CH621116A5

CH621116A5 -

Info

Publication number: CH621116A5
Application number: CH642876A
Authority: CH
Inventors: Helmut Dr Staehle; Herbert Dr Koeppe; Werner Dr Kummer; Klaus Dr Stockhaus; Wolfgang Dr Hoefke; Franz Josef Dr Kuhn
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1975-05-24
Filing date: 1976-05-21
Publication date: 1981-01-15
Also published as: CS185596B2; CA1067905A; FR2312243B1; YU39275B; GR60385B; IE43711B1; NL7605539A; NO761744L; NZ180913A; US4025607A; DK142544C; DE2523103C3; DK142544B; AT350552B; JPS601310B2; PT65121B; DD126391A5; YU126276A; BE842118A; DE2523103A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Propargyl-2-phenylamino-imidazolinen-(2) der For-15 mei I

worin

Rj, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff atom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-gruppe; und

R4 und R5, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder den Propargylrest bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein 2-Phenylamino-imidazolin-(2) der Formel II

20

25

(I)

(II)

in der R1; R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einem Propargylhalogenid der Formel III

sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze 30 mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften.

In der Formel I bedeuten R15 R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe.

R4 und R0, die voneinander verschieden sein müssen, bedeuten ein Wasserstoffatom oder den Propargyl-(Propi-nyl-)rest.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch:

a) Umsetzung eines 2-Phenylamino-imidazolins-(2) der Formel II

35

40

Hal-CH2-C = CH (III)

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt; oder b) ein Metallsalz eines 2-Phenylamino-imidazolins-(2) der Formel IV

45

50

(II)

(IV)

Me

55 in der Ra, R2 und Rs die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einem Propargylhalogenid der Formel III

Hal-CH,-C — CH

worin R, bis R3 die oben angeführten Bedeutungen haben und Me© ein Metallkation bedeutet, mit einem Halogenid der Formel III umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Variante a) die Reaktionspartner, vorzugsweise in Gegenwart eines polaren oder unpolaren

(III)

60 worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom bedeutet; oder b) Umsetzung von Metallsalzen der 2-Phenylamino-imid-azoline-(2) der Formel IV

65

3

621116

worin Rj bis R2 die oben angeführten Bedeutungen haben und Me© ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkalimetallkation, besonders bevorzugt Na©, bedeutet, mit einem Propargylhalogenid der Formel III.

Bei der Alkylierung der 2-Arylamino-imidazoline-(2) der Formel II nach Verfahren a) erfolgt die Substitution ausschliesslich am Brückenstickstoffatom. Arbeitet man nach Verfahren b), so erhält man hauptsächlich die am Imidazo-linstickstoff substituierten Imidazolinderivate. Daneben können in geringer Ausbeute die am Brückenstickstoff substituierten isomeren Verbindungen entstehen. Die jeweilige Position der Substituenten lässt sich ausser durch die Synthese auch durch die NMR-Spektroskopie festlegen (vgl. H. Stähle und K. H. Pook, Liebigs Ann. Chem. 751,159 ff [1971]).

Die Umsetzung nach Verfahren a) erfolgt zweckmässigerweise durch Erhitzen der Reaktionspartner — vorzugsweise in Gegenwart eines polaren oder unpolaren organischen Lösungsmittels — auf Temperaturen von etwa 50 bis 150°C. Die speziellen Reaktionsbedingungen hängen in starkem Masse von der Reaktivität der Umsetzungsteilnehmer ab. Es empfiehlt sich, bei der Alkylierung das Halogenid im Überschuss anzuwenden und die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen.

Beim Verfahren nach b) wird am besten in einem unpolaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetra-hydrofuran, bei erhöhter Temperatur, bis zu 150°C, gearbeitet. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 1-2 Stunden.

Ausgangsverbindungen der Formel II sind z.B. in den belgischen Patenten 623 305, 687 656, 687 657 und 705 944 beschrieben. Sie können durch Umsetzung mit Metallhydri-den oder Metallalkylen unter absoluten Bedingungen zu Verbindungen der Formel IV metalliert werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten 2-Phenylamino-imid-azoline-(2) der Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin und dergleichen.

Die neuen Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle analgetische wie auch blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen von Schmerzzuständen, wie z.B. Migräne, oder in der Hochdrucktherapie Anwendung finden. Die Verbindungen der Formel I können enterai oder auch parenteral angewandt werden.

Bei der Verbindung des Beispiels 2 wurde z.B. im Hot-plate-test an der Maus eine rund lOOmal stärkere analgetische Wirkung als bei Morphin gefunden. Da die Substanz ferner bis zu Dosen von 3 mg/kg fast keinen Einfluss auf den Kreislauf ausübt, ist das Verhältnis von analgetischer zu blutdrucksenkender Wirkung zugunsten der analgetischen Wirkkomponente mehr als 300mal günstiger ausgeprägt als j bei Clonidin.

Die Dosierung liegt bei 0,1-80 mg, vorzugsweise 1-30 mg. (IV) Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureaddi-tionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Me Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen io sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver, Ampullen.

Hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depot-15 Wirkung Anwendung finden.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie 20 Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carbomethylcellulose, Celluloseace-tatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. 25 Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen, entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicher Weise in Dragéeûberzûgen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, 30 Talkum, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehûlle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten auf-35 gebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe Anwendung finden können.

Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.

40

45

Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süs-sungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, 50 wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Na-triumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxyd oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. 55 Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Komplexonen hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen steril abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffer-60 mittel enthalten.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, 65 herstellen. Man kann auch Gelatinerektalkapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

621116

4

ìli 1

A. Herstellungsbeispiele

2-[N-Propargyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)

6,9 g (0,03 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin--(2) werden zusammen mit 2,5 ml (110%) Propargylbromid und 3,5 g Soda in 25 ml absolutem Methanol 3 Stunden lang unter Rührung am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach mehrmaligem Extrahieren der salzsauren Lösung mit Äther (Ätherextrakte werden verworfen) wird mittels verdünnter Natronlauge auf verschiedene pH-Werte eingestellt und jeweils fraktioniert mit Äther extrahiert Die dünnschichtchromatografisch einheitlichen Ätherfraktionen werden vereinigt, über wasserfreiem Calciumsul-fat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt.

Nach Anrühren des Rückstandes mit etwa 25 ml Äther wird das weisse Kristallisat abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen. Ausbeute: 2,8 g, entsprechend 34,8% der Theorie. Fp.: 116,5-118,5°C. Die Substanz ist im Wasser unlöslich, sie löst sich gut in polaren organischen Lösungsmitteln wie z.B. Methanol oder Äthanol.

organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Äthanol oder Äther.

Sil düngen der Formel

R

10

15

i®

Ia hergestellt. Die in der Tabelle angegebenen Schmelzpunkte beziehen sich jeweils auf die Imidazolinbasen, sofern nichts 20 anderes vermerkt ist.

25

Beispiel 2

2-[N-Propargyl-N-(2,3-dich!orphenyl)-amino]-imidazolin-(2)

6,9 g (0,03 Mol) 2-(2,3-DichlorphenyIamino)-imidazolin--(2) werden zusammen mit 2,5 ml (= 110%) Propargylbromid und 3,5 g Soda in 25 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden lang unter Rührung am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird der angefallene Niederschlag abgesaugt und in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach mehrmaligem Ausäthern der salzsauren Lösung (Ätherextrakte werden verworfen) alkalisiert man mit verdünnter Natronlauge. Das sich hierbei abscheidende Öl kristallisiert nach einiger Zeit durch. Das Kristallisat wird abgesaugt lind mit wenig Äther gewaschen. Ausbeute: 2,3 g, entsprechend 29,2% der Theorie. Fp.: 85,5-87,5°C. Die Substanz löst sich in Äthanol, Dimethvlsulfoxyd sowie organischen Lösungsmitteln. Sie ist unlöslich in Wasser. In verdünnter Salzsäure löst sich sich als Hydrochlorid. Die Verbindung ist dünnschichtchromatographisch rein.

Beispiel 3

l-Propargyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-imidazolin-(2)

Zu einer Lösung von 6,9 g (0,03 Mol) 2-(2,6-Dichlor-phenylamino)-imidazolin-(2) in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 1,3 g (0,03 Mol) einer ca. 55%igen Natriumhydrid-Dispersion bei 10 bis 20°C hinzu. Man rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden lang nach und tropft hierauf unter Rühren bei derselben Temperatur eine Mischung aus 2,24 ml (0,03 Mol) Propargylbromid und 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Man lässt 2 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren und bringt anschliessend die Reaktionsmischung für weitere 2 Stunden auf Rückflusstemperatur. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach mehrmaligem Ausäthern der salzsauren Lösung (Ätherextrakte werden verworfen) wird mittels 2 n Natronlauge auf verschiedene pH-Werte eingestellt und jeweils mit Äther extrahiert. Die dünnschichtchromatograpfisch einheitlichen Ätherextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Calcium-sulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Als Rückstand verbleibt das neue Imidazolinderivat als reine, weisse Substanz. Ausbeute: 4,2 g, entsprechend 52,2% der Theorie. Fp.: 98 bis 100°C. Die Verbindung löst sich in

30

35

40

45

50

55

60

65

5 621116

Beispiel Nr.

Ri

Ra

Rs

Ri

FP (°C)

Ausbeute (% der Theorie)

4

2-Br

6-Br

H

-ch2-c=ch

134-135

29,5

5

2-CH3

5-F

H

-ch2-c=ch

207 - 208 (Hydrobromid)

48,0

6

2-CF3

H

-ch2-c=ch

107-109

20,3

7

2-C1

4-Br

6-Cl

-ch2-c=ch

143 - 144

15,9

8

2-C1

3-CH3

H

-ch2-c=ch

92-93

51,2

9

2-C2H5

6-C2H,

H

-ch2-c=ch

69-71

26,2

10

3-och3

H

-ch2-c=ch

76-77

47,4

11

2-C1

4-CH,

H

-ch2-c=ch

130-131

48,5

12

2-C1

6-CH3

H

-ch2-c=ch

91-93

65,5

13

2-C1

5-C1

H

-ch2-c=ch

107 - 109

28,6

14

2-C1

4-C1

H

-ch2-c=ch

128- 129

56,0

15

2-CH3

4-C1

H

-ch2-c=ch

123 - 125

55,7

16

2-CH3

5-C1

H

-ch2-c=ch

99 - 101

62,2

17

2-ch3

6-ch3

H

-ch2-c=ch

116-118

26,4

18

2-ch3

6-C2H5

H

-ch2-c=ch

01

80,0

19

3-C1

H

-ch2-c=ch

68-69

59,6

Entsprechend Beispiel 3 wurden die Verbindungen der Formel erhalten. Auch die in der zweiten Tabelle aufgeführten Schmelzpunkte beziehen sich wiederum auf die Imidazolinbasen.

50

Beispiel Nr.

Ri

R2

R3

Rs

Fp (°C)

Ausbeute (% der Theorie)

20

2-ch3

5-F

H

-ch2-c=ch

84-85

36,1

21

H

-ch2-c=ch

01

8,4

22

2-Cl

4-C1

H

-ch2-c=ch

64,5 - 66

55,2

23

2-CI

6-ch3

H

-ch2-c=ch

01

48,5

24

2-Cl

4-CH3

H

-ch2-c=ch

01

45,2

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Propargyl-2-phenyl-amino-imidazolinen-(2) der Formel I

(I) io organischen Lösungsmittels, bei Temperaturen von 50 bis 150°C umsetzt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Variante b) die Umsetzung in Gegenwart eines unpolaren, organischen Lösungsmittels durchführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Variante b) die Umsetzung bei einer Temperatur bis zu 150°C durchführt.