Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinderivate der Formel
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worin Ph einen einen cycloaliphatischen Rest tragenden gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest, Rx eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe, Ro einen Alkenylrest, eine freie oder durch Niederalkyl verätherte Hydroxygruppe oder vor allem ein Wasserstoffatom und R1 einen gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihrer Salze.
Der cycolaliphatische Rest ist in erster Linie ein gesättigter oder einfach ungesättigter Cycloalkylrest, vor allem ein solcher mit 3 bis 8, insbesondere 5 bis 7, Ringgliedern. Vor allem sind zu nennen: Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylreste, oder ferner auch Cycloalk -enylreste mit 5 bis 8 Ringgliedern, wie 3-Cyclohexenyl- oder 4-Cycloheptenylreste oder insbesondere entsprechende l-Cy cloalkenylreste, wie l-Cyclopentenyl-, l-Cyclohexenyl-, l-Cy- cloheptenyl- oder 1 -Cyclooctenylreste, sowie ein Admantylrest.
Die cycloaliphatischen Reste können substituiert oder unsubstituiert sein. Als Substituenten kommen vor allem niedere Alkylreste, vor allem Methyl, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, niedere Alkenyloxygruppen, Oxogruppen, Acyloxygruppen oder Halogen in Betracht. Als substituierte cycloaliphatische Reste seien demnach beispielsweise genannt: 6-Methyl-l-cyclohexenyl, 2-Me thyl- 1 -cyclohexenyl, 4-Methyl- 1 -cyclo hexenyl, 4-Methoxy- 1- -cyclohexenyl, 2-Hydroxycyclohexyl, 2-Hydroxy-cycloheptyl, 4-Methoxy-cycloheptyl, 2-Methyl-cyclohexyl, 4-Methyl -cyclohexyl, 4-Methoxy-cyclohexyl, 4-Oxocyclohexyl, 4-Chlor -cyclohexyl, 4-Fluor-cyclohexyl, 2-Chlor-cyclohexyl, 2-Fluor -cyclohexyl, 4-Chlor-cyclohexen-l-yl und 4-Fluor-cyclohexen- -l-yl, sowie die entsprechenden Bromverbindungen.
Der genannte 1,2-Phenylenrest Ph kann noch weitere Substituenten enthalten. So kann er in denjenigen der Stellungen 3 bis 6, in denen der cycloaliphatische Rest nicht steht, substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, vor allem Chlor, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen in Betracht.
Verätherte Hydroxylgruppen Rx sind vorzugsweise durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste substituierte Hydroxylgruppen, vor allem Alkoxyreste, wie niedere Alkoxyreste oder Alkenyloxyrest, wie niedere Alkenyloxyreste. Besonders hervorzuheben sind dabei Methoxy-, Äthoxy- und Allyloxyreste.
Substituierte Aminogruppen Rx sind vor allem sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, insbesondere durch aliphatische oder araliphatische Reste mono- oder disubstituierte Aminogruppen. Bevorzugte aliphatische Reste sind dabei niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z.B. durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können.
Als Substituenten der Aminogruppe kommen insbesondere in Betracht: niedere Alkylreste, niedere Alkenylreste, niedere Hydroxyalkylreste, Alkenylenreste, wie Butyien-(l,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen -(1,5)-, Hexylen-(1.6)-, Hexylen-(2,5), Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)- oder Heptylen-(2,6)-reste, oder Oxa-, Aza- oder Thiaalkylenreste, in denen die Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind und die vorzugsweise mit dem Amin-Stickstoffatom zusammen einen höchstens 8-gliedrigen Ring bilden, wie 3-Oxa-pentylen-(1,5)-, 3-Thia pentylen-(1.5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza -pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-azapentylen-(l ,5)-, wie 3 -Methyl3 -aza-pentylen-(l ,5)-, 3-(Hydroxyniederalkyl)-3-aza -pentylen-(1,5)-,
wie 3-(y-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste, oder Phenylniederalkylreste, wie Benzyl- oder Phenyläthylreste.
Eine Aminogruppe Rx ist somit z.B. eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di -sek.-Butyl- oder Di-amyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholino-gruppe oder vor allem eine unsubstituierte Aminogruppe.
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist vor allem ein Alkylrest oder ein Alkenylrest, z.B. ein niederer Alkenylrest.
Ein Alkylrest ist vor allem ein niederer Alkylrest.
Ein niederer Alkylrest ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.
Ein niederer Alkenylrest ist beispielsweise ein Alkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere ein Allyl- oder Methallylrest.
Ein durch Hydroxy substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z.B. ein niederer Hydroxyalkylrest, wie vor allem ein solcher mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, bei dem die Hydroxylgruppe vom Verknüpfungspunkt durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird, wie z.B. ein p-Hydroxyäthyl-, 9-Hydroxypropyl-, y-Hydroxypropyl. oder b-Hydroxybutylrest.
Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest R1 ist beispielsweise ein Cycloalkylrest mit vorzugsweise 3-8, insbesondere 5-8, Ringgliedern oder ein Cycloalkenylrest mit vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, wie ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, oder einer der oben genannten Cycloalkenylreste.
Ein araliphatischer Rest ist vor allem ein Phenylniederalkylrest, wie z.B. ein Benzyl-, a- oder p-Phenyläthylrest, worin der Phenylrest auch einen, zwei oder mehr Substituenten tragen kann, z.B. niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen Nitrogruppen und/oder Aminogruppen.
Niedere Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Niedere Alkenyloxygruppen sind vor allem solche, die sich von den genannten niederen Alkenylresten ableiten, insbesondere Allyloxy- und Methallyloxygruppen.
Acyloxygruppen sind vor allem solche, in denen der Acylrest der Rest einer Carbonsäure ist. In erster Linie kommen in Betracht die Reste niederer Fettsäuren, wie von Niederalkan- oder Niederalkencarbonsäuren, z.B. Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Acrylsäure, Valeriansäure, vor allem der Essigsäure. Als weitere Acylreste sind in Betracht zu ziehen die Reste aromatischer oder araliphatischer Carbonsäuren, wie von Benzoesäuren oder Phenylniederalkanoder -alkencarbonsäuren, z.B. Phenylessigsäuren, Phenylpropionsäure, oder Zimtsäuren, wobei die aromatischen Kerne auch substituiert sein können, z.B. wie oben für die araliphatischen Reste angegeben.
Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen Rl für Wasserstoff steht, können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen, d.h. als Verbindungen der Formel
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worin R,, Rx und Ph die angegebenen Bedeutungen haben.
Diejengen der neuen Verbindungen, in denen Ro eine Hydroxygruppe ist, können in einer weiteren tautomeren Form vorliegen, nämlich als Verbindungen der Formel
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worin llo, Rx und Ph die angegebene Bedeutung haben.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische, wie antinociceptive, und eine antiinflammatorische Wirkung bei geringer Toxizität. So zeigen sie beispielsweise im Writhing Syndrom-Test (Phenyl-p-benzochinon) an der Maus bei oraler Gabe in einer Dosis von 1-100 mg/kg eine antinociceptive Wirkung, sowie im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe in einer Dosis von 1-100 mg/kg eine antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Analgetica und insbesondere als Aliphlogistica Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen besitzen ferner wertvolle antimikrobielle, insbesondere antibakterielle, fungistatische, antivirale und coccidiostatische Eigenschaften.
So zeigen die neuen Verbindungen beispielsweise in Incorporationstesten X. Bühlmann, W. A. Vischer und H. Bruhin, Zbl. Bakt. Abteilung I, Originale, 180, 327-334 (1950)1 eine Wirksamkeit in Konzentrationen ab etwa 0,2 ,tLg/ml gegen eine grosse Anzahl grampositiver und grammnegativer Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Salmonella typhimurium, Streptococcus faecalis und Shigella sonnei. Die antibakterielle Wirksamkeit der neuen Verbindungen lässt sich auch in vivo nachweisen, beispielsweise durch Injektionsversuche an Mäusen, wobei sowohl bei subcutaner als auch bei peroraler Applikation eine ausgezeichnete Wirkung gefunden wird.
Aufgrund der genannten Wirksamkeiten können die neuen Verbindungen sowohl bei Systeminfektionen, beispielsweise bei Infektionen der Harnwege, als auch zum Schutz von Materialien gegen Mikroben eingesetzt werden.
Die fungistatische Wirksamkeit der neuen Verbindungen kann in den obengenannten Incorporationstesten nachgewiesen werden, wobei eine Wirkung ab etwa 10 ,g/ml, beispielsweise gegen Mikrosporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Sporrotrichum schenckii und Aspergillus fumigatus, auftritt.
Die antivirale Wirkung der neuen Verbindungen lässt sich ebenfalls in Tierversuchen zeigen. Beispielsweise wird die mittlere Lebensdauer im Vergleich zu Kontrollen an mit Coxsackievirus Bl infizierten Mäusen bei peroralen Dosen von etwa 125 bis 500 mg/kg und an mit Herpes simplex infizierten bei peroralen Dosen von etwa 250 bis 500 mg/kg verlängert. Die neuen Verbindungen können daher als Antimikrobika verwendet werden.
Die neuen Verbindungen besitzen ferner eine die Histaminfreisetzung hemmende Wirkung, wie sich in vitro in Dosen von etwa 0,003 bis 0,030 mg/ml im Mistaminliberations- test an Peritonealzellsuspensionen der Ratte durch [D-Serl, Lysl7l8]-p-cortricotropin-(l -1 9)-nonadecapeptid-n-tetradecyl- ester-Acetat [R. Jaques und M. Brugger, Pharmacology 2, 361-370, (1969); M. Brugger, Helv. Chim. Acta 54, 12611274, (1971)] zeigen lässt und können daher auch als antiallergische Mittel verwendet werden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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oder ihre tautomeren Formen, worin R,, R1 und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R die Stellen 6, 7 oder 8 besetzt und für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5-7 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Oxogruppen, Hydroxygruppen oder Niederalkanoylgruppen substituiert sein kann, oder für den l-Ada mantylrest steht und Rs eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und Niederalkyl, Niederalkoxy oder vor allem Halogen oder Wasserstoff bedeutet.
Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel Ia oder ihre tautomeren Formen, worin R2, R3 und R obige Bedeutungen haben und Ro für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Hydroxy oder Niederalkoxy steht und Rx Hydroxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.
Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel Ia oder ihre tautomeren Formen, worin R2 die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5-7 Ringgliedern oder l-Adamantyl bedeutet, Rs eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl bedeutet, Ro für Wasserstoff, Niederalkoxy oder Hydroxy steht und Rx Hydroxy oder Niederalkoxy bedeutet.
Ganz besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel Ia oder ihre tautomeren Formen, worin R2 die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5-7 Ringgliedern oder l-Adamantyl bedeutet, R3 eine der freien Stellen des 1,2- Phenylenrestes einnehmen kann und für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen steht, R1 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3-4 C-Atomen oder Arylniederalkyl mit bis zu 3 C-Atomen im Niederalkylteil bedeutet, R4 für Wasserstoff oder Hydroxy steht und Rx Hydroxy oder Niederalkoxy mit 1-3 C-Atomen bedeutet, und insbesondere R Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexen-l-yl oder l-Adamantyl ist,
R3 Wasserstoff, Chlor oder Methoxy ist, R für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Allyl oder Benzyl steht, R0 Wasserstoff oder Hydroxy ist und Rx für Hydroxy, Methoxy oder Äthoxy steht, und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin einer der Reste Z1 und Z für den Rest der Formel
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und der andere für ein Wasserstoffatom steht und Ph, Rx, Ro und R1 die angegebenen Bedeutungen haben, intramolekular kondensiert.
Die intramolekulare Kondensation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. einem wasserfreien Lösungsmittel und vorteilhaft in Gegenwart von einem wasserentziehenden Mittel, wie z.B. einem basischen Dehydratationsmittel wie einem Alkalimetallalkoholat. Gegebenenfalls führt man die Umsetzung unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durch.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man in erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkylrest einführen. Diese Einführung erfolgt in üblicher Weise, z.B.
durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder gegebenenfalls mit einem entsprechenden Epoxyd. Als reaktionsfähige Ester kommen dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z.B. Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäuren, p-Brombenzolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Vorzugsweise setzt man die zu substituierende Verbindung in-Form eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes ein, oder man arbeitet in Gegenwart solcher basischer Kondensationsmittel, die die genannten Metallsalze zu bilden vermögen, z.B. Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde oder Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium. Führt man den Rest R1 in eine Verbindung ein, in der CORX eine veresterte Carboxylgruppe ist, so arbeitet man, will man die Hydrolyse dieser veresterten Carboxylgruppe vermeiden, vorteilhaft unter milden Bedingungen, wie niedrigerer Temperatur und/oder in schwächer basischem Milieu, z.B. in Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten, wie z.B. Kaliumcarbonat.
Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen ineinander umwandeln.
So können erhaltene Verbindungen, in denen Rx eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, verestert werden. Die Veresterung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol der Formel RXH, worin Rx eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators. Vorteilhaft setzt man die freie Säure in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, mit dem entsprechenden Alkohol um. Die Veresterung kann aber auch durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, wie z.B. einem Diazoalkan, durchgeführt werden.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen
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lassen sich in üblicher Weise in amidierte Carboxylgruppen überführen, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder entsprechenden am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.
Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydridoder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen oder mit Ammoniak oder entsprechenden am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatomen aufweisenden Aminen, z.B. wie oben angegeben, in veresterte oder amidierte Carboxylgruppen übergeführt werden.
Erhaltene Verbindungen, in denen Rx eine verätherte Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet, können in üblicher Weise zu den freien Säuren hydrolysiert werden. Die Hydrolyse wird in üblicher Weise, z.B. in Gegenwart von starken Säuren oder von Basen, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Die Hydrolyse einer veresterten Carboxylgruppe zur freien Carboxylgruppe kann auch gleichzeitig mit der Einführung eines Restes R1 durchgeführt werden, z.B. indem man die Einführung von Rt in stark basischem Milieu durchführt.
Die Oxo-, Hydroxy-, Acyloxy-, Niederalkoxy- und Niederalkenyloxygruppen, die sich am cycloaliphatischen Rest des Restes Ph befinden können, können ineinander umgewandelt werden.
Beispielsweise kann man Hydroxylgruppen alkylieren bzw. alkenylieren oder acylieren. Dies kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester, z.B. einem der oben genannten, eines niederen Alkanols oder Alkenols, geschehen.
Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. unter Verwendung von Carbonsäuren oder vortelhafter deren reaktionsfähigen Derivaten, wie Halogeniden, insbesondere Chloriden, oder Anhydriden, zweckmässig in Gegenwart von sauren oder vor allem basischen Mitteln, z.B. Schwefelsäure oder einer anorganischen oder organischen Base, z.B. Natriumhydroxyd oder Pyridin.
Acyloxygruppen können in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen übergeführt werden, z.B. durch Hydrolyse, z.B. in Gegenwart von starken Säuren oder von Basen.
Ferner kann man Oxogruppen zu Hydroxygruppen reduzieren, z.B. katalytisch, z.B. wie oben angegeben, mit Natrium in einem niederen Alkanol, z.B. Äthanol, mit einem Dileichtmetallhydrid, z.B. Natriumborhydrid oder nach Meerwein-Ponndorf mit einem Alkohol in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates. Man kann den Oxosauerstoff aber auch durch 2 Wasserstoffatome ersetzen, z.B. nach Wolff-Kishmer bzw. Huang-Minlon durch Zersetzen des Hydrazons, nach Clemmensen mit Zink und Salzsäure oder durch Reduktion des Thioketals, z.B. mit Raney-Nickel.
Hydroxygruppen kann man zu Oxogruppen oxydieren, z.B. mit Chromsäure oder nach Oppenauer mit einem Keton in Gegenwart eines Aluminium-alkoholates.
Hydroxylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen und Acyloxygruppen können auch unter Bildung einer Doppelbindung abgespalten werden, vorteilhaft in Gegenwart von sauren Mitteln.
In erhaltenen Verbindungen, die ungesättigte Reste, z.B.
ungesättigte cycloaliphatische Reste oder Alkenylreste, enthalten, kann man die Doppelbindungen hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. in Gegenwart katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. in Gegenwart von Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, oder Dioxan, gegebenenfalls unter Druck oder mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium und Alkohol.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z.B. mit Eisen und Salzsäure, oder katalytisch, z.B. wie oben angegeben.
Neuen Verbindungen in denen Ro eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, können aus den gleichen Verbindungen in denen Ro eine Hydroxygruppe bedeutet durch Alkylierung mit einem der obengenannten reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkohols und einem der obengenannten basischen Kondensationsmittel hergestellt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, z.B. solche, in denen Rx eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B.
Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen verwendet werden, z.B.
indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als optische Antipoden oder Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als Racematgemische vorliegen.
Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereameren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder z.B. im Falle der Säuren durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltnen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel, wie Säuren, freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes einsetzt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer nicht-toxischen Salze in Mischung mit einem z.B. für die topische, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparaten können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Salben, Cremen, Pasten, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe. wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 90%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Wirkstoffes; sie können, wenn erwünscht, zusätzliche physiologisch aktive Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
Die tägliche Dosis beträgt etwa 30-100 mg im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer feinen Suspension von 2,3 g Natrium in 500 ml Xylol werden 4,6 g absolutes Äthanol getropft und anschliessend ebenfalls tropfenweise 17 g Diäthylmalonat gegeben.
Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und nach Aufheizung des Gemisches wird dieses über eine kurze Vigreuxkolonne destilliert, bis die Destillationstemperatur 1380 erreicht hat. Man kühlt hierauf auf 60 Innentemperatur ab und tropft eine Lösung von 27,3 g 1-Äthyl-7.cyclohexylisato- säureanhydrid in 250 ml Dioxan zu. Man rührt bei 600.700 während 14 Stunden. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt (bis das Dioxan vollständig entfernt ist) und die Xylollösung mit in Salzsäure und Wasser geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Die entstandene Verbindung der Formel
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enthaltende Xylollösung kocht man zwecks intramolekularer Kondensation 7 h am Rückfluss (mit Wasserabscheider).
Der Wasserabscheider wird jede zweite Stunde geleert u. frisches Xylol zugesetzt. Das Xylol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Man erhält so den l-Äthyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3- -carbonsäureäthylester vom F. 99-100", Ausbeute 9,5 g = 28% d. Th.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 10 g 2-Äthylamino-4-cyclohexylbenzoesäure vom F. 172-740 werden mit 30 g Chlorameisensäureäthylester 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird abgenutscht und aus Aceton/Petroläther gereinigt.
Es liegt das l-Äthyl-7-cyclohexylisatosäureanhydrid der For
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vom F. 252 (Zers.) vor.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,1 Mol Lithium-N-isopropylcyclohexylamid [Journ of Amer. Chem. Soc, 93, 2318 (1971)1 in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit Aceton/Trockeneis gekühlt.
Anschliessend werden 4,5 g Äthylacetat zugetropft. Man rührt 15 Minuten bei - 780.
Anschliessend wird eine Lösung von 2,2 g N-Äthyl-N -carboäthoxy-2- (äthoxycarbonyloxy-carbonyl)-5-cyclohexyl.
-anilin in 70 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 Minuten werden 30 ml 20%-ige Salzsäure zugefügt. Nach 15 Minuten rühren bei Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der die gebildete Verbindung der Formel
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enthaltende Rückstand wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst und zwecks intramolekularer Kondensation zu einer Suspension von Natriumhydrid (aus 10 g 50%-iger öldispersion), mit Pentan 3-mal gewaschen) in 60 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur getropft. Das Gemisch wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Unter Aussenkühlung wird hierauf dem Gemisch Wasser zugetropft, bis das überschüssige Natriumhydrid zestört ist. Das Gemisch wird dann auf Eis gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt und umkristallisiert.
Man erhält so den l-Äthyl-4-hydroxy -7-cyclohexyl-carbostyril-3-carbonsäure-äthylester vom F. 98.1000, Ausbeute 0,3 g = 15,6% d. Th.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 8,7 g 2-Äthylamino-4-cyclohexylbenzoesäure wird in 150 ml Chloroform vorgelegt. Dazu gibt man 9,2 g Diisopropyläthylamin und tropfenweise eine Lösung von 9,1 g Chlorameisensäureäthylester in 90 ml Chloroform.
Man lässt bei Raumtemperatur während 14 Stunden rühren.
Die abdekantierte Chloroformlösung wird eingedampft und das erhaltene rohe N.Äthyl-N-carboäthoxy-2-(äthoxycarbo- nyloxy-carbonyl)-5-cyclohexyl-anilin der Formel
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direkt weiter verwendet.
Beispiel 3
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben kann man ferner herstellen: 6-Cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3 -carbonsäure, F. 263-50,
7-Cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, F. 241-30,
1 -Äthyl-7-cyclohexyl- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, F. 222-4 , 6-Cyclopentyl-4-hydroxy-chinolin.3 -carbonsäure, F. 252-40 (Zers.),
7-Chlor-6-cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin- 3-carbonsäure, F. 260 (Zers.), 6-Cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, F. 2700 (Zers.), 6-(1 -Adamantyl)-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, F. 285-7" (Zers.),
8-Cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, F.
über 2500 (Zers.),
1 -Äthyl-7-cyclohexyl-4-hydroxy-carbostyril-3-carbonsäure-äthylester, F. 99-101",
1 -Äthyl-7-cyclohexyl- 1 ,4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, F. 176-8", 6-Cycloheptyl- 1 ,4-dihydro- 1 -methyl-4-oxo-chinolin-3 -carbonsäure, F. 253-5", 6-Cydohexyl- 1 ,4-dihydro- 1 -hexyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, F. 85-70, 6-Cyclooctyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, F. 260-2" (Zers.),
7-Cyclohexyl-4-hydroxy.carbostyril.3.carbonsäureäthyl- ester, F. 228-30",
7-Cyclohexyl-4-hydroxy- 6-methoxy.carbostyril-3-carbon- säure-äthylester, F. 254-60,
7-Cyclohexyl-4-hydroxy- 6.methoxy.
1 -methyl-carbostyril -3-carbonsäureäthylester, F. 150-30, 6-Cyclohexyl.4-hydroxy-carbonstyril.3-carbonsäure.
äthylester, F. über 300 ,
6-Cycloheptyl-4-hydroxy-carbostyril-3-carbonsäure äthylester, F. 210-2",
7-Cyclohexyl.4-hydroxy.6-methoxy.carbostyril.3-carbon- säure, F. über 300 ,
1Methyl. 6- cyclohexyl-C hydroxy-carbostyril- 3 -carbonsäu- re-äthylester, F. 99-1000,
1 -Äthyl-7-cyclohexyl.4.hydroxy-carbostyril.3.carbonsäu- reäthylester, F. 98-100", 8-Cyclohexyl-4.hydroxy.chinolin-3 -carbonsäureäthyl- ester, F. 230 ,
6-(Cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin.3.carbonsäureäthyl.
ester, F. 275-7" (Zers.), 1 -Athyl-6-cyclohexyl- 1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-car- bonsäure, F. 168-90 (Zers.),
7-Cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin.3.carbonsäureäthyl.
ester, F. 303-5",
1 -Äthyl-7-cyclohexyl- 1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester, F. 176-80,
6-Cyclopentyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester, F. 2850,
7-Chlor-6-cyclohexyl-4-hydroxy-chitolin-3 -carbonsäure äthylester, F. 280 (Zers.),
6-Cycloheptyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester, F. 275 ,
6-(1 -Cyclohexenyl)-4-hydroxy-chinolin.3 -carbonsäure äthylester, F.
285-70, 6-(1 -Adamantyl)-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäureäthyl- ester, F. 300 , 1 -Äthyl-7-chlor- 6-cyclohexyl- 1 ,4.dihydro-4-oxo.chinolin- - 3-carbonsäureäthylester, F. 173-40,
1 -Äthyl-6-cycloheptyl- 1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester, F. 180-10, 1 -Äthyl-o-cyclohexyl- 1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-car- bonsäureäthylester.
F. 163-50,
1 -Äthyl-6-cyclopentyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-car- bonsäure, F. 185-70, 6-Cyclohexyl- 1 ,4-dihydro- 1 -methyl.4-oxo-chinolin.3.car- bonsäure, F. 258.600, 1 -Ally1-6-cyclohexyl- 1,4 dihydroxy-4.oxo-chinolin-3-car- bonsäure, F. 175-6 (Zers.),
1 -Benzyl-6-cyclohexyl- 1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, F.
199-2010, 6-(1 -Adamantyl)- 1 1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3- -carbonsäure, F. 255-7", 6-Cycloheptyl-4-hydroxy-chinolin-3 -carbonsäure, F. 270 (Zers.),
1-Äthyl- 7-chlor- 6-cyclohexyl- 1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin -3-carbonsäure, F. 237-8",
1-Äthyl- 6-cycloheptyl- 1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3 -carbonsäure, F. 142-1440, 1 -Äthyl-6-(1 -cyclohexenyl)- 1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3- -carbonsäure, F. 153,50, 8-Cyclohexyl- 1 ,4-dihydro- 1 -methyl-4-oxo-chinolin-3 -car- bonsäure, F. 198-200", 6-Cyclohexyi- 1 ,4-dihydro-1 -methyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester,
F. 179 ,
1-Allyl-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3.car.
bonsäureäthylester, F. 1360, 7-Cyclohexyl-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbon.
säureäthylester, F. über 300 ,
1 -Äthyl-7-cyclohexyl- 1 ,4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester, F. 158-90,
1 -Benzyl-6-cyclohexyl- 1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3 -car- bonsäuremethylester, F. 211-30,
1 -Äthyl-7-cyclohexyl-4-hydroxy-carbostyril-3 -carbonsäure-N-(p-chlorphenyl)-amid, F.
188-1890, 6-Cycloheptyl- 1 ,4-dihydro- 1 -methyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester, F. 182-183", 6-Cyclohexyl- 1 ,4-dihydro- 1 -hexyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester, charakterisiert durch die Carbonylbanden bei 1720 und 1680 cm-f in IR-Spektrum,
6-Cyclooctyl-4-hydroxy-chinolin-3.carbonsäureäthylester, F. 275 (Zers.),
1 -Athyl-5-cyclooctyl- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbon- säure, F. 152-154",
1 -Äthyl-6-cycloheptyl-4-hydroxy-carbostyril-3 -carbonsäureäthylester, Ö1.
Beispiel 4
Zu einer Suspension von 13 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy -6-cyclohexyl-chinolin in 200 ml Äthanol und 200 ml 2n Natronlauge gibt man unter Rühren 70 ml Äthyljodid hinzu und erwärmt langsam auf 600, wobei eine klare Lösung entsteht. Nachdem man noch 13 Stunden bei 60 gerührt hat, dampft man die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer im Vakuum auf die Hälfte ein. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab und säuert mit 2n Salzsäure an, wobei ein weisser fester Niederschlag entsteht. Dieser wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 100" getrocknet.
Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther erhält man die l-Äthyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1 ,4-dihydro-chi- nolin-3-carbonsäure in Form von weissen Kristallen vom F. 168-169" (Zers.). Ausbeute 11,5 g = 77% d. Th.
Durch Umsetzen mit der berechneten Menge Natronlauge erhält man das 1 -Äthyl-4-oxo-6-cyclohexyl- 1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure-natriumsalz.
Beispiel 5
Eine Aufschlämmung von 32,7 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy -7-cyclohexyl-chinolin und 7,1 g Natriumhydrid (50%ig in Mineralöl) in 400 ml abs. Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur unter Wasserausschluss während 45 Minuten gerührt. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 350 und es entsteht eine homogene Lösung. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren innerhalb von 10 Minuten 39 g Äthyljodid und rührt während 2 Stunden bei 55 weiter. Nun wird auf Zimmertemperatur gekühlt und langsam unter Rühren 500 ml Wasser zugesetzt. Den entstandenen Niederschlag nutscht man ab wäscht gut mit Wasser und kristallisiert ihn aus Äthanol-Äther um. Das so erhaltene 1-Athyl-3-carbäthoxy-4-oxo-7-cyclohexyl-1,4- -dihydrochinolin schmilzt bei 176-178", Ausbeute: 33,5 g = 82,5% d.
Th.
Beispiel 6
Ausgehend von 3,3 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclo- hexyl.7-chlor-chinolin lässt sich das 1-Äthyl-3-carbäthoxy-4- -oxo-6-cyclohexyl-7-chlor-1,4-dihydrochinolin darstellen; F. 173-1740 (aus Methylenchlorid/Äther), Ausbeute 1,5 g = 41% d. Th.
Beispiel 7
Ausgehend von 18 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cycloheptylchinolin lässt sich das 1-Athyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6- -cycloheptyl-1,4-dihydrochinolin darstellen; F. 180-1810 (aus Methylenchlorid/Äther-Hexan) , Ausbeute 14,7 g = 75% d. Th.
Beispiel 8
Ausgehend von 4,6 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-chinolin lässt sich das l-Äthyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6- -cyclohexyl-1 ,4-dihydro-chinolin darstellen; F. 163-1650 (aus Wasser/Dimethylformamid), Ausbeute 4,3 g = 84% d. Th.
Beispiel 9 in analoger Weise wie im Beispiel 5 beschrieben, erhält man ausgehend von 10,0 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclo- hexyl-chinolin das 1 -Methyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6.cyclohexyl- -1,4dihydro-chinolin; F. 1790 (aus Äther/Methylenchlorid), Ausbeute 8,6 g = 87% d. Th.
Beispiel 10
In analoger Weise wie im Beispiel 5 beschrieben, erhält man ausgehend von 10 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclo- hexyl-chinolin das 1-Allyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6-cyclohexyl- -1,4-dihydro-chinolin: F. 1360 (aus Äther/Methylenchlorid), Ausbeute 5,4 g = 47% d. Th.
Beispiel 11
Eine Aufschlämmung von 54 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy -6-methoxy-7-cyclohexyl-chinolin und 9,5 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) in 500 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Wasserausschluss während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf 30 und es entsteht eine homegene Lösung. Anschliessend rührt man die Lösung noch 30 Minuten bei 50". Zu der abgekühlten Lösung tropft man unter Rühren innerhalb 10 Minuten 52 g Äthyljodid und rührt 3 Stunden lang bei 50-55".
Nun wird auf Zimmertemperatur gekühlt und langsam unter Rühren 1500 ml Wasser zugegeben. Das Kristallisat wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen und aus 200 ml i-Propanol und 400 ml Äther umkristallisiert. Der so gewonnene 1 -Äthyl-4-oxo-6-methoxy-7-cyclohexyl- 1 ,4-dihydro- -chinolin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 154-156". Nach nochmaliger Umkristallisation aus i-Propanol/Äther schmilzt das Produkt bei 158-1590, die Ausbeute beträgt 14,5 g = 24,7% d. Th.
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 1,45 g Natrium in 150 ml absolutem Methanol gibt man unter Rühren 14 g 3-Carbäthoxy-4 -hydroxy-6-cyclohexyl-chinolin und erhitzt für 1 Stunde zum Sieden unter Wasserausschluss. Dann tropft man 7,15 g Benzylchlorid zu der Reaktionsmischung und kocht für weitere 5 Stunden am Rückfluss. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen 4mal 500 ml Chloroform und 500 ml n Pottasche-Lösung bei 0". Die organischen Phasen werden mit 2mal 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Beispiel 13
Analog zu dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 11 g 3-Carboäthoxy-4-hydroxy -6-cycloheptyl-chinolin und Methyljodid das l-Methyl-3- -carboäthoxy-4-oxo-6-cycloheptyl- 1A-dihydrochinolin vom F. 182-183" (aus Äthanol), Ausbeute 10,0 g = 87% d. Th.
Beispiel 14
Analog zu dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 10,0 g 3-Carboäthoxy-4-hydroxy -6-cyclohexyl-chinolin und Hexyljodid das l-Hexyl-3-carbo äthoxy-4-oxo-6-cycloheptyl-1,4-dihydrochinolin als dickflüssiges Ö1. IR: reO: 1720 cm-l(s), 1680 cm-l(s), Ausbeute 11,0 g = 87,1% d. Th.
Beispiel 15
Analog Beispiel 4 kann man ausgehend von 10,0 g 4-Hy droxy-6-cyclooctyl-chinolin-3-carbonsäure mit Äthyljodid die 1 -Äthyl-4-oxo-6-cyclooctyl- 1 ,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure vom F. 152-1540, erhalten; Ausbeute 7,0 g = 69,8% d. Th.
Beispiel 16
4,3 g 1 -Äthyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3.car- bonsäureäthylester werden mit 1,75 g p-Chloranilin in 200 ml Xylol am Rückfluss (Wasserabscheider) gekocht. Nach 6 Stunden wird der Wasserabscheider vollständig entleert, 100 ml Xylol zugeführt und anschliessend kocht man weitere 15 Stunden am Rückfluss. Die Xylollösung wird im Vakuum eingeengt. Das ausgeschiedene Kristallisat wird abgenutscht und mit Xylol und Petroläther gewaschen. Es liegt das 1 -Äthyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril.3 - (p-chlor- carboxanilid) vom F. 188-900 vor.
The invention relates to a process for the preparation of new quinoline derivatives of the formula
EMI1.1
where Ph is an optionally substituted 1,2-phenylene radical bearing a cycloaliphatic radical, Rx is a free or etherified hydroxyl group or a free or substituted amino group, Ro is an alkenyl radical, a free or lower alkyl etherified hydroxy group or, above all, a hydrogen atom and R1 is an optionally hydroxyl group substituted aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, an araliphatic radical or a hydrogen atom, and their salts.
The cycloaliphatic radical is primarily a saturated or monounsaturated cycloalkyl radical, especially one with 3 to 8, in particular 5 to 7, ring members. Above all, the following should be mentioned: Cycloalkyl radicals with 3 to 8 ring members, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl radicals, or also cycloalkenyl radicals with 5 to 8 ring members, such as 3-cyclohexenyl or 4-cycloheptenyl radicals or in particular corresponding l-cycloalkenyl radicals, such as l-cyclopentenyl, l-cyclohexenyl, l-cycloheptenyl or 1-cyclooctenyl radicals, and an admantyl radical.
The cycloaliphatic radicals can be substituted or unsubstituted. Particularly suitable substituents are lower alkyl radicals, especially methyl, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, especially methoxy, lower alkenyloxy groups, oxo groups, acyloxy groups or halogen. Substituted cycloaliphatic radicals that may be mentioned are, for example: 6-methyl-1-cyclohexenyl, 2-methyl-1-cyclohexenyl, 4-methyl-1-cyclohexenyl, 4-methoxy-1- cyclohexenyl, 2-hydroxycyclohexyl, 2- Hydroxy-cycloheptyl, 4-methoxy-cycloheptyl, 2-methyl-cyclohexyl, 4-methyl-cyclohexyl, 4-methoxy-cyclohexyl, 4-oxocyclohexyl, 4-chloro-cyclohexyl, 4-fluoro-cyclohexyl, 2-chloro-cyclohexyl, 2-fluoro-cyclohexyl, 4-chloro-cyclohexen-1-yl and 4-fluorocyclohexen-1-yl, and the corresponding bromine compounds.
Said 1,2-phenylene radical Ph can also contain further substituents. So it can be substituted in those positions 3 to 6 in which the cycloaliphatic radical is not present. Particularly suitable substituents are lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms, especially chlorine, trifluoromethyl groups, nitro groups or amino groups.
Etherified hydroxyl groups Rx are preferably hydroxyl groups substituted by aliphatic hydrocarbon radicals, especially alkoxy radicals, such as lower alkoxy radicals or alkenyloxy radical, such as lower alkenyloxy radicals. Particularly noteworthy are methoxy, ethoxy and allyloxy radicals.
Substituted amino groups Rx are primarily secondary or tertiary amino groups, in particular amino groups mono- or disubstituted by aliphatic or araliphatic radicals. Preferred aliphatic radicals are lower aliphatic hydrocarbon radicals which are also interrupted in the carbon chain by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or, e.g. can be substituted by hydroxyl groups.
Particularly suitable substituents of the amino group are: lower alkyl radicals, lower alkenyl radicals, lower hydroxyalkyl radicals, alkenylene radicals, such as butylene (1,4), pentylene (1,5), hexylene (1,5), hexylene (1.6), hexylene (2.5), heptylene (1.7), heptylene (2.7) or heptylene (2.6) radicals, or oxa, aza or thiaalkylene radicals, in which the heteroatoms are separated by at least 2 carbon atoms and which preferably form a ring with a maximum of 8 members together with the amine nitrogen atom, such as 3-oxa-pentylene- (1,5) -, 3-thia-pentylene- (1.5) - , 2,4-dimethyl-3-thiapentylene- (1,5) -, 3-aza-pentylene- (1,5) -, 3-lower alkyl-3-azapentylene- (1,5) - such as 3-methyl3 -aza-pentylene- (l, 5) -, 3- (hydroxy-lower alkyl) -3-aza -pentylene- (1,5) -,
such as 3- (γ-hydroxyethyl) -3-aza-pentylene- (1,5) -, 3-oxahexylene- (1,6) - or 3-azahexylene- (1,6) radicals, or phenyl lower alkyl radicals such as benzyl - or phenylethyl radicals.
An amino group Rx is thus e.g. a mono- or di-lower alkylamino group, such as a methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, sec-butyl, dimethyl, diethyl, N-methyl-N-ethyl, dipropyl, diisopropyl group -, dibutyl, di-sec-butyl or di-amyl-amino group or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, piperazino, N'-lower alkyl or N '- (hydroxy-lower alkyl) -piperazino-, thiomorpholino - Or morpholino group or, above all, an unsubstituted amino group.
An aliphatic hydrocarbon radical is primarily an alkyl radical or an alkenyl radical, e.g. a lower alkenyl radical.
An alkyl group is primarily a lower alkyl group.
A lower alkyl radical is in particular an alkyl radical with at most 8 carbon atoms, e.g. a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical or a straight or branched butyl, pentyl or hexyl radical connected in any position.
A lower alkenyl radical is, for example, an alkenyl radical with a maximum of 8 carbon atoms, such as in particular an allyl or methallyl radical.
An aliphatic hydrocarbon radical substituted by hydroxy is e.g. a lower hydroxyalkyl radical, especially one with at most 8 carbon atoms, in which the hydroxyl group is separated from the point of attachment by at least 2 carbon atoms, e.g. a p-hydroxyethyl, 9-hydroxypropyl, γ-hydroxypropyl. or b-hydroxybutyl radical.
A cycloaliphatic hydrocarbon radical R1 is, for example, a cycloalkyl radical with preferably 3-8, in particular 5-8, ring members or a cycloalkenyl radical with preferably 5-8 ring members, such as a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radical, or one of the above mentioned cycloalkenyl radicals.
An araliphatic radical is primarily a phenyl lower alkyl radical, such as e.g. a benzyl, a- or p-phenylethyl radical, in which the phenyl radical can also have one, two or more substituents, e.g. lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, lower alkenyloxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups and / or amino groups.
Lower alkoxy groups are e.g. Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy groups and the halogen atoms which are particularly suitable are fluorine, chlorine or bromine atoms.
Lower alkenyloxy groups are primarily those which are derived from the lower alkenyl radicals mentioned, in particular allyloxy and methallyloxy groups.
Acyloxy groups are primarily those in which the acyl radical is the radical of a carboxylic acid. Primarily the residues of lower fatty acids, such as lower alkanoic or lower alkene carboxylic acids, e.g. Propionic acid, butyric acid, trimethyl acetic acid, acrylic acid, valeric acid, especially acetic acid. Other acyl radicals to be considered are the radicals of aromatic or araliphatic carboxylic acids, such as benzoic acids or phenyl-lower alkanoic or alkene carboxylic acids, e.g. Phenylacetic acids, phenylpropionic acid, or cinnamic acids, whereby the aromatic nuclei can also be substituted, e.g. as indicated above for the araliphatic radicals.
Those of the new compounds in which R1 is hydrogen can also exist in their tautomeric form, i.e. as compounds of the formula
EMI2.1
wherein R ,, Rx and Ph have the meanings given.
Those of the new compounds in which Ro is a hydroxyl group can exist in a further tautomeric form, namely as compounds of the formula
EMI2.2
where llo, Rx and Ph have the meaning given.
The new compounds have valuable pharmacological properties, above all an analgesic, such as antinociceptive, and an anti-inflammatory effect with low toxicity. For example, they show an antinociceptive effect in the Writhing Syndrome test (phenyl-p-benzoquinone) on mice when given orally at a dose of 1-100 mg / kg, and in the kaolino edema test on rat paws when given orally at a dose of 1 -100 mg / kg has an anti-inflammatory effect. The compounds can therefore be used as analgesics and, in particular, as aliphlogistics.
The new compounds also have valuable antimicrobial, in particular antibacterial, fungistatic, antiviral and coccidiostatic properties.
For example, in incorporation tests, X. Bühlmann, W. A. Vischer and H. Bruhin, Zbl. Bakt. Division I, Originale, 180, 327-334 (1950) 1 an effectiveness in concentrations of about 0.2 tLg / ml against a large number of gram-positive and gram-negative bacteria, such as Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Proteus vulgaris , Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Salmonella typhimurium, Streptococcus faecalis and Shigella sonnei. The antibacterial activity of the new compounds can also be demonstrated in vivo, for example by means of injection experiments on mice, an excellent effect being found both with subcutaneous and with oral administration.
Because of the activities mentioned, the new compounds can be used both for system infections, for example for infections of the urinary tract, and to protect materials against microbes.
The fungistatic activity of the new compounds can be demonstrated in the above-mentioned incorporation tests, with an effect from about 10 g / ml, for example against Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Sporrotrichum schenckii and Aspergillus fumigatus, occurring.
The antiviral effect of the new compounds can also be demonstrated in animal experiments. For example, compared to controls, the mean lifespan is increased in mice infected with coxsackievirus B1 at peroral doses of about 125 to 500 mg / kg and in mice infected with herpes simplex at peroral doses of about 250 to 500 mg / kg. The new compounds can therefore be used as antimicrobials.
The new compounds also have a histamine release inhibiting effect, as shown in vitro in doses of about 0.003 to 0.030 mg / ml in the mistamine liberation test on peritoneal cell suspensions of the rat by [D-Serl, Lysl718] -p-cortricotropin- (l -1 9) -nonadecapeptide-n-tetradecyl ester acetate [R. Jaques and M. Brugger, Pharmacology 2, 361-370, (1969); M. Brugger, Helv. Chim. Acta 54, 12611274, (1971)] and can therefore also be used as antiallergic agents.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
EMI2.3
or their tautomeric forms, in which R ,, R1 and Rx have the meanings given above, R occupies positions 6, 7 or 8 and represents a cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 5-7 ring members, which is also represented by lower alkyl, lower alkoxy, oxo groups, hydroxy groups or lower alkanoyl groups can be substituted, or represents the l-Ada mantyl radical and Rs occupies any free position on the 1,2-phenylene radical and is lower alkyl, lower alkoxy or, above all, halogen or hydrogen.
Particularly noteworthy are compounds of formula Ia or their tautomeric forms, in which R2, R3 and R have the above meanings and Ro is hydrogen, lower alkyl with up to 4 carbon atoms, hydroxy or lower alkoxy and Rx is hydroxy, lower alkoxy or an optionally substituted amino group .
Particularly noteworthy are compounds of the formula Ia or their tautomeric forms, in which R2 occupies positions 6, 7 or 8 of the quinoline structure and cycloalkyl with 5 to 7 ring members, cycloalkenyl with 5-7 ring members or 1-adamantyl, Rs any free position of the 1,2-phenylene radical and is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halogen, R1 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or aryl-lower alkyl, Ro is hydrogen, lower alkoxy or hydroxy and Rx is hydroxy or lower alkoxy.
Particularly noteworthy are compounds of the formula Ia or their tautomeric forms in which R2 occupies positions 6, 7 or 8 of the quinoline structure and cycloalkyl with 5 to 7 ring members, cycloalkenyl with 5-7 ring members or l-adamantyl, R3 one of the free positions of the 1,2-phenylene radical and represents hydrogen, halogen or lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, R1 is hydrogen, lower alkyl with up to 4 carbon atoms, lower alkenyl with 3-4 carbon atoms or aryl-lower alkyl with up to 3 Denotes carbon atoms in the lower alkyl part, R4 denotes hydrogen or hydroxy and Rx denotes hydroxy or lower alkoxy with 1-3 carbon atoms, and in particular R is cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclohexen-l-yl or l-adamantyl,
R3 is hydrogen, chlorine or methoxy, R is hydrogen, methyl, ethyl, allyl or benzyl, R0 is hydrogen or hydroxy and Rx is hydroxy, methoxy or ethoxy, and especially the compounds mentioned in the examples.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
EMI3.1
wherein one of the radicals Z1 and Z is the radical of the formula
EMI3.2
and the other is a hydrogen atom and Ph, Rx, Ro and R1 have the meanings given, intramolecularly condensed.
The intramolecular condensation takes place in the usual way, preferably in a solvent, e.g. an anhydrous solvent and advantageously in the presence of a dehydrating agent such as e.g. a basic dehydrating agent such as an alkali metal alcoholate. If necessary, the reaction is carried out under a nitrogen atmosphere and / or in a closed vessel under pressure.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
Thus, an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, an araliphatic radical or a lower hydroxyalkyl radical can be introduced into the compounds of the formula I in which R1 is a hydrogen atom. This introduction is done in the usual way, e.g.
by reacting with a reactive ester of a corresponding alcohol or optionally with a corresponding epoxy. The most reactive esters are esters with strong inorganic or organic acids, e.g. with hydrohalic acids, such as hydrochloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid, or with organic sulfonic acids, e.g. Arylsulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acids, p-bromobenzenesulfonic acid or benzenesulfonic acid, are suitable.
The implementation takes place in the usual way. The compound to be substituted is preferably used in the form of a metal salt, such as an alkali metal salt, or one works in the presence of such basic condensing agents which are able to form the metal salts mentioned, e.g. Amides, hydrides, hydrocarbon compounds, hydroxides or alcoholates of alkali metals, such as lithium, sodium or potassium. If the radical R1 is introduced into a compound in which CORX is an esterified carboxyl group, one works if one wishes to avoid the hydrolysis of this esterified carboxyl group, advantageously under mild conditions, such as lower temperature and / or in a weakly basic medium, e.g. in the presence of alkali metal carbonates, e.g. Potassium carbonate.
In addition, free carboxyl groups, esterified carboxyl groups and amidated carboxyl groups can be converted into one another, for example in the compounds obtained.
Compounds obtained in which Rx denotes a free hydroxyl group can thus be esterified. The esterification takes place in the usual way, for. B. by reacting with a corresponding alcohol of the formula RXH, where Rx is an etherified hydroxyl group, optionally in the presence of a suitable catalyst. Advantageously, the free acid is used in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. Sulfuric acid or hydrochloric acid, with the corresponding alcohol. The esterification can also be carried out by reacting with an appropriate diazo compound, such as e.g. a diazoalkane.
Free or esterified carboxyl groups
EMI3.3
can be converted into amidated carboxyl groups in the usual way, e.g. by reaction with ammonia or corresponding amines having at least one hydrogen atom on the nitrogen atom and, if appropriate, dehydration of the ammonium salt formed as an intermediate.
Free carboxyl groups can e.g. can also be converted into acid halide or anhydride groups in the usual way, e.g. by reaction with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters. The acid anhydride or halide groups can then in the usual way, by reaction with appropriate alcohols or with ammonia or appropriate amines having at least one hydrogen atom on the nitrogen atom, e.g. as stated above, are converted into esterified or amidated carboxyl groups.
Compounds obtained in which Rx denotes an etherified hydroxyl group or a free or substituted amino group can be hydrolyzed in the customary manner to give the free acids. The hydrolysis is carried out in a conventional manner, e.g. carried out in the presence of strong acids or bases, preferably in the presence of solvents. If desired, oxidizing agents such as nitrous acid can be added during the hydrolysis of carbamyl groups.
The hydrolysis of an esterified carboxyl group to the free carboxyl group can also be carried out simultaneously with the introduction of a radical R1, e.g. by carrying out the introduction of Rt in a strongly basic medium.
The oxo, hydroxy, acyloxy, lower alkoxy and lower alkenyloxy groups which can be located on the cycloaliphatic radical of the radical Ph can be converted into one another.
For example, hydroxyl groups can be alkylated or alkenylated or acylated. This can be done, for example, by reacting with a reactive ester, e.g. one of the above, a lower alkanol or alkenol, happen.
The acylation is carried out in the usual way, e.g. using carboxylic acids or their reactive derivatives, such as halides, especially chlorides, or anhydrides, expediently in the presence of acidic or especially basic agents, e.g. Sulfuric acid or an inorganic or organic base, e.g. Sodium hydroxide or pyridine.
Acyloxy groups can be converted into free hydroxyl groups in a conventional manner, e.g. by hydrolysis, e.g. in the presence of strong acids or bases.
Furthermore, one can reduce oxo groups to hydroxyl groups, e.g. catalytic, e.g. as indicated above, with sodium in a lower alkanol, e.g. Ethanol, with a light metal hydride, e.g. Sodium borohydride or, according to Meerwein-Ponndorf, with an alcohol in the presence of an aluminum alcoholate. You can also replace the oxo oxygen with 2 hydrogen atoms, e.g. according to Wolff-Kishmer or Huang-Minlon by decomposing the hydrazone, according to Clemmensen with zinc and hydrochloric acid or by reducing the thioketal, e.g. with Raney nickel.
Hydroxy groups can be oxidized to oxo groups, e.g. with chromic acid or, according to Oppenauer, with a ketone in the presence of an aluminum alcoholate.
Hydroxyl groups, lower alkoxy groups, lower alkenyloxy groups and acyloxy groups can also be split off with the formation of a double bond, advantageously in the presence of acidic agents.
In obtained compounds containing unsaturated radicals, e.g.
contain unsaturated cycloaliphatic radicals or alkenyl radicals, the double bonds can be hydrogenated. The hydrogenation takes place in the usual way, especially with catalytically excited hydrogen, e.g. in the presence of catalytically excited hydrogen, e.g. in the presence of Raney nickel or noble metal catalysts such as platinum or palladium, optionally in the form of their oxides, conveniently in an inert solvent, e.g. an alcohol, or dioxane, optionally under pressure or with nascent hydrogen, e.g. with sodium and alcohol.
In obtained compounds containing nitro groups, these can be reduced to amino groups, e.g. with iron and hydrochloric acid, or catalytically, e.g. as you can read above.
New compounds in which Ro is a lower alkoxy group can be prepared from the same compounds in which Ro is a hydroxyl group by alkylation with one of the above-mentioned reactive esters of a lower alcohol and one of the above-mentioned basic condensing agents.
Depending on the process conditions and starting materials, acidic end products are obtained, e.g. those in which Rx denotes a free hydroxyl group, in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can be used in a conventional manner, e.g. by reacting with appropriate basic agents into the salts with bases, especially into therapeutically useful salts with bases, e.g.
Salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Free acids can be derived from the salts in a conventional manner, e.g. by reaction with acidic agents, can be used, e.g.
by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
Depending on the choice of starting materials and procedures, the new compounds, if they contain an asymmetric carbon atom, can be present as optical antipodes or racemates or, if they contain more than one asymmetric carbon atom, as mixtures of racemates.
Mixtures of racemates can be separated into the two stereoisomeric (diastereameric) pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Pure racemates can also be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or e.g. in the case of acids by reaction with an optically active base which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents, such as acids. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
For carrying out the reaction according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products mentioned above and especially to the end products specially emphasized.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which can be used in free form or optionally in the form of their non-toxic salts mixed with a e.g. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for topical, enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, propylene glycol, petrolatum, or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, dragees, capsules, ointments, creams, pastes, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances. such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts to change the osmotic pressure or buffers. They are produced in a manner known per se and contain from about 0.1% to about 90%, in particular from about 1% to about 50% of the active ingredient; they can, if desired, contain additional physiologically active substances.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
The daily dose is about 30-100 mg in the case of a warm-blooded animal weighing about 75 kg.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
4.6 g of absolute ethanol are added dropwise to a fine suspension of 2.3 g of sodium in 500 ml of xylene, and 17 g of diethyl malonate are then also added dropwise.
The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature and, after the mixture has been heated, it is distilled over a short Vigreux column until the distillation temperature has reached 1380. It is then cooled to an internal temperature of 60 ° and a solution of 27.3 g of 1-ethyl-7-cyclohexylisatoic anhydride in 250 ml of dioxane is added dropwise. The mixture is stirred at 600,700 for 14 hours. The mixture is concentrated in vacuo (until the dioxane has been completely removed) and the xylene solution is shaken in hydrochloric acid and water and dried over sodium sulfate. The resulting compound of the formula
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The xylene solution containing the mixture is refluxed for 7 hours for intramolecular condensation (with a water separator).
The water separator is emptied every other hour and fresh xylene added. The xylene is removed in vacuo and the residue is purified by chromatography. The 1-ethyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3-carboxylic acid ethyl ester with a melting point of 99-100 "is obtained, yield 9.5 g = 28% of theory.
The starting material can be prepared as follows: 10 g of 2-ethylamino-4-cyclohexylbenzoic acid with a melting point of 172-740 are refluxed with 30 g of ethyl chloroformate for 20 hours. The cooled reaction mixture is filtered off with suction and purified from acetone / petroleum ether.
It is the l-ethyl-7-cyclohexylisatoic anhydride of the For
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from F. 252 (decomp.).
Example 2
A solution of 0.1 mole of lithium N-isopropylcyclohexylamide [Journ of Amer. Chem. Soc, 93, 2318 (1971) 1 in 100 ml of tetrahydrofuran is cooled with acetone / dry ice.
Then 4.5 g of ethyl acetate are added dropwise. The mixture is stirred at -780 for 15 minutes.
A solution of 2.2 g of N-ethyl-N -carboethoxy-2- (ethoxycarbonyloxy-carbonyl) -5-cyclohexyl is then added.
-aniline in 70 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After 30 minutes, 30 ml of 20% hydrochloric acid are added. After stirring for 15 minutes at room temperature, the organic phase is separated off, dried and evaporated. The compound of formula formed
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containing residue is dissolved in 20 ml of dimethylformamide and, for intramolecular condensation, added dropwise to a suspension of sodium hydride (from 10 g of 50% oil dispersion), washed with pentane 3 times) in 60 ml of dimethylformamide at room temperature. The mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature. With external cooling, water is then added dropwise to the mixture until the excess sodium hydride is destroyed. The mixture is then poured onto ice and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated product is separated off and recrystallized.
The ethyl-1-ethyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3-carboxylic acid ethyl ester with a melting point of 98.1000 is obtained, yield 0.3 g = 15.6% of theory. Th.
The starting material can be prepared as follows: A solution of 8.7 g of 2-ethylamino-4-cyclohexylbenzoic acid is placed in 150 ml of chloroform. 9.2 g of diisopropylethylamine are added, and a solution of 9.1 g of ethyl chloroformate in 90 ml of chloroform is added dropwise.
The mixture is left to stir at room temperature for 14 hours.
The decanted chloroform solution is evaporated and the resulting crude N-ethyl-N-carboethoxy-2- (ethoxycarbonyl nyloxy-carbonyl) -5-cyclohexyl-aniline of the formula
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used directly.
Example 3
In a manner analogous to that described in Examples 1 and 2, it is also possible to prepare: 6-Cyclohexyl-4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acid, F. 263-50,
7-Cyclohexyl-4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acid, F. 241-30,
1-ethyl-7-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid, F. 222-4, 6-Cyclopentyl-4-hydroxy-quinoline. 3 -carboxylic acid, F. 252-40 ( Decomp.),
7-chloro-6-cyclohexyl-4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acid, mp. 260 (dec.), 6-cyclohexyl-4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acid, mp. 2700 (dec.), 6- (1-Adamantyl) -4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acid, m.p. 285-7 "(dec.),
8-Cyclohexyl-4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acid, F.
over 2500 (decomp.),
Ethyl-7-cyclohexyl-4-hydroxy-carbostyril-3-carboxylic acid ethyl ester, F. 99-101 ",
1-Ethyl-7-cyclohexyl-1, 4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid, m.p. 176-8 ", 6-cycloheptyl-1, 4-dihydro-1-methyl-4 -oxo-quinoline-3-carboxylic acid, F. 253-5 ", 6-Cydohexyl- 1, 4-dihydro- 1 -hexyl-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid, F. 85-70, 6-Cyclooctyl- 4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acid, m.p. 260-2 "(dec.),
7-Cyclohexyl-4-hydroxy.carbostyril.3.carboxylic acid ethyl ester, F. 228-30 ",
7-Cyclohexyl-4-hydroxy-6-methoxy.carbostyril-3-carboxylic acid ethyl ester, F. 254-60,
7-cyclohexyl-4-hydroxy-6-methoxy.
1-methyl-carbostyril -3-carboxylic acid ethyl ester, F. 150-30, 6-cyclohexyl.4-hydroxy-carbonstyril.3-carboxylic acid.
ethyl ester, F. over 300,
6-Cycloheptyl-4-hydroxy-carbostyril-3-carboxylic acid ethyl ester, F. 210-2 ",
7-Cyclohexyl.4-hydroxy.6-methoxy.carbostyril.3-carboxylic acid, F. over 300,
1methyl. 6- cyclohexyl-C hydroxy-carbostyril- 3 -carboxylic acid ethyl ester, F. 99-1000,
1-ethyl-7-cyclohexyl.4.hydroxy-carbostyril.3.carboxylic acid ethyl ester, F. 98-100 ", 8-cyclohexyl-4.hydroxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, F. 230,
6- (Cyclohexyl-4-hydroxy-quinoline. 3. carboxylic acid ethyl.
ester, F. 275-7 "(dec.), 1-ethyl-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid, F. 168-90 (dec.),
7-Cyclohexyl-4-hydroxy-quinoline. 3. Carboxylic acid ethyl.
ester, F. 303-5 ",
1-ethyl-7-cyclohexyl-1, 4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, F. 176-80,
6-Cyclopentyl-4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, F. 2850,
7-chloro-6-cyclohexyl-4-hydroxy-chitoline-3-carboxylic acid ethyl ester, F. 280 (decomp.),
6-Cycloheptyl-4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, F. 275,
6- (1 -Cyclohexenyl) -4-hydroxy-quinolin. 3 -carboxylic acid ethyl ester, F.
285-70, 6- (1-adamantyl) -4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, F. 300, 1-ethyl-7-chloro-6-cyclohexyl-1, 4. dihydro-4-oxo. quinoline - 3-carboxylic acid ethyl ester, F. 173-40,
1 -ethyl-6-cycloheptyl- 1, 4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, F. 180-10, 1 -ethyl-o-cyclohexyl- 1, 4-dihydro-4-oxo-quinoline- 3-carboxylic acid ethyl ester.
F. 163-50,
1-ethyl-6-cyclopentyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid, F. 185-70, 6-cyclohexyl-1,4-dihydro-1 -methyl.4-oxo- quinoline.3.carboxylic acid, m.p. 258.600, 1 -Ally1-6-cyclohexyl-1,4 dihydroxy-4.oxo-quinoline-3-carboxylic acid, m.p. 175-6 (decomp.),
1 -Benzyl-6-cyclohexyl-1, 4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid, F.
199-2010, 6- (1-adamantyl) -1 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid, m.p. 255-7 ", 6-cycloheptyl-4-hydroxy-quinoline -3-carboxylic acid, m.p. 270 (decomp.),
1-ethyl- 7-chloro-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline -3-carboxylic acid, F. 237-8 ",
1-ethyl-6-cycloheptyl-1, 4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid, F. 142-1440, 1-ethyl-6- (1 -cyclohexenyl) -1, 4-dihydro-4- oxo-quinoline-3-carboxylic acid, F. 153.50, 8-Cyclohexyl-1, 4-dihydro- 1 -methyl-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid, F. 198-200 ", 6- Cyclohexyi- 1, 4-dihydro-1-methyl-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester,
F. 179,
1-Allyl-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3.car.
ethyl acetate, F. 1360, 7-Cyclohexyl-4-hydroxy-6-methoxy-quinoline-3-carbon.
acid ethyl ester, F. over 300,
1-ethyl-7-cyclohexyl-1, 4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, F. 158-90,
1 -Benzyl-6-cyclohexyl-1, 4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid methyl ester, F. 211-30,
1-Ethyl-7-cyclohexyl-4-hydroxy-carbostyril-3-carboxylic acid-N- (p-chlorophenyl) -amide, F.
188-1890, 6-Cycloheptyl-1, 4-dihydro-1-methyl-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, F. 182-183 ", 6-Cyclohexyl-1, 4-dihydro-1 -hexyl-4 -oxo-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, characterized by the carbonyl bands at 1720 and 1680 cm-f in the IR spectrum,
6-Cyclooctyl-4-hydroxy-quinoline-3rd carboxylic acid ethyl ester, F. 275 (decomp.),
1-ethyl-5-cyclooctyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid, m.p. 152-154 ",
1-ethyl-6-cycloheptyl-4-hydroxy-carbostyril-3-carboxylic acid ethyl ester, oil.
Example 4
To a suspension of 13 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-quinoline in 200 ml of ethanol and 200 ml of 2N sodium hydroxide solution, 70 ml of ethyl iodide are added with stirring and slowly heated to 600, a clear solution being formed. After stirring for a further 13 hours at 60, the reaction solution is evaporated to half in a rotary evaporator in vacuo. The mixture is cooled to room temperature and acidified with 2N hydrochloric acid, a white solid precipitate being formed. This is suction filtered, washed with water and dried in vacuo at 100 ".
After recrystallization from methylene chloride petroleum ether, 1-ethyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid is obtained in the form of white crystals of F. 168-169 "(decomp.) Yield 11.5 g = 77% of theory.
Reaction with the calculated amount of sodium hydroxide solution gives the 1-ethyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid sodium salt.
Example 5
A slurry of 32.7 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-7-cyclohexylquinoline and 7.1 g of sodium hydride (50% in mineral oil) in 400 ml of abs. Dimethylformamide is stirred at room temperature with exclusion of water for 45 minutes. The temperature of the reaction mixture rises to 350 and a homogeneous solution is formed. 39 g of ethyl iodide are added dropwise to this solution with stirring over the course of 10 minutes, and stirring is continued at 55 for 2 hours. It is then cooled to room temperature and 500 ml of water are slowly added with stirring. The resulting precipitate is filtered off, washed well with water and recrystallized from ethanol-ether. The 1-ethyl-3-carbethoxy-4-oxo-7-cyclohexyl-1,4- dihydroquinoline thus obtained melts at 176-178 ", yield: 33.5 g = 82.5% of theory.
Th.
Example 6
Starting from 3.3 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl.7-chloro-quinoline, 1-ethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6-cyclohexyl-7-chloro-1 , Represent 4-dihydroquinoline; F. 173-1740 (from methylene chloride / ether), yield 1.5 g = 41% of theory. Th.
Example 7
Starting from 18 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cycloheptylquinoline, 1-ethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6-cycloheptyl-1,4-dihydroquinoline can be prepared; F. 180-1810 (from methylene chloride / ether-hexane), yield 14.7 g = 75% of theory. Th.
Example 8
Starting from 4.6 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-quinoline, 1-ethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydroquinoline can be prepared; F. 163-1650 (from water / dimethylformamide), yield 4.3 g = 84% of theory. Th.
Example 9 in a manner analogous to that described in Example 5, starting from 10.0 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexylquinoline, 1-methyl-3-carbethoxy-4-oxo-6.cyclohexyl is obtained - 1,4-dihydro-quinoline; F. 1790 (from ether / methylene chloride), yield 8.6 g = 87% of theory. Th.
Example 10
In a manner analogous to that described in Example 5, starting from 10 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-quinoline, 1-allyl-3-carbethoxy-4-oxo-6-cyclohexyl--1, 4-dihydro-quinoline: F. 1360 (from ether / methylene chloride), yield 5.4 g = 47% of theory. Th.
Example 11
A suspension of 54 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-methoxy-7-cyclohexylquinoline and 9.5 g of sodium hydride (50% in mineral oil) in 500 ml of absolute dimethylformamide is stirred for 1 hour at room temperature with exclusion of water. The temperature of the reaction mixture rises to 30 and a homogeneous solution is formed. The solution is then stirred for a further 30 minutes at 50 ". 52 g of ethyl iodide are added dropwise to the cooled solution while stirring over the course of 10 minutes, and the mixture is stirred for 3 hours at 50-55".
The mixture is then cooled to room temperature and 1500 ml of water are slowly added with stirring. The crystals are filtered off with suction and washed with water and recrystallized from 200 ml of i-propanol and 400 ml of ether. The ethyl 1-ethyl-4-oxo-6-methoxy-7-cyclohexyl-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylate obtained in this way melts at 154-156 ". After further recrystallization from i-propanol / ether, the product melts at 158-1590, the yield is 14.5 g = 24.7% of theory.
Example 12
14 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexylquinoline are added with stirring to a solution of 1.45 g of sodium in 150 ml of absolute methanol and the mixture is heated to boiling for 1 hour with exclusion of water. 7.15 g of benzyl chloride are then added dropwise to the reaction mixture and the mixture is refluxed for a further 5 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is distributed between 4 times 500 ml of chloroform and 500 ml of potash solution at 0 ". The organic phases are washed with 2 times 500 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
Example 13
Analogously to the process described in Example 5, 1-methyl-3-carboethoxy-4-oxo-6-cycloheptyl-1A-dihydroquinoline is obtained starting from 11 g of 3-carboethoxy-4-hydroxy-6-cycloheptyl-quinoline and methyl iodide vom F. 182-183 "(from ethanol), yield 10.0 g = 87% of theory.
Example 14
Analogously to the process described in Example 5, 1-hexyl-3-carboethoxy-4-oxo-6-cycloheptyl-1 is obtained starting from 10.0 g of 3-carboethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-quinoline and hexyl iodide , 4-dihydroquinoline as a thick oil1. IR: reO: 1720 cm-l (s), 1680 cm-l (s), yield 11.0 g = 87.1% of theory. Th.
Example 15
Analogously to Example 4, starting from 10.0 g of 4-Hy droxy-6-cyclooctyl-quinoline-3-carboxylic acid with ethyl iodide, 1-ethyl-4-oxo-6-cyclooctyl-1, 4-dihydro-quinoline-3- carboxylic acid of m.p. 152-1540 obtained; Yield 7.0 g = 69.8% of theory Th.
Example 16
4.3 g of 1-ethyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3-carboxylic acid ethyl ester are refluxed with 1.75 g of p-chloroaniline in 200 ml of xylene (water separator). After 6 hours, the water separator is completely emptied, 100 ml of xylene are added and the mixture is then refluxed for a further 15 hours. The xylene solution is concentrated in vacuo. The precipitated crystals are filtered off with suction and washed with xylene and petroleum ether. There is 1-ethyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril.3 - (p-chlorocarboxanilide) from F. 188-900.