CH634312A5

CH634312A5 - Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carbonsaeure-1,1-dioxid.

Info

Publication number: CH634312A5
Application number: CH721077A
Authority: CH
Inventors: Philip Dietrich Hammen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-06-10
Filing date: 1977-06-10
Publication date: 1983-01-31
Also published as: US4100347A; SE442200B; DE2726175A1; IE44997B1; SU833159A3; PL108606B1; FI62297C; IL52203A; CA1077934A; DK147337C; DD137104A5; PT66639A; JPS5912673B2; PL104307B1; FR2354325B1; SE7706078L; DK255577A; SU657747A3; AU511643B2; HK31381A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carbonsäure-1,1 -dioxid.

3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-car-bonsäure-1,1 -dioxid ist beispielsweise ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese von nicht-steroiden fiebersenkenden Mitteln, und kann verwendet werden zur Herstellung von N-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-ben-zothiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid und N-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzo-thiazin-3-carboxoamid-l,l-dioxid. Die Instabilität der ß-Ketocarbonsäuren, wie sich durch ihre Tendenz, der Decarboxylierung zu unterliegen, zeigt, ist dem Fachmann wohlbekannt. Aus der US-PS 3 892 740 vom 1. Juli 1975 und aus J. Heterocyclic Chem., 13, Seite 333 (1976), ist bekannt, dass 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1 -dioxide durch Hydrolyse der entsprechenden Ester hergestellt wurden, jedoch unmittelbar nach ihrer Darstellung rasch decarboxylierten. Die beobachtete Instabilität rührt von ihrer ß-Ketostruktur her.

Die Herstellung der als wertvolle fiebersenkende Mittel eingesetzten N-substituierten 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide ist aus den US-PS 3 591 584,3 891 637 und 3 892 740 vom 6. Juli 1971,24. Juni 1975bzw. vom 1. Juli 1975bekannt.

Die erstgenannte Patentschrift beschreibt zwei Wege zur Synthese von N-substituierten Benzothiazin-carboxamid-1,1-dioxiden:

a) Umsetzung des geeigneten 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-1,1 -dioxids mit einem organischen Isocyanat, und b) Ammonolyse eines Esters des 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxids mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin.

In der zweiten Patentschrift wird die Darstellung derartiger Verbindungen, in denen der N-Substituent eine heterocy-clische Einheit darstellt, durch eine Transamidierungsreak-tion beschrieben. In der dritten genannten Patenschrift wird die Darstellung derartiger Carboxamid-Derivate durch Umsetzung eines 3,4-Dihydro-4-alkoxy-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxids mit einem Kupplungsförderer (Dicyclohexylcarbodiimid, POCh, N-Äthoxycar-bonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin) und nachfolgender Umsetzung des erhaltenen Carboxamids mit einer Mineralsäure, wodurch die 4-Alkoxygruppe in eine 4-Oxogruppe überführt wird, beschrieben.

In jedem Falle vermeidet der einzelne verwendete Syntheseweg sorgfältig die Bildung von 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1 -dioxid auch nur als Übergangsstufe, um die vorstehend beschriebene Instabilität der ß-Ketofunktion derartiger Säuren zu umgehen. Die berichtete Instabilität derartiger Säuren geht einher mit der bekannten Tendenz von ß-Ketosäuren, Decarboxylierungsreaktionen zu unterliegen.

Unerwartet und überraschend wurde gefunden, dass das 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbon-säure-1,1-dioxid (allgemeine Formel IV) als kristalline Verbindung hergestellt und isoliert werden kann, welche bei Raumtemperatur stabil ist, durch Hydrolyse eines ihrer Ester in Gegenwart einer Hydroxylionenquelle und nachfolgender Acidifizierung des Reaktionsgemisches auf einen pH-Wert unterhalb von 6,0.

:OOH

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Die so hergestellte Säure ist eine wertvolle Zwischenverbindung zur Darstellung nicht-steroider fiebersenkender Mittel der allgemeinen Formel II durch Acylierung des geeigneten Amins.

:-nhr

-ch

O

In Formel II bedeutet R2 einen 2-Pyridyl- oder 2-Thiazolyl-rest.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l ,2-benzothiazin -3-carbon-säure-1,1 -dioxid ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I

:00R

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in der Ri einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellt, in Gegenwart einer Hydroxylionenquelle hydrolisiert wird und anschliessend das erhaltene Produkt auf einen pH-Wert von 0 bis 6 acidifiziert wird.

Gemäss US-PS 3 892 740 liegen die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV in Form von Gemischen der Keto- und Enol-Tautomeren vor. Die angegebenen Formeln I, II, III und IV geben die Keto-Tautomeren wieder. Die vorliegende Erfindung umfasst beide Tautomerenformen der in der Beschreibung und in den Ansprüchen genannten Verbindungen. Aus Gründen der Vereinfachung wurden lediglich die Keto-Formen angegeben.

Die 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-l,l-dioxidester werden gemäss dem Verfahren der US-PS 3 591 584 hergestellt. Die Alkylester enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome und die Methyl- und Äthylester sind insbesondere als Reaktanten beim Hydrolyseverfahren bevorzugt, da sie sich leicht darstellen lassen.

Die Hydrolyse der Ester der allgemeinen Formel I wird in Gegenwart von Hydroxylionen durchgeführt, wobei als Hydroxylionenquelle gewöhnlich Metallhydroxide, wie bspw. Alkalimetallhydroxide und Erdalkalimetallhydroxide, eingesetzt werden. Die Hydrolyse kann in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittelsystem durchgeführt werden. Sofern die Hydrolyse in einem wässrigen Lösungsmittelsystem durchgeführt wird, wird sie bei Temperaturen s

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von 20°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt. Von den Metallhydroxiden werden selbstverständlich die Alkalimetallhydroxide bevorzugt, da sie im Verhältnis zu den Erdalkalimetallhydroxiden eine grössere Wasserlöslichkeit aufweisen. Die bevorzugten Alkalimetallhydroxide sind Natrium- und Kaliumhydroxid, da sie einfach zugänglich sind. Darüber hinaus sind sie bei einer grossen Produktion aus ökonomischen Gründen günstiger im Vergleich zu anderen Alkalimetallhydroxiden.

Die bevorzugten Erdalkalimetallhydroxide sind Calcium-und Magnesiumhydroxid, da ihre Kosten gering sind und sie leicht zugänglich sind im Verhältnis zu anderen Erdalkalimetallhydroxiden.

Ausser den Metallhydroxiden können quaternäre Ammoniumhydroxide, wie bspw. Tetraalkylammoniumhydroxide, Trialkylbenzylammoniumhydroxide und Dialkyldibenzyl-ammoniumhydroxide, in welchen die Alkylgruppen 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, als Hydroxylionenquelle verwendet werden. Beispiele für derartige Basen sind Tetrame-thylammoniumhydroxid, Dimethyldibenzylammoniumhy-droxid und Trimethylbenzylammoniumhydroxid. Das molare Verhältnis von Metallhydroxid zu Esterreaktanten ist nicht von entscheidender Bedeutung und bewegt sich vorzugsweise zwischen etwa 1:1 und etwa 10:1. In der Praxis hat sich gezeigt, dass molare Verhältnisse von etwa 1:1 bis zu etwa 5:1 am besten geeignet sind, befriedigende Ergebnisse der Geschwindigkeit und der Ausbeute der Hydrolyse zu erzielen.

Bei Durchführung in einem nicht-wässrigen Lösungsmittelsystem können die gleichen vorstehend aufgeführten Metallhydroxide als Hydroxylionenquellen dienen. Um eine effiziente Reaktion zu erreichen, wird vorzugsweise der durch die Gegenwart eines Kronenäthers hervorgerufene Lösungseffekt verwendet. Es handelt sich dabei um macrocy-clische Äther an dem Metallhydroxid in Kohlenwasserstoff-Lösungmitteln, wie bspw. Benzol oder Toluol. Für dieses Verfahren geeignete Kronenäther sind 18-Krone-6, Dibenzo-18-krone-6, Cyclohexyl-18-krone-6, Dicyclohexyl-18-krone-6 und Cyclohexyl-15-krone-5. Besonders geeignete Hydroxylionenquellen zur Verwendung in nicht-wässrigen Lösungsmittelsystemen sind die Alkalimetallhydroxide, da die Kronenäther eine relativ starke Tendenz haben, das Allca-limetall-Kation zu komplexieren, die Alkalimetallhydroxide ferner leicht löslich sind und in Gegenwart von Kronen-äthern eine erhöhte Reaktivität zeigen. Die bevorzugten Alkalimetallhydroxide sind Kalium- und Natriumhydroxid.

Diese Methode der Hydrolyse in einem nicht-wässrigen System unter Mithilfe von Kronenäthern ist die bevorzugte Hydrolysemethode, da sie zu wesentlichen Ausbeuten des erwünschten 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l ,2-benzo-thiazin-3-carbonsäure-1,1 -dioxids führt.

Im allgemeinen kann sich bei der Verwendung von Kronenäthern das molare Verhältnis von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid zu Kronenäther und Esterreaktanten im Bereich der Verhältnisse von etwa 1:0,1:1 bis etwa 100:1:10 bewegen. Bei der praktischen Anwendung wird im allgemeinen ein Überschuss an Metallhydroxid verwendet, weil dadurch eine Tendenz, die Reaktionszeit zu minimieren, auftritt, und ausserdem die Hydrolyse des Esters weitergeführt wird als bei geringen Mengen an Metallhydroxid. Es können selbstverständlich auch grössere Anteile an Kronenäther verwendet werden. Üblicherweise wird die Reaktion bei etwa der Rückfiusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen werden Temperaturen im Bereich von etwa 80°C t i i ! 50°C verwendet in Abhängigkeit von dem eingesetzten Lösungsmittel (bspw. Benzol, Toluol, Xylol).

Die Kronenäther-Alkalimetallkomplexe können vorgebildet sein oder in situ gebildet werden. Zur Vereinfachung der Handhabung ist es im allgemeinen vorteilhaft, die Komplexe in situ zu bilden und einen Überschuss an Alkalimetallhydroxid zuzusetzen, um die Reaktionsgeschwindigkeiten zu erhöhen. Die vorgeformten Komplexe werden durch Umsetzung der geeigneten Base, bspw. Kaliumhydroxid, mit dem geeigneten Kronenäther in Methanol oder Benzol hergestellt. Anschliessend wird das Methanol oder Benzol abgezogen und Toluol oder Benzol dem Rückstand zugesetzt.

Das Hydrolyseprodukt wird rückgewonnen durch Einrichten des pH-Wertes einer wässrigen Lösung des Hydrolyseproduktes aufwerte von etwa 0 bis etwa 6,0. Aus Kostengründen werden dazu im allgemeinen Mineralsäuren und insbesondere Chlorwasserstoffsäure eingesetzt. Sofern die Hydrolyse in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel durchgeführt wird, werden normalerweise die Hydrolyseprodukte selbstverständlich durch eine geeignete Methode getrennt (Filtrieren, Zentrifugieren) vom Lösungsmittelsystem und anschliessend in Wasser vor der Einregelung des pH-Wertes aufgenommen. Der bevorzugte pH-Bereich liegt bei Werten von etwa 1 bis 4. Vorzugsweise liegen die pH-Werte zwischen 2 und 3.

Wie bereits vorstehend erwähnt, ist 3,4-Dihydro-2-methyl-4-0X0-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1 -dioxid ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von N-(2-Pyridyl)- und N-(2-Thiazolyl)- 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxiden, welche beide wirksame fiebersenkende Mittel sind. Diese Verbindungen werden durch Acylierung des geeigneten Amins (R2NH2), also bspw. 2-Aminopyridin oder 2-Aminothiazol, mit einem reaktiven funktionalen Derivat der Carboxyl-gruppe von 3,4-Dihydro-2-methyI-4-oxo-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carbonsäure-l,l-dioxid hergestellt. Geeignete reaktive funktionale Derivate des Säurereaktanten sind die Säurechloride, die Säurebromide, die Säureazide, aktive Ester oder Thioester mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthal-imid, einem Phenol oder Thiophenol, reaktive Zwischenverbindungen, welche mit verschiedenen dehydratisierenden Kupplungsmitteln, wie bspw. N,N'-Dicyclohexylcarbo-diimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonylditriazol, N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin, einem Alkoxyacetylen oder einem Hexahalocyclotriphosphatriazin gebildet werden und gemischte Anhydride mit Alk-oxycarbonsäuren (insbesondere denjenigen, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome in den Alkoxygruppen enthalten) oder Benzyloxycarbonsäure.

Bevorzugte Acylierungsmittel sind Säurechloride und gemischte Anhydride, da sie einfach herzustellen sind.

Die Acylierung wird im allgemeinen in wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittelsystemen durchgeführt. In wässrigen Systemen wird die Reaktion im allgemeinen bei einem pH-Wert von etwa 6 bis etwa 9 und einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C durchgeführt. Bei Verwendung von Säurechlorid kann die Reaktion auch in unstabilen Emulsionen von Wasser und einem mit Wasser nicht vermischbaren organischen Lösungsmittel, wie bspw. Methyl-isobuthylketon oder einem niederen Alkylacetat, durchgeführt werden, in einem pH-Bereich von etwa 2 bis etwa 4. Bei Verwendung eines Carbodiimids in einem wässrigen System wird der pH-Wert vorzugsweise auf einen Wert im Bereich von etwa 5 bis etwa 8 festgelegt, vorzugsweise auf einen Wert von etwa 6 bis etwa 7. In einem typischen Verfahren werden gewöhnlich der Säurereaktant und das Carbodiimid in äqui-molaren Anteilen in einem geeigneten Lösungsmittel (Tetra-hydrofuran, Dioxan) gemischt und mit einem Lösungsmittel aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel (Wasser + Dioxan oderTetrahydro-furan), welches das Amin enthält, bei Raumtemperatur ver5

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setzt und das erhaltene Gemisch einige Stunden gerührt, bis die Reaktion völlig abgelaufen ist. Im allgemeinen werden Temperaturen im Bereich von etwa — 5°C bis 30°C verwendet. In den meisten Fällen wird ein Überschuss von bis zu etwa 10% des Kondensationsmittels eingesetzt. Die Acylie-rungsprodukte werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren aufgearbeitet.

Sofern das Säurechlorid als Acylierungsmittel eingesetzt wird, wird ein Säureacceptor, vorzugsweise eine organische Base, wie bspw. Triäthylamin, Pyridin, N-Methylanilin oder ein Überschuss des Aminreaktanten (R2NH2) oder eine anorganische Base, wie bspw. Natriumcarbonat oder -bicarbonat, verwendet.

Beispiel 1

3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-car-bonsäure-1,1 -dioxid (Hydrolyse in einem wässrigen Medium)

Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid (50 g) wird einer Lösung von Natriumhydroxid (160 g) in Wasser (500 ml) bei 70°C zugesetzt. Die erhaltene zitronengelbe Aufschlämmung wird anschliessend für 45 Minuten auf 90 bis 95°C erhitzt und nachfolgend in einem Eis-Wasser-Bad auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird auf 1 bis 1,5 durch allmähliche Addition konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (350 ml) eingestellt. Sofern notwendig, werden Eisstücke hinzugegeben, um die Temperatur in einem Bereich unterhalb von 35°C zu halten. Das Säureprodukt fällt aus und wird durch 15-minütiges Rühren bei 10 bis 15°C granuliert. Es wird durch Filtration unter vermindertem Druck aufbereitet, mit Wasser (100 ml) gewaschen und anschliessend mit Wasser (250 ml) eine halbe Stunde lang wieder aufgeschlämmt, um überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Anschliessend wird es erneut unter vermindertem Druck filtriert und mit Wasser (100 ml) gewaschen. 25 g des nassen Filterkuchens (Gesamtgewicht des Filterkuchens 25,5 g) wird in warmem Methanol (150 ml) gelöst, die Lösung filtriert und Wasser (50 ml) dem Filtrat hinzugesetzt. Die Hinzugabe von Impfkristallen führt zu einer sofortigen Ausfällung des Produkts. Die Aufschlämmung wird durch halbstündiges Rühren bei etwa 10°C granuliert. Das weisse kristalline Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 13,2 g, Schmelzpunkt 144° bis 146°C.

Durch Eindampfen des Filtrats auf das halbe Volumen wird zusätzliches Produkt (3,2 g) gewonnen. Ein drittes Produkt wird durch Wiederholung dieses Verfahrens erhalten (2,6 g).

Gesamtausbeute: 16,4 g (34,6%)

MS (Mol.-ion): 255

IR (KBr): 3535 cm-' (enolisches OH), 2900-2000 cm-' (saures OH),

1660 cm-1 (C=0), 1340,1170 cm-' (SO2).

Die Wiederholung dieses Verfahrensschrittes unter Verwendung von Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhy-droxid, Magnesiumhydroxid oder Bariumhydroxid als Base führt zu ähnlichen Ergebnissen.

Beispiel 2

3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3 -carbonsäure-1,1-dioxid, Hydrolyse in nicht-wässrigem Medium (Kronenäther-Methode)

Ein Gemisch von Kaliumhydroxid (2,8 g), MethyI-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1 -dioxid (6,73 g) und Benzol ( 100 ml) wird unter mechanischem Rühren in einer Zeiteinheit von 1 Minute mit einer Lösung von Dicyclohexyl-18-krone-6-äther (0,93 g) in Benzol (10 ml) versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Sodann wird weiteres Kaliumhydroxid (2,8 g) hinzugegeben und das Erhitzen am Rückfluss für eine Gesamtzeit von 50 Stunden fortgesetzt. Die gelb-braune Aufschlämmung wird, solange sie noch heiss ist, filtriert und der Filterkuchen mit Benzol (50 ml) gewaschen und anschliessend getrocknet. Sodann wird er in Wasser (100 ml) aufgelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert 1,0 eingestellt, während die Temperatur bei etwa 15°C gehalten wird. Der erhaltene Niederschlag wird eine halbe Stunde granuliert, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (4,4 g Rohprodukt).

Das Rohprodukt wird in warmem Methanol (49 ml) aufgelöst, die Lösung filtriert und anschliessend durch Zufügen von Wasser (63 ml) verdünnt. Der ausgefallene Niederschlag wird eine halbe Stunde bei 10 bis 15°C granuliert, anschliessend filtriert, mit Wasser (2x10 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 3,5 g, 61,9%, Schmelzpunkt 134° bis 141 °C.

Das gleiche Verfahren unter Verwendung von 18-Krone-6, Dibenzo-18-krone-6, Cyclohexyl-18-krone-6, Cyclohexyl-15-krone-5 und Natrium- oder Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und Dibenzo-14-krone-4, Barium- oder Strontiumhydroxid und Binaphthyl-20-krone-6 oder Kalziumhydroxid und Dibenzo-30-krone-10 führt zu der Säure.

Beispiel 3

Unter Verwendung der Verfahren gemäss Beispiel 1 oder 2 werden die nachstehend aufgeführten Ester zu dem 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbon-säure-1,1 -dioxid hydrolysiert.

:oor

0.

Ri Verfahren gemäss Beispiel

C2H5 1

t-C4H9 2

n-CsHi? 1

n-C8Hn 2

n-CnH25 1

n-Ci2H25 2

C6H5CH2 1

C6H5(CH2)3 1

C6H5(CH2)2 2

Beispiel 4

N-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Ein 25 ml umfassender, mit einem magnetischen Rührwerk, einem Rückflusskühler und Glasstöpseln versehener Dreihals-Rundkolben wird mit Thionylchlorid (1,82 ml), Iso-propyläther(12,8 ml) und 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid (1,28 g)

beschickt. Das Gemisch wird unter Rückfluss erhitzt und fünf Stunden gerührt. Anschliessend wird es unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird N,N-Dimethylformamid (10 ml) aufgenommen und die erhaltene Lösung direkt in dem folgenden Verfahrensschritt verwendet.

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Die gebildete Lösung des Säurechlorids in N,N-Dimethyl-formamid wird unter Rühren mit 2-Aminopyridin (1,03 g) versetzt. Es tritt eine exotherme Reaktion auf zusammen mit der Entwicklung einer roten Farbe, welche innerhalb von 5 Minuten in eine orange-gelbe Farbe umschlägt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und anschliessend durch langsames Hinzufügen von Wasser (40 ml) verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird eine halbe Stunde granuliert und anschliessend filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet ( 1,3 g, 79%). Schmelzpunkt: 160° bis 175°C. Es wird durch Auflösung in N,N-Dimethylacetamid (1 ml pro 0,1 g) bei 50 bis 60°C und anschliessender Ausfällung daraus durch Hinzusetzen eines fünffachen Volumens an Methanol und Abschrecken gereinigt. Die Ausbeute an Reinprodukt beträgt 30%, Schmelzpunkt 198° bis 200°C. Die Identität der Verbindung wird durch Infrarot- und Massen-spektrometrie bestätigt.

Ein ähnliches Ergebnis wird bei Ersetzen des Thionylchlo-rids durch Thionylbromid erzielt.

Beispiel 5

N-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-ben-zothiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Das Verfahren gemäss Beispiel 4 wird unter Verwendung von 510 mg 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid, 1,45 ml Thionylchlorid, 10,0 ml Isopropyläther und 2,0 ml N,N-Dimethylformamid wiederholt, um das Säurechlorid des 3,4-Dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1 -dioxid darzustellen.

Das Säurechlorid wird nachfolgend mit 2-Aminothiazol (400 mg) gemäss dem Acylierungsverfahren nach Beispiel 4

umgesetzt. Es werden 532 mg (79%, roh) des Titelprodukts erhalten.

Es wird durch Auflösung in N,N-Dimethylacetamid (3 ml) bei 60°C, Filtrieren der Lösung und anschliessender Verdün-5 nung des Filtrats mit Methanol (15 ml) zur Produktdarstellung gereinigt. Ausbeute: 208 mg (33%). Schmelzpunkt 234° bis 240°C. Die Wiederholung dieser Behandlung führt zu dem reinen Produkt.

Die Identität des Produktes wird durch Infrarot- und Mas-io senspelctrometrie bestätigt.

Beispiel 6

N-(2-Pyridyl)3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid 15 Eine Lösung von 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-l,l-dioxid (127 mg) und 2-Aminopyridin (52 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird unter Rühren mit einer Lösung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin (148 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) ver-20 setzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur (23°-25°C) vier Stunden gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel-Platten in dem System Benzol: Essigsäure (95:5) und Sichtbarmachung der Platte unter einer 25 366mji-Lampe wird durch Vergleich mit einer authentischen Probe gezeigt, dass die Titelverbindung vorhanden ist. Die Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyl-s-triazin, N,N-Carbonyl-diimidazol, Äthoxyacetylen, Diphenylketen-30 p-tolylimin, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxypiperidin als Kupplungsmittel anstelle von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin führt zu ähnlichen Ergebnissen.

B

Claims

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CH

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in der R2 eine 2-Pyridyl- oder 2-Thiazolylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-ben-zothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid herstellt, diese Verbindung dann in ein reaktives funktionales Derivat der allgemeinen Formel III

HCH

O,

in der Z eine reaktive Gruppe ist, überführt und anschliessend dieses mit einer mindestens im wesentlichen äquimo-laren Menge eines Amins der allgemeinen Formel

R2NH2,

worin R2 obige Bedeutung hat, kuppelt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der allgemeinen Formel III Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, oder einen Rest der allgemeinen Formel OX darstellt, wobei X einen Benzyloxycar-bonyl- oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest OX eine Alkoxycar-bonylgruppe darstellt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Z ein Chloratom bedeutet und die Kupplung in Gegenwart eines Säure-Accep-tors durchgeführt wird.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10,11 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Säure-Acceptor 2-Amino-pyridin oder 2-Aminothiazolin ist.

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

:-NHR

i-CH

©■

in der R2 eine 2-Pyridyl- oder 2-Thiazolylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 das3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbonsäure-l,l-dioxid herstellt, diese Verbindung dann in Gegenwart mindestens eines äquivalenten Anteils eines dehydratisierenden Kupplungsmittels mit einem Amin der allgemeinen Formel

R2NH2,

worin R2 obige Bedeutung hat, umsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Kupplungsmittel N-Äthoxy-carbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Carbonyl-s-triazin, Äthoxyacetylen, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccin-imid, N-Hydroxypiperidin oder Diphenylketen-p-tolylimin ist.

17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekenn5

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in einem wässrigen Lösungsmittelsystem durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse bei Temperaturen von 20°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ri einen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, darstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in einem nicht-wässrigen Lösungsmittelsystem in Gegenwart eines Kronenäthers durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalimetallhydroxid als Hydroxylionenquelle dient.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid eingesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalimetallhydroxid Kaliumhydroxid verwendet wird, als nicht-wässriges Lösungsmittel Benzol oder Toluol eingesetzt wird und als Kronenäther 18-krone-6, Dicyclohexyl-18-krone-6, Dibenzo-18-krone-6 oder Cyclohexyi-18-krone-6 eingesetzt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Benzol verwendet wird, als Kronenäther Dicyclohexyl-18-krone-6 eingesetzt wird und als Alkalimetallhydroxid Kaliumhydroxid verwendet wird.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-2-methyl-4-0X0-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1 -dioxid, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I

!OOR

0.

in der Ri einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellt, in Gegenwart einer Hydroxylionen-quelle hydrolisiert wird und anschliessend das erhaltene Produkt auf einen pH-Wert von 0 bis 6 acidifiziert wird.

3

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zeichnet, dass das dehydratisierende Kupplungsmittel N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin ist.