CH539621A - Verfahren zur Herstellung von 15,16B-Methylensteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 15,16B-MethylensteroidenInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 15,16B-Methylensteroiden. vorzugsweise von Steroiden der östran- und Androstan-Reihen, mit der Teilformel EMI1.1 das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entsprechende Al5-17-Ketosteroide an der 15,16-Doppelbindung mit Dimethylmethylensulfoniumoxid methyleniert. Die Methylenierung erfolgt z.B. derart, dass man von einem Dimethlylsulfoxid-methosalz, wie zum Beispiel dem Halogenid, Perchlorat, Methylsulfat, ausgeht, es in Dimethylsulfoxid mit einer Base, wie zum Beispiel Kalium- oder Natrium-tertiär-butylat, Kalium- oder Natriummethylat oder -äthylat oder Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, zum Dimethylmethylensulfoniumoxid umsetzt, u. dieses ohne Isolierung bei Temperaturen von -40 bis 100ob, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, mit dem x, ,3-ungesättigten Keton zur Reaktion bringt. Über die Reaktion a,p-ungesättigter Ketone mit Dimethylmethylensulfoniumoxid ist schon einiges bekannt geworden [vgl. Chem. Ber. 98 (1965), S. 1470 und DPB 1183 500. Trotzdem ist der glatte Reaktionsverlauf im vorliegenden Fall überraschend, denn der Fachmann weiss, dass Al5-17-Ketone alkalikatalysiert leicht zu A14-17-Ketonen dekonjugiert bzw. in Al5-17-Ketone der 14B-Reihe umgewandelt werden tJ. Amer. Chem. Soc. 82 (1960), S. 32091. Darüber hinaus ist die erfindungsgemässe Addition an die 15,16-Doppelbindung in ,8-Stel- lung überraschend, weil bei Verwendung von Dimethylmethylensulfoniumoxid bekanntermassen die Methylengruppe in a-Stellung eingeführt wird (DBP 1183 500). Neben dem Al5-17 Keton kann das Ausgangsmaterial beliebige andere, gegen das Methylenierungsreagenz inerte Gruppen enthalten. Inerte Gruppen im obigen Sinne sind beispielsweise Hydroxylgruppen, die auch in verestertem oder veräthertem Zustand vorliegen können, ebenso Alkylgruppen und Halogenatome. Man muss aber bedenken, dass besonders reaktionsfähige Halogenatome unter den Methylenierungsbedingungen mitreagieren können. So werden beispielsweise Chlor- oder Bromhydrine unter alkalischen Bedingungen in Epoxyde umgewandelt. Ausserdem kann ein Halogenion gegen ein eingesetztes Anion ausgetauscht werden. Die eigentliche Methylenaddition an die A15-Doppelbindung wird jedoch durch solche Nebenreaktionen nicht beeinträchtigt. Als störende Gruppen seien leicht reagierende gesättigte Ketogruppen, wie zum Beispiel in 3-Stellung, oder a,a-ungesättigte Ketogruppen, die am p-ständigen Kohlenstoffatom noch ein Wasserstoffatom tragen, wie '-3-Ketone, erwähnt. Bevorzugte Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens stellen A1s-17-Ketosteroide mit folgenden Strukturen im A-Ring inkl. der Cs-C-Bindung dar: EMI1.2 wobei X Wasserstoff, ein Alkyl-, Tetrahydropyranyl od. Acylrest ist, EMI1.3 wobei Z Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet und Y eine der Gruppen EMI1.4 ist, wobei R einen vorzugsweise niederen Alkyl- oder Acylrest darstellt, sowie EMI1.5 wobei Z Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet. Die erfindungsgemäss herstellbaren 15,16ss-Methylen- steroide können entweder aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel oder aufgrund ihrer reaktionsfähigen Strukturen als neuartige Ausgangsstoffe zur Herstellung neuer Steroide dienen. Beispiel I 175 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 g Natriumhydrid (2,88 g 50%ige Suspension in öl, 60 mMol) und 13,25 g Trimethyloxosulfoniumjodid (60 mMol) werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung (ca. 40 Min.) gerührt. Dann werden 14,42 g A15- -Sa-Androsten-313-ol-17-on (50 mMol) eingetragen und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Eiswasserfällung ergibt 14,4 g Rohprodukt. Man filtriert dann in Benzol über die 20fache Menge Kieselgel und kristallisiert den Eindampfrückstand des Eluates aus Diisopropyläther/Aceton. Man erhält 10,5 g 15,16ss-Methy- len-5a-androstan-3B-ol- 17-on vom Schmelzpunkt 2312330C. Beispiel 2 220 ml Dimethylsulfoxid, 2 g Natriumhydrid und 18 g Trimethyloxosulfoniumjodid werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt. Dann werden 20 g l5qDehydroöstronmethyläther eingetragen und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Eiswasserfällung ergibt 20 g Rohprodukt, das man in Benzol über die 25fache Menge Kieselgel filtriert. Die nach dem Dünnschichtchromatogramm einheitlichen Fraktionen ergeben 14,16 g 15,16p-Methylen- (10) -östratrien-3-ol-17-on-3-methyläther vom Smp. 169- 170,50C (aus Diisopropyläther). Beispiel 3 a) Aus den Lösungen von 6,4 g 'f3s5'10)l5 Ostra- tetraen-3-ol-17-on in 200 ml Benzol bzw. von 240 mg p Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol wird durch azeotrope Destillation das Wasser entfernt. Die Lösungen werden nach Abkühlen auf Raumtemperatur vereinigt, mit 40 ml Dihydropyran versetzt und 1,5 Stunden gerührt. Schliesslich wird durch Ausschütteln mit kalter, verdünnter Natriumbicarbonatlösung die Säure neutralisiert und mit Wasser neutralgewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen hinterbleibt #1,2,5,(10),15-Östratraen-3-ol-17-on-3-tetra- hydropyranyläther, der aus Essigester umkristallisiert bei 180-1820C schmilzt; Ausbeute: 6,74 g. b) Die Suspension von 2,29 g Trimethyloxosulfoniumjodid in 50 ml Dimethylsulfoxid wird mit 429 mg Natriumhydrid /öl-Suspension (50%ig) versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach gibt man 2,6 g A135'l0) '5-Ostratetraen-3-ol 17-on- -3-tetrahydropyranyläther zu und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschliessend wird die Base mit Eisessig neutralisiert, der Ansatz in Eiswasser eingerührt und der Niederschlag filtriert. Nach Umkristallisation des Rückstandes erhält man 1,8 g 15B,16P- -Methylen-#1,3,5(10)-östratrien-3-ol-17-on-3-tetrahydropy- ranyläther vom Schmelzpunkt 166- 1690C. Beispiel 4 1 g #1,3,5,(10)-östratetraen-3-ol-17-on wird mit einer aus 1,16 g Trimethyloxosulfoniumjodid, 220 mg Natriumhydrid/öl-Suspension (50%ig) und 25 ml Dimethylsulfoxid bereiteten Dimethlylmethylensulfoniumoxidlö sung analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1 g 15,16p-Methylen-Al 35'l '-östratrien-3-ol-17-on. Beispiel 5 900 mg #1,3,5,(10)15-Östratetraen-3-ol-17-on-3-acetat werden mit einer aus 1,04 g Trimethyloxosulfoniumjodid, 200 mg Natriumhydrid/Öl-Suspension (50%.ig) und 25 ml Dimethylsulfoxid bereiteten Dimethylmethylensulfonium oxidlösung analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Essigsäureanhydrid und Pyridin nachacetyliert. Man erhält 600 mg 15,16P-Me- thylen-Z\l 3,5,(10)-östratrien-3-ol-17-on-3-acetat. Beispiel 6 175 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 g Natriumhydrid (2,88 g 5%ige Suspension in öl, 60 mMol) und 13,25 g Trimethyloxosulfoniumjodid (60 mMol) werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung (ca. 40 Minuten) gerührt. Dann werden 16,5 g 10-5f3-Andro- sten-3,17-dion-3-äthylenketal (F.: 177,5 - 178,50C; hergestellt aus 5p-Androstan-3p-ol-17-on durch Ketalisierung, Bromierung der 16-Stellung mit Pyn.diniumbromid- perbromid, Oxydation der 3-OH-Gruppe und Ketalisierung zum 16-Brom-5ss-androstan-3,17-dion-diäthylenke- tal,. Dehydrobromierung mit Kalium-tert.-butylat in Xylol und partielle Ketalspaltung mit p-Toluolsulfonsäure in wässrigem Aceton) eingetragen. Man rührt dann 90 Minuten nach, führt eine Eiswasserfällung durch und reinigt das Rohprodukt (14,3 g) durch Chromatographie. Man erhält 11,7 g 15,1 6B-Methylen-SP-androstan-3, 17- -dion-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 191 - 1930C (aus Diisopropyläther). Beispiel 7 175 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 g Natriumhydrid und 13,25 g Trimethyloxosulfoniumjodid werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung (ca. 40 Minuten) gerührt. Dann werden 16,5 g Al5-5lo -Andro- sten-3,17-dion-3-äthylenketal (F.: 148,5 - 149,50C; hergestellt aus #15-5α-Androsten-3ss-ol-17-on-17-äthylenke- tal [Chem. Listy, 51, 1885 (1957) und J. Am. Chem. Soc. 82, 3209 (1960)] durch Oxydation der 3-OH-Gruppe, Ketalisierung der entstandenen 3-Ketogruppe und partielle Ketalspaltung mit p-Toluolsulfonsäure in wässrigem Aceton) eingetragen. Man rührt dann 90 Minuten bei Raumtemperatur, führt eine Eiswasserfällung durch und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie. Man erhält 10,7 g 15,16k-Methylen-5-androstan-3,17- -dion-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 157,5 - 1590C (aus Diisopropyläther). Beispiel 8 Analog Beispiel 1 werden 17,5 ml Dimethylsulfoxid, 144 mg Natriumhydrid und 1,33 g Trimethyloxosulfoniumjodid 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1,43 g (5 mMol) A55-Androstadien-3ss-ol- -17-on eingetragen, und es wird weitere 3 Stunden gerührt. Nach chromatographischer Reinigung des durch Eiswasserfällung isolierten Rohproduktes erhält man 15, 16ss-Methylen-#5-androsten-3ss-ol-17-on. Beispiel 9 17,5 ml Dimethylsulfoxid, 144 mg Natriumhydrid und 1,33 g Trimethyloxosulfoniumjodid werden 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1,42 g A415- -Androstadien-3, 17-dion (hergestellt aus A5t5-Androsta- dien-3P-ol-17-on-17-äthylenketal durch Oxydation - in 3 Stellung und Ketalspaltung) eingetragen und 3 Stunden nachgerührt. Nach chromatographischer Reinigung des durch Eiswasserfällung isolierten Rohproduktes erhält man 15,16p-Methylen-A4-androsten-3,17-dion.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 15,1 6-Methylenste- roiden der Teilformel EMI2.1 dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende A15-17- -Ketosteroide an der 15,16-Doppelbindung mit Dimethylmethylensulfoniumoxid methyleniert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 15,16P-Methylensteroide der östranund Androstanreihe herstellt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 5'5-5a-Androsten-3s-ol-17-on als Ausgangsmaterial verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man #1,3,5(10),15-Östratetraen-3-ol-17-on-3- -methyläther als Ausgangsmaterial verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man #1,3,5(10)15-östratetraen-3-ol-17-on-3- -tetrahydropyranyläther als Ausgangsmaterial verwendet.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man #1,3,5(10),15-östratetraen-3-ol-17-on 17-on als Ausgangsmaterial verwendet.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Al 03,15-Östratetraen-3-ol-17-on-3- -acetat als Ausgangsmaterial verwendet.7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man A15-5ss-Androsten-3,17-dion-3-äthy- lenketal als Ausgangsmaterial verwendet.8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man #15-5α-Androsten-3,17-dion-3-äthylen- ketal als Ausgangsmaterial verwendet.9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man As '5-Androstadien-3fi-ol-17-on als Ausgangsmaterial verwendet.10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man A4 '5-Androstadien-3,17-dion als Ausgangsmaterial verwendet.11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Steroide der Gruppierung EMI3.1 herstellt, in welcher Formel der A-Ring inkl. die C5C6 Bindung eine der folgenden Strukturen aufweist: EMI3.2 wobei X Wasserstoff. einen Alkyl-, Tetrahydropyranyloder Acylrest bedeutet, EMI3.3 wobei Z Wasserstoff oder der Methylrest ist und Y eine der Gruppen EMI3.4 bedeutet, wobei R einen vorzugsweise niederen Alkyloder Acylrest darstellt, sowie EMI3.5 wobei Z Wasserstoff oder der Methylrest ist.
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