CH626612A5

CH626612A5 -

Info

Publication number: CH626612A5
Application number: CH1085476A
Authority: CH
Inventors: Charles Johnson Paget; James Wesley Chamberlin; James Howard Wikel
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1975-08-28
Filing date: 1976-08-26
Publication date: 1981-11-30
Also published as: JPS57112388A; ES461641A1; PT65486A; CH630376A5; JPS52148074A; DE2638551A1; YU203476A; AR220344A1; IL50292A0; ATA636376A; IE43531L; BE845641A; ZA765142B; JPS5633392B2; GB1562812A; ES461644A1; SU679140A3; PL110145B1; DD126518A5; JPS5823876B2

Description

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Benzimidazole, die das Wachstum von Viren, insbesondere von Rhinoviren, Poliolviren, Coxackievi-ren, Echoviren und Mengoviren hemmen. 20 Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Sulfonylbenz-imidazole weisen die folgende Formel auf

30

(I)

worin

35 R für C1-C4-Alkyl, Q-Cy-Cycloalkyl, Thienyl, Phenyl oder —NR3R4 steht, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander Cj-Q-Alkyl bedeuten,

R2 Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Phenyl oder C3-C6-Cycloal-kyl ist,

40 und der Rest

/0>

R,

45

sich in Stellung 5 oder 6 befindet.

Die neuen Sulfonylbenzimidazole der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

55

-NH

(II) ,

worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Sulfonylchlorid der Formel rso2ci

(iii)

65

worin R weiter oben definiert ist, umsetzt.

Die Angabe «tautomeres Benzimidazol» bezieht sich auf ein als Ausgangsmaterial verwendetes Benzimidazol, das an

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einem der beiden Stickstoffatome durch ein Wasserstoffatom substituiert sein kann. Das als Ausgangsmaterial verwendete Benzimidazol, das am Stickstoff unsubstituiert ist und in Stellung 5 des Benzolrings eine Substituentengruppe aufweist, hat eine entsprechende tautomere Form, bei der der Substituent wahlweise in Stellung 6 liegen kann. Das Isomerengemisch lässt sich bezeichnen, indem man die möglichen Positionen durch 5(6) beziffert. Infolge dieser Tautomerie entsteht bei der Umsetzung eines 5(6)-substituierten Benzimidazols mit einem Sulfonylchlorid der Formel (III) ein Isomerengemisch der 5 (6)-substituierten Sulfonylbenzimidazole.

Die Angabe Thienyl bezieht sich auf einen über die Stellungen 2 oder 3 gebundenen Thiophenrest.

Der Ausdruck C^—C4-Alkyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte aliphatische Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl. Die Angabe C1-C4-Alkyl schliesst die Definition Çt-Q-Alky] ein.

Unter C5-C7-Cycloalkyl werden gesättigte alicyclische Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden, und Beispiele hierfür sind Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cy-clopentyl, Cyclohexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl oder Cycloheptyl.

Die Angabe Halogenphenyl bezieht sich insbesondere auf Chlorphenyl oder Bromphenyl, das an irgendeiner Stelle-des Phenylrings monosubstituiert ist.

Die bevorzugten Ausgangsmaterialien sind Benzimidazole, die in den Stellungen 5(6) Substituenten aufweisen, welche unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen nicht mit dem als Reaktant verwendeten Sulfonylchlorid reagieren. Benzimidazol und Sulfonylchlorid werden normalerweise in etwa äquimo-laren Mengen eingesetzt, gewünschtenfalls kann man jedoch auch mit einem Überschuss einer der beiden Verbindungen arbeiten. Die Umsetzung lässt sich in einer Reihe nichtreaktionsfähiger Lösungsmittel durchführen, und Beispiele hierfür sind Aceton, Tetrahydrofuran (THF), tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichloräthan oder Chloroform. Das Reaktionsmedium kann ferner mit Base versetzt werden, die dann als Säurebindemittel dient. Einige Beispiele für zu diesem Zweck geeignete Basen sind Pyridin, Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Natriumbicarbonat oder Natriumhydrid. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Umsetzung ist Aceton, das Triäthylamin oder Tetrahydrofuran mit DMF enthält, welches Natriumhydrid als Base enthält.

Die Umsetzung wird am besten bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittelsystems durchgeführt. Vorzugsweise wird bei Rückflusstemperatur gearbeitet, und bei dieser Temperatur ist die Reaktion praktisch innerhalb von 1 bis 48 Stunden beendet.

Als Reaktionsprodukt erhält man ein 1-Sulfonylbenzimid-azol, und dieses wird im folgenden einfach als Sulfonylbenzimid-azol bezeichnet. Das Reaktionsprodukt kann durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Einengen des Filtrats zur Einleitung der Kristallisation isoliert werden. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen und den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, behandeln, um auf diese Weise irgendwelches unlösliches Material abzutrennen und zu entfernen. Die das gewünschte Sulfonylbenzimidazol enthaltende Lösung wird gewöhnlich zur Auskristallisierung des Produkts konzentriert, oder man dampft sie unter Bildung eines zweiten Rückstands ein, den man beispielsweise in Methanol löst. Aus dem Methanol kann das Sulfonylbenzimidazol durch Kristallisation gewonnen werden.

Die Umsetzung des tautomeren Benzimidazols mit dem Sulfonylchlorid führt im allgemeinen zu einem 1:1-Gemisch aus den 5- und 6-substituierten Sulfonylbenzimidazol-Isome-ren. Diese Isomeren lassen sich durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie voneinander trennen. Normalerweise kristallisiert das 6-Isomer zuerst aus einer Lösung des Gemisches aus. Setzt man beispielsweise Äthyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat mit Dimethylsulfamoylchlorid in Aceton, das Triäthylamin enthält, um, dann kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch zuerst

Äthal-2-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolcarb-oxylat aus. Die Aceton-Mutterlaugen enthalten vorwiegend Äthyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarb-oxylat und Restmengen an 6-Isomer.

Die Isomeren können durch ihre kernmagnetischen Resonanzspektren im Vinylprotonenbereich (7,0 bis 8,3 ppm) identifiziert werden.

5(6)-Ketosulfonylbenzimidazole werden erfindungsgemäss aus den entsprechenden 5(6)-Ketobenzimidazolen durch Umsetzen mit einem Sulfonylchlorid der Formel RS02C1 hergestellt. Das hierzu als Ausgangsmaterial benötigte Ketobenz-imidazol kann in in der Benzimidazolchemie bekannter Weise aus dem entsprechenden Keto-o-phenylendiamin hergestellt werden. In der belgischen OS 93 791 wird beispielsweise die Herstellung von Keto-o-phenylendiamin der Formel beschrieben, worin R2 für Niederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht. Die Herstellungsmethode besteht in einer Am-monolyse und Reduktion eines 4-Halogen-3-nitrophenylke-tons, zu dem man durch Friedel-Crafts-Reaktion von entweder (1) einem 4-Halogen-3-nitrobenzoylchlorid mit einem entsprechenden Kohlenwasserstoff oder (2) einem Halogenbenzol mit einem entsprechenden Säurechlorid und nachfolgende Aromatennitrierung gelangt. Durch solche Methoden erhält man die benötigten Keto-o-phenylendiamine, bei denen der Substituent R2 in der obigen Formel zusätzlich für C3-C6-Cyclo-alkyl steht. Die als Ausgangsmaterial benötigten Ketobenzimid-azole können wahlweise auch aus Acetanilid durch eine Frie-del-Crafts-Acylierung mit dem jeweiligen Derivat einer C2-C8-Alkancarbonsäure oder einer C3-C6-Cycloalkylcarbon-säure hergestellt werden. Durch anschliessende Nitrierung des dabei erhaltenen 4-Ketoacetanilids erhält man ein 2-Nitro-4-ketoacetanilid. Die nachfolgende Hydrolyse dieses Acetanilids führt gewöhnlich zu einem 2-Nitro-4-ketoanilin. Dieses Nitro-anilin kann anschliessend zu einem 4-Keto-o-phenylendiamin hydriert werden, aus dem durch Ringschluss das entsprechende 2-Substituierte-5(6)-ketobenzimidazol entsteht. Im folgenden wird die Herstellung eines 5(6)-Ketosulfonylbenzimidazols im Prinzip erläutert: 4-Propionylacetanilid wird zuerst bei einer Temperatur von 0 °C zu 2-Nitro-4-propionylacetaniIid nitriert. Durch anschliessende Hydrolyse und katalytische Hydrierung dieses Acetanilids erhält man 4-Propionyl-o-phenylendiamin. Man setzt dann Phenylendiamin mit Cyanogenbromid um, wodurch man 2-Amino-5(6)-propionylbenzimidazol erhält.

Durch Umsetzen des so hergestellten Propionylbenzimidazols mit Dimethylsulfamoylchlorid gelangt man zu l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-propionylbenzimid-azol.

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Die Ketocarbonylfunktion ist jedoch weniger reaktionsfähig als die Carboxaldehydfunktion. Die Ketofunktion kann durch Protonieren des Sulfonylbenzimidazols unter sauren Bedingungen aktiviert werden, und im Anschluss daran bildet sich leicht eine Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung.

Die für das oben beschriebene Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Benzimidazole können nach einer Reihe in der Benzimidazolchemie bekannter Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung zahlreicher Benzimidazole dieser Art wird in dem Buch The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives (Interscience Publishers Co., New York, 1953) von Weissberger näher beschrieben. Die als Ausgangsmaterial benötigten 2-Aminobenzole können hergestellt werden, indem man die entsprechenden o-Phenylendi-amine mit Cyanogenbromid cyclisiert, wie dies beispielsweise in Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938) und GB-PS 551 524 beschrieben wird.

Von den als Ausgangsmaterialien benötigten Sulfonylchlo-riden sind Methansulfonylchlorid (Mesylchlorid), Isopropyl-sulfonylchlorid, Dimethylsulfamoylchlorid oder 2-Thiophen-sulfonylchlorid im Handel erhältlich. Andere Q-GrAlkyl- und C5-C7-Cycloalkylsulfonylchloride lassen sich herstellen, indem man das jeweilige Alkylthiol chloriert oder indem man Sulfu-rylchlorid mit Natriumalkylsulfonaten umsetzt, die sich von den entsprechenden Carbinolen und Schwefelsäure ableiten. Die N,N,-Dialkylsulfamoylchloride können beispielsweise nach J. Am. Chem. Soc. 61, 3250 (1939) hergestellt werden, indem man ein sekundäres Aminsalz mit Sulfurylchlorid umsetzt. Wahlweise können diese Verbindungen auch hergestellt werden, indem man ein Chloramin der Formel

R3R4N-CI

bei einer Temperatur von —5 bis 30 °C mit einem Schwefeldioxid umsetzt. Die Herstellung der Chloraminverbindungen erfolgt vorzugsweise durch Umsetzen der entsprechenden sekundären Amine mit Antimonpentachlorid, Natriumhypochlorit oder Sulfurylchlorid.

Weitere Beispiele für Sulfonylchloride, die sich mit den Benzimidazolen umsetzen lassen, sind die Äthyl-, Propyl-, Iso-propyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- oder tert.-Butylsulfo-nylchloride neben den Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclo-heptylsulfonylchloriden.

Ändere verwendbare Sulfamoylchloride sind Diäthyl-, Di-propyl-, N-Methyl-N-äthyl-, N-Methyl-N-propyl-, N-Äthyl-N-propyl-, N-Methyl-N-isopropyl-, N-Äthyl-N-isopropyl, N-Propyl-N-isopropyl- oder Diisopropylsulfamoylchlorid.

Aus Gründen einer einheitlichen Nomenklatur werden die Sulfonylbenzimidazole als Sulfonylderivate bezeichnet. Das Reaktionsprodukt von Dimethylsulfamoylchlorid mit 2-Ami-no-5-benzoylbenzimidazol bezeichnet man beispielsweise als Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, und nicht so sehr als l-Dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6)-ben-zoylbenzimidazol.

Bevorzugte Sulfonylbenzimidazole aus der Formel (I) sind diejenigen, bei denen R für Isopropyl oder Dimethylamino steht und R2 Phenyl, Wasserstoff, Propyl oder p-Chlorphenyl darstellt.

Beispiele für die 5(6)-Formylsulfonylbenzimidazole und ihre Derivate der Formel (I) sind folgende: 1 -Butansulfonyl-2-amino-5 (6)-formylbenzimidazol, l-(2-Thiophen)sulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol und -Isopropansulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol.

Beispiele für die 5(6)-Ketosulfonylbenzimidazole und ihre Derivate der Formel I sind folgende: 1 -Diäthylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-pentanoylbenzimid-azol,

l-Diäthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-cyclopropylcarbonyl-

benzimidazol und l-Diäthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-cyclopropylcarbonyl-benzimidazol.

Beispiele für die 5(6)-Hydroxysulfonylbenzimidazole und die davon abgeleiteten Ester der Formel I sind folgende: 1 -Äthansulfonyl-2-amino-5 (6)-hydroxybenzimidazol und 1 -Cyclohexansulfonyl-2-amino-5 (6)-hydroxybenzimidazol.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der folgenden Präparate und Beispiele weiter erläutert. Die in diesen Beispielen zur Charakterisierung der Produkte verwendeten Angabe (m/e) bezieht sich auf das Verhältnis von Masse zu Ladung von Ionen, die im Massenspektrum der Produkte erscheinen. Im allgemeinen entsprechen diese Werte Molekulargewichten der vorwiegenden Maxima.

Präparat 1

140 g (0,68 Mol) Äthyl-2-amino-5(6)-benzimidazoIcarb-oxylat werden in 500 ml Aceton und 77 ml Triäthylamin gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter weiterem Rühren über einen Tropftrichter mit 100 g Dimethylsulfamoylchlorid in Form einer Lösung in 100 ml Aceton versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch etwa 100 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Durch nachfolgendes Filtrieren des heissen Reaktionsgemisches erhält man einen Feststoff A. Man lässt das Filtrat dann abkühlen, wobei über Nacht ein Feststoff B auskristallisiert. Die Feststoffe A und B werden vereinigt und zur Entfernung von Triäthylaminhydrochlorid mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird in etwa 1,5 1 heissem absolutem Äthanol gelöst. Die heisse Äthanollösung wird zur Abtrennung von unlöslichem Material filtriert. Man lässt das Äthanolfiltrat abkühlen, wodurch Produkt auskristallisiert. Durch Sammeln dieses Produkts erhält man 23 g Äthyl-1-di-methyl-aminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolcarboxylat, das bei 215 bis 217 °C schmilzt.

Analyse für CI2Hx6N404S; MG 312;

berechnet: C 46,14 H 5,16 N 17,94 gefunden: C 45,87 H 5,05 N 18,21 - Das Äthanolfiltrat wird unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft, wodurch man 15 g des 5-isomeren Äthyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarb-oxylats erhält, das bei 167 bis 168 °C schmilzt. Das 5-Isomer wird durch NMR-Spektrum und Elementaranalyse charakterisiert. Die Gesamtausbeute an Produkt beträgt 38 g (18%).

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io

15

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5

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Präparat 2 bis 8

Nach dem in Präparat 1 beschriebenen Verfahren werden folgende Äthyl-l-(substituierten-sulfonyl)-2-amino-5(6)-Benzimidazolcarboxylate hergestellt

Präparat

Sulfonyl-Substituent

Schmelz

Analyse (Prozent)

Nr.

punkt

Theorie

gefunden

°C C

H

N

C H

N

2

Isopropyl1

166-168

50,15

5,50

13,50

49,86 5,48

13,24

3

Isopropyl2

165-167

50,15

5,50

13,50

49,92 5,26

13,44

4

Benzol

55,64

4,38

12,17

55,86 4,48

12,22

5

(N-Methyl-N-äthylamino)

47,84

5,56

17,17

48,09 5,49

16,97

6

Diäthylamino

142-143

49,40

5,92

16,46

49,73 5,90

16,18

7

(N-Methyl-N-propylamino)

140-148

49,40

5,92

16,46

49,30 6,13

16,37

8

2-Thiophen

47,85

3,73

11,96

47,67 3,84

11,76

1 5-Isomer

2 6-Isomer, andere Ester sind 5(6)-Isomerengemische

Die Ester der Präparate 1 bis 8 können chemisch nach dem in Präparat 9 beschriebenen Verfahren zu den entsprechenden 5-(6)-Hydroxymethylsulfonylbenzimidazolen reduziert werden.

Präparat 9

(A) 2-Amino-5 (6)-hydroxymethylbenzimidazol 24,6 g Äthyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat werden unter Stickstoffatmosphäre in 600 ml Tetrahydrofuran (THF) suspendiert. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man dann unter Rühren tropfenweise derart mit 96 ml (0,36 Mol) Natriumbis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid (RED-AL) in 400 ml THF, dass die Temperatur nicht auf über 35 °C steigt. Das Gemisch wird dann etwa 20 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das überschüssige RED-AL wird durch Zugabe von 30 ml Wasser zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Der dabei erhaltene schaumartige Rückstand wird mit 150 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser behandelt. Die emulgierte wässrige Phase wird abgetrennt. Durch Filtrieren der wässrigen Phase erhält man einen gelben Feststoff. Das wässrige Filtrat wird unter Vakuum eingedampft, wodurch man weiteres Material erhält. Die Gesamtausbeute beträgt 12,3 g (65%) rohes 2-Amino-5(6)-hydroxymethylbenzimid-azol. Man stellt eine analytische Probe des Isomerengemisches her.

Analyse für C8H9N30; MG 163;

berechnet: C 58,88 H 5,56 N 25,75 gefunden: C 58,65 H 5,48 N 25,54

(B) l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-hydroxy-methylbenzimidazol 30 mMol (4,9 g) 2-Amino-5(6)-hydroxymethylbenzimid-azol werden in 40 ml Aceton und 30 mMol (3,03 g) Triäthylamin gelöst. Die Acetonlösung wird mit 4,32 g (30 mMol) Dimethylsulfamoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann etwa 17 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Sodann wird das Gemisch in 25 ml Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch extrahiert man mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird der Reihe nach mit Wasser sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird filtriert und getrocknet. Durch anschliessendes Verdampfen des Chloroforms zur Trocknung unter Vakuum erhält man 5,5 g (66%) Rohprodukt in Form eines Isomerengemisches.

7 g rohes Isomerengemisch werden über Woelm-Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel chromato-graphiert. Nachdem 6 1 Eluans durch die Kolonne gelaufen sind, fängt man das 6-Isomer auf. Auf diese Weise erhält man 1,02 g l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-hydroxymethyl-benzimidazol, das bei 182 bis 183 °C (Äthylacetat-Methanol) schmilzt.

Analyse für C10H14N4O3S; MG 270;

berechnet: C 44,43 H 5,22 N 20,73 25 gefunden: C 44,37 H 5,18 N 20,44

Präparat 10 (A) 4-Amino-3-nitrobenzylalkohol 50 g (0,27 Mol) 4-Chlor-3-nitrobenzylalkohol, 250 ml Me-30 thanol und 200 ml flüssiges Ammoniak werden in einen kalten Autoklaven gegeben. Der Autoklav wird verschlossen und auf eine Temperatur von 150 °C erhitzt. Die Reaktion wird 6 Stunden fortgeführt. Nach Abkühlen belüftet man den Autoklaven und dampft das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein. 35 Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, und die Ätherlösung wird zur Abtrennung des Ammoniumchlorids filtriert. Durch Eindampfen des Ätherfiltrats unter Vakuum erhält man ein festes Produkt. Das Produkt wird aus absolutem Ätha-nol/Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man 23,6 g (52%) 4o4-Amino-3-nitrobenzylalkohol erhält, der bei 100 bis 101 °C schmilzt.

Analyse für C7H8N203; MG 168;

berechnet: C 50,00 H 4,80 N 16,66 gefunden: C 49,72 H 4,56 N 16,44

45

(B) 3,4-Diaminobenzylalkohol 6 g (0,035 Mol) 4-Amino-3-nitrobenzylalkohol, 95 ml Tetrahydrofuran und 0,5 g Raney-Nickel werden bei einem Druck von 2,74 x 106 dyn/cm2 bei Raumtemperatur so lange 5ohydriert, bis 3 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Durch anschliessendes Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats unter Vakuum erhält man 4,83 g (82%) 3,4-Diaminobenzylalkohol, der bei 74 bis 75 °C schmilzt.

55 Analyse für C7H10N2O; MG 138;

berechnet: C 60,85 H 7,30 N 20,28 gefunden: C 60,90 H 7,15 N 19,99

(C) 2-Amino-5 (6)-hydroxymethylbenzimidazol 60 2 g (0,014 Mol) 3,4-Diaminobenzylalkohol werden in 40 ml Methanol gelöst. Die Lösung versetzt man anschliessend mit einer Lösung von 1,6 g (0,014 Mol) Cyanogenbromid in 10 ml Methanol. Man lässt das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft das Reaktionsgemisch dann un-65 ter Vakuum zur Trockne ein, wodurch man 3,4 g (97 %) Hy-drobromid von 2-Amino-5 (6)-hydroxymethylbenzimidazol erhält.

Wahlweise lässt sich das obige Produkt auch aus 4-Ami-

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6

no-3-nitrobenzylalkohol ohne Isolierung des als Zwischenprodukt auftretenden Diamins nach der Hydrierung erhalten. Das dabei erhaltene Filtrat behandelt man dann nach Entfernen des Hydrierkatalysators mit einer Lösung von Cyanogenbro-mid in Methanol. Das Produkt wird schliesslich in der oben beschriebenen Weise isoliert.

Beispiel 1 (A) 4-Acetamidoacetophenon 100 g p-Aminoacetophenon werden portionenweise zu 400 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Zur Aufrechterhaltung einer homogenen Lösung wird Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch in 3,5 1 kaltes Wasser gegossen. Das dabei ausfallende Produkt wird gesammelt, wodurch man 108,5 g (93 %) 4-Acetamidoacetophenon erhält.

Analyse für C10HnNO2; MG 177;

berechnet: C 67,78 H 6,26 N 7,90 gefunden: C 68,03 H 6,47 N 8,02

(B) 3-Nitro-4-acetamidoacetophenon 5 g 4-Acetamidoacetophenon werden portionenweise bei einer Temperatur von 0 bis 5 °C zu 25 ml roter rauchender Salpetersäure gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch etwa 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend sorgfältig über Eis gegossen. Durch Filtrieren des dabei ausgefallenen Produkts erhält man 4,7 g (75 %) 3-Nitro-4-acetamidoacetophenon.

(C) 3-Nitro-4-aminoacetophenon 16 g 3-Nitro-4-acetamidoacetophenon in 160 ml konzentrierter Schwefelsäure werden etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann sorgfältig in kaltes Wasser gegossen, und durch anschliessendes Abfiltrieren des dabei erhaltenen Materials gelangt man zu 9,5 g (73 %) 3-Nitro-4-aminoacetophenon.

Analyse für C8H8N203; MG 180;

berechnet: C 53,33 H 4,48 N 15,55 gefunden: C 53,18 H 4,33 N 15,87

(D) 2-Amino-5 (6)-acetylbenzimidazol

4,5 g 3-Nitro-4-aminoacetophenon werden bei einem Druck von 4,13 x 106 dyn/cm2 in 145 ml Äthylacetat mit 1 g Platinoxid und 3 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur hydriert. Innerhalb von 5 Stunden werden 3 Äquivalent Wasserstoff absorbiert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird mit 3 g Cyanogenbromid versetzt, und das Gemisch wird etwa 24 Stunden gerührt. Das hierbei als Produkt ausfallende Hydrobromid wird gesammelt, wodurch man 2 g 2-Amino-5(6)-acetylbenzimidazolhydrobromid erhält. Analyse für C9H9N30-HBr; MG 256;

berechnet: C 42,21 H 3,94 N 16,41 gefunden: C 42,43 H 4,09 N 16,35

(E) l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-

5(6)-acetylbenzimidazol 4 g (15,6 mMol) 2-Amino-5(6)-acetylbenzimidazolhydro-bromid, 50 ml Aceton, 5 ml (35,6 mMol) Triäthylamin und 2,3 g (16,0 mMol) Dimethylsulfamoylchlorid werden etwa 12 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Hierauf wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird dann in 80 ml Methanol aufgenommen. Die Methanollösung wird auf ein Volumen von etwa 60 ml konzentriert und anschliessend abgekühlt. Auf diese Weise kristallisieren 800 mg 1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-acetylbenzimidazol in Form gelber Kristalle aus, die bei einer Temperatur von 206 bis 210 °C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse für CnH14N403S; MG 282;

berechnet: C 46,80 H 5,00 N 19,85 gefunden: C 47,07 H 4,99 N 19,65

Beispiel 2

(A) Beginnend mit p-Aminopropiophenon setzt man gemäss Beispiel 1 Mengen von 10 g (0,053 Mol) 2-Amino-5(6)-propionylbenzimidazol, 100 ml Aceton, 10 ml Triäthylamin und 8,6 g Dimethylsulfamoylchlorid miteinander um, wodurch man ein Rohprodukt erhält. Durch Umkristallisieren dieses Rohprodukts aus 600 ml Methanol gelangt man zu etwa 6,0 g des 5-Isomers l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-pro-pionylbenzimidazol, das bei 206 bis 208 °C schmilzt.

Analyse für C12H18N403S; MG 296;

berechnet: C 48,64 H 5,44 N 18,91 gefunden: C 48,41 H 5,49 N 18,73

(B) Aus der obigen Kristallisation erhält man 2,8 g eines in Methanol unlöslichen Materials, das sich aufgrund einer Untersuchung im NMR-Spektrum als das 6-Isomer herausstellt, nämlich als l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-propionyl-benzimidazol.

Analyse für C12H18N403S; MG 296;

berechnet: C 48,64 H 5,44 N 18,91 gefunden: C 48,58 H 5,63 N 18,71

Beispiel 3

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 5,7 g 2-Amino-5(6)-butyrylbenzimidazol, 30 ml Aceton, 5,7 g Triäthylamin und 4,0 g Dimethylsulfamoylchlorid durchgeführt, wodurch man 292 mg 1-Dimethylaminosul-fonyl-2-amino-5 (6)-butyrylbenzimidazol erhält.

Analyse für C13H18N403S; MG 310;

berechnet: C 50,31 H 5,05 N 18,05 gefunden: C 49,93 H 5,73 N 17,84

Beispiel 4

(A) 2-Amino-5 (6)-benzoylbenzimidazol 300 g (1,52 Mol) 4-Aminobenzophenon werden portionenweise unter Rühren zu einer Lösung von 250 ml Essigsäureanhydrid in 250 ml Benzol gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf etwa 70 °C. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Das dabei ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 333,8 g (91,5%) 4-Acetamido-benzophenon, das bei 150 bis 152 °C schmilzt (Literaturschmelzpunkt 155 °C, Chem. Abst. 55, 18 651).

23 g (0,1 Mol) 4-Acetamidobenzophenon, 50 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml Essigsäure werden miteinander verrührt. Das auf diese Weise hergestellte Benzophenongemisch versetzt man mit einer Lösung von 90prozentiger Salpetersäure (15 ml), 10 ml Essigsäure und 0,2 g Harnstoff. Das Reaktionsgemisch wird während der Nitrierung auf einer Temperatur von etwa 50 °C gehalten. Das Gemisch wird dann bei Umgebungstemperatur gerührt, wodurch es sehr dick wird. Der dicke Brei wird hierauf auf Eis gegossen, und durch nachfolgendes Abfiltrieren des unlöslichen Produkts erhält man 17,7 g (62,5 %) 4-Acetamido-3-nitrobenzophenon.

Analyse für C15N204; MG 284,27;

ber.: C 63,38 H 4,26 N 9,85 O 22,51 gef.: C 63,57 H 4,03 N 9,90 O 22,27 10 g 4-Acetamido-3-nitrobenzophenon werden portionenweise zu 40 ml Schwefelsäure gegeben. Die Reaktionstemperatur wird unter Verwendung eines Wasserbades niedrig gehalten. Nach etwa 45 Minuten langem Rühren wird das Reaktionsgemisch sorgfältig auf Eis gegossen. Durch Abfiltrieren des dabei ausgefallenen Produkts erhält man 4-Amino-4-ni-trobenzophenon.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

626 612

Analyse für C13HjoN203; MG 242,23;

ber.: C 64,46 H 4,16 N 11,56 O 19,81 gef.: C 64,19 H 4,00 N 11,37 O 19,72 50 g 4-Amino-3-nitrobenzophenon werden bei Raumtemperatur in 945 ml Tetrahydrofuran mit 15 g Raney-Nickel bei 2,74 x 106 dyn/cm2 hydriert. Nach 4 Stunden sind 3 Äquivalent Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat dampft man unter Vakuum zu einem festen Rückstand ein. Der Rückstand wird über Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert. Die Fraktionen 5 bis 9 werden vereinigt, und auf diese Weise erhält man 43,6 g (100%) 3,4-Diaminobenzophenon.

0,2 Mol (42,3 g) 3,4-Diaminobenzophenon werden in 100 ml Methanol gelöst, worauf man das Ganze in 11 Wasser einmischt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Rühren portionenweise mit 0,2 Mol (21,8 g) Cyanogenbromid versetzt, worauf man die Reaktion über Nacht weiterlaufen lässt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert (pH 7,0). Das dabei ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, wodurch man 31g (68,5%) 2-Amino-5(6)-benzoyl-benzimidazol erhält.

Analyse für C14HnN30; MG 237,2;

berechnet: C 70,87 H 4,67 N 17,71 gefunden: C 70,87 H 4,60 N 17,48

(B) 1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-benzoyl-benzimidazol

20 mMol (4,5 g) 2-Amino-5 (6)-benzoylbenzimidazol werden in 30 ml Aceton und 4,0 g Triäthylamin gelöst. Im An-schluss daran versetzt man das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Lösung von 2,9 g (20 mMol) Dimethylsulfamoylchlorid in 10 ml Aceton. Hierauf wird das Gemisch über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 400 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und unter Vakuum eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält. Durch Umkristallisieren dieses Rückstandes aus Äthylacetat gelangt man zu 1,06 g l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol, das bei 206 bis 208 °C schmilzt.

Analyse für C16H16N403S; MG 344;

berechnet: C 55,82 H 4,65 N 16,28 gefunden: C 56,27 H 4,80 N 15,95

Beispiel 5

30 g (0,126 Mol) 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 250 ml Dimethoxyäthan und 6,3 g (0,13 Mol) Natriumhydrid (in Form einer 50prozentigen Suspension in Mineralöl) werden 1 Stunde miteinander gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann mit 19 g Isopropylsulfonylchlorid in 20 ml Dimethoxyäthan versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt und unter Vakuum eingeengt, worauf man das dabei erhaltene Material in 1500 ml Äthylacetat löst, die Lösung mit Wasser wäscht, trocknet und durch Sieden auf ein Volumen von 200 ml einengt. Der nach Abkühlen der Lösung ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen, wodurch man 11,1 g 1-Iso-propylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol erhält.

Analyse für C17Hi7N303S; MG 343;

berechnet: C 59,46 H 4,99 N 12,24 gefunden: C 59,20 H 5,03 N 12,03

Beispiel 6

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 1,1 g2-Amino-5(6)-p-chlorbenzoylbenzimidazol und 576 mg Dimethylsulfamoylchlorid als Ausgangsmaterialien wiederholt, wodurch man l-DimethylaminosuIfonyl-2-amino-5(6)-p-perchlorbenzoyl-

benzimidazol,

m/e = 378, erhält.

Beispiel 7

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 475 g 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 2,5 Mol Natriumhydrid und 365 g Cyclohexylsulfonylchlorid wiederholt, und auf diese Weise gelangt man zu 120 g l-Cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol,

das bei 210 bis 213 °C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C20H21N3O3S; MG 383;

berechnet: C 62,64 H 5,52 N 10,96 gefunden: C 62,43 H 5,27 N 10,51

Beispiel 8

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 26,4 g (1,1 Mol) Natriumhydrid, 260 g (1,1 Mol) l-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol und 200 g Thiophensulfo-nylchlorid wiederholt, wodurch man l-(Thien-2-ylsulfonyl)-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, m/e = 351, erhält.

Die Verbindungen der Formel (I) sind antivirale Mittel mit Breitbandwirkung. Sie hemmen nicht nur in besonderer Weise das Wachstum von Echovirus, Mengovirus, Coxsackievirus (A9, 21, B5), Poliovirus (Typen I, II, III) oder Rhinovirus (25 Stämme), sondern inhibieren auch verschiedene Arten von Influenzaviren, wie Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hoch Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B). Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Unterdrückung des Wachstums verschiedener Viren in vitro wird anhand eines Plättchensuppressionstests gezeigt, der dem in Applied Micro-biology 9(1), 66-72 (1961) beschriebenen Rest ähnelt. Die hierzu im einzelnen verwendeten Untersuchungsmethoden werden im folgenden näher beschrieben.

Beispiel 9

Man arbeitete nach dem Verfahren von Beispiel 4 und verwendete 2 g (0,01 Mol) 2-Amino-6-cyclopropylcarbonylbenz-imidazol, 10 ml Pyridin und 1,2 ml (etwa 1,4 g) Isopropylsulfonylchlorid. Dann gab man die Mischung in In Chlorwasserstoffsäure, extrahierte 2mal mit Äthylacetat, es wurde mit Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und nach dem Trocknen erhielt man 0,96 g l-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-Cyclopropylcarbonylbenz-imidazol.

Schmelzpunkt 162—165 °C (Zersetzung), m/e 307,201.

Analyse für C14H17N303S; MG 307;

berechnet: C 54,71 H 5,58 N 13,67 gefunden: C 54,76 H 5,48 N 13,47

Untersuchungsmethoden Nierenzellen (BSC-1) oder Heiazeilen (5-3) afrikanischer grüner Meerkatzen lässt man bei einer Temperatur von 37 °C in 25-ml-Kolben in Medium 199 wachsen, das 5 % inaktiviertes fötales Rinderserum (FBS), Penicillin (150 Einheiten pro ml) und Streptomycin (150 mcg/ml) enthält. Sobald zusammenhängende Einschichten entstanden sind, entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und versetzt jeden Kolben mit 0,3 ml einer entsprechenden Virusverdünnung (Echovirus, Mengovirus, Coxsackievirus, Poliovirus oder Rhinowirus). Nach 1 Stunde langer Absorption bei Raumtemperatur überdeckt man die mit den Viren infizierte Zellschicht mit einem Medium aus einem Teil lprozentigem Ionagar Nr. 2 und einem Teil doppelstarkem Medium 199 mit FBS, Peniccillin und Streptomycin, das Wirkstoffkonzentrationen von 100, 50, 25, 12, 6, 3 und 0 Microgramm pro Milliliter (mcg/ml) enthält.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

626 612

8

Derjenige Kolben, der keinen Wirkstoff enthält, dient als Kontrolle für die Untersuchungen. Die Herstellung entsprechender Stammlösungen der Sulfonylbenzimidazole der Formel (I) erfolgt in Dimethylsulfoxid in einer Konzentration von 104 mcg/ml. Die Kolben werden 72 Stunden bei einer Temperatur von 37 °C mit Poliovirus, Coxsackievirus, Echovirus und Mengovirus inkubiert und 120 Stunden bei einer Temperatur von 32 °C mit Rhinovirus inkubiert. Plättchen sind an denjenigen Stellen zu sehen, an denen das Virus die Zellen infiziert hat und sich reproduziert. Zur Inaktivierung des Virus und zur Fixierung der Zellschicht auf der Oberfläche des Kolbens versetzt man jeden Kolben mit einer Lösung aus lOprozentigem Formalin und 2% Natriumacetat. Die Virusplättchen werden unabhängig von ihrer jeweiligen Grösse nach Anfärben der umgebenden Zellflächen mit Kristallviolett gezählt. Die Plättchenauszählung vergleicht man bei jeder Wirkstoffkonzentration mit der Kontrollauszählung. Die Aktivität des jeweiligen Wirkstoffs wird in Form der prozentualen Plättchenreduktion oder der prozentualen Inhibierung ausgedrückt. Als Mass für die Aktivität lässt sich wahlweise auch die durch das Symbol

* Wirkstoffkonzentration in Mikrogramm pro Milliliter

Die Sulfonylbenzimidazole werden sowohl in Form reiner Verbindungen als auch in Form von Isomerengemischen untersucht. Beide Isomeren hemmen das Virenwachstum, das 6-Isomer ist im allgemeinen jedoch wirksamer als das 5-Iso-mer.

Die Verbindungen der Formel (I) unterdrücken das Wachstum mehrerer Viren, wenn man sie zu einem Medium gibt, in dem die Viren wachsen. Die Verbindungen der Formel (I) können daher in wässriger Lösung, vorzugsweise zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, zur Dekontaminierung von Oberflächen verwendet werden, auf denen Polioviren, Coxsackieviren, Rhinoviren oder Influenzaviren vorhanden sind, wie beispielsweise Krankenhausglaswaren, Krankenhausarbeitsflächen und Flächen, wie sie zur Herstellung von Nahrungsmitteln verwendet werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen lassen sich ferner auch oral Menschen und warmblütigen Tieren in Dosen von 1 bis 300 mg pro kg Körpergewicht verabreichen. Die Verabfolgung kann bedarfsweise periodisch wiederholt werIs0 angegebene Wirkstoffkonzentration verwenden, die die Plättchenbildung um 50% inhibiert. Die 50prozentige Inhibierung wird durch das Symbol Iso bezeichnet.

Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in s Form der Inhibierung von Poliovirus Typ I ausgedrückt, da dieses Virus leicht wächst und zu übereinstimmenden Ergebnissen führt. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ist jedoch auch gegenüber anderen Virenkulturen bestätigt worden, wie gegenüber Coxackievirus (A9, A21, B5), Echovirus io (Stämme 1—4), Mengovirus, Rhinovirus (25 Stämme) und Poliovirus (Typ I, II, II). Die für verschiedene Thiazolinylbenz-imidazole erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. In Spalte 1 dieser Tabelle ist die Nummer des jeweiligen Beispiels angegeben, das dem jeweili-15 gen Wirkstoff entspricht. In Spalte 2 ist die Stellung 5(6) des entsprechenden Benzimidazols angeführt, und aus den Spalten 3 bis 10 geht die jeweilige prozentuale Virusplättchenreduk-tion bei Wirkstoffverdünnungen von 0,75 bis 100 Microgramm pro Milliliter (mcg/ml) hervor.

20

31

o

N

CD »

e cT

2

n Q. C

den. Im allgemeinen wird die antivirale Verbindung alle 4 bis 6 Stunden verabreicht.

Die Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren Adjuvantien, die sich so für die jeweilige Verabreichungsart eignen, verwendet. Im Falle einer oralen Verabreichung kann man die Verbindungen daher mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern modifizieren, wie Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Talkum, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Calcium-55 sulfat, Akazienpulver, Gelatine, Natriumalginat, Natriumben-zoat oder Stearinsäure. Zubereitungen dieser Art lassen sich für entsprechende Verabreichungszwecke als Tabletten oder in Kapseln eingeschlossen formulieren. Darüber hinaus können die neuen Verbindungen auch parenteral verabfolgt wer-60 den.

Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe lassen sich ferner auch mit Flüssigkeiten vermischen und dann als Nasentropfen oder Intranasalspray verwenden.

Tabelle I Polio I Blättchenreduktion durch l-Substituierte-sulfonyl-2-amino-5(6)-substituierte-benzimidazole

Beispiel

Isomer

Wirkstoffkonzentration (mcg/ml'

1*

Nr.

100

50

25

12

6

3

1,5

0,75

4

6

toxisch

100

1

6

100

66

11

0

2

5

—

100

92

95

50

0

2

6

100

99

96

93

70

33

3

5(6)

toxisch

100

99

78

18

0

3

5(6)

leicht

100

88

37

17

toxisch

5

toxisch toxisch toxisch

100

91

59

0

5

6

toxisch mittel toxisch

. leicht toxisch

100

99

84

9

5(6)

—

100

93

59

6

5(6)

toxisch toxisch toxisch mittel

80

48

29

12

toxisch s

Claims

626 612
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)-benzoylbenz-imidazol mit Triäthylamin und Dimethylsulfamoylchlorid umsetzt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylbenzimid-azolen der Formel

(I)

R für Cj—C4-Alkyl, C5—C7-Cycloalkyl, Thienyl, Phenyl oder —NR3R4 steht, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander Cj—C3-Alkyl bedeuten,

R2 Wasserstoff, Q-C4-Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist,

und der Rest

R,

sich in Stellung 5 oder 6 befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

(II)

-NH

worin R2 weiter oben definiert ist, mit einem Sulfonylchlorid der Formel

RS02C1 (III),

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol,

dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)-benzoylbenz-imidazol mit Natriumhydrid und Isopropylsulfonylchlorid umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-butyrylbenzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)-butyrylbenz-imidazol mit Triäthylamin und Dimethylsulfamoylchlorid umsetzt.

Der obere Atmungstrakt wird äusserst häufig von Viren befallen. Allein in den Vereinigten Staaten von Amerika kommt es entsprechenden Schätzungen zufolge jährlich zu nahezu einer Billion derartiger Erkrankungen. Entsprechende Studien in England [Tyrell, Lancet und Bynoe, 16 (1966)] haben gezeigt, dass 74 Prozent von Personen mit Erkältungen durch Rhinoviren infiziert sind. Es wurden bereits über 80
5 Stämme von Rhinoviren identifiziert, und die Entwicklung eines einfachen Vaccins gegen Rhinoviren ist daher nicht möglich. Günstiger scheinen die Aussichten zur Bekämpfung solcher Erkrankungen daher mit Chemotherapeutika zu sein.

Die Fähigkeit chemischer Verbindungen zur Unterdrük-10 kung des Wachsens von Viren in vitro wurde bereits unter Einsatz eines Virus-Plättchensuppressionstests gezeigt, der dem in Applied Microbiology 9 (1), 66 (1961) beschriebenen Test ähnlich ist. Bestimmte antifungal wirksame 1-Dimethylamino-sulfonyl-2-aminobenzimidazole sind aus US-PS 3 853 908 be-15 kannt.