephem -4- carbonsäure.

7a- [D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-45 (2-furyl) -acetamido] -7a-methoxy-3-[5-(l-vinyl -1,2,3,4- te-trazolyl)thiomethyl]-A3-cephem -4-carbonsäure.

Beispiel 6

(1) Zu einer Suspension von 2,5 g D(—)-a-Amino -1,4-50 cyclohexadienylessigsäure in 20 ml Wasser gibt man tropfenweise unter Eiskühlung 2,3 ml Triäthylamin, wobei eine Lösung gebildet wird. Zu der Lösung gibt man bei 5 bis 10 °C tropfenweise 6,3 g4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarbonyl-chlorid (58,02% Reinheit) über eine Zeitdauer von 30 min 55 während man den pH mit 2,5 ml Triäthylamin auf 6,5 bis 8,0 einstellt. Das Gemisch wird bei 10 bis 15 °C während 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Äthylacetat gewaschen und 30 ml frisches Äthylacetat werden nochmals hinzugegeben, worauf der pH mit 6n Salzsäure auf 2,2 einge-60 stellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 15 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit der organischen Schicht vereinigt, zweimal mit 20 ml- Portionen Wasser und dann mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewa-65 schenen organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 4,2 g D( - )-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamid) -1,4-cyclohexa-

21

646976

dienylessigsäure in Form eines weissen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 108 °C in einer Ausbeute von 80,0%.

IR (KBr) cm"1: VC=0 1705,1670

NMR (DMSO-d6) 5-Werte:

1.10 (3H, t,-CH3), 2.61 (4H,m, >CH2x 2), 3.18-3.69 (4H, m, > CH2 x 2), 3.70-4,13 (3H, m, > CH2, > CH), 4.56 (1H, d,

> CH), 5.60 (2H, m, » CH x 2), 5.70 (1H, s, > CH), 9.49 (1H,d, >NH)

(2) Zu einer Lösung von 2,3 g D(—)-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1-piperazincarboxamido) -1,4-cyclohexadienylessigsäure in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei — 20 °C 0,79 ml N-Methylmorpholin. Zu dem Gemisch gibt man tropfenweise 0,75 ml Äthylchlorcarbonat über eine Zeitdauer von 5 min bei - 20 bis -15 °C. Das Gemisch wird während 60 min bei — 20 bis -15 °C gerührt und dann tropfenweise während 15 min bei - 20 °C mit einer Lösung von 3,0 g Di-phenylmethyl-7-amino -3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird weiterhin während 120 min bei —10 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen und die organische Schicht wird abgetrennt. Zu der organischen Schicht gibt man 30 ml Wasser und der pH wird mit einer gesättigten wässrigen Na-triumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 eingestellt. Danach wird die organische Schicht abgetrennt und mit 30 ml Wasser und 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und schliesslich über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Zum Rückstand gibt man 30 ml Benzol. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 3,9 g Diphenylmethyl-7ß-[D(—)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -l-piperazincarboxamido)-ct- (1,4-cyclohexa-dienyl) -acetamido]-3-[5-(l- methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) -thio-methyl]-A3-cephem4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 151-155 °C in einer Ausbeute von 80,7%.

IR (KBr) cm"1: VC = 0 1770,1700,1665

NMR(CDC13) 5-Werte:

1.15 (3H, t, -CH3), 2.62 (4H, m, > CH2 x 2), 3.23-3.70 (6H, m, >CH-> x 3), 3.71 (3H,s,-CH3), 3.70-4.35 (4H,m,

> CH2 x 2), 4.92-5.28 (2H, m, > CH x 2), 5.57 (2H, m,

> CH x 2), 5.75-5.97 (2H, m, > CH x 2), 6.78 (1H, s, > CH), 7.75 (1 IH, m, -C2H5 x 2, >NH), 9.57 (1H, d, >NH).

(3) In einem Gemisch von 15 ml wasserfreiem Chloroform und 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 0,80 g Di-phenylmethyl-7ß- [D( - )-a-(4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-(l,4-cyclohexadienyl) -acetamido]-3- [5-(l-methyl -1,2,3,4-tetrazolyl) thiomehyl]-A3-cephem -4-carboxy-lat aufgelöst. Nach Zugabe von 1,0 g Molekularsieb 3A zu der Lösung wird diese auf — 70 °C abgekühlt. Sodann gibt man zu der Lösung 1,8 ml einer Lösung von Lithiummeth-oxid ( 1,948 mmol/ml) in Methanol und das Gemisch wird während 3 min bei - 70 °C gerührt. Danach gibt man 0,18 ml tert.-Butylhypochlorit auf einmal hinzu und das Gemisch wird während 15 min bei - 70 bis - 65 °C gerührt und dann gibt man 0,2 ml Essigsäure hinzu, worauf die Temperatur des Gemisches auf Zimmertemperatur erhöht wird. Nach Entfernung des Molekularsiebs durch Filtrieren wird das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Zugabe von 20 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser aufgelöst und der pH der Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumhydro-gencarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und 10 ml Wasser werden hinzugegeben, worauf der pH durch Zugabe von 6n Salzsäure auf 2,5 eingestellt wird. Die organische Schicht wird wieder abgetrennt, mit

10 ml Wasser und mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und schliesslich durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (stationäre Phase: Silicagel; Elutionierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (2:1) ). Nach Ent-5 fernung des Lösungsmittels vom Eluat durch Destillation unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Diäthyl-äther behandelt. Man erhält 0,5 g Diphenylmethyl-7ß-[D( — )-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-(l,4-cy-clohexadienyl)-acetamido] -7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-io 1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl]-A3-cephem- 4- carboxylat in Form eines weissen Pulvers in einer Ausbeute von 60,3%. IR (KBr) cm1:v C=O 1775,1710,1675 NMR (CDClj) 5-Werte:

1.17 (3H, t, -CH3), 2.75 (4H, m, > CH2 x 2), 3.29-3.68 (6H, 15 m, > CH2 x 3), 3.47 (3H, s, -CH3), 3.77 (3H, s, -CH3), 3.80-4.89 (4H, m, > CH2 x 2), 4.99 (1H, s, » CH), 5.61 (2H, m, > CH x 2), 5.95 (1H, s, » CH), 6.87 (1H, s,-^ CH), 7.28-7.45 (11H, nk=Ç6H5 x 2, > NH), 9.55 (1H, d, >NH) (4) In 5 ml Anisol werden 0,4 g Diphenylmethyl-7ß[D-20 (—)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1 - piperazincarboxamido)-a- ( 1,4-cyclohexadienyl) -acetamido]-7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl]-A3-cephem- 4- carboxylat aufgelöst. Zu der Lösung gibt man 5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung und das Gemisch wird während 30 min bei der 25 gleichen Temperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch werden 10 ml Methylacetat und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben und der pH wird durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlö-sung unter Rühren auf 6,5 eingestellt. Die wässrige Schicht 3o wird abgetrennt und 5 ml Methylacetat werden hinzugegeben, worauf der pH mit 6n HCl auf 2,2 eingestellt wird. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 5 ml-Portionen Wasser, dann mit 3 ml Methylacetat gewa-35 sehen und schliesslich getrocknet. Man erhält 0,2 7ß-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-(l,4-cyclo-hexadienyl) -acetamido]-7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl] -A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 177-178 °C (Zersetzung) in einer Ausbeu-40 te von 62,7%.

IR (KBr) cm-1:v C = O 1770,1710,1685 NMR (DMSO-d6) 5-Werte:

1.10(3H, t,-CH3), 2.18 (4H,m, >CH2x 2), 3.34-3.73 (6H, m, > CH2 x 3), 3.41 (3H, s, -CH3), 3.79-4.37 (4H, m, 45 > CH2 x 2), 3.93 (3H, s, -CH3), 4.97 (1H, d, > CH), 5.06 (1H, s, ^ CH), 5.61 (2H, m, » CH x 2), 5.87 (IH, s, ^ CH), 9.38 (1H, d, >NH), 9.53 (1H, s, >NH)

In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

so 7ß-[D( - )-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-(l,4-cyclohexadienyl) -acetamido]-7a-methoxy-3-acet-oxymethyl-A3-cephem- 4- carbonsäure.

7ß-[D(-)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a-(l,4-cyclohexadienyl) -acetamido]-7a-methoxy -3- [2-55 (5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäure.

Beispiel 7

(1) In 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,0 g 60 a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-a- (2-trichlor-äthoxycarbonylamino -4-thiazolyl) -essigsäure aufgelöst. Zu der Lösung gibt man bei - 20 °C 0,43 ml N-Methylmorpho-lin. Zu dem erhaltenen Gemisch gibt man tropfenweise über eine Zeitdauer von 5 min eine Lösung von 0,41 ml Äthyl-65 chlorcarbonat in 2 ml Methylenchlorid, wobei die Temperatur auf - 20 bis - 25 °C gehalten wird. Die Reaktion wird während 1,5 h bei der gleichen Temperatur durchgeführt. Zum Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise bei -15 bis

646976 22

—20 °C über eine Zeitdauer von 15 min eine Lösung von durch Zugabe von 20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser auf-2,0 g Diphenylmethyl-7-amino-3- [5- (l-methyl-l,2,3,4-tetra- gelöst. Der pH wird mit einer gesättigten wässrigen Natrium-zolyl) thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat in 30 ml wasser- hydrogencarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die organische freiem Methylenchlorid. Die Reaktion wird während 2 h bei Schicht wird abgetrennt und 20 ml Wasser werden hinzugege-—10 bis —15 °C durchgeführt. Nach Erhöhung der Tempe- s ben, worauf der pH mit 2n Salzsäure auf2,0 eingestellt wird, ratur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur wird Die organische Schicht wird wiederum abgetrennt und mit dieses in 30 ml Wasser gegossen und der pH wird durch Zuga- 10 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten Natriumchloridlö-be einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogen- sung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über Magne-carbonat auf 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wird ab- siumsulfat getrocknet und schliesslich durch Destillation ungetrennt und 30 ml Wasser werden erneut hinzugegeben, wo- ic ter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der rauf der pH durch Zugabe von 6n Salzsäure auf 2,0 eingestellt Rückstand wird sodann durch Säulenchromatographie gerei-wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 30 ml Was- nigt (stationäre Phase: Silicagel; Elutioniermittel: 3:2-Ge-ser und mit 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid- misch von Benzol und Äthylacetat). Man erhält 0,45 g Di-lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Magnesi- phenylmethyl-7ß- [D-a- (2-trichloräthoxycarbonylamino -4-umsulfat getrocknet und schliesslich durch Abdestillieren un- 15 thiazolyl) -a-(4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -ter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man er- acetamido]-7a-methoxy-3[5-(l-methyl-l ,2,3,4-tetrazolyl)

hält 2,3 g eines weissen schaumigen Rückstandes. Durch thiomethyl]-A3-cephem -4- carboxylat in Form eines weissen

Dünnschichtchromatographie (Entwickler: 1:3-Gemisch von Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 155 °C-177 °C (Zerset-

Benzol und Äthylacetat) wird festgestellt, dass diese Substanz zung) in einer Ausbeute von 36,4%.

zwei Komponenten umfasst. Man unterwirft sodann den 20 IR (KBr) cm1 :v C=O 1785,1710, 1685

weissen schaumigen Rückstand einer Säulenchromatogra- NMR (CDC13) S-Werte:

phie, wobei man als stationäre Phase Silicagel und als Elutio- 1.10 (3H, t, -CH3), 3.20-4.30 (10H, m, > CH2 x 5), 3.41 (3H,

niermittel ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (3:2) ver- s, -CH3), 3.73 (3H, s, -CH3), 4.73,4.79 (2H, ABq, > CH2),

wendet. Man erhält 1,3 g eines weissen Pulvers mit einem 4.92 (1H, s, > CH), 5.74 (1H, d, > CH), 6.74 (1H, s, > CH),

Schmelzpunkt von 166-179 °C (Zersetzung), welche der obe- 25 7.04 (1H, s, CH), 7.20 (11H, m, -C6H5 x 2, >NH), 8.34

ren Zone des Dünnschichtchromatogramms entspricht, sowie (1H, bs, > NH), 9.78 (1H, d, > NH)

1.4 g eines weissen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von (3) In 7 ml einer 85%-igen Ameisensäure werden 0,4 g Di-180-190 °C (Zersetzung) welches der unteren Zone des Dünn- phenyl-7ß- [D-a- (2-trichloräthoxycarbonylamino -4-thiazol-schichtchromatogramms entspricht. _ yl) -a-(4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -acetami-

Bei der Verbindung der oberen Zone handelt es sich ver- 30 do] -7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiameth-

mutlich um Diphenylmethyl-7-[D-a- (2-Trichloräthoxycar- yl]- A3-cephem-4-carboxylat der Stufe (2) aufgelöst. Zu der bonylamino -4-thiazolyl) -a-(4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazin- Lösung gibt man 0,4 g Zinkstaub unter Eiskühlung, worauf carboxamido)-acetamido] -3- 5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) das Gemisch während 3 h bei der gleichen Temperatur ge-

thiomethyl]-A3-cephem -4- carboxylat. rührt wird. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert

IR(KBr)cnr': VC = 0 1780,1710,1685 35 und das Filtrat wird durch Destillation unter vermindertem

NMR (CDCI3) S-Werte: Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch

1.12 (3H, t, -CH3), 2.90-3.87 (8H, m, > CH2 x 4), 3.47 (3H, s, Zugabe von 7 ml Methylenchlorid, 3 ml Aceton und 10 ml

> N-CH3), 4.12,4.20 (2H, ABq, > CH2), 4.24,4.90 (2H, Wasser aufgelöst und der pH der Lösung wird mit gesättigter ABq, > CH2), 5.04 (1H, d, » CH), 5.56 (1H, d, > CH), 5.98 wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 einge-(1H, d, d, » CH), 6.76 (1H, s, > CH), 6.89 (1H, s, > CH), 40 stellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter 7.26 (11H, m, -C6H5 x 2, > NH), 8.62 (1H, bs, > NH), 9.70 wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über (lH,d, > NH) wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich

Bei der Verbindung der unteren Zone handelt es sich ver- durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungs-

mutlich um Diphenylmethyl-7-[L-a- (2-trichloräthoxycar- mittel befreit. Man erhält 0,21 g eines weissen Pulvers. Dieses bonylamino -4- thiazolyl) -a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 - piperazin- 45 wird in 2 ml Anisol aufgelöst und 2 ml Trifluoressigsäure carboxamido)-acetamido] -3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) werden unter Eiskühlung hinzugegeben. Danach wird die Lö-

thiomethyl-A3-cephem -4- carboxylat. sung bei der gleichen Temperatur während 30 min gerührt.

IR(KBr)cm_1: VC=0 1780,1710,1685 Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und das Fil-

NMR (CDCI3), S-Werte: trat wird durch Destillation unter vermindertem Druck vom

1.05 (3H, t, -CH3), 3.12-4.10 (8H, m, > CH2 x 4), 3.81 (3H, s, so Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 5 ml Äthyl--CH3), 4.16,4.23 (2H, ABq, > CH2), 4.84 (2H, bs, > CH2), acetat behandelt. Man erhält 0,19 g des Trifluoressigsäure-4.97 (1H, d, > CH), 5.67 (1H, d, d, > CH), 6.12 (1H, d, salzes der 7ß-[D-a- (2-Amino-4-thiazolyl)-a- (4-äthyl-2,3-di-

> CH), 6.75 (1H, s,-^ CH), 6.84 (1H, s, » CH), 7.23 (10H, s, oxo -1- piperazincarboxamido) -acetamido]-7a-methoxy-3--CöH5 x 2), 7.90-8.30 (2H, m, > NH x 2), 9.79 (1H, d, > NH) [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl]- A3-cephem-4-

(2) In einem Gemisch von 15 ml wasserfreiem Chloroform 55 carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 175-190 °C (Zer-

und 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 1,2 g der in setzung) in einer Ausbeute von 60,9%.

Stufe (1) erhaltenen Komponente der oberen Zone aufgelöst. IR (KBr) cm4: v C=O 1765,1700,1675.

Zu der Lösung gibt man bei — 75 °C 2,17 ml einer Lösung In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbin-

von Lithiummethoxid (1,948 mmole/ml) in Methanol und die düngen:

gebildete Mischung wird während 3 min bei — 75 °C gerührt. 60 Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-a- (2-Amino-4-thiazol-

Zu dem Gemisch gibt man bei — 75 °C 0,22 ml tert.-Butylhy- yl)a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1-piperazincarboxamido) -acetami-

pochlorit, und zwar in einer einzigen Zugabe und das erhalte- do]-7a-methoxy-3- [5-(l-carbamoylmethyl -1,2,3,4-

ne Gemisch wird sodann während 15 min bei —75°Cge- tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure.

rührt. Danach gibt man eine Lösung von 0,2 ml Essigsäure in Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-a- (2-Amino-4-thiazol-

2 ml Chloroform hinzu und die Temperatur des Reaktionssy- 65 yl)a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-acet-

stems wird auf Zimmertemperatur angehoben. Die Reak- amido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl A3- cephem-4-carbon-

tionsmischung wird durch Destillation unter vermindertem säure.

Druck vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand wird Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-a- (2-Amino-4-thiazol-

23 646 976

yl)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-acetami- NMR (CDC13) 5-Werte:

do] -7a-methoxy-3-[2-(5-methyl -1,3,4- thiadiazolyl) -thiomet- 1.08 (3H, t,-CH3), 1.36 (3H, d, -CH3), 3.25-4.0 (8H, m,

hyl] -A3- cephem-4-carbonsäure. > CH2 x 4), 3.8 (3H, s, -CH3), 4.3 (2H, q, > CH2), 4.55 (1H,

(4) In 3 ml wasserfreiem Aceton werden 0,16 g des Triflu- m, » CH), 4.99 (1H, d, » CH), 5.8 (1H, m, >CH), 6.85 (1H,

oressigsäuresalzes der 7ß-[D-a- (2-Amino-4-thiazolyl)-a- (4- 5 s, » CH), 7.2-7.4 (10H, s, -C6H5 x 2), 7.7 (1H, s, > CH), 9.3

äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-acetamido]- la- (1H, s, > NH)

methoxy-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl]- A3- In einem Gemisch von 20 ml Chloroform und 6 ml was-

cephem-4-carbonsäure der Stufe (3) aufgelöst und 0,0197 g serfreiem Tetrahydrofuran werden 1,26 g Diphenylmethyl-

(äquimolare Menge) Pyridin werden hinzugegeben, worauf 7ß-[D( - )-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -

die Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck io propionamido]-3- [(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl]-

vom Lösungsmittel befreit wird. Wasser wird zu dem Rück- A3-cephem -4- carboxylat aufgelöst. Die Temperatur wird auf stand gegeben und die Kristalle werden abfiltriert. Man erhält - 70 °C gehalten und 2,75 ml einer Lösung von Lithium-

7ß-[D-a- (2-Amino-4-thiazolyl)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- pi- methoxid (2,184 mmole/ml) in Methanol werden hinzugege-

perazincarboxamido) -acetamido]-7a-methoxy-3- [5-( 1 -meth- ben. Die erhaltene Lösung wird während 3 min gerührt und yl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl]-A3-cephem -4-carbonsäure. is 0,31 ml tert.-Butylhypochlorit werden hinzugegeben und die

Lösung wird während 15 min bei der gleichen Temperatur ge-Beispiel 8 rührt. Nach Zugabe von 0,4 ml Essigsäure wird die Tempera-( 1 ) Zu einer Suspension von 5,0 g D( - )-Alanin in 50 ml tur des Reaktionssystems auf Zimmertemperatur angehoben. Methylenchlorid werden 14,9 ml Trimethylchlorsilan gege- Das Reaktionsgemisch wird in 30 ml einer Citratpufferlösung ben. Zu dem Gemisch gibt man sodann tropfenweise bei 0 °C 20 (pH 7,0) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, bis 5 °C 15,6 ml Triäthylamin. Die Temperatur der erhalte- mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat ge-nen Mischung wird allmählich angehoben und die Reaktion trocknet und schliesslich durch Destillation unter verminderwird während 1,5 h bei 20 °C durchgeführt. Zu dem Reak- tem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird tionsgemisch gibt man sodann bei 5 °C bis 10 °C 20 g eines durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als sta-Gemisches von 4-Äthyl-2,3-dioxo -1 - piperazincarbonylchlo- 25 tionäre Phase Silicagel und als Elutioniermittel ein 1:3-Ge-rid und Triäthylaminhydrochlorid, wobei 58,02% der erste- misch von Benzol und Äthylacetat verwendet. Man erhält ren Komponente vorliegen. Nach 2-stündiger Reaktion bei 0,6 g Diphenylmethyl-7ß-[D(-)-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- pi-20 °C wird das Reaktionsgemisch durch Destillation vom Lö- perazincarboxamido)- propionamido] -7a-methoxy-3-[5- (1-sungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser methyl-l,2,3,5-tetrazolyl) thiomethyl]-A3-cephem -4- carb-versetzt und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 30 oxylat in einer Ausbeute von 45,8%.

7,5 eingestellt. Das Gemisch wird mit 50 ml Äthylacetat ge- IR (KBr) cm-1 :v C = O 1770,1700,1670

waschen und 50 ml Acetonitril werden hinzugegeben, worauf NMR (CDC13) S-Werte:

der pH mit 2n Salzsäure auf 1,5 eingestellt wird. Die Aceto- 1.1 (3H, t,-CH3), 1.5 (3H, d,-CH3), 3.5 (3H, s,-CH3),

nitril-Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird 3.3-4.2 (8H, m, > CH2 x 4), 3.8 (3H, s, -CH3), 3.35 (2H, q,

ferner zweimal mit 50 ml-Portionen Acetonitril extrahiert. 35 > CH2), 4.6 (1H, m, CH), 5.03 (1H, s, » CH), 6.88 (1H, s,

Die Acetonitril-Schichten werden mit gesättigter wässriger > CH), 7.2-7.4 (10H, s, -QH5 x 2), 8.0 (1H, s, > NH), 9.25

Natriumchloridlösung gewaschen und dann vereinigt. Die ( 1H, d, > NH)

vereinigten Acetonitrilmengen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Destillation unter (4) In 8 ml Anisol werden 1,2 g Diphenylmethyl-7ß-[D(-)-vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rück- 40 a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -propion-stand wird aus n-Butanol umkristallisiert, wobei man 10,8 g amido]-7a-methoxy -3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-D( - )-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -l-piperazincarboxamido)pro- methyl-A3-cephem -4- carboxylat aufgelöst und 5 ml Triflu-pionsäure mit einem Schmelzpunkt von 164-168 °C in einer oressigsäure werden unter Eiskühlung zu der Lösung gege-Ausbeute von 75% erhält. ben. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während IR(KBr)cnr1:vC = 0 1710,1660 45 30 min gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungs-NMR (DMSO-dg) 5-Werte: mittel durch Destillation unter vermindertem Druck abge-1.11 (3H, t,-CH3), 1.39 (3H, d,-CH3), 3.2-4.1 (6H,m, trennt. Der Rückstand wird durch Zugabe von 30 ml Methyl-> CH2 x 3), 4.3 (1H, m, » CH), 9.22 (1H, d, > NH). acetat und 30 ml Wasser aufgelöst und der pH der Lösung (2) Zu einer Suspension von 1,5 g D( - )-a- (4-Äthyl-2,3- wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung dioxo -1 -piperazincarboxamido)propionsäure in 15 ml Meth- so auf 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und ylenchlorid gibt man 0,64 ml 1 -Methylmorpholin, wobei eine 30 ml Acetonitril werden hinzugegeben, worauf der pH mit Lösung gebildet wird. Die Temperatur wird bei -15 bis 2n Salzsäure auf 2,0 eingestellt wird. Die Acetonitril-Schicht - 20 °C gehalten. Sodann gibt man 0,58 ml Äthylchlorcarbo- wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit nat zu der Lösung und diese wird während 1,5 h umgesetzt. 30 ml-Portionen Acetronitril extrahiert. Die bei der Extrak-Sodann gibt man 2,88 g Diphenylmethyl-7ß-amino-3- [(1- ss tion erhaltenen Acetonitril-Schichten werden mit gesättigter methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl]-A3-cephem -4- carb- wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit der oben oxylat zu der Lösung und die Umsetzung wird während 1 h erhaltenen Acetonitril-Schicht vereinigt. Die vereinigten Ace-bei -15 bis -20 °C durchgeführt und dann während 1,5 h tonitril-Schicbten werden über wasserfreiem Magnesiumsul-bei -10 bis 0 °C. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch fat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Destillation unter vermindertem Druck gibt man 30 ml Was- «so Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0,5 g 7ß-ser und 30 ml Äthylacetat zu dem Rückstand, worauf das Ge- [D( - )-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1 - piperazincarboxamido) -pro-misch sorgfältig gerührt wird. Die ausgeschiedenen weissen pionamido]-7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) Kristalle werden abfiltriert, wobei man 4,0 g Diphenylmeth- thiomethyl]-A3-cephem -4- carbonsäure mit einem Schmelz-yl-7ß- [D(—)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) punkt von 165 °C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 53,2%. -propionamido]-3- [(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiometh- 65 IR (KBr) cnr1 :v C=O 1770,1705,1670,1650 yl]-A3-cephem -4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von NMR (DMSO-d6) 5-Werte:

150-154 °C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 93,6% erhält. 1.12 (3H, t,-CH3), 1.40 (3H, d-CH3), 3.44 (3H, s,-CH3),

IR (KBr) cm-':v C=O 1780,1720,1680 3.4-4.2 (8H, m, > CH2 x 4), 3.99 (3H, s, -CH3), 4.3 (2H, q,

646976

> CH2), 4.5 (IH, m, > CH), 5.1 (IH, s, >CH), 9.13 (1H, d, >NH), 9.40(1H, s, >NH)

In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:

7ß-[DL-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-^ (chlormethyl)-acetamido] -7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem -4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 143-146 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm ': VC=0 1775,1730-1650

NMR (DMSO-d6) 5-Werte:

1.15 (3H, t, -CH3), 3.45 (3H, s, -OCH3), 3.97 (3H, s, -CH3), 3.30-4.10 (10H, m, > CH2 x 5), 4.30 (2H, bs, > CH2), 4.95 (1H, m, » CH), 5.05 (1H, s, > CH), 9.45 (1H, d, >NH), 9.60 (1H, s, >NH)

7ß-[DL-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -a- (hydroxymethyl)-acetamido] -7a-methoxy-3- [5-(l-methyl -1,2,3,4-tetrazolyl)- thiomethyl]- A3-cephem -4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 108—110 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"1: VC = 0 1765,1720-1650

7ß-[DL-a- (2,3-Dioxo-l-piperazincarboxamido) -prop-ionamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 9

Man arbeitet gemäss Beispiel 1 und stellt dabei die folgenden Verbindungen her:

7ß-[D(—)-a- (2,3-Dioxo-l-piperazincarboxamido) -a-(2-thienyl)-acetamido] -7a-methoxy -3- acetoxymethyl-A3-ce-phem -4- carbonsäure.

Beispiel 10

(1) In 50 ml Methylenchlorid werden 2,0 g D-Threonin suspendiert, zu der resultierenden Suspension 6,58 ml Tri-methylchlorsilan addiert und daraufhin bei 0 bis 5 °C 7,01 ml Triäthylamin zugetropft. Die Temperatur der Suspension wird allmählich erhöht, und die Reaktion findet bei 20 °C während 1,5 h statt, wonach 5,9 g einer Mischung aus 4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarbonylchlorid und Triäth-ylaminhydrochlorid (der Anteil des 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonylchlorids beträgt 58,55 Gew.-%) zu der Reaktionsmischung zugesetzt werden. Die resultierende Mischung wird 1 h bei 20 °C umgesetzt und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser versetzt, und der pH der resultierenden Lösung wird mit Natriumhydrogencarbo-nat auf 7,5 eingestellt. Dann wird die Lösung mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und dann mit 50 ml Acetonitril versetzt. Der pH der resultierenden Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt. Zu der Mischung wird bis zu ihrer Sättigung Natriumchlorid addiert, und danach wird die Acetonitrilschicht abgetrennt.

Die wässrige Schicht wird mit vier 50 ml-Portionen Acetonitril extrahiert, die vier Acetonitril-Extraktschichten werden mit der oben erwähnten Acetonitrilschicht vereinigt und die vereinigten Acetonitrilschichten mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird die Acetonitrilschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird aus n-Butanol umkristallisiert, und man erhält 3,6 g (Ausbeute 75%) D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo -1-piperazincarboxamido) -ß- (S)-hydroxy-buttersäure, Fp. 164 bis 166 °C.

IR (KBr) cm1 :v C=O 1740,1710,1670

NMR (CD3SOCD3) TpM-Werte:

1.11 (3H, T, CH3), 1.13 (3H, D, CH3), 3.28-3.75 (4H, M, CH2 x 2), 3.78-4.30 (4H, M, CH2, CH x 2).

(2) In 15 ml Methylenchlorid wird 1,0 g D-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -ß-(S)-hydroxybutter-

24

säure suspendiert und es werden 0,38 ml 1-Methylmorpholin zugegeben, um die Suspension in eine Lösung zu überführen. Zu der Lösung gibt man 0,35 ml Äthylchlorcarbonat bei -15 bis — 20 °C und setzt die Lösung während 1,5 h bei der glei-s chen Temperatur um. Daraufhin werden 1,67 g Diphenyl-methyl-7ß-amino-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl)-A3-cephem -4- carboxylat zu der Reaktionsmischung addiert, und die resultierende Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt und dann während 1,5 h io bei -10 bis 0 °C reagieren lassen. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Zu dem Rückstand gibt man 30 ml Wasser und 30 ml Äthylacetat, wonach man die resultierende Lösung rührt. Die dabei abgeschiedenen, weissen Kristalle werden 15 abfiltriert, und man erhält 2,5 g (Ausbeute 95%) Diphenyl-methyl-7ß-[D-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -ß- (S)-hydroxybutanamido]-3-[5- (l-methyl-l,2,3,4-tetra-zolyl) -thiomethyl]-A3- cephem-4-carboxylat, Fp. 121 bis 125 °C (Zers.).

20 IR (KBr) cm"1:v C = O 1785,1720,1680 NMR (CD3SOCD3) TpM-Werte:

1.00 (3H, T, CH3), 1.16 (3H, D, CH3), 3.4-4.0 (10H, M, CH2 X 4, CH X 2), 3.85 (3H, S, CH3), 4.25 (2H, Q, CH2), 5.10 (IH, D, CH), 5.8 (IH, M, CH), 6.85 (IH, S, CH), 7.2-7.45

25 (10H, S, C«H5 x 2), 8.91 (IH, S, NH), 9.26 (IH, S, NH).

(3) In einer Mischung von 30 ml trockenem Methylenchlorid und 2 ml getrocknetem Tetrahydrofuran löst man 1,0 g Diphenylmethyl-7ß-[D-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido) -ß- (S)-hydroxybutanamido]-3-[5-(l-meth-

30 yl-l,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl]-A3-cephem4- carboxylat und kühlt die entstehende Lösung auf — 70 °C. Zu der gekühlten Lösung gibt man bei der gleichen Temperatur 3,55 ml (1,66 mM/ml) einer Lösung von Lithiummethoxid in Methanol und rührt die resultierende Mischung 3 min, wo-35 raufhin 0,18 ml tert.-Butylhypochlorit zugesetzt werden. Die erhaltene Mischung wird 15 min bei der gleichen Temperatur gerührt, daraufhin werden 0,39 ml Essigsäure zu der resultierenden Lösung gegeben und die Temperatur der Lösung wird auf Raumtemperatur erhöht. Die Lösung wird unter vermin-40 dertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird mit 20 ml Äthylacetat versetzt und es werden 20 ml Wasser zur Auflösung des Rückstands zugegeben. Dann wird der pH der resultierenden Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die organi-45 sehe Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel C-200; eluiert mit einer Mischung so von Benzol und Äthylacetat (1:2, ausgedrückt durch das Volumen]; man erhält 0,6 g (Ausbeute 40,8%) Diphenylmeth-yl-7-ß- [D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)ß-(S)-hydroxybutanamido] -7a-methoxy- 3- [5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethvll-A3- ceohem-4-carboxylat. ss IR(KBr)cm-':vC=0 1780,1710,1670 NMR (CDClj) TpM-Werte:

1.20 (3H, T, CH3), 1.25 (3H, D, CH3), 3.5 (3H, S, CH3), 3.79 (3H, S, CH3), 3.2-4.0 (8H, M, CH2 x 4), 4.3^.6 (4H, M, CH2, CH x 2), 5.02 (IH, S, CH), 6.85 (IH, S, NH), 7.2-7.4 6o (10H, S, C6H5 x 2), 8.52 (IH, S, NH), 9.55 (IH, D, NH).

(4) In 5 ml Anisol löst man 0,5 g Diphenylmethyl-7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß(S)-hydr-oxybutanamido]-7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetra-zolyl)- thiomethyl]-A3-cephem -4- carboxylat und gibt 5 ml

«s Trifluoressigsäure unter Eiskühlen zu der entstehenden Lö-sung. Danach wird die resultierende Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels de

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stilliert. Der Rückstand wird mit 10 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser versetzt. Dann wird gesättigte Natriumhydrogencar-bonat-Lösung unter Rühren zugegeben, um den pH auf 6,5 einzustellen. Dabei wird der Rückstand aufgelöst. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und anschliessend mit 10 ml Methylacetat versetzt. Der pH der resultierenden Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit zwei 10 ml-Portionen Methylacetat extrahiert, und die beiden Extrakte werden mit der obigen organischen Schicht vereinigt. Die vereinigte organische Schicht wird mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen.

Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird die organische Schicht unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt, und man erhält 0,25 g (Ausbeute 63,3%) 7ß-[D-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarb-oxamido)-ß- (S) -hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl]-A3-cephem -4- carbonsäure, Fp. 118 bis 120 °C (Zers.).

IR (KBr) cnr1 :v C=O 1770,1705,1675 NMR (CD3SOCD3) TpM-Werte:

1.10 (3H, T, CH3), 1.15 (3H, D, CH3), 3.40 (3H, S, CH3), 3.93 (3H, S, CH3), 3.5-4.0 (8H, M, CH2 x 4), 4.1-4.4 (4H, M, CH2, CH x 2), 5.03 (IH, S, CH), 9.2 (2H, D, NH x 2).

Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die folgenden Verbindungen erhalten:

7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß-(S) -hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3- [2-(l,3,4-thiadiazol-yl) -thiomethyl]-A3-cephem- 4-carbonsäure, Fp. 108 bis 112°C(Zers.).

IR (KBr) cm-': VC=0 1780,1720,1680 NMR(CD3SOCD3 + D20) TpM-Werte:

1.02-1.39 (6H, M, CH3 x 2), 3.50 (3H, S, CH3), 3.3-4.5 (12H, M, CH2 x 2, CH x 2), 5.05 (IH, S, CH), 9.42 (IH, S, CH).

7ß-[D-a- (4-n-Octyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß- (S) -hydroxybutanamido]- 7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl]-A3-cephem- 4- carbonsäure, Fp. 113 bis 115 °C (Zers.).

IR (KBr) cm"1:v C=O 1780,1660-1720 NMR (CD3COCD3) TpM-Werte:

0.80-1.60 (18H, M, CH2 x 6, CH3 x 2), 3.30-4.50 (12H, M, CH2 x 5, CH x 2), 3.48 (3H, S, CH3), 3.95 (3H, S, CH3), 5.00 (IH, S, CH), 8.37 (IH, S, NH), 9.40 (IH, D, NH).

7ß-[D-a- (4-n-Butyl-2,3-dioxo -1-piperazincarboxamido)^- (S) -hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-1,2,3,4,-tetrazolyl) -thiomethyl]-A3 phem -4- carbonsäure, Fp. 125 bis 133 °C (Zers.).

IR (KBr) cm-': VC=0 1785,1710,1680 NMR (CD3SOCD3) TpM-Werte: 0.80-1.60 (10H, M, CH2 x 2, CH3 x 2), 3.20-4.40 (12H, M, CH2 x 5, CH x 2), 3.41 (3H, S, CH3), 3.94 (3H, S, CH3), 5.08 (IH, S, CH), 9.27 (IH, S, NH), 9.30 (IH, D, NH).

7ß-[D-cc- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)--ß-(R) -hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- thiomethyl]-A3-cephem4- carbonsäure, Fp. 144 bis 150 °C (Zers.).

IR (KBr) cm"1 :v C=O 1780,1735-1660 NMR (CD3CODC3:CD3SOCD3=4:l, ausgedrückt durch das Volumen) TpM-Werte: 0.96-1.37 (6H, M, CH3 x 2), 3.30-4.92 (12H, M, CH2 x 5, CH x 2), 3.54 (3H, S, CH3), 4.04 (3H, S, CH3), 5.10 (IH, S, CH), 9.23 (1H, breites S, NH), 9.46 (IH, D, NH).

Beispiel 11

(1) In 45 ml Methylenchlorid werden 4,5 g D-a- (4-Äthyl-

2.3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß- (S)-hydroxybutter-säure suspendiert und 1,60 g N-Methylmorpholin zu der entstehenden Suspension zugesetzt, um die Suspension in eine Lösung zu überführen. Die Lösung wird auf—20 °C abgekühlt und mit 1,78 g Äthylchlorcarbonat versetzt. Anschliessend wird die resultierende Lösung 1,5 h bei — 13 bis —16°C 5 reagieren lassen. Dann werden 6,50 g Diphenylmethyl-7ß-amino-3-acetoxymethyl- A3- cephem-4-carboxylat bei

— 30 °C der Reaktionsmischung zugesetzt. Die Reaktion erfolgt 30 min bei —10 bis -15 °C und danach 30 min bei —10 bis 0 °C. Die Reaktionsmischung wird dann unter verminder-

10 tem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Zu dem Rückstand gibt man 50 ml Äthylacetat, 50 ml Methylacetat und 40 ml Wasser, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend unter verminder-15 tem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel C-200; eluiert mit einer Mischung aus Chloroform und Äthanol (60:1, ausgedrückt durch das Volumen)]; man erhält 8,2 g (Ausbeute 78,2%) Diphenylmethyl-7ß-[D-a-20 (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß-(S) -hydr-oxybutanamido]-3-acetoxymethyl- A3-cephem-4-carboxylat in Form eines weissen Pulvers.

IR (KBr) cm"1 :v C=O 1780,1705,1670.

25 (2) In 80 ml Methylenchlorid werden 8,0 g des oben unter (1) erhaltenen Diphenylmethyl-7ß-[D-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -l-piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-3-acetoxymethyl-A3- cephem-4-carboxylats gelöst und zu der Lösung gibt man 26 ml einer Lösung von Lithiummethoxid 30 in Methanol (Lithiummethoxid-Gehalt = 1,51 mM/ml) bei

- 70 °C. Die Lösung wird 3 min bei - 65 bis — 70 °C gerührt und dann mit 1,60 g tert.-Butylhypochlorit versetzt. Danach erfolgt die Reaktion 15 min bei der gleichenTemperatur. Zu der Reaktionsmischung gibt man 3 ml Essigsäure und erhöht

35 die Temperatur der Mischung allmählich auf 0 °C. Dann wird die Mischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser versetzt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über 40 wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silikagel C-200; eluiert mit Äthylacetat); man erhält 2,65 g (Ausbeute 31,8%) Diphenylmethyl-7ß-[D-45 a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß- (S) -hydr-oxybutanamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-A3-cephem-4-carboxylat in Form eines weissen Pulvers.

IR (KBr) cm"1:v C=O 1780,1740,1710,1680.

(3) Zu 2,65 g des oben unter (2) erhaltenen Diphenylmeth-50 yl-7ß-[D-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido] -7a-methoxy-3-acetoxymethyl- A3-cephem-4-carboxylats gibt man 26 ml Anisol und 26 ml Tri-fluoressigsäure unter Eiskühlen und setzt die resultierende Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur um. Dann 55 wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Diäthyläther wird zu dem Rückstand gegeben, um letzteren zu waschen; dabei erhält man 2,0 g (Ausbeute 97,6%) 7ß-[D-a- (4-Äthyl-2,3-di-oxo -1- piperazincarboxamido) -ß-(S)-hydroxybutanamido]-60 7a-methoxy-3-acetoxymethyl-A3- cephem-4-carbonsäure, Fp. 142 bis 145 °C (Zers.), in Form eines weissen Pulvers.

IR (KBr) cm"1: VC=0 1780,1705,1670

NMR (CD3COCD3:CD3SOCD3=4:1, ausgedrückt 65 durch das Volumen) TpM-Werte: 0.85-1.45 (6H, M, CH3 x 2), 2.03 (3H, S, CH3), 3.15-4.95 (12H, M, CH2 x 5, CH x 2), 3.48 (3H, S, CH3), 5.06 (IH, S, CH), 8.84 (IH, S, NH), 9.34 (IH, D, NH).

646976

Beispiel 12

In 24 ml Nitromethan werden 0.71 g 7ß-[D-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß-(S)- hydroxybutan-amido]- 7a-methoxy-3-acetoxymethyl- A3- cephem-4-carbon-säure und 0,22 g l-(2-Hydroxyäthyl) -5- mercapto-lH-tetra-zol gelöst. Die resultierende Lösung wird 5 h bei 80 °C reagieren lassen.

Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Zu dem resultierenden Rückstand gibt man 20 ml Äthylacetat und 20 ml Aceton, um den Rückstand aufzulösen. Die resultierende Lösung wird dann mit Diphenyldiazomethan versetzt, bis die rötlich-violette Farbe ohne Verblassen bestehen bleibt. Die resultierende Mischung wird daraufhin unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel C-200; eluiert mit einer Mischung aus Chloroform und Äthanol (20:1, ausgedrückt durch das Volumen)], und man erhält ein blassgelbes Pulver. Zu diesem Pulver gibt man 3,5 ml Anisol und 3,5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlen und setzt die resultierende Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur um. Danach wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen, und man erhält 0,28 g (Ausbeute 34%) eines blassgelben Pulvers von 7ß-[D-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1-pi-perazincarboxamido)-ß- (S) -hydroxybutanamido] 7a-meth-oxy-3-{5-[l- (2-hydroxyäthyl) -1,2,3,4-tetrazolyl] -thiometh-yl}-A3- cephem- 4-carbonsäure, Fp. 128 bis 135 °C (Zers.).

IR (KBr) cm"1 :v C=O 1780,1710,1675

NMR (CD3COCD3:CD3SOCD3=4:1, ausgedrückt durch das Volumen) TpM-Werte: 0.9-1.4 (6H, M, CH3 x 2), 3.47 (3H, S, CH3), 3.20-4.60 (16H, M, CH2 x 7, CH x 2), 5.03 (IH, S, CH), 9.01 (IH, S, NH), 9.31 (IH, D, NH).

Das obige Verfahren wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass l-Methyl-5-mercapto-lH-tetrazol anstelle von l-(2-Hydroxyäthyl)-5-mercapto-lH-tetrazol verwendet wird; man erhält 7ß-[D-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxami-do)-ß- (S) -hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl]-A3-cephem- 4-carbonsäure. Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum und das NMR-Spek-trum dieses Produktes sind mit den Werten des Produktes von Beispiel 1 identisch.

Beispiel 13

In 7 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0,20 g D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß- (S) -tert.-butoxybuttersäure aufgelöst und die resultierende Lösung daraufhin mit 0,10 g Oxalylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung versetzt. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur 30 min umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird in 8 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst und die resultierende Lösung wird auf - 50 °C abgekühlt. Zu der Lösung gibt man 0,3 g Diphenyl-methyl-7ß-amino- 7a- methoxy-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetra-zolyl)-thiomethyl]- A3- cephem-4-carboxylat und 0,1 ml Di-methylanilin in dieser Reihenfolge und setzt die resultierende Mischung bei — 20 °C über Nacht um. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 15 ml Äthylacetat aufgelöst. Dann wird die Äthylacetatschicht abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen und dann zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel C-200, eluiert mit einer Mischung von Benzol und Äthylace-

26

tat (2:1, ausgedrückt durch das Volumen)]; man erhält 0,31g (Ausbeute 63%) Diphenylmethyl-7ß- [D-a- (4-äthyl-2,3-di-oxo -l-piperazincarboxamido)-ß- (S)-tert.-butoxybutanami-do] -7a-methoxy-3-[5-(l-methyl -1,2,3,4- tetrazolyl)-thio-5 methyl]- A3- cephem-4-carboxylat, Fp. 109 bis 115 °C (Zers.).

IR (KBr) cm*1:v C=O 1780,1720-1680

NMR (CDC13) TpM-Werte: 1.30 (9H, S, CH3 x 3), 1.03-1.55 (6H, M, CH3 x 2), 3.51 (3H, S, CH3), 3.72 (3H, S, CH3), 3.18-4.68 (12H, M, CH2 x 5, CH x 2), 4.98 (IH, S, io CH), 6.76 (IH, S, CH), 7.22 (10H, breites S, C6H5 x 2), 8.04 (1H, breites S, NH), 9.50 (IH, D, NH).

Das obige Produkt wird in einer Mischung aus 2 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure aufgelöst und die resultierende Lösung wird 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die 15 Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt, danach werden 10 ml Äthylacetat zu dem Rückstand gegeben und die resultierende Mischung 1 h gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, und man erhält 0,21 g (Ausbeute 55,7%) 7ß-2o [D-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß- (S) -hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-te-trazolyl) -thiomethyl]-A3-cephem -4- carbonsäure. Der Schmelzpunkt (Zers.), das IR-Spektrum und das NMR-Spek-trum dieses Produktes sind identisch mit den Werten des Pro-25 duktes, das in Beispiel 1 erhalten wurde.

Beispiel 14

In einer Mischung von 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 20 ml wasserfreiem Methanol wird 1 g 7ß-[D-a- (4-30 Äthyl-2,3-dioxo -l-piperazincarboxamido)-ß- (S) -hydroxybutanamido]^- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- thiometh-yl]-A3- cephem-4-carbonsäure aufgelöst und die resultierende Lösung wird auf — 75 °C abgekühlt. Die Lösung wird tropfenweise mit 3,7 ml einer Lösung von Lithiummethoxid in 35 Methanol (9,2 mM Lithiummethoxid sind darin enthalten) versetzt, und die Lösung wird 3 min bei — 75 bis — 70 °C umgesetzt. Dann werden 0,22 ml tert.-Butylhypochlorit zugegeben und die resultierende Mischung wird 15 min umgesetzt. Zu der Reaktionsmischung gibt man 0,28 ml Ameisensäure 40 und erhöht die Temperatur der Mischung auf Zimmertemperatur. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und es werden 4 ml Wasser, 4 ml gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung und 20 ml Acetonitril zu dem entstehenden Rückstand gegeben, « um diesen aufzulösen. Die resultierende Lösung wird tropfenweise mit 6N Chlorwasserstoffsäure versetzt, um den pH der Lösung auf 1,2 einzustellen. Die organische Schicht wird abgetrennt, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck zur Entfernung 50 des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird mit 14 ml Aceton versetzt und die entstehende Mischung wird gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert; man erhält 0,71 g des Aceton-Addukts von 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß- (S)-hydroxy-55 butanamido]-7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure.

Das genannte Addukt wird in 4,3 ml 20%igem wässrigem Aceton suspendiert und die Suspension wird mit Natrium-hydrogencarbonat versetzt, um den pH derselben auf 5,0 ein-ào zustellen. Zu der Suspension gibt man 70 mg Aktivkohle, rührt die Mischung 3 bis 4 min und filtriert dann durch Celite, um die Aktivkohle zu entfernen. Der pH des Filtrats wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt. Das Filtrat wird dann 30 min bei Zimmertemperatur und danach 3 h unter 65 Eiskühlung gerührt, woraufhin die dabei ausgefallenen Kristalle abfiltriert und getrocknet werden; man erhält 0,5 g (Ausbeute 45%) 7ß-[D-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)- ß- (S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3- [5-

27 646 976

(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- thiomethyl]-A3-cephem-4- car- Diazomethan (Diazomethangehalt = etwa 1,4 g) in dieser bonsäure-dihydrat, Fp. 173 bis 175 °C (Zers.). Reihenfolge versetzt. Die Mischung wird umgesetzt. Danach

IR(KBr)cm VC=0 1775,1710,1675,1660. wird die Temperatur der Reaktionsmischung langsam auf

Das NMR-Spektrum des Produktes stimmt mit demjeni- Zimmertemperatur erhöht, und es werden 20 ml Wasser zu gen des Produktes von Beispiel 1 überein. 5 der Mischung gegeben. Man trennt die organische Schicht ab,

wäscht sie mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung, Beispiel 15 trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und destil-

In 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird 1 g 7ß-[D-a- liert sie dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter ver-(4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß- (S)-hydr- mindertem Druck. Der resultierende Rückstand wird durch oxybutanamido]-3- [5-(l-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)- thio- io Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel C-200; methyl]-A3-cephem- 4-carbonsäure suspendiert, und zu der eluiert mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (5:1, Suspension gibt man 0,8 ml Vinyläthyläther und 42 mg Pyri- ausgedrückt durch das Volumen)]; man erhält 0,68 g (Aus-dinium-p-toluolsulfonat. Die resultierende Mischung wird beute 26,4%) Diphenylmethyl-D-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- pi-unter Rückfluss 50 min umgesetzt, um 7ß-{D-a- (4-Äthyl-2,3- perazincarboxamido)-ß- (S)-methoxybutyrat.

dioxo -1- piperazincarboxamido]-ß- (S)- [l-(l-äthoxyäthyl)- 15 (2) In einer Mischung von 5 ml Anisol und 5 ml Trifluor-oxy]- butanamido}-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- thio- essigsäure werden 0,6 g des oben unter (1) erhaltenen Diphen-methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure herzustellen. Die Reak- ylmethyl-D-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarbox-tionsmischung wird auf - 75 °C abgekühlt und mit 0,5 ml amido)-ß- (S)-methoxybutyrats aufgelöst, und die resultieren-wasserfreiem Methanol versetzt. Daraufhin werden 2,87 ml de Lösung wird 30 min unter Eiskühlung umgesetzt. Die Re-einer Lösung von Lithiummethoxid in Methanol (7,52 mM 20 aktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfer-Lithiummethoxid sind darin enthalten) tropfenweise zugege- nung des Lösungsmittels destilliert und der Rückstand wird ben. Die resultierende Mischung wird 3 min bei — 75 bis mit 10 ml Diäthyläther und 10 ml Diisopropyläther versetzt.

- 70 °C umgesetzt, danach werden 3 ml wasserfreies Methyl- Die resultierende Mischung wird 1 h gerührt. Die dabei aus-enchlorid, enthaltend 0,25 ml tert.-Butylhypochlorit, im Ver- gefallenen Kristalle werden abfiltriert, und man erhält 0,37 g lauf von 10 min zugetropft. Die entstehende Mischung wird 25 (Ausbeute 95,8%) D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarb-weitere 5 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt und oxamido)-ß- (S)- methoxybuttersäure, Fp. 132 bis 133 °C.

dann mit 0,34 ml Essigsäure versetzt. Die Temperatur der re- (3) In 3 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0,18 g sultierenden Mischung wird auf 0 °C erhöht. Zu der Reak- der oben unter (2) erhaltenen D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo -1- pi-tionsmischung gibt man 5 ml Wasser, rührt die entstehende perazincarboxamido)-ß- (S)-methoxybuttersäure suspendiert Mischung, trennt daraufhin die organische Schicht ab und 30 und dazu werden 0,1g Oxalylchlorid gegeben. Es wird 1 destilliert sie unter vermindertem Druck, um das Lösungsmit- Tropfen N,N-Dimethylformamid zu der Suspension addiert tel zu entfernen. Der resultierende Rückstand, der 7ß-{D-a- und die Temperatur der Suspension auf Zimmertemperatur (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß- (S)- [1-(1- erhöht, woraufhin die Suspension 1 h umgesetzt wird. Die äthoxyäthyl)-oxy]- butanamido}-7a-methoxy-3- [5-(l-methyl- Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Ent-1,2,3,4-tetrazolyl)- thiomethyl]-A3-cephem- 4- carbonsäure 35 fernung des Lösungsmittels destilliert, und der resultierende enthält, wird in 15 ml Aceton aufgelöst, 30 mg p-Toluolsul- Rückstand wird in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufge-fonsäure-monohydrat werden zu der Lösung gegeben, und löst. Daraufhin gibt man bei — 30 bis - 40 °C zu der resultie-die Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann renden Lösung 0,28 g Diphenylmethyl-7ß-amino- 7a- meth-bei 5 °C über Nacht stehenlassen. Die dabei ausgefallenen oxy-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)-thiomethyl]- A3-ce-Kristalle werden abfiltriert und dann mit Wasser gewaschen; 40 phem-4-carboxylat und danach 0,086 g Dimethylanilin. Die man erhält 0,85 g des Aceton-Addukts von 7ß-[D-a- (4-Äth- entstehende Mischung wird 12 h bei - 20 bis —10 °C umge-yl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß- (S) -hydroxy- setzt und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des butanamido]- 7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-l ,2,3,4-tetrazol- Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird yl)-thiomethyl]-A3-cephem- 4-carbonsäure. in einer Mischung von 5 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat

Dieses Addukt wird in 5 ml 20%igem wässrigem Aceton 45 aufgelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesät-suspendiert, und der pH der Dispersion wird durch Zugabe tigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über von Natriumhydrogencarbonat auf 5,0 eingestellt. Dann wer- wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische den 85 mg Aktivkohle zugegeben, die resultierende Mischung Schicht wird unter vermindertem Druck destilliert, um das wird 3 bis 4 min gerührt und dann durch Celite filtriert, um Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand die Aktivkohle zu entfernen. Zu dem Filtrat gibt man 6N 50 wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel Chlorwasserstoffsäure, um den pH des Filtrat auf 1,5 einzu- C-200; eluiert mit einer Mischung von Benzol und Äthylace-stellen, und rührt daraufhin das Filtrat 30 min bei Zimmer- tat (1:1, ausgedrückt durch das Volumen)]; man erhält 0,28 g temperato und dann 3 h unter Eiskühlung. Die dabei ausge- (Ausbeute 57,8%) Diphenylmethyl-7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3-di-fallenen Kristalle werden abfiltriert, und man erhält 0,66 g oxo -1- piperazincarboxamido)-ß- (S)-methoxybutanamido]-(Ausbeute 60%) 7ß-[D-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazin- 55 7a-methoxy -3-[5-(l-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl]-carboxamido)-ß- (S) -hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3- [5- A3-cephem- 4-carboxylat.

(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- thiomethyl]-A3-cephem- 4-car- (4) In einer Mischung von 2 ml Anisol und 2 ml Trifluor-

bonsäure-dihydrat, Fp. 173 bis 175 °C (Zers.). essigsäure werden 0,18g Diphenylmethyl-7ß-[D-a- (4-äth-

IR (KBr) cm"1 :v C=O 1775,1710,1675,1660. yl-2,3-dioxo -1 - piperazincarboxamido)-ß-(S)- methoxy-

Das NMR-Spektrum des Produktes ist mit dem des Pro- 60 butanamido]-7a- methoxy-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) duktes von Beispiel 1 identisch. -thiomethyl]-A3-cephem -4- carboxylat aufgelöst und die Lö

sung wird 30 min unter Eiskühlung umgesetzt. Die Reak-Beispiel 16 tionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfer-

(1) In 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,5 g nung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rück-Diphenylmethyl-D-a- (4-äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarbox-65 stand wird mit 10 ml Äthylacetat versetzt, woraufhin die Mi-amido)-ß-(S)-hydroxybutyrat aufgelöst und die Lösung wird schung 30 min gerührt wird. Die dabei ausgefallenen Kristalle bei - 40 °C mit Bortrifluorid-Diäthyläther-Komplex (BF3- werden abfiltriert; man erhält 0,1 g (Ausbeute 70%) 7ß-[D-a-Gehalt = 47 Gew.-%) und 50 ml Diäthylätherlösung von (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß- (S)-meth-

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oxybutanamido]-7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetra- 20 ml Äthylacetat zu dem resultierenden Rückstand gegeben,

zolyl)- thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 130 bis um diesen aufzulösen. Danach wird die organische Schicht

136 °C (Zers.). abgetrennt, mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung

IR (KBr) cm-1 :v C=O 1790,1720-1680 gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-

NMR (CD3COCD3:CD3SOCD3 = 4:1, ausgedrückt 5 trocknet und daraufhin unter vermindertem Druck zur Ent-

durch das Volumen) TpM-Werte: fernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende

1.17 (3H, T, CH3), 1.23 (3H, D, CH3), 3.33 (3H, S, CH3), 3.45 Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt

(3H, S, CH3), 3.96 (3H, S, CH3), 3.25-4.60 (12H, M, CH2 x 5, [Wako Silikagel C-200; eluiert mit einer Mischung von Chlo-

CHx2), 5.08 (IH, S, CH), 8.97 (IH, S, NH), 9.31 (IH, D, roform und Aceton (10:1), ausgedrückt durch das Volumen)];

NH). 10 man erhält 0,5 g (Ausbeute 64%) Diphenylmethyl-7ß-[D-a-

Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden folgende (4-äthyl-2,3-dioxo -1 - piperazincarboxamido)-ß- (S)-formyl-

Verbindungen erhalten: oxybutanamido] -7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4- tetra-

7 ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß- zolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

(S)-äthoxybutanamido]-7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4- (3) in einer Mischung von 2 ml Anisol und 2 ml Trifluor-

tetrazolyl)- thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 110 1S essigsäure werden 0,2 g Diphenylmethyl-7ß-[D-a- (4-äth-

bis 119 °C (Zers.). yl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-ß-(S)- formyloxybu-

IR(KBr)cm_1: VC=0 1780,1720-1670 tanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l, 2,3,4- tetrazolyl)-

NMR (CD3COCD3:CD3SOCD3 = 4:1, ausgedrückt thiomethyl]-A3-cephem- 4-carboxylat aufgelöst und die resul-

durch das Volumen), TpM-Werte: tierende Lösung wird 15 min unter Eiskühlung umgesetzt.

1.10-1.35 (9H, M, CH3 x 3), 3.50 (3H, S, CH3), 3.98 (3H, S, 2o Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur

CH3), 3.30-4.70 (14H, M, CH2 x 6, CH x 2), 5.03 (IH, S, Entfernung des Lösungsmittels destilliert. 10 ml Äthylacetat

CH), 8.95 (IH, S, NH), 9.40 (IH, D, NH). werden dem entstehenden Rückstand zugesetzt, woraufhin

7ß-[D-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-- das resultierende Gemisch 30 min gerührt wird. Die dabei

ß- (S) -tert.-butoxybutanamido] -7a- methoxy-3- [5-(l-methyl ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert; man erhält 0,15 g

-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3- cephem-4-carbonsäure, 25 (Ausbeute 94%) 7ß-[D-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazin-

Fp. 110 bis 115 °C (Zers.). carboxamido)-ß-(S)- formyloxybutanamido] -7a-methoxy-3-

IR(KBr) cm1: VC=0 1780,1730-1680 [5-(l-methyl -1,2,3,4-tetrazolyl)- thiomethyl]-A3-cephem-4-

NMR (CD3COCD3) TpM-Werte: 0.82-1.42 (15H, M, carbonsäure, Fp. 147 bis 155 °C (Zers.).

CH3 x 5), 3.50 (3H, S, CH3), 3.94 (3H, S, ch3), 3.22-4.58 ir (KBr) cm4:v C=O 1780,1720-1680

(12H, M, CH2 x 5, CH x 2), 5.04 (IH, S, CH), 8.48 (IH, S, 3o NMR (CD3SOCD3 (TpM-Werte: 0.90-1.35 (6H, M,

NH), 9.40 (IH, D, NH). CH3 x 2), 3.20-3.80 (6H, M, CH2 x 3), 3.40 (3H, S, CH3),

3.80-4.10 (2H, M, CH2), 3.94 (3H, S, CH3), 4.20-4.40 (2H,

Beispiel 17 M, CH2), 4.50-4.90 (IH, M, CH), 5.07 (IH, S, CH),

(1) 0,5 g D-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxami- q do)-ß-(S)- hydroxybuttersäure werden mit 5 ml Ameisensäure 35 11

versetzt und die resultierende Mischung wird 2 h bei 50 °C 5.20-5.50 (IH, M, CH), 8.20(1H, S, C -H), 9.43 (IH, S, NH),

umgesetzt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung zur 9.54 (IH, D, NH).

Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck de- Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, wird die folgen-

stilliert. Der entstehende Rückstand wird mit 5 ml Äthylace- de Verbindung erhalten:

tat versetzt, und die dabei ausgefallenen Kristalle werden ab- 40 7ß-[D-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxamido)-

filtriert; man erhält 0,45 g (Ausbeute 82%) D-a-(4-Äthyl-2,3- ß- (S)-acetoxybutanamido] -7a-methoxy-3-[5-(l-methyl 1-

dioxo -1 - piperazincarboxamido)-ß-(S)-formyloxybuttersäu- 2,3,4- tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp.

re, Fp. 170 bis 175 °C. 136 bis 142 °C (Zers.).

IR (KBr) cm1:v C=O 1740-1710,1660 NMR (CD3COCD3:CD3SOCD3=4:1, ausgedrückt

NMR (CD3SOCD3) TpM-Werte: 45 durch das Volumen) TpM-Werte: 1.06-1.35 (6H, M,

1.15 (3H,T, CH3), 1.35 (3H, D, CH3), 3.10-3.72 (4H, M, CH3 x 2), 2.01 (3H, S, CH3), 3.45 (3H, S, CH3), 3.98 (3H, S,

CH2 x 2), 3.72-4.10 (2H, M, CH2), 4.40-4.70 (IH, M, CH), CH3), 3.35-5.00 (12H, M, CH2 x 5), CH x 2), 5.02 (IH, S,

O CH), 9.37 (1H,S,NH), 0.45 (1H,D,NH.)

II

5.28-5.64 (1H,M,CH), 8,15 (1H,S,C-H), 9.41 (1H,D, so Beispiel 18

NH). In 10 ml 80%igem wässrigem Tetrahydrofuran werden

(2) In 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert 0,58 g 7ß- (D-a-Amino-ß-(S)-hydroxybutanamido) -7a-meth-man 0,3 g D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarboxami- oxy-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- thiomethyl]-A3-ce-do)- ß - (S)-formyloxybuttersäure und versetzt die Suspension phem-4-carbonsäure suspendiert. Danach wird Triäthylamin mit 0,14 g Oxalylchlorid unter Eiskühlung und anschliessend ss zu der Suspension zugegeben, um den pH auf 7,0 bis 7,5 ein-mit 1 Tropfen Dimethylformamid. Man erhöht die Tempera- zustellen. Zu der resultierenden Lösung gibt man 0,48 g einer tur der Suspension auf Zimmertemperatur und setzt sie 30 Mischung von 4-Äthyl-2,3-dioxo -1- piperazincarbonylchlo-min um. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wird unter rid und Triäthylaminhydrochlorid (58 Gew.-% 4-Äthyl-2,3-vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels des- dioxo -1- piperazincarbonylchlorid sind darin enthalten) bei 3 tilliert. Der resultierende Rückstand wird in 5 ml wasserfrei- 60 bis 5 °C hinzu, während Triäthylamin zur Einstellung des pH em Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung wird auf- auf 7,0 bis 7,5 zugesetzt wird. Bei der gleichen Temperatur

40 °C abgekühlt. Die Lösung wird mit 0,45 g Diphenylmeth- setzt man 1 h um, wonach der pH mit 6N Chlorwasserstoff-

yl- 7ß- amino-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l ,2,3,4-tetrazolyl) - säure auf 5,5 eingestellt wird. Die Reaktionsmischung wird thiomethyl]-A3-cephem- 4-carboxylat versetzt und dazu gibt unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmit-

man 0,12 ml N,N-Dimethylanilin. Die entstehende Mischung es tels destilliert. 4 ml 20%iges wässriges Aceton werden zu dem wird über Nacht bei -20 °C umgesetzt. Die Reaktionsmi- Rückstand gegeben, um ihn aufzulösen, und dann wird der schung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des pH der Lösung mit 6N Chlorwasserstoffsäure bei 3 bis 5 °C

Lösungsmittels destilliert, und es werden 10 ml Wasser und auf 1,5 eingestellt. Danach wird die Lösung 5 h gerührt. Die

29 646 976

dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, und man er- cephem- 4-carbonsäure-dihydrat, Fp. 173 bis 175 °C (Zers.). hält 0,54 g (Ausbeute 65,1%) 7ß-[D-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1- IR (KBr)cm1: vC = 0 1775,1710,1657,1660. piperazincarboxamido) -ß- (S)-hydroxybutanamido]- 7a- Das NMR-Spektrum des Produktes ist mit dem des Pro-

methoxy-3-[5-(l-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)- thiomethyl]-A3- duktes von Beispiel 1 identisch.

C

Claims (28)

1. 646 976

   PATENTANSPRÜCHE 1.7a-Methoxycephalosporine der folgenden allgemeinen Formel oder Salze derselben

   A-N IT- G ONH-CH-C OKS I

   3 33

   )n o COOR1

   wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte carboxyl-schützen-de Gruppe; R2 eine über ein Sauerstoffatom oder ein Schwe-felatom angeknüpfte organische Gruppe; R3 eine niedere Alk-ylgruppe; n 0,1 oder 2; A ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-Gruppe und B eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalk-enyl-, Cycloalkadienyl- oder Heterocyclen-Gruppe bedeutet.

   2.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach Anspruch 1, wobei B eine heterocyclische Gruppe bedeutet.

   3.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach Anspruch 2, wobei B eine Thienyl-Gruppe bedeutet.

   4.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach Anspruch 3, wobei A eine niedere Alkyl-Gruppe und n 0 bedeuten.

   5.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach Anspruch 4, wobei B eine 2-Thienyl-Gruppe ist.

   6.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach einem der Anprüche 3 oder 4, wobei R2 eine Acetoxy-Gruppe oder eine substituierte 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl)thio- oder 2-(l,3,4-Thiadiazolyl)thio-Gruppe bedeutet.

   7.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach einem der Ansprüche 3 oder 4, wobei R2 eine 5- (l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, eine 5- (1-Carbamoylmethyl)-1,2,3,4- tetrazolyl) thio-Gruppe, eine

   5- [l-(2-Hydroxyäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyljthio-Gruppe, eine 5- (l-Vinyl-l,2,3,t azolyl)-thio-Gruppe, eine 5- (1-Carboxymethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5- [2- (2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl] thio-Grup-pe, eine

   5- [1-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Grup-pe, eine

   5- [l-(2-Aminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyljthio-Gruppe, eine 5- (1-Acetylmethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5- (1-Hydroxyaminocarbonylmethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe oder

   5- [l-(2-Hydroxyimidopropyl) -1,2,3,4-tetrazolyl] thio-Grup-pe bedeutet.

   8.7a-Methoxycephalosporine oder Salze der Säure-Grup-pe derselben, nach Anspruch 5, wobei R2 eine 5- (l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, eine 5- (l-Carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, eine 5- [l-(2-Hydroxyäthyl) -1,2,3,4-tetrazolyl] thio-Gruppe, eine 5- (l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, eine 5-(l-Carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, eine 5- [2-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, eine

   5- [l-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4-tetrazolyl] thio-Grup-pe eine

   5- [l-(2-Aminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, eine 5- (l-Acetylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, eine 5- (1-Hydroxyaminocarbonylmethyl-1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe oder eine

   5- [l-(2-Hydroxyiminopropyl) -l,2,3,4-tetrazolyl)thio-Grup-pe bedeutet.

   15

   20

   25

   9.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach Anspruch 2, wobei B eine Furyl-Gruppe bedeutet.
2. 10.7a-Methoxycephalosporine oder Salze der Säure-Gruppe derselben, nach Anspruch 9, wobei A eine niedere Alkyl-Gruppe und n 0 bedeuten.
3. 11.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach einem der Ansprüche 9 oder 10, wobei R2 eine Acetoxy-Grup-pe oder eine substituierte 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl)thio- oder 2-(1,3,4-Thiadiazolyl) thio-Gruppe bedeutet.
4. 12.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach einem der Ansprüche 9 oder 10, wobei R2 eine 5- (l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, eine 5- (1-Carbamoylmethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5- [l-(2-hydroxyäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-Gruppe, eine 5- (l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, eine 5- (1-Carboxymethyl -1,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, eine 5- [2-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyljthio-Gruppe, eine

   5- [1-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyljthio-Gruppe, eine

   5- [l-(2-Aminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl] thio-Gruppe, eine 5- (l-Acetylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, eine 5- (1-Hydroxyaminocarbonylmethyl) -1,2,3,4- tetrazolyl)-thio-Gruppe oder

   5- [l-(2-Hydroxyiminopropyl) -1,2,3,4- tetrazolylj-thio-Gruppe bedeutet.
5. 13.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach Anspruch 2, wobei B eine Gruppe der Formel

   30

   N

   HN R4

   oder deren Tautomeres

   RS

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   bedeutet, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte amin-schützende Gruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte imin-schützende Gruppe bedeutet.
6. 14.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach Anspruch 13, wobei A eine niedere Alkylgruppe und n 0 bedeuten.
7. 15.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach einem der Ansprüche 13 oder 14, wobei R2 eine Acetoxy-Gruppe oder eine substituierte 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl)thio-oder 2-(l,3,4-Thiadiazolyl)thio-Gruppe bedeuten.
8. 16.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach einem der Ansprüche 13 oder 14, wobei R2 die 5- (l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, die 5- (1-Carbamoylmethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5- [l-(2-Hydroxyäthyl) 1-2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5- (l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, eine 5- (1-Carboxymethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5- [2-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-Grup-pe eine

   5- [l-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-Grup-pe, eine

   5- [l-(2-Aminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl] thio-Gruppe, eine 5- (l-Acetylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, eine 5- (1-Hydroxyaminocarbonylmethyl-1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe oder

   5- [l-(2-Hydroxyiminopropyl) -1,2,3,4- tetrazolylj-thio-Gruppe bedeutet.
9. 17.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach Anspruch 1, wobei B eine 1,4-Cyclohexadienyl-Gruppe bedeutet.
10. 18.7a-Methoxycephalosporine oder Salze der sauren

    Gruppe derselben, nach Anspruch 17, wobei A eine niedere Alkyl-Gruppe und n 0 bedeuten.
11. 19.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach einem der Ansprüche 17 oder 18, wobei R2 eine Acetoxy-Gruppe oder eine substituierte 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl)thio-Gruppe oder 2-(l,3,4-Thiadiazolyl)thio-Gruppe bedeutet.
12. 20.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach einem der Ansprüche 17 oder 18, wobei R2 die 5- (l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe,

    5- (1-Carbamoylmethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe,

    5- [l-(2-Hydroxyäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-Gruppe,

    5- (l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe,

    5- (1-Carboxymethyl -1,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe,

    5- [2-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-Gruppe,

    5- [l-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-Gruppe,

    5- [1-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe,

    5- (l-Acetylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe,

    5- (1-Hydroxyaminocarbonylmethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe oder

    5- [l-(2-Hydroxyiminopropyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-Grup-pe bedeutet.
13. 21.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach Anspruch 1, wobei B eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-Gruppe bedeutet.
14. 22.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach Anspruch 21, wobei A eine niedere Alkyl-Gruppe, n 0 oder B eine niedere Alkyl-Gruppe, welche ggfs. durch ein Halogenatom oder eine Hydroxy-Gruppe substituiert sein kann, be- 30 5- (1-Carbamoylmethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe, deutet. 5- [l-(2-Hydroxyäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-Gruppe,
15. 23.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach 5- (1-Vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe,

    einem der Ansprüche 21 oder 22, wobei R2 eine Acetoxy- 5- (1-Carboxymethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe,

    Gruppe oder eine substituierte 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl)thio- 5- [2-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-oder 2-(l,3,4-Thiadiazolyl)thio-Gruppe bedeutet. 35 Gruppe,
16. 24. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach 5- [1-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyljthio-

    646976

    5- [1-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyljthio-Gruppe,

    5- [l-(2-Aminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-Gruppe, 5- (1-Acetylmethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe, 5 5- (1-Hydroxyaminocarbonylmethyl-1,2,3,4,- tetrazolyl)-thio-Gruppe oder 5- [l-(2-Hydroxyiminopropyl] -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-Gruppe bedeutet.
17. 27.7a-Methoxycephalosporine oder pharmazeutisch ver-io trägliche Salze derselben, nach Anspruch 26, wobei A eine Äthyl-Gruppe und B eine 2-Thinyl-Gruppe bedeuten.
18. 28.7ß-[D(-)-a- (4-Äthyl-2,3-dioxo -1-piperazincarbox-amido) -a-(2-thienly)-acetamido] -7a-methoxy-3- [5- (1-meth-yl -1,2,3,4- tetrazolyl) thiomethyl] -A3-cephem-4-carbonsäure 15 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben, nach Anspruch 27.
19. 29. 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo -1-piperazincarboxami-do) -propionamido] 7a-methoxy-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-te-trazolyl) thiomethyl] - A3-cephem-4-carbonsäure oder phar-20 mazeutisch verträgliches Salz derselben, nach Anspruch 24.
20. 30.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach Anspruch 1, wobei A ein Wasserstoffatom, n 0, B eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Thienyl-, Furyl- oder 2-Aminothiazolyl-Gruppe und R2 eine Acetoxy-Gruppe oder 25 eine substituierte 5-(l-2,3,4-Tetrazolyl) thio- oder 2-(l,3,4-Thiadiazolyl)thio-Gruppe bedeuten.
21. 31.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach Anspruch 30, wobei R2 die 5- (l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe,

    einem der Ansprüche 21 oder 22, wobei R2 die 5- (l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, 5- (1-Carbamoylmethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe, 5- [l-(2-Hydroxyäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl] thio-Gruppe 5- (l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe, 5- (1-Carboxymethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe, 5- [2-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-Gruppe,

    5- [1-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4-tetrazolyl] thio-Gruppe,

    5- [l-(2-Aminoäthyl) -1,2,3,4-tetrazolyl] thio-Gruppe, 5-(l-Acetylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5- (1-Hydroxyaminocarbonylmethyl -l,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe oder

    5- [l-(2-Hydroxyiminopropyl) -l,2,3,4-tetrazolyl]thio-Grup-pe bedeutet.
22. 25.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach Anspruch 1, wobei A eine niedere Alkyl-Gruppe, n 0, B eine 55 Q Thienyl-Gruppe, Furyl- oder 2-Aminothiazolyl-Gruppe und R2 eine niedere Acetoxy-Gruppe oder eine substituierte 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl)thio-oder2-(l,3,4-Thiadiazolyl)thio- ,

    Gruppe bedeuten. A—rl
23. 26.7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben, nach 6o Anspruch 25, wobei R2 die 5- (l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe,

    5- (1-Carbamoylmethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Gruppe, 5- [l-(2-Hydroxyäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-Gruppe, 5- (l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thio-Gruppe,

    5- (1-Carboxymethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-Grvippe, 5- [2-(2-Dimethylaminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-

    Gruppe

    5- (l-Acetylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl) -thio-Gruppe, 5- (1-Hydroxyaminocarbonylmethyl -1,2,3,4- tetrazolyl)thio-4o Gruppe,

    5- [l-(2-Hydroxyiminopropyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-Gruppe oder 5- [l-(2-Aminoäthyl) -1,2,3,4- tetrazolyl]thio-Gruppe bedeutet.

    45 32. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen von Menschen und Tieren, gekennzeichnet durch eine antibakteriell wirksame Menge eines 7a-Methoxy-cephalosporins oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes desselben nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit so einem pharmazeutisch verträglichen inerten Verdünnungsstoff oder Trägerstoff.
24. 33. Verfahren zur Herstellung eines 7a-Methoxycephalo-sporins der folgenden allgemeinen Formel

    0

    N~C ONH-CH-C ONK

    B

    (R )

    n

    CO OR

    Gruppe,

    65 wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte carboxyl-schützen-de Gruppe; R2 eine über ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom angeknüpfte organische Gruppe; R3 eine niedere Alk-

    646976

    4

    yl-Gruppe; n 0,1 oder 2; A ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-Gruppe und B eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cyclo-alkenyl-, Cycloalkadienyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet oder eines Salzes desselben, wobei (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

    OCH

    r -nh-ch-conh

    I

    b

    CH2R

    coor1

    worin R6 ein Wasserstoffatom, eine organische Silylgruppe oder eine organische Phosphor enthaltende Gruppe ist; und R1, R2 und B die obige Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat in der Carboxylgruppe einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (III)

    wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiete der Penicilline und Cephalosporine bekannte carboxyl-schützen-de Gruppe; R2 eine über ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom angeknüpfte organische Gruppe; R3 eine niedere Alk-5 yl-Gruppe; n 0,1 oder 2; A ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-Gruppe und B eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cyclo-„n alkenyl-, Cycloalkadienyl- oder Heterocyclengruppe bedeutet ^ ' oder eines Salzes desselben, wobei (3) eine Verbindung der alilo gemeinen Formel (VI)

    0 ,0

    } { „ (VI)

    A-N N-CONH-CH-CONH-

    I

    B

    l ) I

    1
25. O. 0 A-N N-COOH

    T

    (R3),

    worin R3, n und A die obige Bedeutung haben; oder (2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

    OCH„

    R -NH-j—^ S>*i o^N^

    CH2

    (IV)

    COOR

    worin R1, R2 und R6 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

    0 0

    A-N N-CONH-CH-COOH

    I

    b

    V r

    Y

    (R3)

    (V)

    Y

    3

    (R )

    B

    15

    (R3)

    "F

    0

    n ch2r n

    coorj worin R1, R2, R3, n, A und B die obige Bedeutung haben, in 20 Gegenwart von Methanol mit einem Alkalimetall-Methylat, dargestellt durch die allgemeine Formel (VII)

    (VII)

    (III)

    25

    m1+-och3

    worin M1 ein Alkalimetall bedeutet, und dann mit einem Ha-logenierungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
26. 35. Verfahren zur Herstellungeines 7a-Methoxycephalo-sporins der allgemeinen Formel (I)

    och-
27. 0. o

    3° } ^ . -

    a-n n-conh-ch-conh

    35

    Y

    (R3)

    b

    O

    (I)

    ch2r n COOR

    wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiete der Penicilline und Cephalosporine bekannte carboxyl-schützen-de Gruppe; R2 eine über ein Sauerstoffatom oder ein Schwe-40 felatom angeknüpfte organische Gruppe; R3 eine niedere Alk-yl-Gruppe; n, 0,1 oder 2; A ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cyclo-alkenyl-, Cycloalkadienyl- oder Heterocyclengruppe bedeutet oder eines Salzes desselben, wobei (4) eine Verbindung der all-45 gemeinen Formel (VIII)

    so A-N.

    >-<

    .0

    och

    (VIII)

    V

    N-CONH-CH-CONH

    y ì

    B

    pO-

    (R3)

    worin R3, n, A und B die obige Bedeutung haben oder einem reaktionsfähigen Derivat in der Carboxylgruppe dieser Verbindung, zur Reaktion gebracht wird.
28. 34. Verfahren zur Herstellung eines 7a-Methoxycephalo-sporin der allgemeinen Formel (I)

    o o och.

    (I)

    a-n n-conh-ch-conh-

    55

    n

    XH R'

    COOR"

    worin R7 eine leicht durch ein nucleophiles Reagenzmittel zu ersetzende Gruppe, und R1, R3, n, A und B die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 60 (IX)

    R2M2

    (IX)

    worin M2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder ein 2 65 Erdalkalimetall darstellt und R2 die obige Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird.

    COOR