CH638492A5 - Analogues de la prostaglandine e1 et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents
Analogues de la prostaglandine e1 et compositions pharmaceutiques les contenant. Download PDFInfo
- Publication number
- CH638492A5 CH638492A5 CH504382A CH504382A CH638492A5 CH 638492 A5 CH638492 A5 CH 638492A5 CH 504382 A CH504382 A CH 504382A CH 504382 A CH504382 A CH 504382A CH 638492 A5 CH638492 A5 CH 638492A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- general formula
- group
- acid
- pentanor
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 150000003165 prostaglandin E1 derivatives Chemical class 0.000 title 1
- -1 alcohol ester Chemical class 0.000 claims description 151
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 50
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 23
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 15
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 26
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 11
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 11
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 9
- 101000596093 Homo sapiens Transcription initiation factor TFIID subunit 1 Proteins 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100035222 Transcription initiation factor TFIID subunit 1 Human genes 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- FYVPDEYKPSPHFX-PMACEKPBSA-N (1s,2s)-1-hept-6-enyl-2-octylcyclopentane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCC=C FYVPDEYKPSPHFX-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000880 allobarbital Drugs 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LCEFEIBEOBPPSJ-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypobromite Chemical compound Br[Se]C1=CC=CC=C1 LCEFEIBEOBPPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001543 purgative effect Effects 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
La présente invention a trait à de nouveaux analogues de Prostaglandines.
Les Prostaglandines sont des dérivés de l'acide prostanoïque, qui 60 a la formule suivante
15 15 17 19
On connaît différents types de Prostaglandines, dépendant, entre autres, de la structure de l'anneau alicyclique et des substituants qu'il porte. Par exemple, l'anneau alicyclique de la Prostaglandine E (PGE) a la structure: q
L
Dans les formules ci-dessus et dans les autres formules du présent texte, les lignes pointillées indiquent, d'accord avec les règles généralement admises en nomenclature, que le groupement attaché se tient derrière le plan général du système de l'anneau, c'est-à-dire que ce groupement est en configuration a, les lignes épaissies V indiquent que le groupement se tient devant le plan général du système, c'est-à-dire que ce groupement est en configuration ß, et la ligne en zigzag aw indique que le groupement est en configuration a ou ß.
Ces composés sont répartis en subdivisions selon la position de la ou des doubles liaisons dans la ou les chaînes latérales attachées en positions 8 et 12 à l'anneau alicyclique. Ainsi, les composés PGt ont une double liaison trans entre les atomes de carbone en positions 13 et 14 (A13 trans) et les composés PG2 ont une double liaison eis entre les atomes de carbone en positions 5 et 6 et une double liaison trans entre les atomes de carbone en positions 13 et 14 (A5 eis, A13 trans). Par exemple, la Prostaglandine Ej (PGEj) est caractérisée par la structure suivante:
• 1
oh ch
La structure de la PGE2, en tant que membre du groupe PG2, correspond à celle de la formule (III) avec une double liaison eis entre les atomes de carbone en positions 5 et 6. Les composés dans lesquels la double liaison entre les atomes de carbone en positions 13 et 14 des membres du groupe PGj est remplacée par un chaînon éthylène sont connus sous le nom de dihydroprostaglandines, par exemple dihydroprostaglandine Et (dihydro-PGEj).
En outre, lorsqu'un ou plusieurs groupes méthylènes sont éliminés du groupe aliphatique attaché en position 12 à l'anneau alicyclique des Prostaglandines, les composés, conformément aux règles usuelles de la nomenclature organique, sont appelés nor-prostaglandines et, lorsque plus d'un groupe méthylène est éliminé, le nombre en est indiqué par di-, tri-, etc., devant le préfixe nor.
Les Prostaglandines sont connues en général comme ayant des propriétés pharmacologiques; par exemple, elles stimulent les muscles lisses, ont une action hypotensive, diurétique, bronchodilatatrice et antilipolytique et aussi inhibent l'agrégation des plaquettes sanguines et la sécrétion d'acide gastrique; en conséquence, elles sont utiles pour le traitement de l'hypertension, de la thrombose, de l'asthme et des ulcères gastro-intestinaux, pour le déclenchement du travail et de l'avortement chez les mammifères femelles gravides, pour la prévention de l'artériosclérose et comme agents diurétiques. Ce sont des substances liposolubles qu'on peut obtenir en très petites quantités à partir de divers tissus animaux qui sécrètent les Prostaglandines dans l'organisme vivant.
Par exemple, les PGE ont une action inhibitrice sur la sécrétion d'acide gastrique et peuvent donc être utilisées pour le traitement des
638 492
4
ulcères gastriques. Elles inhibent aussi la libération d'acides gras provoquée par l'épinéphrine et, de ce fait, elles réduisent la concentration des acides gras libres dans le sang et sont donc utiles pour la prévention de l'artériosclérose et de l'hyperlipémie. La PGEj inhibe l'agrégation des plaquettes sanguines et ainsi élimine le thrombus et prévient la thrombose. Les PGE ont une action stimulante sur les muscles lisses et accroissent le péristaltisme intestinal; ces actions indiquent leur utilité thérapeutique sur l'iléus postopératoire et comme purgatifs. En outre, les PGE peuvent être utilisées comme oxytoci-ques, comme abortifs aux premier et second trimestres, pour la délivrance du placenta après le travail et comme contraceptifs oraux parce qu'elles régularisent le cycle sexuel des mammifères femelles. Les PGE ont des actions vasodilatatrices et diurétiques. Ces PGE sont utiles pour améliorer l'état des patients souffrant de troubles vasculaires cérébraux parce qu'elles accroissent le flux sanguin cérébral, et sont aussi utiles pour le traitement des états asthmatiques chez les patients à cause de leur action bronchodilatatrice.
Au cours de la dernière décennie, des recherches ont été faites à une échelle très importante afin de découvrir, entre autres, des produits nouveaux ayant les propriétés pharmacologiques des Prostaglandines naturelles, ou une ou plusieurs de ces propriétés à un degré plus poussé, ou des propriétés pharmacologiques inconnues jusqu'alors. On a maintenant trouvé que, si on remplace les atomes d'hydrogène attachés à l'atome de carbone en position 6 de certains des analogues de la Prostaglandine E, par un groupe oxo (c'est-à-dire = O), on obtient de nouveaux analogues de la Prostaglandine Ej qui ont les propriétés pharmacologiques des Prostaglandines naturelles et constituent, dans certains aspects de leurs activités, un perfectionnement; par exemple, ils ont une puissance d'activité accrue et/ou une durée d'activité prolongée.
La présente invention réside donc dans de nouveaux analogues de la Prostaglandine Ej répondant à la formule générale:
(IV)
—C„H2nN
/ \
R7
R8
dans lequel R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et n est tel que défini précédemment, R2 représente un atome d'hydro-io gène ou un groupe méthyle ou éthyle, R3 représente une liaison simple ou un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente un groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone dans le cycle qui est non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle à chaîne droite ou 15 ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone, et la ligne en zigzag attachée aux atomes de carbone des positions 11 et 15 traduit la configuration a ou p (c'est-à-dire la configuration S ou R) ou un mélange des deux, ainsi que les clathrates de cyclodextrine de ces acides et esters et, quand R1 représente un atome d'hydrogène ou un 20 groupe — CmH2mCOORs dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène et m est tel que défini précédemment, leurs sels non toxiques par exemple de sodium, et, quand R1 représente un groupe
25
—CnH2llN
/ \
R7
R8
oh dans laquelle Y représente un chaînon éthylène (—CH2—CH2—) ou, de préférence, vinylène trans
\ /H
( >=c' ),
H ^
Z représente un chaînon éthylène ou vinylène trans, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe aralcoyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone dans le cycle et qui est non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou représente un groupe phényle non substitué ou substitué par au moins un atome de chlore, groupe trifluorométhyle, groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou groupe phényle, un groupe — CmH2mCOOR5 dans lequel m représente un nombre entier de 1 à 12 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe — CnH2nOR6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et n représente un nombre entier de 2 à 12, ou un groupe dans lequel n, R7 et R8 sont tels que définis précédemment, leurs sels d'addition d'acide non toxiques. De préférence, les groupes hydroxy 30 attachés aux atomes de carbone des positions 11 et 15 de la formule (IV) le sont selon la configuration a.
La présente invention concerne tous les composés de formule générale (IV) sous leur forme naturelle ou leur forme énantiomère, ou 35 leurs mélanges, plus particulièrement la forme racémique consistant en mélanges équimoléculaires des formes naturelle et énantiomère.
Comme on le voit, les composés représentés par la formule générale (IV) ont au moins quatre centres chiraux, ces quatre centres étant sur les atomes de carbone des positions 8,11,12 et 15. 40 D'autres centres chiraux apparaissent encore quand R1 est un groupe alcoyle à chaîne ramifiée, ou R3 un groupe alcoylène à chaîne ramifiée. La présence de centres chiraux conduit, comme on le sait, à l'existence d'isomérie. Cependant, les composés de formule générale (IV) ont tous une configuration telle que les chaînes latéra-45 les attachées aux atomes de carbone de l'anneau en positions 8 et 12 sont trans l'une par rapport à l'autre. Par conséquent, tous les isomères de formule générale (IV), et leurs mélanges, qui ont ces chaînes latérales attachées aux atomes de carbone de l'anneau en positions 8 et 12 selon la configuration trans et ont des groupes 50 hydroxy tels que représentés en positions 11 et 15 doivent être considérés comme faisant partie du domaine de la formule générale (IV).
Comme exemples du groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone représenté par R1, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, 55 heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle et leurs isomères.
Comme exemples du groupe aralcoyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone représenté par R1, on peut citer les groupes benzyle, phényl-1 éthyle, phényl-2 éthyle, phényl-3 butyle, phényl-4 so butyle, (naphtyl-2)-l éthyle et (naphtyl-l)-2 éthyle.
Comme exemples du groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, représenté par R1, on peut citer les groupes propyl-1 cyclobutyle, butyl-1 cyclobu-65 tyle, pentyl-1 cyclobutyle, hexyl-1 cyclobutyle, méthyl-2 cyclobutyle, propyl-2 cyclobutyle, éthyl-3 cyclobutyle, propyl-3 cyclobutyle, tri-éthyl-2,3,4 cyclobutyle, cyclopentyle, éthyl-3 cyclopentyle, propyl-3 cyclopentyle, butyl-3 cyclopentyle, tert.-butyl-3 cyclopentyle,
5
638 492
diméthyl-2,2 cyclopentyle, méthyl-1 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-4 cyclopentyle, cyclohexyle, éthyl-3 cyclohexyle, isopropyl-3 cyclohexyle, méthyl-4 cyclohexyle, éthyl-4 cyclohexyle, propyl-4 cyclohexyle, tert.-butyl-4 cyclohexyle, diméthyl-2,2 cyclohexyle, diméthyl-2,6 cyclohexyle, diméthyl-2,6 propyl-4 cyclohexyle et cycloheptyle.
Comme exemples du groupe phényle substitué par au moins un atome de chlore, groupe trifluorométhyle, groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou groupe phényle, représenté par R1, on peut citer les groupes chloro-2 phényle, chloro-3 phényle, chloro-4 phényle, dichloro-2,4 phényle, trichloro-2,4,6 phényle, tolyle-2, tolyle-3, tolyle-4, éthyl-4 phényle, tert.-butyl-4 phényle, sec.-butyl-4 phényle, trifluorométhyl-3 phényle et biphényle-4.
Comme exemples des restes CmH2m et CnH2n des groupes
-CmH2mCOOR5, CnH2nOR6 et -CnH2nN
/ \
R8
Z-COCR1'
représentés par R1, on peut citer les groupes méthylène (quand m, dans le reste CmH2m, est 1), éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, heptaméthylène, octaméthylène, nonaméthylène, décaméthylène, undécaméthylène et dodéca-méthylène et leurs isomères.
Le groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone représenté par R5, R6, R7 et R8 peut être le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, osobutyle, sec.-butyle ou tert.-butyle.
De préférence, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le groupe méthyle.
R2 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
De préférence, le groupement — R3—R4 représente un groupe cyclobutyle, propyl-1 cyclobutyle, butyl-1 cyclobutyle, pentyl-1 cyclobutyle, hexyl-1 cyclobutyle, méthyl-2 cyclobutyle, propyl-2 cyclobutyle, éthyl-3 cyclobutyle, propyl-3 cyclobutyle, triéthyl-2,3,4 cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentylméthyle, cyclopentyl-2 éthyle, cyclopentyl-1 éthyle, cyclopentyl-3 propyle, cyclopentyl-2 propyle, pentyl-2 cyclopentyle, diméthyl-2,2 cyclopentyle, éthyl-3 cyclopentyle, propyl-3 cyclopentyle, butyl-3 cyclopentyle, tert.-butyl-3 cyclopentyle, méthyl-1 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-4 cyclopentyle, cyclohexyle, cyclo-hexylméthyle, cyclohexyl-2 éthyle, cyclohexyl-1 éthyle, cyclohexyl-3 propyle, méthyl-1 cyclohexyl-2 éthyle, cyclohexyl-2 propyle, méthyl-1 cyclohexyl-1 éthyle, cyclohexyl-4 butyle, éthyl-3 cyclohexyle, isopropyl-3 cyclohexyle, méthyl-4 cyclohexyle, éthyl-4 cyclohexyle, propyl-4 cyclohexyle, butyl-4 cyclohexyle, tert.-butyl-4 cyclohexyle, diméthyl-2,6 cyclohexcyle, diméthyl-2,2 cyclohexyle, diméthyl-2,6 propyl-4 cyclohexyle, (méthyl-1 cyclohexyl)méthyle, cycloheptyle, cycloheptylméthyle, cycloheptyl-2 éthyle ou cycloheptyl-1 éthyle.
De préférence, R3 représente une liaison simple ou un groupe méthylène. De préférence, R4 représente un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle non substitué ou substitué par un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Selon une caractéristique de la présente invention, les analogues de la Prostaglandine Ej de formule générale (IV) dans la formule desquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés par hydrolyse en groupes hydroxy des groupes OR9 d'un composé de formule générale :
(V)
R5-R*
15 dans laquelle R1' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone, R9 représente un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe 20 éthoxy-1 éthyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
On peut transformer les groupes OR9 des composés de formule générale (V) en groupes hydroxy par hydrolyse acide modérée:
1) à l'aide d'une solution aqueuse d'acide organique tel que
2s l'acide acétique, propionique, oxalique ou p-toluènesulfonique, ou d'une solution aqueuse d'un acide minéral, tel que l'acide chlor-hydrique ou sulfurique, avantageusement en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol (de préférence le méthanol), ou un 30 éther tel que le diméthoxy-1,2 éthane, le dioxanne ou le tétrahydro-furanne (de préférence le tétrahydrofuranne), à une température allant de la température ambiante à 75° C (de préférence en dessous de45°C), ou
2) à l'aide d'une solution anhydre d'un acide organique tel que 35 l'acide p-toluènesulfonique ou trifluoroacétique au sein d'un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 10 à 45° C. Avantageusement, on exécute cette hydrolyse modérée à l'aide d'un mélange d'acide chlorhydrique, d'eau et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide chlorhydrique, d'eau et de méthanol, d'un 40 mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, ou d'un mélange d'acide p-toluènesulfonique et de méthanol.
Les composés de formule générale (V) peuvent être préparés par oxydation d'un composé de formule générale:
45
-COCJR
i» (VI)
R^-R*
55 dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment par des méthodes connues en soi pour la transformation d'un groupe hydroxy en position 9 d'un composé prostaglandinique en groupe oxo. Par l'expression méthodes connues en soi telle qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des méthodes antérieure-6o ment utilisées ou décrites dans la littérature chimique.
De préférence, on exécute cette oxydation en milieu neutre, dans des conditions modérées, par exemple par réaction avec:
1) un complexe sulfure de diméthyle/N-chlorosuccinimide, un complexe thioanisole/N-chlorosuccinimide, un complexe sulfure de 65 diméthyle/chlore ou un complexe thioanisole/chlore au sein d'un haloalcane, par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, ou dans du toluène, à une température de -30 à 0°C [cf. «J. Amer. Chem. Soc.», 94, 7586(1972)];
638 492
6
2) un complexe trioxyde de chrome/pyridine, par exemple du réactif de Collins, au sein d'un haloalcane, par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, à une température allant de 0"C à la température ambiante et, de préférence, à 0°C, ou
3) du réactif de Jones en présence d'acétone et d'acide sulfurique dilué, à une température allant de 0°C à la température ambiante.
Les composés de formule générale (VI) dans laquelle Z représente un chaînon éthylène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
(H
iocr dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par hydrolyse en milieu acide d'un composé de formule générale:
dans laquelle la ligne en zigzag attachée à l'atome de carbone de la position 5 indique que la double liaison entre les atomes de carbone en positions 5 et 6 est Z ou E, et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
On doit exécuter précautionneusement l'hydrolyse pour éviter l'élimination des groupes R9, et on peut l'exécuter à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique, par exemple l'acide acétique, propionique, oxalique ou p-toluènesulfonique, ou d'une solution aqueuse d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou sulfurique, en la présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple un éther tel que le diméthoxy-1,2 éthane, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, de préférence le tétrahydrofuranne, à une température de 0 à 75° C, de préférence entre 0°C et la température ambiante. Avantageusement, on peut exécuter l'hydrolyse à l'aide d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de tétrahydrofuranne, ou d'acide chlorhydrique dilué. La progression de cette hydrolyse est, de préférence, surveillée par Chromatographie en couche mince pour éviter l'élimination des groupes R9.
On prépare les composés de formule générale (VII) par déshydrohalogénation d'un composé de formule générale:
COOR
dans laquelle X représente un atome de brome oii d'iode, les configurations absolues sur les atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5S,6S), (5R,6R), (5S,6R) ou (5R,6S), ou un de leurs mélanges, et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
On peut exécuter cette déshydrohalogénation à l'aide d'un réactif connu de déshydrohalogénation, par exemple:
1) quand X représente un atome de brome, une bicycloamine telle que le DBU (diaza-1,5 bicyclo[5.4.0]undécène-5), le DBN (diaza-1,5 bicyclo[4.3.0]nonène-5) ou le DABCO (diaza-1,4 bicyclo[2.2.2]octane), ou un alcoolate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou
2) quand X représente un atome d'iode, une bicycloamine telle que le DBN, le DBU ou le DABCO, ou un alcoolate (contenant de 1 à 4 atomes de carbone), un peroxyde, un carbonate, un hydroxyde, un benzoate, un acétate, un trifluoroacétate ou un bicarbonate de métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium, ou l'acétate d'argent ou le peroxyde de tétraméthylammonium.
On peut exécuter la réaction à une température allant de la température ambiante jusqu'à 110°C, de préférence jusqu'à 80°C, et;
1) quand le réactif est une bicycloamine, en présence, si on le désire, d'un solvant organique inerte, mais de préférence en l'absence d'un solvant organique inerte ou en présence de toluène ou de benzène, ou
2) quand le réactif est autre qu'une bicycloamine, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou le N,N-diméthylformamide.
On peut préparer les composés de formule générale (VIII) à partir d'un composé de formule générale:
COOR
-R'
OR
dans laquelle R10 et R11, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe tétra-hydropyrannyle-2 ou un groupe tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par aii moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1 éthyle, les configurations absolues sur les atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5S,6S),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
638 492
(5R,6R), (5S,6S), (5R,6S) ou un de leurs mélanges, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, quand un des deux symboles R10 et R11 ou les deux représentent de l'hydrogène, par réaction du composé de formule générale (IX) avec un dihydro-2,3 pyranne, un dihydro-2,3 furanne ou de l'éther éthylvinylique, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'un agent de condensation, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique. On comprendra que les composés de formule générale (VIII) tombent dans le domaine de la formule générale (IX) quand R10 et R11 représentent l'un et l'autre un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou un groupe éthoxy-1 éthyle.
Les composés de formule générale (IX) dans laquelle les configurations absolues sur les atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5R,6R) ou (5S,6S) ou un mélange des deux et les autres symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés par bro-muration ou ioduration, et cyclisation simultanée, d'un composé de formule générale:
?H
eis cocr dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est eis et les divers symboles sont tels que définis précédemment.
On peut exécuter commodément la transformation d'un composé de formule générale (X) en un composé de formule générale (IX):
1) quand X, dans le composé de formule générale (IX), représente un atome de brome, à l'aide de N-bromosuccinimide ou de N-bromoacétamide au sein d'un solvant aprotique, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbonç, l'éther diéthylique, le N,N-diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, ou d'un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température de —30 à 70° C, ou
2) quand X dans le composé de formule générale (IX) représente un atome d'iode, à l'aide: a) d'iode dans de la Pyridine; b) de periodate de potassium et d'iodure de potassium dans de l'acide acétique aqueux; c) d'iode et d'iodure de potassium en présence de carbonate ou de bicarbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, dans de l'eau, ou d) d'iode en présence d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme, à une température allant de 0°C à la température ambiante. Le produit de formule générale (IX) ainsi obtenu est un mélange d'isomères dans lesquels les configurations absolues sur les atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5R,6R) et (5S,6S). Si on le désire, on peut séparer ce mélange par Chromatographie liquide en colonne, en couche mince ou à haute performance, sur gel de silice, pour obtenir chacun des isomères, bien qu'une telle séparation ne soit pas obligatoire.
Les composés de formule générale (IX), dans laquelle les configurations absolues sur les atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5R,6S) ou (5S,6R) ou un mélange des deux et les divers symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale :
oh trans dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est trans et les divers symboles sont tels que définis précédemment par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (X) en composés de formule générale (IX). Le produit de formule générale (IX) ainsi obtenu est un mélange d'isomères dans lesquels les configurations absolues sur les atomes de carbone en positions 5 et 6 sont (5R,6S) et (5S,6R). Si on le désire, on peut séparer ce mélange par Chromatographie liquide en colonne, en couche mince ou à haute performance, sur gel de silice, pour obtenir chacun des isomères, bien qu'une telle séparation ne soit pas obligatoire.
Les composés de formule générale (XI) peuvent être préparés par photo-isomérisation des composés de formule générale (X) à l'aide de la lumière d'une lampe à vapeur de mercure sous haute pression en présence de sulfure de diphényle ou de disulfure de diphényle au sein d'un solvant organique inerte, par exemple un mélange de benzène et de méthanol, à la température ambiante. Le produit obtenu peut être purifié par Chromatographie en colonne ou en couche mince sur gel de silice prétraité par du nitrate d'argent, pour obtenir les composés de formule générale (XI).
Les composés de formule générale (VI), dans laquelle Z représente un chaînon vinylène trans et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
trans
OR 9
dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 2 et 3 est trans et les divers symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale:
or9
dans laquelle Q représente le groupe — SeC6H5 ou —SR12, dans lequel R12 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 492
8
On peut transformer les composés de formule générale (XII) dans laquelle Q représente le groupe —SeC6H5 en composés de formule générale (VIB) par réaction:
1) avec de l'eau oxygénée au sein d'un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne ou de méthanol, de préférence en présence de bicarbonate de sodium, à une température inférieure à 30° C, ou
2) avec du periodate de sodium au sein d'un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, de préférence en présence de bicarbonate de sodium, à une température inférieure à 30° C.
On peut transformer les composés de formule générale (XII), dans laquelle Q représente le groupe —SR12, en composés de formule générale:
oh
OOR
dans laquelle la ligne en zigzag -~v attachée à l'atome de carbone de la position 5 indique que la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est Z ou E, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (VII) en composés de formule générale (VIA).
On peut préparer les composés de formule générale (XIV) à partir d'un composé de formule générale:
ocr
1'
(XV)
1*
(XIII)
dans laquelle les configurations absolues sur les atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5S,6S), (5R,6R), (5S,6R) ou (5R,6S) ou un de leurs mélanges, et les divers symboles sont tels que définis précédemment, par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (VIII) en composés de formule générale (VII).
On peut préparer les composés de formule générale (XV) à partir d'un composé de formule générale:
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XII) dans lesquels Q représente le groupe
—SeC6H5 en composés de formule générale (VIB).
On peut transformer les composés de formule générale (XIII) en composés de formule générale (VIB) par traitement:
1) quand R12 représente un groupe alcoyle, au sein de toluène, de préférence en présence d'une petite quantité de carbonate de calcium, à une température de 100 à 120°C, ou
2) quand R12 représente un groupe phényle, au sein de tétrachlorure de carbone, de préférence en présence d'une petite quantité de carbonate de calcium, à une température d'environ 50° C.
On peut préparer les composés de formule générale (XII) à partir d'un composé de formule générale:
4 t
COOR (ou COOLi}
(XVI)
(XIV)
dans laquelle les configurations absolues sur les atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5S,6S), (5R,6R), (5S,6R) ou (5R,6S) ou un 45 de leurs mélanges, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par réaction avec du bromure de benzène sélénényle (C6H5SeBr) ou du diséléniure dé diphényle (C6H5SeSeC6H5), ou un disulfure de dialcòyle de formule R12SSR12, dans laquelle R12 est tel que défini précédemment, au sein d'un solvant organique inerte, 50 par exemple le tétrahydrofuranne, l'hexaméthylphosphotriamide, l'éther diéthylique, le n-hexane ou le n-pentane ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à basse température (quand R1' est un groupe alcoyle, à — 78° C, ou, quand R1' est un atome d'hydrogène, à 0°C), puis hydrolyse du composé organolithique résul-55 tant, par exemple par traitement avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium pour obtenir les composés de formule générale (XV).
On peut préparer les composés de formule générale (XVI) à partir d'un composé de formule générale (VIII) par réaction avec un 60 composé de formule générale:
R13
65
R14
\
NLi
(XVII)
(dans laquelle R13 et R14 représentent chacun un groupe alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone):
9
638 492
1) quand R1' représente un groupe alcoyle, au sein de tétrahydrofuranne et à basse température, par exemple à — 78° C, ou
2) quand R1' représente un atome d'hydrogène, au sein de tétrahydrofuranne en présence d'hexaméthylphosphotriamide, à 0°C.
Selon une autre caractéristique de la présente invention, les analogues de la Prostaglandine E! de formule générale (IV), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent aussi être préparés par hydrolyse en groupes hydroxy des groupes —OR15 et —OR16 d'un composé de formule générale:
OR
or dans laquelle R15 et R16, identiques ou différents, représentent chacun un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2 (chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle), un groupe éthoxy-1 éthyle ou un groupe triméthylsilyle, au moins un des deux symboles R15 et R16 devant représenter un groupe triméthylsilyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale (V) en composés de formule générale (IV).
On peut préparer les composés de formule générale (XVIII) à partir d'un composé de formule générale:
(XIX)
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale (VI) en composés de formule générale (V).
On peut préparer les composés de formule générale (XIX) à partir d'un composé de formule générale:
z-coor cr cr dans laquelle R17 et R18, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe tétrahydro-pyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1 éthyle, au moins un des symboles R17
et R18 devant représenter un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par réaction avec un agent de triméthylsilylation approprié, par exemple la N-triméthylsilyldi-éthylamine ou le N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'acétone ou le chlorure de méthylène, et de préférence à la température ambiante.
Les composés de formule générale (XX) dans laquelle Z représente un chaînon éthylène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
ch
:oor
(XXA)
or dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale (IX) dans laquelle au moins un des symboles R10 et R11 représente un atome d'hydrogène, par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale (VIII) en composés de formule générale (VIA) via les composés de formule générale (VII).
Les composés de formule générale (XX), dans laquelle Z représente un chaînon vinylène trans et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
ch cocr
(XXB)
trans or or dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 2 et 3 est trans et les divers symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale (IX), dans laquelle au moins un des symboles R10 et R11 représente un atome d'hydrogène, par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale (VIII) en composés de formule générale (VIB) via les composés de formules générales (XVI), (XV), (XIV) et (XII).
Si on le désire, on peut préparer les composés de formule générale (IX) ou (X), formules dans lesquelles R1' est autre qu'un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par estérification d'un composé de formule générale (IX) ou (X), formules dans lesquelles R1' est un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par des méthodes connues en soi pour l'estérification des acides carboxyliques, par exemple par réaction avec: a) le diazoalcane approprié, par exemple le diazométhane, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique, à une température de —10 à 25° C et, de préférence, à 0°C; b) l'alcool approprié en présence de dicyclohexyl-carbodiimide comme agent de condensation, ou c) l'alcool approprié après formation d'un anhydride mixte par addition d'une amine tertiaire, puis d'un halogénure de pivaloyle ou d'un halogénure d'arylsulfonyle ou d'alcoylsulfonyle (cf. les brevets britanniques Nos 1362956 et 1364125 et la titulaire).
Si on le désire, on peut préparer les acides de formules générales (VI), (VII), (Vili), (IX), (XII), (XIII), (XIV) ou (XV), dans lesquel5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 492
10
les R1' représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, à partir des esters correspondants de formules générales (VI), (VII), (Vili), (IX), (XII), (XIII), (XIV) ou (XV), dans lesquelles R1' est autre qu'un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par hydrolyse alcaline à l'aide d'une solution aqueuse d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol et, de préférence, à la température ambiante.
On peut préparer les matières de départ de formule générale (X) par les méthodes décrites dans les demandes de brevets japonais publiées avant examen Nos 50-13364, 50-25549, 50-148339 et 51-68547, les brevets britanniques Nos 1450691, 1464916,1488141,1483240 et 1484210, les demandes de brevets britanniques Nos 30072/75 et 18651/76, les brevets américains Nos 3962312, 3966792,4034003, 4024174, 4045468 et 4087620 et le brevet belge N° 844256, ou par des modifications évidentes de ces méthodes.
Selon une autre caractéristique de la présente invention, les esters des analogues de la Prostaglandine E, de formule générale (IV) peuvent être préparés par estérification de l'acide correspondant de formule générale (IV), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction avec: a) le diazoalcane approprié, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique, à une température de —10 à 25: C et, de préférence, à 0°C; b) l'alcool approprié en présence de dicyclohexylcarbodiimide comme agent de condensation, ou c) l'alcool approprié après formation d'un anhydride mixte par addition d'une amine tertiaire et d'un halogénure de pivaloyle ou d'un halogénure d'alcoylsulfonyle ou d'arylsulfonyle (cf. les brevets britanniques Nos 1362956 et 1364125 de la titulaire).
Les analogues de Prostaglandines de formule générale (IV), dans laquelle R1 représente un groupe — CmH2mCOOR5 où R5 représente un atome d'hydrogène, peuvent être estérifiés par des méthodes connues en soi polir obtenir les esters correspondants dans lesquels R1 représente un groupe — CmH2lnCOOR5 où R5 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
On peut préparer les clathrates de cyclodextrine des analogues de Prostaglandines de formule générale (IV) en dissolvant la cyclodextrine dans de l'eau ou dans un solvant organique miscible à l'eau et en ajoutant à la solution l'analogue de Prostaglandine dans un solvant organique miscible à l'eau. On chauffe alors le mélange et on isole le clathrate de cyclodextrine formé en concentrant le mélange sous pression réduite ou en le refroidissant et en en séparant le produit par filtration ou décantation. On peut faire varier la proportion de solvant organique par rapport à l'eau selon les solubilités des matières de départ et des produits de réaction. De préférence, on ne laisse pas la température s'élever au-dessus de 70° C pendant la préparation des clathrates de cyclodextrine. On peut utiliser, pour leur préparation, des cyclodextrines a, ß ou y ou leurs mélanges. La transformation en leurs clathrates de cyclodextrine sert à accroître la stabilité des analogues de Prostaglandines.
On peut, si on le désire, transformer en sels les composés de formule générale (IV) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe — CmH2mCOOR5, dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène, par des méthodes connues en soi. De préférence, ces sels sont des sels non toxiques. Par le terme sels non toxiques tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des sels dont les cations sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des composés de formule générale (IV) ne soient pas contrariées par des effets secondaires imputables à ces cations. De préférence, ces sels sont solubles dans l'eau. Parmi les sels qui conviennent, on peut citer les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, les sels d'ammonium et les sels d'amines pharmaceutiquement acceptables
(c'est-à-dire non toxiques). Les aminés qui conviennent pour former de tels sels avec des acides carboxyliques sont bien connues et comprennent, par exemple, les aminés dérivant, en théorie, du remplacement d'un ou de plusieurs des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des groupes, qui peuvent être identiques ou différents quand plus d'un atome d'hydrogène est remplacé, choisis, par exemple, parmi les groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupes hydroxyalcoyles contenant de 1 à 3 atomes de carbone. Les sels d'amines non toxiques qui conviennent sont, par exemple, les sels de tétraalcoylammonium, tels que ceux de tétraméthyl-ammonium, et d'autres sels d'amines tels que les sels de méthyla-mine, de diméthylamine, de cyclopentylamine, de benzylamine, de phénéthylamine, de pipéridine, de monoéthanolamine, de diéthanol-amine, de lysine ou d'arginine.
On peut préparer ces sels à partir des acides de formule générale (IV) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe — CmH2mCOOR5, dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène, par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction de quantités stœchiométriques d'un acide de formule générale (IV) et de la base appropriée, par exemple un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l'hydroxyde d'ammonium, de l'ammoniac ou une amine organique, au sein d'un solvant convenable. On peut isoler les sels par lyophilisation de la solution ou, s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel, par filtration après élimination d'une partie du solvant si c'est nécessaire.
Les analogues de Prostaglandines de formule générale (IV), dans laquelle R1 représente un groupe
R7
-CnH2nN^
R8
où n, R7 et R8 sont tels que définis précédemment, peuvent être transformés par des méthodes connues en soi en sels d'addition d'acide, qui sont de préférence non toxiques. Les sels d'addition d'acide qui conviennent sont ceux formés avec des acides minéraux (tels que les chlorhydrates et les sulfates) ou avec des acides organiques (tels que les acétates, les propionates, les succinates et les ben-zoates).
Les analogues de la Prostaglandine Ej de formule générale (IV) et leurs clathrates de cyclodextrine, ainsi que, quand R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe — CmH2mCOOR5, dans lequel Rs représente un atome d'hydrogène, et m est tel que défini précédemment, leurs sels non toxiques et, quand R1 représente un groupe
R7
-CnH2nN^ ,
R8
dans lequel n, R7 et R8 sont tels que définis précédemment, leurs sels d'addition d'acide non toxiques, ont les intéressantes propriétés pharmacologiques typiques des Prostaglandines, de façon sélective, en particulier l'activité d'hypotension, l'activité d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines, l'activité d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et de l'ulcération gastrique, l'activité de stimulation de la contraction utérine et les activités abortive, lutéolyti-que et antinidifiante, et sont utiles pour le traitement de l'hypertension, pour le traitement des troubles de la circulation périphérique, pour la prévention et le traitement de la thrombose cérébrale et de l'infarctus du myocarde, pour le traitement des ulcères gastriques, pour l'interruption de la grossesse et le déclenchement du travail chez les mammifères femelles gravides, pour le traitement de la baisse de fécondité, et pour la régulation de l'œstrus, la contraception et la régulation menstruelle chez les mammifères femelles. Par exemple, dans des tests standards de laboratoire:
a) en administration intraveineuse au chien anesthésié à l'allo-barbital, l'ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE! provoque des chutes de tension arté-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
638 492
rielle de 34 et 60 mmHg durant 8 et 20 min aux doses respectives de 0,1 et 0,2 ng/kg de poids corporel de l'animal; l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque des chutes de tension de 18 et 34 mmHg durant 7 et 11 min aux doses respectives de 0,05 et 0,1 |ig/kg de poids corporel; l'ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque des chutes de tension de 26 et 42 mmHg durant 8 et 14 min aux doses respectives de 0,2 et 0,5 jxg/kg de poids corporel; et l'ester méthylique de l'oxo-6 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE! provoque des chutes de tension de 30 et 70 mmHg durant 10 et 22 min aux doses respectives de 0,2 et 0,5 Hg/kg de poids corporel;
b) pour l'augmentation du débit coronarien dans les cœurs de lapin isolés, l'ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEi et l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE] sont respectivement 10 fois et 4,2 fois plus puissants que la PGE! !
c) l'ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, et l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoquent une inhibition de 50% de l'agrégation des plaquettes sanguines induite par l'adénosine-diphosphate dans du plasma de rats riche en plaquettes aux concentrations respectives de 2,9 x 10~3 ng/ml et 3,1 x 10-3 ng/ml, par comparaison avec des témoins;
d) l'ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE,, l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, et l'ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEi provoquent une augmentation du pH de l'acide gastrique de 2,0-2,5 à au moins 4,0 chez 50% des rats traités à la pentagastrine quand on les perfuse dans l'estomac aux taux respectifs de <!0,5, 0,7-0,9 et >0,5 ng/ani-mal/minute;
e) dans l'ulcération par stress chez les rats [provoquée par la méthode de Takagi et Okabe, «Jap. J. Pharmac.», 18, 9-18 (1968) par immersion des rats dans un bain d'eau à 19° C pendant 6 h], l'ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEj provoque 65,75% et 90,31% d'inhibition de l'ulcération par stress en administration orale aux doses respectives de 50 et 100 Hg/kg de poids corporel de l'animal; l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque 62,19% et 80,95% d'inhibition de l'ulcération en administration orale aux doses respectives de 20 et 50 |ig/kg de poids corporel; l'ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEi provoque 44,37% et 63,05% d'inhibition de l'ulcération en administration orale aux doses respectives de 50 et 200 ng/kg de poids corporel, et l'ester méthylique de l'oxo-6 (butyl-3 cyclopentyl) 15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEX provoque 42,26% et 50,00% d'inhibition de l'ulcération en administration orale aux doses respectives de 10 et 20 ng/kg de poids corporel;
0 dans l'ulcération induite chez les rats par l'indométhacine, l'ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEi provoque 89,9% d'inhibition de l'ulcération en administration orale à la dose de 5,0 Jig/kg de poids corporel de l'animal; l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEi provoque 86,87% d'inhibition de l'ulcération en administration orale à la dose de 10 Hg/kg de poids corporel, et l'ester méthylique de l'oxo-6 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, provoque 66,83% et 63,40% d'inhibition de l'ulcération en administration orale aux doses respectives de 2,5 et 5 ng/kg de poids corporel, et g) l'ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE, stimule la contraction utérine chez la rate gravide quand on l'administre par voie intraveineuse le 20e jour de la gestation à la dose de 2-5 ng/kg de poids corporel de l'animal.
Les analogues de Prostaglandines de la présente invention, leurs clathrates de cyclodextrine, leurs sels non toxiques et leurs sels d'addition d'acide non toxiques, peuvent causer de la diarrhée. En administration orale, pour l'ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-3 cyclo-
pentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgelf l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-^ pentanor-16,17,18,19,20 pgej, l'ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE! et l'ester méthylique de l'oxo-6 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgej, les doses nécessaires pour provoquer la diarrhée chez 50% des souris traitées sont, respectivement, de 5,0-10, > 10 et 10-20 mg/kg de poids corporel de l'animal.
Les analogues de Prostaglandines de la présente invention que l'on préfère sont les suivants:
l'oxo-6 cyclobutyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgei,
l'oxo-6 (propyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgei, l'oxo-6 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE!, l'oxo-6 (pentyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgei, l'oxo-6 (hexyl-l cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge,, l'oxo-6 (méthyl-2 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge,, l'oxo-6 (propyl-2 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge,, l'oxo-6 (éthyl-3 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgej,
l'oxo-6 (propyl-3 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge,, l'oxo-6 (triéthyl-2,3,4 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge,, l'oxo-6 cyclopentyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgei,
l'oxo-6 cyclopentyl-16 tétranor-17,18,19,20 pge,,
l'oxo-6 cyclopentyl-17 trinor-18,19,20 pgei,
l'oxo-6 cyclopentyl-16 trinor-18,19,20 pgei,
l'oxo-6 cyclopentyl-18 dinor-19,20 pgei,
l'oxo-6 cyclopentyl-17 dinor-19,20 pgei,
l'oxo-6 (pentyl-2 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgej, l'oxo-6 (diméthyl-2,2 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge,, l'oxo-6 (éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge,, l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgels l'oxo-6 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgei, l'oxo-6 (tert.-butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgei, l'oxo-6 (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgei,
l'oxo-6 (méthyl-2 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgei,
l'oxo-6 (méthyl-2 propyl-4 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEj,
l'oxo-6 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgei,
l'oxo-6 cyclohexyl-16 tétranor-17,18,19,20 pge,,
l'oxo-6 cyclohexyl-17 trinor-18,19,20 pgei,
l'oxo-6 cyclohexyl-16 trinor-18,19,20 pgei,
l'oxo-6 cyclohexyl-18 dinor-19,20 pgei,
l'oxo-6 méthyl-16 cyclohexyl-17 trinor-18,19,20 pge,,
l'oxo-6 cyclohexyl-17 dinor-19,20 pge,,
l'oxo-6 méthyl-16 cyclohexyl-16 trinor-18,19,20 pge,,
l'oxo-6 cyclohexyl-19 nor-20 pge,,
l'oxo-6 (éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge,, l'oxo-6 (isopropyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge,, l'oxo-6 (méthyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge,, l'oxo-6 (éthyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge,,
l'oxo-6 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pgei, l'oxo-6 (butyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge,, l'oxo-6 (tert.-butyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge,, l'oxo-6 (diméthyl-2,6 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge,, l'oxo-6 (diméthyl-2,2 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 pge„ l'oxo-6 (triméthyl-2,4,6 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20
pge„
l'oxo-6 (méthyl-1 cyclohexyl)-16 tétranor-17,18,19,20 pge,,
l'oxo-6 cyclohetpyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE,,
l'oxo-6 cycloheptyl-16 tétranor-17,18,19,20 pge,,
l'oxo-6 cycloheptyl-17 trinor-18,19,20 pge,,
l'oxo-6 cycloheptyl-16 trinor-18,19,20 pge,, et les analogues correspondants de méthyl-15 pge, et d'éthyl-15 pge, ainsi que leurs esters et leurs sels non toxiques, et les clathrates de cyclodextrine des analogues de pge, et de méthyl-15 et d'éthyl-15 pge, et leurs esters.
Les analogues de Prostaglandine de l'invention tout spécialement préférés sont
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 492
12
l'ester méthylique de l'oxo-6 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE1;
l'ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEl l'ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGÉ! et l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEX.
Les composés de formules (V) et (XVIII) sont nouveaux et comme tels constituent une caractéristique de la présente invention.
Les exemples de référence et exemples qui suivent illustrent la préparation des nouveaux analogues de la Prostaglandine Ej de la présente invention. Dans ces divers exemples, IR, RMN, CCM et CCGS signifient respectivement: spectre d'absorption infrarouge, spectre de résonance magnétique nucléaire, Chromatographie en couche mince et Chromatographie en colonne sur gel de silice.
Les proportions relatives de solvants, par exemple pour les séparations chromatographiques, sont en volumes.
Exemple de référence 1
Ester méthylique de l'acide bromo-5 époxy-6,9 bis(tétrahydro-pyrannyl-2 oxy)-ll, 15prostène-13 oïque-( 13E)-(5RS,6RS,9a,lla,I5S).
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,4 g de l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétrahydro-pyrannyl-2 oxy)-ll,15 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15S) dans un mélange de 30 ml de chlorure de méthylène et de 6 ml de N,N-diméthylformamide à une suspension de 1,35 g de N-bromo-succinimide dans 50 ml de chlorure de méthylène, à une température de —20 à —10°C, et on agite le mélange pendant 30 min à la même température. On verse ensuite le mélange réactionnel dans un mélange glace-eau et on extrait par de l'éther diéthylique. On lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (4/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 3,43 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,65 et 0,69;
IR (film liquide): v= 1745,1440,1030,980 cm-i;
RMN (solution dans CDC13): 8=5,72-5,30 (2H,m), 4,80-4,46
(3H,m), 4,32-2,32 (llH,m), 1,00-0,75 (3H,m).
Par le même procédé que celui décrit ci-dessus, on prépare le composé suivant: à partir de l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-l 1,15 méthyl-16 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15S,16S), on prépare l'ester méthylique de l'acide bromo-5 époxy-6,9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 méthyl-16 prostène-13 trans-oïque-(13E)-(5RS,6RS,9a, 1 la,l 5S, 16S) ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle/ méthanol = 19/38/1): Rf=0,45 et 0,54;
IR (film liquide): v = 1710,1440,1020,980 cm-';
RMN (solution dans CDC13): 5 = 8,70 (1H, large s), 5,70-5,25 (2H,m), 4,80-4,45 (3H,m), 4,23-3,25 (8H,m), 1,02-0,75 (6H,m).
Exemple de référence 2
Ester méthylique de l'acide iodo-5 époxy-6,9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxyj-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oique-( 13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S).
A une solution de 980 mg d'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,1 la,15S) dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute une solution de 1,428 g de bicarbonate de sodium dans 15 ml d'eau et on refroidit le mélange entre 0 et 5°C au bain de glace. On ajoute au mélange, par portions, une solution de 0,475 g d'iode dans 20 ml de chlorure de méthylène, à la même température, puis on agite le mélange réactionnel pendant 1 h. On ajoute à ce mélange une solution aqueuse de thiosulfate de sodium jusqu'à ce que la couleur de l'iode disparaisse. On extrait le mélange réactionnel par du chloroforme, on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 974 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1):
Rf=0,60;
IR (film liquide): v=2950, 2875,1742 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): 8=5,68-5,30 (2H,m), 4,78-4,48
(3H,m), 3,67 (3H,s), 0,98-0,76 (3H,m).
Par le même procédé que celui décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants:
a) A partir de l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétra-hydropyrannyl-2 oxy)-11,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15S), on prépare l'ester méthylique de l'acide iodo-5 époxy-6,9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 (butyJ-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S) ayant la caractéristique physique suivante: CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle=3/1):
Rf=0,67.
b) A partir de l'ester méthylique de l'acide trihydroxy-9,11,15 méthyl-15 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15RS), on prépare l'ester méthylique de l'acide iodo-5 époxy-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-15 prostène-13 oïque-(13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15RS) ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf=0,45; IR (film liquide): v=2970, 2950, 2880,1745 cm~l;
RMN (solution dans CDC13): 8=5,82-5,3 (2H,m), 4,71-4,45 (lH,m), 4,3-3,7 (2H,m), 3,69 (3H,s).
c) A partir de l'ester méthylique de l'acide dihydroxy-9, 15(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll (propyl-4cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-9a,lla,15S), on prépare l'ester méthylique de l'acide iodo-5 époxy-6,9 (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11 hydroxy-15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S) ayant la caractéristique physique suivante: CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle/benzène=2/l): Rf=0,60.
Exemple de référence 3
Ester méthylique de l'acide iodo-5 époxy-6,9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-l 1,15 méthyl-15 prostène-13 oïque-(13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15RS).
A une solution de 1,067 g de l'ester méthylique préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2b dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,4 mg d'acide p-toluènesulfonique et 1,337 g de dihydro-2,3 pyranne et on agite le mélange à — 4°C pendant 4 'A h. On neutralise ensuite le mélange réactionnel à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait par du chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (2/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,2 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle =1/1):
Rf=0,67;
IR (film liquide): v=2950, 2880,1745 cm-l;
RMN (solution dans CDC13): 5 = 5,8-5,2 (2H,m), 5,1-4,3 (3H,m),
3,67 (3H,s).
Par le même procédé que celui décrit ci-dessus, on prépare le composé suivant: à partir de l'ester préparé comme décrit dans
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
638 492
l'exemple de référence 2c, on prépare l'ester méthylique de l'acide iodo-5 époxy-6,9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(5RS,6RS,9a,l la,15S) ayant les caractéristiques physiques suivantes:
IR (film liquide): v=2950,2880,1745 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 8 = 5,42-5,15 (2H,m), 4,6-4,3 (2H,m),
3,54 (3H,s).
Exemple de référence 4
Ester méthylique de l'acide époxy-6,9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque- (5Z, 13E)-(9a,lla,I5S).
Sous atmosphère d'azote, on agite à 45-50° C pendant l'A h une solution de 929 mg d'ester méthylique de l'acide iodo-5 époxy-6,9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(5RS,6RS,9a,l la,15S), préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2, et de 3,2 ml de DBU (diaza-1,5 bicyclo[5.4.0]undécène-5), puis on refroidit entre 0 et 5°C. On ajoute au mélange réactionnel 11 ml d'acide chlorhydrique IN et 11 ml d'une solution-tampon au phosphate (pH 6,86) en refroidissant entre 0 et 5°C. On extrait rapidement le mélange réactionnel par de l'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, à une température inférieure à 0°C, ce qui donne 743 mg du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
IR (film liquide): v=2960, 2880,1740,1695 cm-1.
Exemple de référence 5
Acide époxy-6,9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z, 13 E)-(9a,lla,15S).
A une solution de 407,5 mg de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple de référence 4 dans 5 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 160 mg d'hydroxyde de potassium dans 6,5 ml d'eau, à la température ambiante, et on agite le mélange pendant 24 h à la même température, ce qui donne le composé cherché.
On utilise immédiatement le mélange réactionnel ainsi obtenu pour la réaction suivante (dans l'exemple de référence 8a décrit plus loin).
Exemple de référence 6
Ester méthylique de l'acide oxo-6 hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15prostène-13 oîque-( 13E)-(a,lla,15S).
Sous atmosphère d'azote, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 970 mg d'ester méthylique de l'acide bromo-5 époxy-6,9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 prostène-13 oïque-(13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S), préparé comme décrit dans l'exemple de référence 1, et de 2 ml de DBU, puis on refroidit à 0°C. On ajoute 6 ml d'eau au mélange réactionnel, qu'on acidifie ensuite à pH 1 par de l'acide chlorhydrique IN, à 0°C, et qu'on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne le composé cherché brut ayant la caractéristique physique suivante: CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle/n-hexane = 1/1): Rf= 0,31.
Exemple de référence 7
Ester méthylique de l'acide oxo-6 hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-( 13E)-(a,lla,15S,16S)..
Sous atmosphère d'azote, on agite à 70° C pendant 3 h une solution de 2,233 g de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple de référence la et de 7,4 ml de DBU, puis on refroidit à 0°C. Au mélange réactionnel on ajoute 37 ml d'acide chlorhydrique IN et 37 ml d'une solution-tampon au phosphate (pH 6,68) en refroidissant à 0°C. On extrait rapidement le mélange réactionnel par de l'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne un produit huileux. A une solution du produit huileux ainsi obtenu dans 40 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 4 ml d'eau et 4 ml d'acide acétique aqueux à 65% (en volumes) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h, puis on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par de l'eau, par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,323 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle =1/1):
Rf=0,34;
IR (film liquide): v = 3425,1740,1710, 970 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 8 = 5,7-5,3 (2H,m), 4,75-4,4 (2H,m),
3,66 (3H,s), 4,4-3,25 (7H,m), 1,05-0,7 (6H,m).
Par le même procédé que celui décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants:
a) A partir de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2a, on prépare l'ester méthylique de l'acide oxo-6 hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15(butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15S) ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle =1/1):
Rf=0,46;
IR (film liquide): v=3450,2950,2860,1745,1730,1470,1450, 1440 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 8 = 5,8-5,2 (2H,m), 4,8-4,5 (2H,m), 4,3-3,3 (7H,m), 3,665 et 3,660 (3H, chacun s), 2,7-1,0 (41H,m), 1,0-0,7 (3H,t).
b) A partir de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple de référence 3a, on prépare l'ester méthylique de l'acide oxo-6 hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15S) ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle=1/1) :
Rf=0,21;
IR (film liquide): v = 2950, 2870,1745 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 8 = 5,48-5,2 (2H,m), 4,7-4,45 (2H,m),
3,54 (3H,s).
Exemple de référence 8
Ester méthylique de l'acide oxo-6 hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a,lla,15S).
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 7 ml d'acide acétique aqueux à 50% à une solution de 743 mg de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple de référence 4 dans 15 ml de tétrahydrofuranne, à la température ambiante, et on agite le mélange pendant 40 min. Au mélange ainsi obtenu on ajoute 3 g de bicarbonate de sodium et 30 ml d'eau et on extrait le mélange réactionnel par de l'éther diéthylique. On lave l'extrait par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 678 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle=2/l): Rf=0,18;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 492
14
IR (film liquide): v=2945,2860,1740,1715 cm-';
RMN (solution dans CDC13): 5 = 5,58-5,28 (2H,m), 4,77-4,53 (2H,m), 3,66 et 3,65 (3H, chacun s), 0,99-0,76 (3H,m).
Par le même procédé que décrit ci-dessus, on prépare le composé suivant: à partir de l'acide préparé comme décrit dans l'exemple de référence 5, on prépare l'acide oxo-6 hydroxydroxy-9 bis(tétrahydro-pyrannyl-2 oxy)-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15S). Le composé ainsi obtenu est utilisé immédiatement pour la réaction suivante (décrite dans l'exemple ld ci-après).
Exemple 1
Ester méthylique de l'acide dioxo-6,9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15prostène-13 oïque-( 13E)-(lla,15S).
A une solution de l'ester brut préparé comme décrit dans l'exemple de référence 6 dans 10 ml d'éther diéthylique, on ajoute 10 ml d'une solution d'acide chromique (obtenue à partir de 760 mg de trioxyde de chrome, de 2,56 g de sulfate de manganèse, de 0,84 ml d'acide sulfurique et de 19 ml d'eau), à 0-5° C et on agite le mélange à la même température pendant 1 h. On extrait le mélange réactionnel par de l'éther diéthylique et on lave l'extrait par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (17/3) de n-hexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 480 mg du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle/n-hexane= 1/1): Rf = 0,45.
Par le même procédé que celui décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants:
a) A partir de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple de référence 7a, on prépare l'ester méthylique de l'acide dioxo-6,9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(lla,15S) ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1):
Rf=0,34.
b) A partir de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple de référence 7b, on prépare l'ester méthylique de l'acide dioxo-6, 9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(llct,15S) ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: cycvlohexane/acétate d'éthyle = 1 /1 ) :
Rf=0,40;
IR (film liquide): v=2880,1750,1720 cm-';
RMN (solution dans CDC13): 5=5,54-5,24 (2H,m), 4,7-4,4 (2H,m),
3,54 (3H,s).
c) A partir de l'ester méthylique de l'acide oxo-6 hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15S), préparé comme décrit dans l'exemple de référence 8, on prépare l'ester méthylique de l'acide dioxo-6,9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(l 19,15S) ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle=2/l):
Rf=0,35;
IR (film liquide): v 2935,2855,1743,1718 cm~i;
RMN (solution dans CDC13): 5 = 5,63-5,26 (2H,m), 4,76-4,15
(2H,m), 3,63 (3H,s), 1,02-0,71 (3H,m).
d) A partir de l'acide préparé comme décrit dans l'exemple de référence 8a, on prépare l'acide dioxo-6,9 bis (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (propyl-3 cyclopentyl)-!5 pentanor-16,17,18,19,20
prostène-13 oïque-(13E)-(lla,15S) ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf=0,63. Exemple 2
Ester méthylique de l'acide dioxo-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-( 13E)-(lla,15S) [ester méthylique de l'oxo-6 PGEX]
A une solution de 480 mg de l'ester méthylique de l'acide dioxo-6,9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 prostène-13 oïque-(13E)-(lla,15S), préparé comme décrit dans l'exemple 1, dans 1 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 3 ml d'acide acétique aqueux à 65% (en volumes) et on agite le mélange à 45° C pendant 3 h. On dilue le mélange réactionnel avec 16 ml d'eau et on l'extrait par un mélange (1/1) d'acétate d'éthyle et de n-hexane. On lave l'extrait par de l'eau, par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/1) d'acétate d'éthyle et de n-hexane, ce qui donne 177 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf=0,32; IR (film liquide): v=3630-3510,1740,1723,1440,1372,1242,1178, 1160,1078, 975 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 5=5,65-5,40 (2H,m), 4,28-3,85 (2H,m), 3,65 (3H,s), 2,93-2,05 (10H,m), 1,00-0,75 (3H,m).
Par le même procédé que celui décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants:
a) A partir de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple la, on prépare l'ester méthylique de l'acide dioxo-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(1 la,15S) [ester méthylique de l'oxo-6 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEJ ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf=0,45; IR (solution dans CHC13): v=3400,2950,2850,1745,1720,1440, 1225, 1080, 970 cm-l;
RMN (solution dans CDC13): 5 = 5,7-5,4 (2H,m), 4,3-3,5 (6H,m), 3,0-2,1 (llH,m), 2,1-1,0 (18H,m), 1,0-0,7 (3H, large t).
b) A partir de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple lb, on prépare l'ester méthylique de l'acide dioxo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(lla,15S) [ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGEJ ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf=0,28; IR (tablette de KBr): v=2970, 2950,2880,1750, 1735, 1720,1385, 1360,1260 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 5 = 5,7-5,5 (2H,m), 4,3-3,3 (4H,m), 3,68 (3H,s).
c) A partir de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple le, on prépare l'ester méthylique de l'acide dioxo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(lla,15S) [ester méthylique de l'oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE,] ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf=0,57; IR (tablette de KBr): v=2950, 2870,1745,1725,1710cm-1; RMN (solution dans CDÇ13): 5=5,67-5,47 (2H,m), 4,30-3,70 (4H,m), 3,66 (3H,s), 0,99-0,80 (3H,m).
d) A partir de l'acide préparé comme décrit dans l'exemple ld, on prépare l'acide dioxo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(lla,15S [oxo-6 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 PGE,] ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle/acide formique=400/5) : Rf = 0,38 ;
IR (solution dans CHC13): 5=3450, 2950,2870,1750, 1720, 1450,
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
638 492
1430,1250,1160,1080,980 cm-';
RMN (solution dans CDC13): S = 5,9-5,3 (5H,m), 4,3-4,0 (lH,m), 4,0-3,7 (lH,m), 3,0-2,2 (10H,m), 2,2-1,05 (16H,m), 1,05-0,7 (3H,
large t).
La présente invention englobe dans son domaine les composi- 5 tions pharmaceutiques qui contiennent au moins un nouveau composé thérapeutiquement utile de formule générale (IV) ou un de ses clathrates de cyclodextrine, ou, quand R1 dans la formule (IV) représente un atome d'hydrogène, un de ses sels non toxiques, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. En pra- 10 tique clinique, on administrera normalement les nouveaux composés de formule générale (IV) par voie orale, vaginale, rectale ou parenté-raie.
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres dispersables et les granu- 15 lés. Dans ces compositions solides, un ou plusieurs des composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, l'amidon de pommes de terre, l'acide alginique, le lactose ou le mannitol. Ces compositions peuvent aussi comprendre, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles 20 autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant les diluants inertes habituellement utilisés en pharmacie, tels que 25 l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants, tels que des agents de mouillage et de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsu- 30 les de substance absorbable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Les compositions solides pour l'administration vaginale com- 3J prennent les ovules préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs.
Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs. 40
Les préparations selon l'invention pour l'administration parenté-raie comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme solvants ou milieux de suspension non aqueux, on peut citer le propylèneglycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels que des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. Ces compositions peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants, ou par irradiation. On peut aussi les fabriquer sous forme de compositions solides stériles, qui peuvent être dissoutes ex-temporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu injectable stérile.
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention est variable, mais il est nécessaire qu'il représente une proportion telle qu'on obtienne un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps. En général, les préparations doivent normalement contenir au moins 0,025% en poids de substance active quand elles sont destinées à l'administration par injection; pour l'administration orale, les préparations contiendront normalement au moins 0,1% en poids de substance active. La dose à employer dépend de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration et de la durée du traitement.
Chez l'être humain adulte, les doses par personne sont généralement comprises entre 0,005 et 5 mg en administration orale dans le traitement de l'hypertension, entre 0,005 et 5 mg en administration orale dans le traitement des troubles de la circulation périphérique, entre 0,01 et 50 mg en administration orale dans la prévention et le traitement de la thrombose cérébrale et de l'infarctus du myocarde, entre 0,0005 et 1 mg en administration orale dans le traitement de l'ulcération gastrique, entre 0,00005 et 5 mg en administration orale, intravaginale, intra-utérine, intraveineuse, intramusculaire et extra-ovulaire pour l'interruption de grossesse et le déclenchement du travail chez les mammifères femelles gravides et pour le traitement de la baisse de fécondité, pour le contrôle de l'œstrus, et pour la contraception et la régulation menstruelle chez les mammifères femelles. Chez les mammifères domestiques femelles, telles les vaches, les juments, les truies, les brebis et les chiennes, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 50 mg par animal en administration intramusculaire, sous-cutanée, intra-utérine, intravaginale ou intraveineuse pour la synchronisation de l'œstrus, le traitement de la baisse de fécondité et le déclenchement de l'avortemënt et du travail.
R
Claims (10)
1 et R5 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée 25 contenant 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on prépare un analogue de Prostaglandine de formule générale (IV) dans laquelle R1 représente un radical CmH2mCOOH par le procédé selon la revendication 7, on transforme l'acide obtenu en ester de l'alcool de formule R5OH, puis, si on le désire, on transforme l'ester obtenu 30 en clathrate de cyclodextrine.
2. Analogues de Prostaglandines selon la revendication 1, dans lesquels les groupes hydroxy attachés aux atomes de carbone des positions 11 et 15 de la formule générale (IV) le sont selon la configuration a.
2
REVENDICATIONS 1. Analogues de la Prostaglandine répondant à la formule
12
oh oh dans laquelle Y représente un chaînon éthylène ou vinylène trans, Z représente un chaînon éthylène ou vinylène trans, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe aralcoyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone dans le cycle et qui est non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou représente un groupe phényle non substitué ou substitué par au moins un atome de chlore, groupe trifluorométhyle, groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou groupe phényle, ou représente un groupe — CmH2mCOOR5 dans lequel m représente un nombre entier de 1 à 12 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe — CnH2nOR6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et n représente un nombre entier de 2 à 12, ou un groupe
R7
-CnH2nN^
R8
dans lequel R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et n est tel que défini ci-dessus, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R3 représente une liaison simple ou un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente un groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone dans le cycle et qui est non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone, et la ligne en zigzag «w rattachée à l'atome de carbone en position 11 et à l'atome de carbone en position 15 traduit la configuration a ou ß ou un mélange des deux ainsi que les clathrates de cyclodextrine de ces acides et esters et, quand R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe — CmH2mCOOR5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène et m est tel que défini ci-dessus, leurs sels avec les bases minérales ou organiques et, quand R1 représente un groupe
/R7
-Cy^N
R8
dans lequel n, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus, leurs sels d'addition avec les acides.
3
638 492
3. Analogues de la Prostaglandine Ej selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils correspondent à
l'ester méthylique de l'acide dioxo-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(lla,15S), ou à
l'ester méthylique de l'acide dioxo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(lla,15S), ou à
l'ester méthylique de l'acide dioxo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(11a,15S), ou à
l'acide dioxo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-lla,15S).
4. Procédé de préparation d'analogues de Prostaglandines selon la revendication 1, dans la formule desquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse en groupes hydroxy les groupes OR9 d'un composé de formule géné-
-cocr or dans laquelle R1' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone, R9 représente un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1 éthyle, et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, ou en ce qu'on hydrolyse en groupes hydroxy les groupes OR15 et OR16 d'un composé de formule générale:
?, 11 (XVIII)
y
|R16
dans laquelle R1' est tel que défini ci-dessus, R15 et R16, identiques ou différents, représentent chacun un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou bien un groupe éthoxy-1 éthyle ou triméthylsilyle, l'un au moins des symboles R15 et R16 devant représenter un groupe triméthylsilyle, et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, puis, si on le désire quand R1' représente un atome d'hydrogène, on transforme l'acide obtenu en sel d'une base minérale ou organique, ou, si on le désire, on transforme les différents acides et esters en clathrates de cyclodextrine.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'hydrolyse du groupe OR9 ou des groupes OR15 et OR16 est une hydrolyse modérée exécutée en milieu acide à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique ou minéral, à une température allant de la température ambiante à 75° C, ou à l'aide d'une solution anhydre d'un acide organique dans un alcanol inférieur, à une température de 10 à 45° C.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'hydrolyse exécutée à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide se fait en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, et à une température allant de la température ambiante à 45° C.
7. Procédé de préparation d'analogues de Prostaglandines selon la revendication 1, dans la formule desquels R1 est défini comme à la revendication 1 sauf qu'il représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on prépare un analogue de Prostaglandine de formule générale (IV) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène par 5 le procédé selon la revendication 4, puis on transforme l'acide obtenu en ester de formule générale (IV) dans laquelle R1 est défini comme à la revendication 1 sauf qu'il représente un atome d'hydrogène, puis, si on le désire, quand R1 représente un radical CmH2m COOH dans laquelle m est défini comme à la revendication 1, en sel 10 d'une base minérale ou organique, ou bien, quand R1 représente un groupe
R7
-C„H2nN^ I5
R8
dans lequel n, R7 et R8 sont définis comme à la revendication 1, on transforme l'amine obtenue en un sel d'addition avec un acide, puis, enfin, si on le désire, on transforme les différents acides et esters en 20 clathrates de cyclodextrine.
8. Procédé de préparation d'analogues de Prostaglandines selon la revendication 1, dans la formule desquels R1 représente un radical CraH2mCOOR5 dans laquelle m est défini comme à la revendication
9. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un analogue de Prostaglandine selon l'une des revendications 1,2 ou 3, ou un de ses clathrates de cyclodextrine ou un de ses sels non toxiques ou un de ses sels d'addition d'acide non toxique 35 tels que spécifiés dans la revendication 1, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques.
10. A titre de moyens pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 4, les composés de formule générale (V):
dans laquelle R1' et R9 sont tels que définis dans la revendication 4 et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52110504A JPS6022710B2 (ja) | 1977-09-16 | 1977-09-16 | プロスタグランジン類似化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH638492A5 true CH638492A5 (fr) | 1983-09-30 |
Family
ID=14537436
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH967578A CH635318A5 (fr) | 1977-09-16 | 1978-09-15 | Analogues de la prostaglandine e(1) et compositions pharmaceutique les contenant. |
| CH504382A CH638492A5 (fr) | 1977-09-16 | 1978-09-15 | Analogues de la prostaglandine e1 et compositions pharmaceutiques les contenant. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH967578A CH635318A5 (fr) | 1977-09-16 | 1978-09-15 | Analogues de la prostaglandine e(1) et compositions pharmaceutique les contenant. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4215142A (fr) |
| JP (1) | JPS6022710B2 (fr) |
| AU (1) | AU527940B2 (fr) |
| BE (1) | BE870531A (fr) |
| CA (1) | CA1119169A (fr) |
| CH (2) | CH635318A5 (fr) |
| DE (2) | DE2858094C2 (fr) |
| DK (3) | DK405078A (fr) |
| FR (2) | FR2403333A1 (fr) |
| GB (2) | GB2006753B (fr) |
| HK (1) | HK82185A (fr) |
| HU (1) | HU182553B (fr) |
| IE (1) | IE47439B1 (fr) |
| IT (2) | IT1192580B (fr) |
| LU (1) | LU80235A1 (fr) |
| MY (1) | MY8600652A (fr) |
| NL (2) | NL184467C (fr) |
| SG (1) | SG58485G (fr) |
| ZA (1) | ZA785230B (fr) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2834248A1 (de) * | 1978-08-04 | 1980-02-28 | Hoechst Ag | Neue prostaglandinderivate in der delta 2-pgf tief 2 und delta 2-pge tief 2 -reihe |
| DE2913856A1 (de) * | 1979-04-06 | 1980-10-23 | Hoechst Ag | Neue prostaglandinderivate in der 6-keto-pge tief 1 -reihe |
| EP0068871B1 (fr) * | 1981-06-29 | 1986-05-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Analogues de prostaglandin |
| JPS58164512A (ja) * | 1982-03-25 | 1983-09-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する肝臓疾患治療剤 |
| JPS59163365A (ja) * | 1983-03-08 | 1984-09-14 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物 |
| DE3401542A1 (de) * | 1984-01-18 | 1985-08-01 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Schwefelhaltige 6-ketoprostaglandine |
| JPS60181068A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Teijin Ltd | ６−置換プロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法 |
| JPS6130554A (ja) * | 1984-07-23 | 1986-02-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物のある特定の立体配置を有する異性体及びそれらを有効成分として含有する治療剤 |
| US4755531A (en) * | 1986-08-11 | 1988-07-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents |
| DE3704825A1 (de) * | 1987-02-16 | 1988-08-25 | Froelich Juergen | Prostaglandin e1-derivate als pharmazeutische wirkstoffe und diese verbindungen enthaltende arzneimittel insbesondere zur transkutanen anwendung |
| US5219885A (en) * | 1987-02-16 | 1993-06-15 | Froelich Juergen | Prostaglandin E1 derivatives as pharmaceutically active agents, and pharmaceutical compositions containing these compounds, especially for transcutaneous administration |
| DE3708537A1 (de) * | 1987-03-13 | 1988-09-22 | Schering Ag | 6-oxoprostaglandin-e-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| JPS63202544U (fr) * | 1987-06-22 | 1988-12-27 | ||
| EP0379242B1 (fr) * | 1989-01-10 | 1994-03-30 | Schön B.V. | Jalousie pliante à double paroi |
| US5234954A (en) * | 1989-07-27 | 1993-08-10 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds |
| US6576663B2 (en) | 1999-12-22 | 2003-06-10 | Alcon, Inc. | 6-Keto prostaglandin F1α and analogs for treating dry eye |
| EP2516412A4 (fr) * | 2009-12-18 | 2013-05-29 | Apotex Pharmachem Inc | Procédés de purification du lubiprostone |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4034003A (en) * | 1974-04-11 | 1977-07-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 15-Cycloalkyl-prostaglandins |
| IL51189A (en) * | 1976-02-04 | 1985-08-30 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
| US4124601A (en) * | 1976-12-30 | 1978-11-07 | The Upjohn Company | Certain 5-halo-6,9α-epoxy-14-bromo(or chloro)-PGF1 compounds |
| AU511711B2 (en) * | 1976-12-30 | 1980-09-04 | Upjohn Company, The | 6-Oxo and 5, 6-Dihalo prostaglandin analogues |
| US4171447A (en) * | 1976-12-30 | 1979-10-16 | The Upjohn Company | Tri-halo prostaglandin intermediates |
-
1977
- 1977-09-16 JP JP52110504A patent/JPS6022710B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-09-08 US US05/940,685 patent/US4215142A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-13 FR FR7826303A patent/FR2403333A1/fr active Granted
- 1978-09-14 HU HU78OO251A patent/HU182553B/hu unknown
- 1978-09-14 DE DE2858094A patent/DE2858094C2/de not_active Expired
- 1978-09-14 DK DK405078A patent/DK405078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-09-14 NL NLAANVRAGE7809368,A patent/NL184467C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-14 CA CA000311338A patent/CA1119169A/fr not_active Expired
- 1978-09-14 LU LU80235A patent/LU80235A1/fr unknown
- 1978-09-14 DE DE2840032A patent/DE2840032C2/de not_active Expired
- 1978-09-14 IE IE1857/78A patent/IE47439B1/en unknown
- 1978-09-14 ZA ZA00785230A patent/ZA785230B/xx unknown
- 1978-09-14 AU AU39886/78A patent/AU527940B2/en not_active Expired
- 1978-09-15 CH CH967578A patent/CH635318A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-09-15 CH CH504382A patent/CH638492A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-09-15 GB GB7837016A patent/GB2006753B/en not_active Expired
- 1978-09-15 GB GB8109768A patent/GB2079268B/en not_active Expired
- 1978-09-15 IT IT27773/78A patent/IT1192580B/it active
- 1978-09-15 BE BE190529A patent/BE870531A/fr not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-01-16 US US06/112,676 patent/US4278688A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-16 FR FR8013297A patent/FR2453851B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-08-02 NL NL8203068A patent/NL8203068A/nl not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-08-01 SG SG584/85A patent/SG58485G/en unknown
- 1985-10-24 HK HK821/85A patent/HK82185A/xx unknown
-
1986
- 1986-03-19 IT IT8619809A patent/IT1213051B/it active
- 1986-12-30 MY MY652/86A patent/MY8600652A/xx unknown
-
1989
- 1989-12-08 DK DK620189A patent/DK620189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-08 DK DK620289A patent/DK620289A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH638492A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine e1 et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0299914B1 (fr) | Dérivés de prostaglandines 9-halogène (Z), leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
| CH639360A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| FR2517302A1 (fr) | Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines | |
| CS236484B2 (en) | Method of 9-fluorprostaglandine derivatives production | |
| US4351846A (en) | 3-Hydroxy and 3-oxo-prostaglandin analogues | |
| CH638196A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| US5004752A (en) | Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents | |
| CH643254A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine i(1) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0667160B1 (fr) | Utilisation d'analogues de prostaglandines pour le traitement de hypertension oculaire et le glaucome | |
| US4207332A (en) | Prostaglandin I2 analogues | |
| CH619691A5 (fr) | ||
| FR2554448A1 (fr) | Derives furyles de prostaglandines 16-substituees et procede pour leur fabrication | |
| CH616409A5 (fr) | ||
| CH644101A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine e(1) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| US5164412A (en) | 5-hetero-6-oxo-pge-derivatives | |
| US4234597A (en) | 6,9-Nitrilo(imino)-prostaglandin analogues | |
| JPS58198467A (ja) | 新規プロスタグランデイン誘導体類 | |
| FR2481277A1 (fr) | Analogues de la prostaglandine e et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4473587A (en) | Prostaglandin E1 analogues | |
| CH646152A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| US4070537A (en) | 17-Oxo-17-phenyl-prostaglandins | |
| CS256374B2 (en) | Method of prosthaglandine derivatives production | |
| US4443478A (en) | Prostaglandin analogues | |
| FR2533917A1 (fr) | Derives 15-cycloaliphatiques de 13,14-bisdeshydro-carboprostacyclines et procede pour leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |