BRPI0722411A2 - bicyclic pyrimidinones and their uses - Google Patents

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BRPI0722411A2
BRPI0722411A2 BRPI0722411-7A BRPI0722411A BRPI0722411A2 BR PI0722411 A2 BRPI0722411 A2 BR PI0722411A2 BR PI0722411 A BRPI0722411 A BR PI0722411A BR PI0722411 A2 BRPI0722411 A2 BR PI0722411A2
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hydroxy
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BRPI0722411-7A
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Inventor
Eric Dale Jones
Jonathan Alan Victor Coates
David Ian Rhodes
John Joseph Deadman
Nicholas Andrew Vandegraff
Lisa Jane Winfield
Neeranat Thienthong
William Issa
Neil Choi
Katherine Macfarlane
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Avexa Ltd
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Abstract

PIRIMIDINONAS BICìCLICAS E SEUS USOS. (Dividido do pedido de patente PI 0720564-3 de 22/06/2009). A presente invenção fornece um composto de Fórmula 1) ou um derivado, sal ou pró-droga farmaceuticàrnente aceitável deste. é ainda fornecido um método de tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um derivado, sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável deste. Uma composição farmacêutica ou medicamento compreendendo um composto de Fórmula I também é fornecido.BICYCLICAL PYRIMIDINONES AND THEIR USES. (Divided from patent application PI 0720564-3 of 06/22/2009). The present invention provides a compound of Formula 1) or a pharmaceutically acceptable derivative, salt or prodrug thereof. there is also provided a method of treatment or prophylaxis of a viral infection in an individual comprising administering to said individual an effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable derivative, salt or prodrug thereof. A pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of Formula I is also provided.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção Para: "PIRIMIDINONAS BICÍCLICAS E SEUS USOS".Report of the Invention Patent For: "Bicyclic Pyrimidinones and Their Uses".

(Dividido do pedido de patente PI 0720564-3 de 22/06/2009)(Divided from patent application PI 0720564-3 of 6/22/2009)

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION

A presente invenção se refere a novos compostos de pirimidinona biciclicos e análogos seus para o tratamento de infecções virais, particularmente infecções por HIV.The present invention relates to novel bicyclic pyrimidinone compounds and analogs thereof for the treatment of viral infections, particularly HIV infections.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

O retrovirus designado "vírus da imunodeficiência humana" ou "HIV" é o agente etiológico de uma doença complexa que destrói progressivamente o sistema imune. Essa doença é conhecida como síndrome da imunodeficiência adquirida ou AIDS. Em dezembro de 2005 estimava-se que 40 milhões de pessoas estariam vivendo com HIV pelo mundo e que mais de 3 milhões de mortes ocorrem por ano.The retrovirus designated "human immunodeficiency virus" or "HIV" is the etiological agent of a complex disease that progressively destroys the immune system. This disease is known as acquired immunodeficiency syndrome or AIDS. In December 2005 it was estimated that 40 million people would be living with HIV worldwide and that over 3 million deaths occur per year.

Uma característica da replicação retroviral inclui a transcrição reversa do genoma viral no DNA proviral e sua integração no genoma da célula hospedeira. Esses passos são necessários para a replicação do HIV e são mediados pelas enzimas codificadas pelo vírus, transcriptase reversa e integrase, respectivamente.A feature of retroviral replication includes the reverse transcription of the viral genome into proviral DNA and its integration into the host cell genome. These steps are required for HIV replication and are mediated by virus-encoded enzymes, reverse transcriptase and integrase, respectively.

Infecção por HIV segue uma via em que a partícula viral se liga aos receptores da superfície celular e os co- receptores resultando na fusão da partícula viral na célula. Os conteúdos dos vírus são liberados no citoplasma, onde a transcrição reversa do genoma do HIV ocorre. Através de uma série de passos uma cópia de DNA pré-viral de fita dupla é produzida. 0 DNA proviral é transportado para o núcleo em um complexo conhecido como o complexo pré- integração (PIC), o qual contém integrase e outras proteínas virais e possivelmente celulares. Uma vez dentro, o núcleo do DNA proviral é integrado no genoma da célula hospedeira através da ação da integrase. Uma vez integrado, a transcrição e tradução do genoma viral pode ocorrer, resultando na produção de proteínas virais e em um novo genoma de RNA viral. Essas proteínas e genoma se montam na superfície celular e, dependendo do tipo celular, possivelmente outros compartimentos "membranosos intracelulares. Partículas montadas então se desenvolvem da célula e durante, ou logo após, esse processo amadurecem em partículas de HIV- infecciosas pela ação da protease viral.HIV infection follows a pathway in which the viral particle binds to cell surface receptors and co-receptors resulting in the fusion of the viral particle in the cell. Virus contents are released into the cytoplasm, where reverse transcription of the HIV genome occurs. Through a series of steps a double stranded pre-viral DNA copy is produced. Proviral DNA is transported to the nucleus in a complex known as the preintegration complex (PIC), which contains integrase and other viral and possibly cellular proteins. Once inside, the nucleus of proviral DNA is integrated into the host cell genome through the action of integrase. Once integrated, viral genome transcription and translation can occur, resulting in viral protein production and a new viral RNA genome. These proteins and genome assemble on the cell surface and, depending on the cell type, possibly other intracellular membrane compartments. Assembled particles then develop from the cell and during, or shortly thereafter, this process ripens into HIV-infectious particles by protease action. viral.

A integração do genoma proviral no genoma da célula hospedeira requer a ação de uma integrase a qual efetua esse processo em pelo menos três passos, possivelmente quatro. O primeiro passo envolve a montagem do genoma viral em um complexo de nucleoproteína estável, em segundo lugar, o processamento dos dois nucleotídeos do terminal 3' do genoma para produzir extremidades marcadas com três resíduos de OH 3' e em terceiro a transferência dessas extremidades no genoma da célula hospedeira. 0 passo final envolve o preenchimento do intervalo do sítio de inserção no genoma hospedeiro. Ainda há uma maior conjectura sobre se a integrase efetua esse passo final ou se ela é efetuada por enzimas de reparo celular.Integration of the proviral genome into the host cell genome requires the action of an integrase which performs this process in at least three steps, possibly four. The first step involves assembling the viral genome into a stable nucleoprotein complex, secondly processing the two 3 'terminal nucleotides of the genome to produce ends labeled with three 3' OH residues, and thirdly transferring those ends to the genome. host cell genome. The final step involves filling in the insertion site gap in the host genome. There is still more conjecture as to whether integrase performs this final step or whether it is performed by cellular repair enzymes.

Atualmente a infecção por HIV pode ser tratada com uma variedade de inibidores no mercado, os quais almejam a transcriptase reversa, a protease ou a entrada na célula. 0 tratamento com infecção por HIV com esses, ou com uma combinação desses medicamentos é conhecido" "como sendo um tratamento eficaz para AIDS e doenças similares. Falhas com os atuais inibidores incluem a rápida emergência e aumento de~ incidência de resistência" e" "vários" efeitos colaterais e~, deste modo, existe uma necessidade por novas classes de proteínas almejando inibidores, tais como a integrase.Today, HIV infection can be treated with a variety of inhibitors on the market, which target reverse transcriptase, protease or cell entry. Treatment with HIV infection with these or a combination of these drugs is known to be "" an effective treatment for AIDS and similar diseases. Failures with current inhibitors include the rapid emergence and increased incidence of resistance and various side effects, and thus there is a need for new classes of protein targeting inhibitors such as integrase.

RESUMO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou de um derivado, sal ou pró- medicamento farmaceuticamente aceitável seu, em que: <formula>formula see original document page 5</formula>In a first aspect, the present invention provides a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable derivative, salt or prodrug thereof, wherein: <formula> formula see original document page 5 </formula>

A é uma porção aromática ou heteroaromática monociclica ou bicíclica fundida ao anel contendo nitrogênio;A is a monocyclic or bicyclic aromatic or heteroaromatic moiety fused to the nitrogen-containing ring;

X é selecionado do grupo consistindo de 0 e S;X is selected from the group consisting of 0 and S;

Y é selecionado do grupo consistindo de 0 e S;Y is selected from the group consisting of 0 and S;

R1 é de 0 - 3 substituintes, cada um dos quais sendo independentemente selecionado do grupo consistindo de CN, alquil C1-10, alquenil C2-10, alquil C1-10PO3H2, -O-alquil C1-10, alquil C1-10NR3R4,-O-alquil C1-10NR3R4, halogênio, NR3R4, alquilaril, alquileteroaril, aril, heteroaril, -O- alquilaril, SO2NR3R4;R 1 is from 0 - 3 substituents each independently selected from the group consisting of CN, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 1-10 alkylPO 3 H 2, -O-C 1-10 alkyl, C 1-10 alkylR 3 R 4, - O-C 1-10 alkylNR 3 R 4, halogen, NR 3 R 4, alkylaryl, alkyl heteroaryl, aryl, heteroaryl, -O-alkylaryl, SO 2 NR 3 R 4;

R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C02alquil C1-4, C(O) alquil C1-4, alquil C1-10, C1-10NR5R6, -NH(CO) (CO)NHCalquil C1-4; ou R3 e R4 tomados juntos com o nitrogênio ligado formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros o qual contém de zero a dois heteroátomos adicionais selecionados de N, 0 ou S, onde S pode estar no estado de oxidação S, S(O) ou S(O)2 e em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído nos átomos de carbono ou nitrogênio com um ou mais substituintes selecionados de halo, aril, C(0)alquil C1-4, S02-alquil C1-4, SO2H, alquil C1-4, CO2H, C02alquil C1-4, NR5R6; alquil C1-4NR5R6;R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-4 C 1-4 alkyl, C (O) C 1-4 alkyl, C 1-10 alkyl, C 1-10 NR 5 R 6, -NH (CO) (CO) NHC 1-4 alkyl; or R 3 and R 4 taken together with the bound nitrogen form a 5- to 7-membered heterocyclic ring which contains from zero to two additional heteroatoms selected from N, 0 or S, where S may be in the oxidation state S, S (O) or wherein S (O) 2 and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted on carbon or nitrogen atoms with one or more substituents selected from halo, aryl, C (O) C 1-4 alkyl, SO 2 -C 1-4 alkyl, SO 2 H C1-4 alkyl, CO2H, CO2 C1-4 alkyl, NR5 R6; C 1-4 alkyl NR 5 R 6;

R5 e R6 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de H, e alquil C1-4 ou R5 e R6, juntamente com o nitrogênio ligado formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros o qual contém de zero a dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S, onde S pode estar no estado de oxidação S, S(O) ou S(O)2 e em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído nos átomos de carbono ou nitrogênio com um ou mais substituintes selecionados de halogênio e alquil C1-4;R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of H, and C 1-4 alkyl or R 5 and R 6 together with the bound nitrogen form a 5 to 7 membered heterocyclic ring which contains from zero to two additional heteroatoms selected from de O or S where S may be in the oxidizing state S, S (O) or S (O) 2 and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted on carbon or nitrogen atoms with one or more substituents selected from halogen and C1-4 alkyl;

quando Ri é alquilaril ou -0-alquilaril, o grupo "aril do referido substituinte alquilaril é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de alquil C1-10, -0-alquil C1-10, alquil Ci-I0NR3R4, -0-alquil C1-I0NR3R4, halogênio, NR3R4, alquilaril, -0-alquilaril, SO2NR3R4, B é ausente ou é -C(O)-;when R1 is alkylaryl or -0-alkylaryl, the "aryl group of said alkylaryl substituent is optionally substituted with a substituent selected from C1-10 alkyl, -0-C1-10 alkyl, C1-10 alkylR3 R4, -0-C1-4 alkyl. 10 NR 3 R 4, halogen, NR 3 R 4, alkylaryl, -O-alkylaryl, SO 2 NR 3 R 4, B is absent or is -C (O) -;

Cê ausente ou é selecionado do grupo consistindo de - 0-, -NH- e -NH-NH-C(O)-;C is absent or selected from the group consisting of -O-, -NH- and -NH-NH-C (O) -;

R2 é selecionado do grupo consistindo de heteroaril, heterociclil e R7;R 2 is selected from the group consisting of heteroaryl, heterocyclyl and R 7;

R7 é selecionado de H, alquilaril e alquil C1-10; com a condição de que se R2 é R7, então BeC devem estar presentes.R7 is selected from H, alkylaryl and C1-10 alkyl; provided that if R2 is R7, then BeC must be present.

Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um derivado, sal ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste.In a second aspect, the present invention provides a method of treating or prophylaxis of a viral infection in an individual comprising administering to said individual an effective amount of a compound of formula (I) or a derivative, salt or prodrug. pharmaceutically acceptable thereof.

Em um terceiro aspecto, é fornecido o uso de um composto de Fórmula I ou de um derivado, sal ou pró- medicamento pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste no preparo de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo.In a third aspect, there is provided the use of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable prodrug derivative, salt or prodrug thereof in the preparation of a medicament for the treatment or prophylaxis of a viral infection in an individual.

Em um quarto aspecto, ã presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o primeiro aspecto e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.In a fourth aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound according to the first aspect and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURASBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

Figura 1 mostra uma tabela da atividade dos compostos, incluindo os compostos de acordo com a presente invenção, em ensaios de transferência de fita usando a enzima HIV integrase do tipo selvagem e mutante. A enzima mutante inclui a mutação Q148K e é resistente aos inibidores da integrase publicados tais como S-1360, Raltegravir (Merck MK-0518) e GS9137 (Gilead GS-9137).Figure 1 shows a table of the activity of the compounds, including the compounds according to the present invention, in tape transfer assays using the wild type and mutant HIV integrase enzyme. The mutant enzyme includes the Q148K mutation and is resistant to published integrase inhibitors such as S-1360, Raltegravir (Merck MK-0518) and GS9137 (Gilead GS-9137).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um derivado, sal pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste, em que:In a first aspect, the present invention provides a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable prodrug salt derivative thereof, wherein:

<formula>formula see original document page 8</formula><formula> formula see original document page 8 </formula>

A é uma porção aromática ou heteroaromática monociclica ou biciclica fundida ao anel contendo nitrogênio;A is a monocyclic or bicyclic aromatic or heteroaromatic moiety fused to the nitrogen-containing ring;

X é selecionado do grupo consistindo de O e S;X is selected from the group consisting of O and S;

Y é selecionado do grupo consistindo de O e S;Y is selected from the group consisting of O and S;

R1 é de 0 - 3 substituintes, cada um dos quais sendo independentemente selecionado do grupo consistindo de CN, alquil C1-10, alquenil C2-10, alquil C1-10PO3H2, -O-alquil C1-10, alquil C1-10NR3R4, -O-alquil C1-10NR3R4, halogênio, NR3R4, alquilaril, alquileteroaril, aril, heteroaril, -O- alquilaril, SO2NR3R4;R 1 is from 0 - 3 substituents each independently selected from the group consisting of CN, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 1-10 alkylPO 3 H 2, -O-C 1-10 alkyl, C 1-10 alkylR 3 R 4, - O-C 1-10 alkylNR 3 R 4, halogen, NR 3 R 4, alkylaryl, alkyl heteroaryl, aryl, heteroaryl, -O-alkylaryl, SO 2 NR 3 R 4;

R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C02alquil C1-4, C(O) alquil C1-4, alquil C1-10, C1-10NR5R6, -NH(CO) (CO)NHCalquil C1-4; ou R3 e R4 tomados juntos com o nitrogênio ligado formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros o qual contém de zero a dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S, onde S pode estar no estado de oxidação S, S(O) ou S(O)2 e em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído nos átomos de carbono ou nitrogênio com um ou mais substituintes selecionados de halo, aril, C(O) alquil C1-4, S02-alquil C1-4, SO2H, alquil C1-4, CO2H, C02alquil C1-4, NR5R6; alquil C1-4NR5R6;R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-4 C 1-4 alkyl, C (O) C 1-4 alkyl, C 1-10 alkyl, C 1-10 NR 5 R 6, -NH (CO) (CO) NHC 1-4 alkyl; or R 3 and R 4 taken together with the bound nitrogen form a 5 to 7 membered heterocyclic ring which contains from zero to two additional heteroatoms selected from Ν, 0 or S, where S may be in the oxidation state S, S (O) or wherein S (O) 2 and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted on carbon or nitrogen atoms with one or more substituents selected from halo, aryl, C (O) C 1-4 alkyl, SO 2 -C 1-4 alkyl, SO 2 H C1-4 alkyl, CO2H, CO2 C1-4 alkyl, NR5 R6; C 1-4 alkyl NR 5 R 6;

R5 e R6 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de H, e alquil C1-4 ou R5 e R6, juntamente com o nitrogênio ligado formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros o qual contém de "zero a dois heteroátomos adicionais selecionados de N, 0 ou S, onde S pode estar no estado de oxidação S, S(O) ou S(O)2 e em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído nos átomos de carbono ou nitrogênio com um ou mais substituintes selecionados de halogênio e alquil C1-4; quando R1 é alquilaril ou -0-alquilaril, o grupo arilR5 and R6 are each independently selected from the group consisting of H, and C1-4 alkyl or R5 and R6, together with the bound nitrogen form a 5 to 7 membered heterocyclic ring which contains from "zero to two additional heteroatoms selected from N, 0 or S, where S may be in the oxidizing state S, S (O) or S (O) 2 and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted on carbon or nitrogen atoms with one or more substituents selected from halogen and C1-4 alkyl, when R1 is alkylaryl or -0-alkylaryl, the aryl group

do referido substituinte alquilaril é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de alquil C1-10, -0-alquil C1-10, alquil C1-10NR3R4, -0-alquil C1-10NR3R4, halogênio, NR3R4, alquilaril, -0-alquilaril, SO2NR3R4, B é ausente ou é -C(O)-;of said alkylaryl substituent is optionally substituted with a substituent selected from C1-10 alkyl, -0-C1-10 alkyl, C1-10 alkylRNR3R4, -0-C1-10 alkylRNR3R4, halogen, NR3R4, alkylaryl, -0-alkylaryl, SO2NR3R4 B is absent or is -C (O) -;

C é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de - O-, -NH- e -NH-NH-C(O)-;C is absent or selected from the group consisting of -O-, -NH- and -NH-NH-C (O) -;

R2 é selecionado do grupo consistindo de heteroaril, heterociclil e R7;R 2 is selected from the group consisting of heteroaryl, heterocyclyl and R 7;

R7 é selecionado de H, alquilaril e alquil C1-10; com a condição de que se R2 é R7, então BeC devem estar presentes.R7 is selected from H, alkylaryl and C1-10 alkyl; provided that if R2 is R7, then BeC must be present.

Em uma forma preferida, R2 é heteroaril ou heterociclil. Mais preferivelmente, R2 é substituído com aril ou arilalquil.In a preferred form, R 2 is heteroaryl or heterocyclyl. More preferably, R2 is substituted with aryl or arylalkyl.

Em uma forma preferida, alquenil C2-10 é alil.In a preferred form, C 2-10 alkenyl is allyl.

Em uma forma preferida, o composto de fórmula I é selecionado do grupo consistindo dos compostos de Fórmula II, III, IV, V e VI: <formula>formula see original document page 11</formula> Nos compostos de fórmula III, IV e V, Z é 0, S ou NR8, em que R8 é H, alquil Ci-i0, alquil Ci-I0NR3R4, alquilaril, alquileteroaril, aril e heteroaril.In a preferred form, the compound of formula I is selected from the group consisting of the compounds of Formula II, III, IV, V and VI: <formula> formula see original document page 11 </formula> In the compounds of formula III, IV and V, Z is O, S or NR 8, wherein R 8 is H, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkylNR 3 R 4, alkylaryl, alkyl heteroaryl, aryl and heteroaryl.

Em uma outra forma preferida, o composto de fórmula I é um composto de fórmula VII:In another preferred form, the compound of formula I is a compound of formula VII:

<formula>formula see original document page 12</formula><formula> formula see original document page 12 </formula>

Em uma forma preferida, NR3R4 é morfolina. Em uma forma preferida, R7 é fluorbenzil, mais preferivelmente 4-fluorbenzil.In a preferred form, NR3R4 is morpholine. In a preferred form R 7 is fluorbenzyl, more preferably 4-fluorbenzyl.

Em outra forma preferida, R7 é diclorobenzil, mais preferivelmente 3,4-diclorobenzil.In another preferred form, R 7 is dichlorobenzyl, more preferably 3,4-dichlorobenzyl.

Preferivelmente, heteroaril é selecionado do grupo consistindo de tetrazol, triazol, pirazol, imidazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol.Preferably, heteroaryl is selected from the group consisting of tetrazole, triazole, pyrazole, imidazole, oxazole, oxadiazole, thiazole, thiadiazole.

Preferivelmente, o composto é selecionado de: 4-fluorbenzilamida do ácido 7-bromo-3-hidróxi-4-oxo- 4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílicoPreferably, the compound is selected from: 7-bromo-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-metil-4-oxo- 4H-pirido[1,2-ã]pirimidino-2-carboxíIico 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-metil-4 oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico3-Hydroxy-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide 3-hydroxy-7-methyl-4-oxo-acid 3,4-dichlorobenzylamide 4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic

3,4-diclorobenzilamida do ácido 7-cloro-3-hidróxi-4 oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico7-Chloro-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

4-fluorbenzilamida do ácido 7-cloro-3-hidróxi-4-oxo 4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico7-chloro-3-hydroxy-4-oxo 4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

4-fluorbenzilamida do ácido 7-(1,1-dióxido isotiazolidino-2-il)-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidino-2-carboxílico7- (1,1-Dioxide isothiazolidin-2-yl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

4-fluorbenzilamida do ácido 7-(1,1-Dióxido [1,2]tiazinano-2-il)-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidino-2-carboxíIico7- (1,1-Dioxide [1,2] thiazinan-2-yl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7 piperidin-1-il-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico3-Hydroxy-4-oxo-7-piperidin-1-yl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-morfolin-4-il 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxiIico3-Hydroxy-7-morpholin-4-yl 4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-(4 metilpiperazin-l-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxílico3-Hydroxy-7- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

Éster terc-butilico do ácido 4-[2-(4 fluorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-7-il]-piperazino-1-carboxilico 4-fluorbenzilamida do ácido 7-(2-4- [2- (4-Fluorbenzylcarbamoyl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-7-yl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 4-fluorobenzylamide 7- (2- acid

dimetilaminoetilamino)-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidino-2-carboxilicodimethylaminoethylamino) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid

4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7-(2- pirrolidin-l-iletilamino)-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxíIico3-Hydroxy-4-oxo-7- (2-pyrrolidin-1-ylethylamino) -4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

N-[2-(4-fluorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-7-il]N',N'-dimetiIoxalamidaN- [2- (4-fluorbenzylcarbamoyl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-7-yl] N ', N'-dimethyloxyalamide

4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-(2-morfolin-4- iIetilamino)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico3-Hydroxy-7- (2-morpholin-4-ylethylamino) -4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

4-fluorbenzilamida do ácido 9-dimetilamino-3-hidróxi- 7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxílico9-Dimethylamino-3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

4-fluorbenzilamida do ácido 9-etil-3-hidróxi-7- morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxilico9-Ethyl-3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

3-cloro-2-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7- morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxilico3-Hydroxy-7-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 3-chloro-2-fluorbenzylamide

(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida do ácido 7- (3-cloro-2-fluorbenzil)-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidino-2-carboxilico7- (3-Chloro-2-fluorbenzyl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-] (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-ylmethyl) -amide a] pyrimidine-2-carboxylic

4-fluorbenzilamida do ácido 7-(4-fluorbenzil)-3- hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico (1H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 7-(3-cloro-2 fluorbenzil)-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxilico7- (4-Fluorbenzyl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide (1H-tetrazol-5-yl) -amide 7 - (3-chloro-2 fluorbenzyl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid

7-(3-cloro-2-fluorbenzil)-3-hidróxi-2-(2H-tetrazol-5- il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona7- (3-chloro-2-fluorbenzyl) -3-hydroxy-2- (2H-tetrazol-5-yl) -pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

7-(3-cloro-2-fluorbenzil)-3-hidróxi-2-(2H- [1,2,4]triazol-3-carbonil)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona7- (3-chloro-2-fluorbenzyl) -3-hydroxy-2- (2H- [1,2,4] triazol-3-carbonyl) -pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

7-(3-cloro-2-fluorbenzil)-3-hidróxi-2-(lH-tetrazol-5- carbonil)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona7- (3-chloro-2-fluorbenzyl) -3-hydroxy-2- (1H-tetrazol-5-carbonyl) -pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-8-morfolin-4-il 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico3-hydroxy-8-morpholin-4-yl 4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

Ácido 7-(3-cloro-2-fluorbenzil)-3-hidróxi-4-oxo-4H pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico7- (3-Chloro-2-fluorbenzyl) -3-hydroxy-4-oxo-4H pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid

Ácido 7-(4-fluorbenzil)-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1, 2 a]pirimidino-2-carboxílico7- (4-Fluorbenzyl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2a] pyrimidine-2-carboxylic acid

4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-6-morfolin-4-il 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico3-Hydroxy-6-morpholin-4-yl 4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-9-morfolin-4-il 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico3-hydroxy-9-morpholin-4-yl 4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

4-fluorbenzilamida do ácido 7-bromo-3-hidróxi-4-tioxo 4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico7-Bromo-3-hydroxy-4-thioxo 4-fluorobenzylamide 4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid

4-fluorbenzilamida do ácido 3-mercapto-4-oxo-4H pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico N' -[2-(4-fluorfenil)-acetil]-hidrazida do ácido 3- hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico3-hydroxy-4-3-mercapto-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide N '- [2- (4-fluorphenyl) -acetyl] -hydrazide -oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid

2-[5-(4-fluorbenzil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3- hidroxipirido[1,2-a]pirimidin-4-ona2- [5- (4-fluorbenzyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -3-hydroxypyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-(morfolino-4- sulfonil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico3-hydroxy-7- (morpholino-4-sulfonyl) -4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7- suIfamoil-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxiIico3-Hydroxy-4-oxo-7-sulfamoyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

4-fluorbenzilamida do ácido 7-dimetilsulfamoil-3- hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico7-Dimethylsulfamoyl-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

3-hidróxi-4-oxo-7-pirrolidin-l-ilmetil-4H-pirido[1,2- a]pirimidino-2-carboxilico3-hydroxy-4-oxo-7-pyrrolidin-1-ylmethyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid

4-fluorbenzilamida do ácido 7-dimetilaminometil-3- hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxiIico7-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um derivado, sal ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste.In a second aspect, the present invention provides a method of treating or prophylaxis of a viral infection in an individual comprising administering to said individual an effective amount of a compound of formula (I) or a derivative, salt or prodrug. pharmaceutically acceptable thereof.

Em um terceiro aspecto, é fornecido o uso de um composto de Fórmula I ou um derivado, sal ou pró- medicamento farmaceuticamente aceitável deste no preparo de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo.In a third aspect, the use of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable derivative, salt or prodrug thereof is provided in the preparation of a medicament for the treatment or prophylaxis of a viral infection in an individual.

Preferiveimente, a infecção viral do segundo e do terceiro aspectos é uma infecção por HIV ou SIV.Preferably, the viral infection of the second and third aspects is an HIV or SIV infection.

Mais preferiveimente, a infecção por HIV ou SIV compreende uma cepa viral resistente a outros inibidores da integrase. Ainda mais preferiveimente, o tipo viral compreende a enzima HIV integrase com a mutação Q148K. Certos compostos da presente invenção mostraram atividade surpreendentemente mais alta contra a enzima HIV integrase (Q148K) que é resistente aos inibidores da integrase publicados, tais como S-1360, Raltegravir (Merck MK-0518) e GS9137 (Gilead GS-9137) . Um composto mostrando particularmente alta atividade contra Q148K é o composto doMore preferably, the HIV or SIV infection comprises a viral strain resistant to other integrase inhibitors. Even more preferably, the viral type comprises the enzyme HIV integrase with the Q148K mutation. Certain compounds of the present invention have shown surprisingly higher activity against the enzyme HIV integrase (Q148K) which is resistant to published integrase inhibitors such as S-1360, Raltegravir (Merck MK-0518) and GS9137 (Gilead GS-9137). One compound showing particularly high activity against Q148K is the compound of the

Exemplo 6.13 (ver Figura 1).Example 6.13 (see Figure 1).

Um exemplo de referências de literatura aos perfis de resistência de Q148K pode ser encontrado no 14° CROI (Conference on Retroviral and Opportunistic Infections), Los Angeles, 27 de fevereiro de 2007 de John Wai, Merck Research Labs, 'Next generation inhibitors of HIV-I Integrase Strand Transfer: Structural diversity and resistance profiles. Conforme aqui utilizado, o termo "halo" ou "halogênio" se refere a flúor (flúor), cloro (cloro), bromo (bromo) ou iodo (iodo).An example of literature references to Q148K resistance profiles can be found at John Wai's 14 ° CROI (Conference on Retroviral and Opportunistic Infections), Los Angeles, February 27, 2007, 'Next generation inhibitors of HIV -I Integrase Strand Transfer: Structural diversity and resistance profiles. As used herein, the term "halo" or "halogen" refers to fluorine (fluorine), chlorine (chlorine), bromine (bromine) or iodine (iodine).

Conforme aqui utilizado, o termo "alquil" ou usado sozinho ou em termos compostos tais como NH(alquil) ou N(alquil)2 se refere a uma cadeia' linear monovalente ou a grupos de hidrocarboneto ramificados, tais como de 1 a 3, de 1 a 6 ou de 1 a 10 átomos de carbono, conforme apropriado. Por exemplo, grupos alquil adequados incluem, porém não estão limitados a, metil, etil, propil, isopropil, n-butil, sec-butil, terc-butil, pentil, 2- metilbutil, 3-metilbutil, n-hexil, 2-, 3- ou 4-metilpentil, 2-etilbutil, n-hexil ou 2-, 3-, 4- ou 5-metilpentil.As used herein, the term "alkyl" or used alone or in compounds such as NH (alkyl) or N (alkyl) 2 refers to a monovalent straight chain or branched hydrocarbon groups, such as from 1 to 3, 1 to 6 or 1 to 10 carbon atoms as appropriate. For example, suitable alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 2- 3- or 4-methylpentyl, 2-ethylbutyl, n-hexyl or 2-, 3-, 4- or 5-methylpentyl.

Conforme aqui utilizado, o termo "alquenil" se refere a uma cadeia linear ou a grupos hidrocarboneto ramificados com uma ou mais duplas ligações entre os átomos de carbono. Grupos alquenil adequados incluem, porém não estão limitados a, etenil, alil, propenil, isopropenil, butenil, pentenil e hexenil.As used herein, the term "alkenyl" refers to a straight chain or branched hydrocarbon groups having one or more double bonds between carbon atoms. Suitable alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl.

O termo "cicloalquil", conforme aqui utilizado, se refere aos grupos de hidrocarboneto cíclicos. Grupos cicloalquil adequados incluem, porém não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e cicloexil. O termo "aril", conforme aqui utilizado se refere a um grupo hidrocarboneto aromático C6-Cx0, por exemplo, fenil ou naftil.The term "cycloalkyl" as used herein refers to cyclic hydrocarbon groups. Suitable cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. The term "aryl" as used herein refers to a C 6 -C 10 aromatic hydrocarbon group, for example phenyl or naphthyl.

O termo "alquilaril" inclui, por exemplo, benzil.The term "alkylaryl" includes, for example, benzyl.

O termo "heterociclo", quando usado sozinho ou em palavras compostas, inclui resíduos de hidrocarbonetos fundidos ou conjugados, monocíclicos ou policíclicos, preferivelmente C3-6, em que um ou mais átomos de carbono (e, onde apropriado, átomos de hidrogênio ligado a eles) são substituídos por um heteroátomo de modo a fornecer um resíduo não-aromático. As ligações entre os átomos podem ser saturadas ou insaturadas. Heteroátomos adequados incluem 0, N e S. Onde dois ou mais átomos de carbono são substituídos, estes podem ser por dois ou mais dos mesmos heteroátomos ou por diferentes heteroátomos. Exemplos adequados de grupos heterocíclicos podem incluir pirrolidinil,piperidil, piperazinil,morfolino, quinolinil, isoquinolinil, tiomorfolino, dioxanil, 2,2'- dimetil-[1,3]-dioxolanil,tetraidrofuranil, tetraidropiranil, tetraidropirrolil, etc.The term "heterocycle", when used alone or in compound words, includes monocyclic or polycyclic, preferably C 3-6 fused or conjugated hydrocarbon residues, wherein one or more carbon atoms (and, where appropriate, hydrogen atoms attached to they) are replaced by a heteroatom to provide a nonaromatic residue. The bonds between atoms can be saturated or unsaturated. Suitable heteroatoms include O, N and S. Where two or more carbon atoms are substituted, these may be two or more of the same heteroatoms or different heteroatoms. Suitable examples of heterocyclic groups may include pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholine, quinolinyl, isoquinolinyl, thiomorpholino, dioxanyl, 2,2'-dimethyl- [1,3] dioxolanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydropyrrolyl, etc.

O termo "heteroaril" inclui um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de 0, N e S. Exemplos adequados de grupos heteroaril incluem furanil. tiofenil, tetrazolil, 1,2,3- triazolil, 1,2,4-triazolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, oxazolil, oxadiazolil, tioazolil, tiodiazolil, etc. O anel heteroaromático pode ser fundido a um anel heteroaromático ou aromático de 5 ou 6 membros para formar um sistema de anel aromático biciclico, por exemplo, benzofurano.The term "heteroaryl" includes a 5- or 6-membered heteroaromatic ring containing one or more heteroatoms selected from 0, N and S. Suitable examples of heteroaryl groups include furanyl. thiophenyl, tetrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thioazolyl, thiodiazolyl, etc. The heteroaromatic ring may be fused to a 5- or 6-membered heteroaromatic or aromatic ring to form a bicyclic aromatic ring system, for example benzofuran.

A não ser que seja estabelecido de outra forma, cada grupo alquil, cicloalquil, alquilaril, aril, heterociclil, ou heteroaril pode ser opcionalmente substituído com um ou mais de alquil C1-C3, cicloalquil C3-C6, aril C6, heterociclil, heteroaril, alquil C1-C3-OH, alquilaril, OH, O-alquil CiC3, halogênio, CN, NO2, CO2H, C02-alquil C1C3, CONH2, CONH (alquil C1-C3), C0M(alquil C1-C3)trifluormetil, NH2, NH (alquil C1-C3) ou N (alquil C1-C3) 2. Por exemplo, um grupo aril opcionalmente substituído pode ser um grupo 4- metilfenil ou 4-hidroxifenil, e um grupo alquil opcionalmente substituído pode ser 2-hidroxietil, trifluormetil ou difluormetil. Cada substituinte alquil, cicloalquil, alquilaril, aril, heterociclil ou heteroaril opcional pode também ser opcionalmente substituído.Unless otherwise stated, each alkyl, cycloalkyl, alkylaryl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl group may be optionally substituted with one or more of C1-C3 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-aryl, heterocyclyl, heteroaryl, C1-C3-OH alkyl, alkylaryl, OH, O-C1-C3 alkyl, halogen, CN, NO2, CO2H, CO2-C1-C3 alkyl, CONH2, CONH (C1-C3 alkyl), C0M (C1-C3 alkyl) trifluoromethyl, NH2, NH (C 1 -C 3 alkyl) or N (C 1 -C 3 alkyl) 2. For example, an optionally substituted aryl group may be a 4-methylphenyl or 4-hydroxyphenyl group, and an optionally substituted alkyl group may be 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl or difluormethyl. Each optional alkyl, cycloalkyl, alkylaryl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl substituent may also be optionally substituted.

Exemplos de substituintes opcionais também incluem grupos protetores de nitrogênio adequados (ver "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora Greene and Peter Wuts, terceira edição, Wiley Interscience, 1999). Os sais do composto de fórmula I são preferivelmente farmaceuticamente aceitáveis, porém será percebido que sais não-farmaceuticamente aceitáveis caem dentro do escopo da presente invenção, uma vez que estes são úteis como intermediários no preparo de sais farmaceuticamente aceitáveis.Examples of optional substituents also include suitable nitrogen protecting groups (see "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora Greene and Peter Wuts, third edition, Wiley Interscience, 1999). Salts of the compound of formula I are preferably pharmaceutically acceptable, but it will be appreciated that non-pharmaceutically acceptable salts fall within the scope of the present invention as these are useful as intermediates in the preparation of pharmaceutically acceptable salts.

O termo "derivado farmaceuticamente aceitável" pode incluir qualquer sal, hidrato ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável, ou qualquer outro composto que quando administrado a um indivíduo seja capaz de fornecer (diretamente ou indiretamente) um composto de fórmula I ou qualquer metabólito antibacterialmente ativo ou resíduo seu.The term "pharmaceutically acceptable derivative" may include any pharmaceutically acceptable salt, hydrate or prodrug, or any other compound which when administered to an individual is capable of providing (directly or indirectly) a compound of formula I or any antibacterially active metabolite or your waste.

Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, porém não estão limitados aos, sais de ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como ácidos clorídrico, sulfúrico fosfórico, nítrico, carbônico, bórico, sulfâmico e bromídrico, ou sais de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como os ácidos acético, propiônico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, cítrico, lático, múcico, glucônico, benzóico, succínico, oxálico, fenilacético, metanossulfônico, toluenossulfônico,benzenossulfônico,salicílico, sulfanílico, aspártico, glutâmico, edético, esteárico, palmitico, oleico, láurico, pantotênico, tânico, ascórbico e valérico.Suitable pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable inorganic acid salts such as hydrochloric, phosphoric sulfuric, nitric, carbonic, boric, sulfamic and hydrobromic acids, or pharmaceutically acceptable organic acid salts such as acetic acids, propionic, butyric, tartaric, maleic, hydroximeoleic, fumaric, malic, citric, lactic, mucic, gluconic, benzoic, succinic, oxalic, phenylacetic, methanesulfonic, toluenesulfonic, salicylic, sulfanyl, paletic, aspartic, glutamic, aspartic oleic, lauric, pantothenic, tannic, ascorbic and valeric.

Sais de base incluem, porém não estão limitados, àqueles formados com cátions farmaceuticamente aceitáveis, tais como de sódio, potássio, litio, cálcio, magnésio, zinco, amônio, alquilamônio tais como sis formados com trietilamina, alcoxiamônio tais como aqueles formados com etanolamina e sais formados de etilenodiamina, colina ou aminoácidos tais como arginina, lisina ou histidina.Base salts include, but are not limited to, those formed with pharmaceutically acceptable cations such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, zinc, ammonium, alkylammonium such as triethylamine, alkoxyammonium systems such as those formed with ethanolamine and salts formed from ethylenediamine, choline or amino acids such as arginine, lysine or histidine.

Informações gerais sobre os tipos de sais farmaceuticamente aceitáveis e suas formações são conhecidas pelas pessoas versadas na técnica e é conforme descrito nos textos gerais, tal como "Handbook of Pharmaceutical salts" P.H.Stahl, C.G.Wermuth, Ia edição, 2002, Wiley-VCH.General information on pharmaceutically acceptable salt types and their formations is known to those skilled in the art and is as described in the general texts, such as "Handbook of Pharmaceutical salts" P.H.Stahl, C.G.Wermuth, 1st edition, 2002, Wiley-VCH.

Grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferiores, tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila, e butila; dialquilsulfatos como sulfato de dimetila e dietila; e outros.Nitrogen-containing basic groups may be quaternized with agents such as lower alkyl halides, such as methyl, ethyl, propyl, and butyl chlorides, bromides and iodides; dialkyl sulfates such as diethyl dimethyl sulfate; and others.

Grupos hidroxila podem ser esterifiçados com grupos incluindo ácidos alquilcarboxilicos inferiores, tais como ácido acético e ácido 2,2-dimetilpropiônico, ou sulfonados com grupo incluindo ácidos alquilsulfônicos, tal como ácido metilsulfônico (ver, por exemplo, o composto do Exemplo 15. 10).Hydroxyl groups may be esterified with groups including lower alkylcarboxylic acids, such as acetic acid and 2,2-dimethylpropionic acid, or sulfonated with groups including alkylsulfonic acids, such as methylsulfonic acid (see, for example, the compound of Example 15. 10) .

Essa invenção também engloba composições farmacêuticas contendo pró-medicamentos dos compostos de Fórmula I. Essa invenção também engloba métodos de tratamento ou prevenção de uma infecção viral em um indivíduo pela administração de pró-medicamentos dos compostos de fórmula I. Compostos de fórmula I com grupos amino, amido, hidróxi ou carboxílicos livres podem ser convertidos em pró-medicamentos.This invention also encompasses pharmaceutical compositions containing prodrugs of the compounds of Formula I. This invention also encompasses methods of treating or preventing a viral infection in an individual by administering prodrugs of the compounds of formula I. Compounds of formula I with groups Free amino, starch, hydroxy or carboxylic acids can be converted to prodrugs.

Pró-medicamentos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais resíduos de aminoácidos (por exemplo, dois, três ou quatro) os quais sejam covalentemente unidos aos grupos amino, hidróxi e carboxílico livres dos compostos de fórmula I. Os resíduos de aminoácidos incluem os 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados pelos três símbolos de letras e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilistidina, norvlina, beta- alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homosserina, ornitina e metioninossulfona. Pró-medicamentos também incluem compostos em que os carbonatos, carbamatos, amidas e ésteres alquílicos, estão covalentemente ligados aos substituintes acima de fórmula I pela cadeia lateral do pró-medicamento do carbono da carbolina. Pró-medicamentos também incluem derivados de fosfato dos compostos de fórmula I (tais como ácidos, sais de ácidos ou ésteres) unidos por uma ligação fósforo-oxigênio a uma hidroxila livre dos compostos de fórmula I.Prodrugs include compounds wherein an amino acid residue, or a polypeptide chain of two or more amino acid residues (e.g., two, three or four) which are covalently bonded to the free amino, hydroxy and carboxylic groups of the compounds of formula I. Amino acid residues include the 20 naturally occurring amino acids commonly referred to by the three letter symbols and also include 4-hydroxyproline, hydroxylysine, demosine, isodemosine, 3-methylistidine, norvline, beta-alanine, gamma-aminobutyric acid, citrulline, homocysteine, homoserine, ornithine and methioninesulfone. Prodrugs also include compounds wherein the carbonates, carbamates, amides and alkyl esters are covalently bonded to the above substituents of formula I by the carboline carbon prodrug side chain. Prodrugs also include phosphate derivatives of the compounds of formula I (such as acids, acid salts or esters) joined by a phosphor-oxygen bond to a free hydroxyl of the compounds of formula I.

Também será reconhecido que os compostos de fórmula I podem possuir centros assimétricos e são, deste modo, capazes de existir em mais de uma forma estereoisomérica. A invenção, deste modo, também se refere aos compostos na forma isomérica substancialmente pura em um ou mais centros assimétricos, por exemplo, com mais de 90% de ee, tais como de 95% a 97% de ee ou mais do que 99% de ee, assim como misturas, incluindo suas misturas racêmicas. Tais isômeros podem ser preparados por síntese assimétrica, por exemplo, usando intermediários quirais, ou por resolução quiral.It will also be recognized that the compounds of formula I may have asymmetric centers and are thus capable of existing in more than one stereoisomeric form. The invention thus also relates to compounds in substantially pure isomeric form at one or more asymmetric centers, for example with more than 90% ee, such as from 95% to 97% ee or more than 99%. ee, as well as mixtures, including their racemic mixtures. Such isomers may be prepared by asymmetric synthesis, for example using chiral intermediates, or by chiral resolution.

Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o primeiro aspecto e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.In a fourth aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound according to the first aspect and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.

As composições da presente invenção podem conter outros agentes terapêuticos conforme descrito abaixo, e podem ser formuladas, por exemplo, pelo uso de veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, assim como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado do modo da administração desejada (por exemplo, excipientes, ligantes, conservantes, estabilizantes, flavorizantes, etc.) de acordo com as técnicas tais como aquelas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica.The compositions of the present invention may contain other therapeutic agents as described below, and may be formulated, for example, by the use of conventional solid or liquid carriers or diluents, as well as pharmaceutical additives of an appropriate type of the desired mode of administration (e.g. excipients, binders, preservatives, stabilizers, flavorings, etc.) according to techniques such as those well known in the art of pharmaceutical formulation.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados por vias adequadas, por exemplo, parenteralmente, tais como pelas técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intracisternal (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas injetáveis estéreis).The compounds of the present invention may be administered by suitable routes, for example parenterally, such as by subcutaneous, intravenous, intramuscular or intracisternal injection or infusion techniques (for example, as sterile injectable aqueous or non-aqueous solutions or suspensions).

Formulações farmacêuticas incluem aquelas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante, veiculo o diluente convencional, pode ser então colocado na forma de composições farmacêuticas e nas suas unidades de dosagem, e em tal forma podem ser empregados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas preenchidas, ou líquidos como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas preenchidas com os mesmos, todos para uso oral, na forma de supositório para administração retal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Além dos primatas, tais como humanos, uma variedade de outros mamíferos pode ser tratada de acordo com o método da presente invenção. Por exemplo, mamíferos incluindo, porém sem se limitar a, vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cachorros, gatos, porquinhos-da-índia, ratos ou outras espécies de bovinos, ovinos, eqüinos, caninos, felinos, roedores ou murinos podem ser tratadas. Entretanto, o método também pode ser praticado em outras espécies, tais como em espécies de aves (por exemplo, galinhas).Pharmaceutical formulations include those for oral, rectal, nasal, topical (including buccal and sublingual), vaginal or parenteral (including intramuscular, subcutaneous and intravenous) administration or in a form suitable for administration by inhalation or insufflation. The compounds of the invention, together with an adjuvant, carrier or conventional diluent, may then be placed in the form of pharmaceutical compositions and in their dosage units, and in such form may be employed as solids, such as filled tablets or capsules, or liquids. as solutions, suspensions, emulsions, elixirs or capsules filled therewith, all for oral use, in the form of a suppository for rectal administration; or in the form of sterile injectable solutions for parenteral (including subcutaneous) use. In addition to primates, such as humans, a variety of other mammals may be treated according to the method of the present invention. For example, mammals including, but not limited to, cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, guinea pigs, rats, or other bovine, ovine, equine, canine, feline, rodent, or murine species. treated. However, the method can also be practiced on other species, such as bird species (eg chickens).

Os indivíduos tratados com o método acima são mamíferos, incluindo sem se limitar a vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cachorros, gatos, porquinhos-da-índia, ratos ou outras espécies de bovinos, ovinos, eqüinos, caninos, felinos, roedores ou murinos, e preferivelmente um ser humano, macho ou fêmea.Individuals treated with the above method are mammals, including but not limited to cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, guinea pigs, rats, or other species of cattle, sheep, horses, canines, felines, rodents or murine, and preferably a human, male or female.

O termo "quantidade eficaz" significa a quantidade da composição individual que irá eliciar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que esteja sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.The term "effective amount" means the amount of the individual composition that will elicit the biological or medical response of a tissue, system, animal or human being sought by the researcher, veterinarian, physician or other clinician.

Conforme será entendido pelas pessoas versadas na técnica de tratamento de infecções virais, e particularmente infecções por HIV, o termo "tratamento" não significa necessariamente que a infecção viral é completamente curada. 0 termo "tratamento" engloba qualquer redução na carga viral e/ou inibição de replicação no indivíduo sendo tratado.As will be appreciated by those skilled in the art of treating viral infections, and particularly HIV infections, the term "treatment" does not necessarily mean that the viral infection is completely cured. The term "treatment" encompasses any reduction in viral load and / or inhibition of replication in the subject being treated.

0 termo "composição", conforme aqui utilizado, é tencionado a englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto o qual resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitável" se entende que o carreador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletérios ao seu receptor.The term "composition" as used herein is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from the combination of the specified ingredients in the specified amounts. By "pharmaceutically acceptable" is meant that the carrier, diluent or excipient must be compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to its receptor.

Os termos "administração de" e ou "administrando um" composto deve ser entendido como significando fornecer um composto da invenção ao indivíduo necessitado desse tratamento.The terms "administering" and or "administering a" compound should be understood to mean providing a compound of the invention to the individual in need of such treatment.

As composições farmacêuticas para a administração dos compostos dessa invenção podem ser convenientemente apresentadas na forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos em conhecidos na técnica farmacêutica. Todos os métodos incluem o passo de colocar o ingrediente ativo em associação com o veículo, o qual constitui um ou mais ingrediente acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas colocando-se uniformemente e intimamente o ingrediente ativo em associação com um veiculo liquido ou um veiculo sólido finamente dividido ou ambos, e então, quando necessário, modelar o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto objeto ativo é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou condição das doenças. Conforme aqui utilizado, o termo "composição" é tencionado a englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto o qual resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.Pharmaceutical compositions for administration of the compounds of this invention may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods known in the pharmaceutical art. All methods include the step of placing the active ingredient in association with the vehicle, which constitutes one or more accessory ingredients. In general, pharmaceutical compositions are prepared by uniformly and intimately placing the active ingredient in association with a liquid carrier or a finely divided solid carrier or both, and then, when necessary, shaping the product into the desired formulation. In the pharmaceutical composition, the active object compound is included in an amount sufficient to produce the desired effect on the disease process or condition. As used herein, the term "composition" is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from the combination of the specified ingredients in the specified amounts.

As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida, usando aqueles agentes dispersantes ou umidificantes adequados os quais foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução de 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão: água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio suspensor. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico, encontram uso na preparação de injetáveis.The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. Such a suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents which have been mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a 1,3-butanediol solution. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.

A composição farmacêutica e o método da presente invenção podem ainda compreender outros compostos terapeuticamente ativos, os quais são usualmente aplicados no tratamento das condições patológicas mencionadas acima. A seleção dos agentes apropriados para uso na terapia de combinação pode ser feita por uma pessoa normalmente versada na técnica, de acordo com os princípios farmacêuticos convencionais. A combinação dos agentes terapêuticos pode agir sinergisticamente para efetuar o tratamento ou prevenção dos vários distúrbios descritos acima. Ao usar essa abordagem, uma pessoa pode ser capaz de alcançar eficácia terapêutica com dosagens mais baixas de cada agente, reduzindo deste modo o potencial para efeitos colaterais adversos.The pharmaceutical composition and method of the present invention may further comprise other therapeutically active compounds which are usually applied in the treatment of the pathological conditions mentioned above. Selection of suitable agents for use in combination therapy may be made by one of ordinary skill in the art in accordance with conventional pharmaceutical principles. The combination of therapeutic agents may act synergistically to effect the treatment or prevention of the various disorders described above. By using this approach, a person may be able to achieve therapeutic efficacy at lower dosages of each agent, thereby reducing the potential for adverse side effects.

Quando outros agentes terapêuticos são empregados juntamente com os compostos da presente invenção, eles podem ser usados, por exemplo, em quantidades conforme anotadas no Physician Desk Reference (PDR) ou conforme de outro modo determinado por uma pessoa normalmente versada na técnica.When other therapeutic agents are employed in conjunction with the compounds of the present invention, they may be used, for example, in amounts as noted in the Physician Desk Reference (PDR) or as otherwise determined by one of ordinary skill in the art.

No tratamento ou prevenção das condições as quais requerem a inibição do HIV ou inibição da enzima HIV integrase, um nível de dosagem apropriado será geralmente de cerca de 0,01 até 500 mg por Kg de peso corporal do paciente por dia, o qual pode ser administrado em doses múltiplas ou individuais. Preferivelmente, o nível de dosagem será de cerca de 0,1 até cerca de 250 mg/Kg por dia; mais preferivelmente, cerca de 0,5 até cerca de 100 mg/Kg por dia. Um nível de dosagem adequado Pode ser de cerca de 0,01 até 250 mg/Kg por dia, de cerca de 0,05 até 100 mg/Kg por dia, ou de cerca de 0,1 até 50 mg/Kg por dia.In treating or preventing conditions which require inhibition of HIV or inhibition of the enzyme HIV integrase, an appropriate dosage level will generally be from about 0.01 to 500 mg per kg body weight of the patient per day, which may be administered in multiple or individual doses. Preferably, the dosage level will be from about 0.1 to about 250 mg / kg per day; more preferably, about 0.5 to about 100 mg / kg per day. A suitable dosage level may be from about 0.01 to 250 mg / kg per day, from about 0.05 to 100 mg / kg per day, or from about 0.1 to 50 mg / kg per day.

Dentro dessa faixa, a dosagem pode ser de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5 ou de 5 a 50 mg/Kg por dia. Para administração oral, as composições são preferivelmente fornecidas na forma de comprimidos contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferivelmente de uma a duas vezes por dia. Entretanto, será entendido que o nível de dose especifica e a freqüência da dosagem para qualquer paciente particular pode variar e irá depender de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregada, a estabilidade metabólica e a duração da ação daquele composto, a idade, o peso corporal, a saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, a severidade da condição particular e a terapia em curso.Within this range, the dosage may be from 0.05 to 0.5, from 0.5 to 5 or from 5 to 50 mg / kg per day. For oral administration, the compositions are preferably provided as tablets containing from 1.0 to 1000 milligrams of active ingredient, particularly 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900, 0 and 1000.0 milligrams of active ingredient for symptomatic dosage adjustment to the patient to be treated. The compounds may be administered on a regimen of 1 to 4 times per day, preferably one to two times per day. However, it will be appreciated that the specific dose level and dosage frequency for any particular patient may vary and will depend on a variety of factors, including the activity of the specific compound employed, the metabolic stability and the duration of action of that compound, age, body weight, general health, gender, diet, mode and time of administration, excretion rate, drug combination, the severity of the particular condition and ongoing therapy.

Para que a natureza da invenção seja mais claramente entendida, suas formas preferidas serão agora descritas por referência aos seguintes Exemplos não-limitativos.In order that the nature of the invention be more clearly understood, its preferred forms will now be described by reference to the following non-limiting Examples.

EXEMPLOSEXAMPLES

MétodosMethods

Condições de HPLCHPLC conditions

Todas as medições por HPLC foram efetuadas em um Sistema 2690 Alliance da Waters.All HPLC measurements were performed on a Waters 2690 Alliance System.

Método 1Method 1

Coluna:Column:

Coluna Waters Exterra C18 (Parte # 186000410) a 30°C, taxa de fluxo de 0,4 mL/min, espectro medido a 254 nM.Waters Exterra C18 Column (Part # 186000410) at 30 ° C, flow rate 0.4 mL / min, spectrum measured at 254 nM.

Tampões:Caps:

Tampão A: água 100%, tampão B: acetonitrila 100%, tampão C: TFA aquoso 2% Gradiente: (gradiente linear, curva 6)Buffer A: 100% water, Buffer B: 100% acetonitrile, Buffer C: 2% aqueous TFA Gradient: (linear gradient, curve 6)

5 min 2 min 0.25 min 2.75 min 85%A:10%B:5%C-►0%A:95%B:5%C-►0%A:95%B:5%C-►85%A:10%B:5%C-►85%A:10%B:5%C5 min 2 min 0.25 min 2.75 min 85% A: 10% B: 5% C-►0% A: 95% B: 5% C-►0% A: 95% B: 5% C-►85% A : 10% B: 5% C-►85% A: 10% B: 5% C

Método 2:Method 2:

Coluna:Column:

Coluna Merck C18 Chromolith (Parte # 1.02129.0001) a 30°C, taxa de fluxo e 4 mL/min, espectro medido a 254 nm.Merck C18 Chromolith Column (Part # 1.02129.0001) at 30 ° C, flow rate and 4 mL / min, spectrum measured at 254 nm.

Tampões:Caps:

Tampão A: água 100%, tampão B: acetonitrila 100%, tampão C: TFA aquoso 2%Buffer A: 100% water, Buffer B: 100% acetonitrile, Buffer C: 2% aqueous TFA

Gradiente: (gradiente linear, curva 6)Gradient: (linear gradient, curve 6)

2 min 1 min 0.15 min 0.85 min 92%A:3%B:5%C -► 80%A:15%B:5%C -► 80%A:15%B:5%C-► 92%A:3%B:5%C -► 92%A:3%B:5%C2 min 1 min 0.15 min 0.85 min 92% A: 3% B: 5% C -► 80% A: 15% B: 5% C -► 80% A: 15% B: 5% C-► 92% A : 3% B: 5% C -► 92% A: 3% B: 5% C

Método 3:Method 3:

Coluna:Column:

Coluna Merck C18 Chromolith (Parte # 1.02129.0001) a 30°C, taxa de fluxo a 4 mL/min, espectro medido a 254 nm. Tampões:Merck C18 Chromolith Column (Part # 1.02129.0001) at 30 ° C, flow rate at 4 mL / min, spectrum measured at 254 nm. Caps:

Tampão A: água 100%, tampão B: acetonitrila 100%, tampão C: TFA aquoso 2%Buffer A: 100% water, Buffer B: 100% acetonitrile, Buffer C: 2% aqueous TFA

Gradiente: (gradiente linear, curva 6)Gradient: (linear gradient, curve 6)

2.3 min 0.7 min 0.15 min 0.85 min 85%A:10%B:5%C -► 45%A:50%B:5%C -► 45%A:50%B:5%C -► 85%A:10%B:5%C -► 85%A:10%B:5%C2.3 min 0.7 min 0.15 min 0.85 min 85% A: 10% B: 5% C -► 45% A: 50% B: 5% C -► 45% A: 50% B: 5% C -► 85% A : 10% B: 5% C -► 85% A: 10% B: 5% C

Método 4Method 4

Coluna: Coluna Merck C18 Chromolith (Parte # 1.02129.0001) a 30°C, taxa de fluxo a 4 mL/min, espectro medido a 254 nm.Column: Merck C18 Chromolith Column (Part # 1.02129.0001) at 30 ° C, flow rate at 4 mL / min, spectrum measured at 254 nm.

Tampões:Caps:

Tampão A: água 100%, tampão B: acetonitrila 100%, tampão C: TFA aquoso 2%Buffer A: 100% water, Buffer B: 100% acetonitrile, Buffer C: 2% aqueous TFA

Gradiente: (gradiente linear, curva 6)Gradient: (linear gradient, curve 6)

2.3 min 0.7 min 0.15 min 0.85 min 70%A:25%B:5%C-- 20%A:75%B:5%C-·- 20%A:75%B:5%C-- 70%A:25%B:5%C-- 70%A:25%B:5%C2.3 min 0.7 min 0.15 min 0.85 min 70% A: 25% B: 5% C-- 20% A: 75% B: 5% C- · - 20% A: 75% B: 5% C-- 70% A: 25% B: 5% C-- 70% A: 25% B: 5% C

Método 5Method 5

Coluna:Column:

Coluna Phenomenex Gemini C18 (Parte # 344382-2) a 30°C, taxa de fluxo de 0,4 mL/min, espectro medido a 254 nM.Phenomenex Gemini C18 column (Part # 344382-2) at 30 ° C, flow rate 0.4 mL / min, spectrum measured at 254 nM.

Tampões:Caps:

Tampões:Caps:

Tampão A: água 100%, tampão B: acetonitrila 100%, tampão C: TFA aquoso 2%Buffer A: 100% water, Buffer B: 100% acetonitrile, Buffer C: 2% aqueous TFA

Gradiente: (gradiente linear, curva 6)Gradient: (linear gradient, curve 6)

5 min 1 nrtn o.25 min 3.75 min 49%A:50%B:1%C-»- 4%A:95%B:1%C-4%A:95%B:1%C-·- 49%A:50%B:1%C-» 49%A:50%B:1%C5 min 1 nrtn o.25 min 3.75 min 49% A: 50% B: 1% C - 4 - 4% A: 95% B: 1% C - 4% A: 95% B: 1% C - 49% A: 50% B: 1% C- »49% A: 50% B: 1% C

Método 6Method 6

Coluna:Column:

Coluna Phenomenex Gemini C18 (Parte # 344382-2) a 30°C, taxa de fluxo de 0,4 mL/min, espectro medido a 254 nM. Tampões:Phenomenex Gemini C18 column (Part # 344382-2) at 30 ° C, flow rate 0.4 mL / min, spectrum measured at 254 nM. Caps:

Tampões:Caps:

Tampão A: água 100%, tampão B: acetonitrila 100%,Buffer A: 100% water, Buffer B: 100% acetonitrile,

tampão C: TFA aquoso 2%buffer C: 2% aqueous TFA

Gradiente: (gradiente linear, curva 6)Gradient: (linear gradient, curve 6)

4 min 1 min 0.25 min 4.75 min 69%A:30%B:1 %C-39%A:60%B:1%C-»-39%A:60%B:1%C-► 69%A:30%B:1%C-»· 69%A:30%B:1%C4 min 1 min 0.25 min 4.75 min 69% A: 30% B: 1% C-39% A: 60% B: 1% C - »- 39% A: 60% B: 1% C-► 69% A : 30% B: 1% C- »· 69% A: 30% B: 1% C

Método 7Method 7

Coluna:Column:

Coluna Waters Symmetry© C18 (Part No. WAT045905) a 25°C, taxa de fluxo de 1 mL/min, espectro medido a 254 nM. Tampões:Waters Symmetry © C18 column (Part No. WAT045905) at 25 ° C, flow rate 1 mL / min, spectrum measured at 254 nM. Caps:

Tampão A: acetonitrila 100%; Tampão B: TFA aquoso. Gradiente: (gradiente linear, curva 6)Buffer A: 100% acetonitrile; Buffer B: aqueous TFA. Gradient: (linear gradient, curve 6)

5 min 10min 10min 10%A:90%B -► 10%A:90%B -- 100%A:0%B -- 100%A:0%B5 min 10min 10min 10% A: 90% B -► 10% A: 90% B - 100% A: 0% B - 100% A: 0% B

Esquema Geral 1: Síntese <formula>formula see original document page 35</formula>General Scheme 1: Summary <formula> formula see original document page 35 </formula>

Procedimento Geral 1: Adaptação de OrganicGeneral Procedure 1: Organic Adaptation

Preparations and Procedures International, 22(4), 1990, 532-534Preparations and Procedures International, 22 (4), 1990, 532-534

O composto araino pode reagir como no esquema 1 com o derivado de fumarato ou análogos adequados de fumarato, onde, por exemplo, os grupos acetil podem ser substituídos por outros grupos de saída adequados tais como tosil ou metil. A reação pode ser efetuada em um solvente adequado, tal como metanol, DME, DMA, DMSO, clorofórmio, THF ou dioxano. A reação pode ser aquecida ou submetida à irradiação por microondas (ver, por exemplo, B. R. Roberts & C. R. Strauss, Ace. Chem. Res. 2005, 38, 653-661, "Toward Rapid, 'Green' Predictable Microwave-assisted Synthesis").The amino compound may be reacted as in scheme 1 with the fumarate derivative or suitable fumarate analogues, where, for example, the acetyl groups may be substituted by other suitable leaving groups such as tosyl or methyl. The reaction may be carried out in a suitable solvent such as methanol, DME, DMA, DMSO, chloroform, THF or dioxane. The reaction may be heated or subjected to microwave irradiation (see, for example, BR Roberts & CR Strauss, Ace. Chem. Res. 2005, 38, 653-661, "Toward Rapid, 'Green' Predictable Microwave-assisted Synthesis" ).

A reação pode ser efetuada na ausência ou presença de quantidades catalíticas de ácido ou base. Esquema Geral 2: Síntese Alternativa 1The reaction may be carried out in the absence or presence of catalytic amounts of acid or base. General Scheme 2: Alternative Synthesis 1

<formula>formula see original document page 36</formula><formula> formula see original document page 36 </formula>

Esquema Geral 3: Síntese Alternativa 2 <formula>formula see original document page 37</formula> Outras Reações: Esquema 4General Scheme 3: Alternative Synthesis 2 <formula> formula see original document page 37 </formula> Other Reactions: Scheme 4

<formula>formula see original document page 38</formula><formula> formula see original document page 38 </formula>

Compostos onde o substituinte é halogênio podem ainda reagir pelos métodos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica, conforme mostrado acima, onde o "acoplamento Pd" inclui reações tais como as de Suzuki, Buchwald, Heck ou Sonogashira e a substituição aromática nucleofilica (ver, por exemplo, as reações descritas em L. S. Hegedus, "Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules", University Science books, 1994, primeira edição ou M. Smith "Organic synthesis", 2001, McGraw-Hill Science, 2a edição), os quais opcionalmente usam um catalisador metálico, tal como uma forma adequada de paládio e o reagente 1 é um derivado de Ri (por exemplo, derivados de R1 incluindo halogênio ou boronato).Compounds where the substituent is halogen may still react by methods known to those skilled in the art, as shown above, where "Pd coupling" includes reactions such as Suzuki, Buchwald, Heck or Sonogashira and nucleophilic aromatic substitution (see, for example). For example, the reactions described in LS Hegedus, "Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules", University Science books, 1994, first edition or M. Smith "Organic synthesis", 2001, McGraw-Hill Science, 2nd edition). which optionally use a metal catalyst such as a suitable form of palladium and reagent 1 is an R 1 derivative (e.g. R 1 derivatives including halogen or boronate).

Esquema 5 O OH pode ser preparado pelos métodos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica, conforme mostrado no Esquema (5), por exemplo, onde "P" pode ser benzil (ver I. Stansfield et al, 'Active site inhibitors of HCV NS5B polymerase' Bio-Org. Med-Chem. Lett, 2004, 14, 5085-5088) ou um grupo protetor adequado, tal como descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora Greene e Peter Wuts, terceira edição, Wiley Interscience, 1999).OH can be prepared by methods known to those skilled in the art as shown in Scheme (5), for example, where "P" may be benzyl (see I. Stansfield et al, 'Active site inhibitors of HCV NS5B polymerase'). (Bio-Org. Med-Chem. Lett, 2004, 14, 5085-5088) or a suitable protecting group as described in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora Greene and Peter Wuts, third edition, Wiley Interscience, 1999) .

Esquema 6.Figure 6

<formula>formula see original document page 39</formula><formula> formula see original document page 39 </formula>

Exemplo 1: Preparação de diacetoxifumarato de dimetilaExample 1: Preparation of Dimethyl Diacetoxy Fumarate

<formula>formula see original document page 39</formula> O procedimento descrito em OPPI, 22(4), 1990, 532-534 foi seguido.<formula> formula see original document page 39 </formula> The procedure described in OPPI, 22 (4), 1990, 532-534 was followed.

Uma solução túrbida levemente agitada de ácido diidroxifumárico (10,7 g, 72,5 mmol) em metanol anidro (50 mL) sob nitrogênio foi esfriada (banho de gelo/água). Cloreto de tionila (10,5 mL, 144 mmol) foi adicionado por 20 min sob a superfície da solução metanólica com uma seringa. Depois da adição, o banho de esfriamento foi coletado por filtração e lavado com metanol gelado (10 mL) e água (80 mL). Diidroxifumarato de dimetila foi obtido como um sólido branco (11,8 g). Esse material (10,8 g) e acetato de isopropenila (36 mL) foram combinado e aquecido até o refluxo com agitação sob nitrogênio por 8 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e armazenada a 0°C de um dia para o outro. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com metanol gelado (5 mL) para produzir diacetoxifumarato de dimetila como um sólido branco (6,4 g).A slightly stirred turbid solution of dihydroxy fumaric acid (10.7 g, 72.5 mmol) in anhydrous methanol (50 mL) under nitrogen was cooled (ice / water bath). Thionyl chloride (10.5 mL, 144 mmol) was added for 20 min under the surface of the methanolic solution with a syringe. After addition, the cooling bath was collected by filtration and washed with ice cold methanol (10 mL) and water (80 mL). Dimethyl dihydroxy fumarate was obtained as a white solid (11.8 g). This material (10.8 g) and isopropenyl acetate (36 mL) were combined and heated to reflux with stirring under nitrogen for 8 h. The reaction was cooled to room temperature and stored at 0 ° C overnight. The resulting precipitate was collected by filtration and washed with ice cold methanol (5 mL) to afford dimethyl diacetoxy fumarate as a white solid (6.4 g).

Exemplo 2: Preparação de éster metilico do ácido 7- bromo-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilico <formula>formula see original document page 41</formula>Example 2: Preparation of 7-Bromo-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester <formula> formula see original document page 41 </formula>

2-amino-5-bromopiridina (664 mg, 3,85 mmol), diacetoxifumarato de dimetila (1,00 g, 3,84 mmol) e ácido acético glacial (10 gotas) em metanol seco (10 mL) foram combinados e aquecidos até o refluxo. Depois de 48 h a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada in vácuo. Acetato de etila (2 mL) foi adicionado ao resíduo, o qual foi submetido ao ultra-som por 2 min e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila gelado (1 mL) e seco com bomba para produzir o éster metilico do ácido 7- bromo-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxílico como um sólido amarelo (24 mg, 2%) RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 4,19 (3H, s, OCH3), 7,53 (2H, d, J = 1,4 Hz, H8 e H9), 9,00 (1H, d, J = 1,4 Hz, H6) , 10,53 (1H, br s, OH) .2-amino-5-bromopyridine (664 mg, 3.85 mmol), dimethyl diacetoxy fumarate (1.00 g, 3.84 mmol) and glacial acetic acid (10 drops) in dry methanol (10 mL) were combined and heated until reflux. After 48 h the reaction was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. Ethyl acetate (2 mL) was added to the residue, which was sonicated for 2 min and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with ice cold ethyl acetate (1 mL) and pump dried to yield the ester. 7-bromo-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester as a yellow solid (24 mg, 2%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.19 (3H, s, OCH 3), 7.53 (2H, d, J = 1.4 Hz, H8 and H9), 9.00 (1H, d, J = 1.4 Hz, H6), 10 53 (1H, br s, OH).

MS (ESI + ) m/z 299 (M[Br79]+I), 301 (M[Br81]+l),MS (ESI +) mlz 299 (M [Br79] + I), 301 (M [Br81] + 1),

HPLC método 1 96,0%/4,30 min. Exemplo 2.1: Preparação do éster metilico do ácido 3- hidróxi-7-metil-4-oxo-4H-pirido [ 1,2-a] pirimidino-2- carboxilicoHPLC method 1 96.0% / 4.30 min. Example 2.1: Preparation of 3-hydroxy-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 42</formula><formula> formula see original document page 42 </formula>

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,40 (3H, s, C3), 4,11 (3H, s, OCH3), 7,39 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 1,8 Hz, H8), 7,60 (1H, d, J = 9,1 Hz, H9), 8,68 (1H, m, H6) .1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s, C3), 4.11 (3H, s, OCH 3), 7.39 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 1.8 Hz , H8), 7.60 (1H, d, J = 9.1 Hz, H9), 8.68 (1H, m, H6).

MS(ESI+) m/z 235 (M+l), (ESI~) m/z 233 (M-I) HPLCmétodo ι 100%/3, 74 min.MS (ESI +) mlz 235 (M + 1), (ESI -) mlz 233 (M-I) HPLC 100% method / 3.74 min.

Exemplo 2.2 Preparação de éster metilico do ácido 7- cloro-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxilicoExample 2.2 Preparation of 7-Chloro-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 42</formula><formula> formula see original document page 42 </formula>

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,74 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 09 Hz, H7) , 7,52 (1H, d, J = 9,4 Hz, H9) , 7,41 (1H, dd, J = 9,4 Hz, 2,4 Hz, H8), 3,98 (3H, s, C3).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 09 Hz, H7), 7.52 (1H, d, J = 9.4 Hz, H9), 7, 41 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 2.4 Hz, H8), 3.98 (3H, s, C3).

MS (ESI + ) m/z 255 (M+1), (ESI") m/z 253 (M-1) HPLC método 1 96%/4 , 14 min.MS (ESI +) mlz 255 (M + 1), (ESI ") mlz 253 (M-1) HPLC method 1 96% / 4.14 min.

Exemplo 2.3: Preparação do éster metilico do ácido 3- hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1,2-α]pirimidino-2- carboxilicoExample 2.3: Preparation of 3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-α] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 43</formula><formula> formula see original document page 43 </formula>

5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamina foi preparada pela adaptação do procedimento descrito em J. Med. Chem., 2005, 48(7), 2388-2406. Resumidamente, 5-bromo-2-nitropiridina foi reagida com morfolina e carbonato de potássio em DMSO a 60-70°C para produzir 4-(6-nitropiridin-3-il)-morfolina com 84% de rendimento. A redução com paládio em carbono sob uma atmosfera de hidrogênio forneceu 5-morfolin-4-ilpiridin-2- ilamina com 70% de rendimento. Esta foi convertida em éster metilico do ácido 3-hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H- pirido[1,2-α]pirimidino-2-carboxílico com 25% de rendimento pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 2, onde ácido acético glacial foi usado ao invés de ácido p- toluenossulfônico.5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamine was prepared by adapting the procedure described in J. Med. Chem., 2005, 48 (7), 2388-2406. Briefly, 5-bromo-2-nitropyridine was reacted with morpholine and potassium carbonate in DMSO at 60-70 ° C to yield 4- (6-nitropyridin-3-yl) -morpholine in 84% yield. Palladium reduction on carbon under a hydrogen atmosphere provided 5-morpholin-4-ylpyridin-2-ylamine in 70% yield. This was converted to 3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-α] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester in 25% yield by adapting the procedure described in Example 2, where glacial acetic acid was used instead of p-toluenesulfonic acid.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 3,22 (4H, t, J = 5,0 Hz, -NCH2CH2O-), 3,89 (4H, t, J = 5,0 Hz, -NCH2CH2O-), 4,10 (3H, s, OCH3), 7,45 (1H, dd, J = 9,9, 2,7 Hz, H8), 7,63 (1H, d, J = 9,9 Hz, H9), 8,17 (1H, d, J = 2,7 Hz, H6) , 10,32 (1H, s, OH)1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 3.22 (4H, t, J = 5.0 Hz, -NCH 2 CH 2 O-), 3.89 (4H, t, J = 5.0 Hz, -NCH 2 CH 2 O- ), 4.10 (3H, s, OCH 3), 7.45 (1H, dd, J = 9.9, 2.7 Hz, H8), 7.63 (1H, d, J = 9.9 Hz, H9), 8.17 (1H, d, J = 2.7 Hz, H6), 10.32 (1H, s, OH)

MS (ESI + ) m/z 305 (M + 1)MS (ESI +) mlz 305 (M + 1)

HPLC método ? 97, 4%/ll, 7 min.HPLC method? 97.4% / 11.7 min.

Exemplo 2.4: Preparação do éster metílico do ácido 3- hidróxi-8-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1,2-oc]pirimidino-2- carboxilicoExample 2.4: Preparation of 3-hydroxy-8-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-oc] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 44</formula><formula> formula see original document page 44 </formula>

Trad. para "reflux = refluxoTrad. for "reflux = reflux

Trad. para "toluene" = toluenoTrad. for "toluene" = toluene

Trad. para "mopholine" = morfolina Trad. para "example" = exemploTrad. for "mopholine" = morpholine Trad. for "example" = example

Ácido 2-picolínico reagiu com cloreto de tionila e metanol para fornecer 4-cloro-2-picolinato de metila, o qual foi hidrolisado e o sal de cloridrato foi submetido a um rearranjo de Curtius. A clivagem do grupo protetor Boc produziu 2-amino-4-cloropiridina. O procedimento descrito em W02006040520 foi adaptado para introduzir a morfolina na posição 4. Esta foi ciclizada no éster intermediário usando uma adaptação do procedimento descrito no Exemplo 2, onde a reação foi conduzida a 60°C.2-Picolinic acid reacted with thionyl chloride and methanol to provide methyl 4-chloro-2-picolinate, which was hydrolyzed and the hydrochloride salt was rearranged by Curtius. Cleavage of the Boc protecting group yielded 2-amino-4-chloropyridine. The procedure described in WO2006040520 was adapted to introduce the morpholine at position 4. It was cyclized to the intermediate ester using an adaptation of the procedure described in Example 2, where the reaction was conducted at 60 ° C.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,43 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,73 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2 Hz, 2,5 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9, 29 - 9, 63 (brs, 1H)1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H ), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.29 - 9.63 (brs, 1H)

Exemplo 2.5: Preparação de éster metilico do ácido 3- hidróxi-9-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilicoExample 2.5: Preparation of 3-hydroxy-9-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 45</formula> O procedimento descrito no Exemplo 2.3 foi adaptado para 3-bromo-2-nitropiridina para produzir 2-amino-3- morfolinopiridina, a qual foi convertida no éster desejado pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 2.<formula> formula see original document page 45 </formula> The procedure described in Example 2.3 was adapted to 3-bromo-2-nitropyridine to produce 2-amino-3-morpholinopyridine, which was converted to the desired ester by adapting the procedure. described in Example 2.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,45-3,56 (m, 4H), 4,00-4,11 (m, 7H), 6,97 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 8,63 (dd, J = 7,2, 1,1 Hz,1H), 10,31 (s,1H)1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.45-3.56 (m, 4H), 4.00-4.11 (m, 7H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 10.31 (s, 1H)

MS (ESI + ) M/Z (m + 23)MS (ESI +) M / Z (m + 23)

Exemplo 2.6: Preparação do éster metílico do ácido 3- hidróxi-4-oxo-7-piperidin-l-il-4H-pirido[1,2-a]pirimidino- 2-carboxilicoExample 2.6: Preparation of 3-hydroxy-4-oxo-7-piperidin-1-yl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester

Exemplo 2.3Example 2.3

<formula>formula see original document page 46</formula><formula> formula see original document page 46 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 2.3 foi adaptado, exceto pelo uso de piperidina. A 2-amino-5- piperidinopiridina resultante foi convertida no éster desejado pela adaptação do procedimento no Exemplo 17.1 (Passo 1), exceto pelo uso de cloreto de pivaloila para produzir o produto desejado.The procedure described in Example 2.3 was adapted except for the use of piperidine. The resulting 2-amino-5-piperidinopyridine was converted to the desired ester by adapting the procedure in Example 17.1 (Step 1), except for the use of pivaloyl chloride to produce the desired product.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 1, 58-1, 82 (m, 6H) , 3,24 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,96 (s, 3H), 7,64 - 7,78 (m,2H), 8,30 (d, J= 1,8 Hz, 1H).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.58-1.82 (m, 6H), 3.24 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.96 (s, 3H), 7.64 - 7.78 (m, 2H), 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H).

Exemplo 3: Preparação do éster metílico do ácido 3- ciano-6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo [1,5-a]pirimidino- 5-carboxilicoExample 3: Preparation of 3-Cyano-6-hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 47</formula><formula> formula see original document page 47 </formula>

3-amino-4-pirazol carbonitrila (400 mg, 3,7 mmol) e diidroxifumarato (978 mg, 5,5 mmol) foram dissolvidos em ácido acético glacial (5 mL) e a mistura foi aquecida até 100°C. Depois de 2 d, a reação foi completada por análise de HPLC e foi esfriada até a temperatura ambiente. Acetato de etila (10 mL) foi adicionado até iniciar a precipitação do produto e o precipitado resultante foi coletado por filtração. O produto foi isolado com 62% de rendimento (534 mg).3-Amino-4-pyrazole carbonitrile (400 mg, 3.7 mmol) and dihydroxyflumarate (978 mg, 5.5 mmol) were dissolved in glacial acetic acid (5 mL) and the mixture was heated to 100 ° C. After 2 d, the reaction was completed by HPLC analysis and cooled to room temperature. Ethyl acetate (10 mL) was added until product precipitation began and the resulting precipitate was collected by filtration. The product was isolated in 62% yield (534 mg).

RMN1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 3,90 (3H, s, OCH3) e 8,39 (1H, s, CHC [CN]).1 H NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 3.90 (3H, s, OCH 3) and 8.39 (1H, s, CHC [CN]).

MS (ESI + ) m/z 235 (M + 1)MS (ESI +) mlz 235 (M + 1)

HPLCmétodo 2 89, 3%/l, 07 min.HPLC method 299.3% / 1.07 min.

Exemplo 3.1: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-ciano-6-hidróxi-7-oxo-l,7-diidropirazolo[1,5-α] pirimidino-5-carboxilico com 4-fluorbenzilamida.Example 3.1: Preparation of 3-Cyano-6-hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-α] pyrimidine-5-carboxylic acid 4-fluorbenzylamide with 4-fluororbylamide.

<formula>formula see original document page 48</formula><formula> formula see original document page 48 </formula>

Ester metilico do ácido 3-ciano-6-hidróxi-7-oxo- 1,7-diidropirazolo[1,5-α]pirimidino-5-carboxíIico (100 mg, 0, 427 rrunol) foi suspenso em MeOH (10 mL) e a isto foi adicionado 4-fluorbenzilamina (122 μΕ, 1,07 mmol) e a reação foi aquecida até o refluxo por 2 dias antes de ser esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e recristalizado a partir de metanol quente para produzir o produto como um sólido amarelo (25 mg, 18%) .3-Cyano-6-hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-α] pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (100 mg, 0.427 mmol) was suspended in MeOH (10 mL) and to this was added 4-fluorbenzylamine (122 μΕ, 1.07 mmol) and the reaction was heated to reflux for 2 days before being cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated and recrystallized from hot methanol to yield the product as a yellow solid (25 mg, 18%).

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 4,01 (2H, s, H3N+CH2Ph), 4,48 (2H, d, J = 6,6 Hz, [C=0]NHCH2), 7,14 -7,49 (8H, m, Ar-CH), 8,08 (1H, s, CHCtCN]), 9,13 (1H, t, J = 6,6 Hz, [C=OjNHC2).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 4.01 (2H, s, H3N + CH 2 Ph), 4.48 (2H, d, J = 6.6 Hz, [C = 0] NHCH 2), 7, -7.49 (8H, m, Ar-CH), 8.08 (1H, s, CHCl 3), 9.13 (1H, t, J = 6.6 Hz, [C = O] NH 2).

MS (ESI+) m/z 328 [M+H] + .MS (ESI +) mlz 328 [M + H] +.

Exemplo 3.2: Preparação de 3,4-diclorobenzamida do ácido 3-ciano-6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo[1,5-Example 3.2: Preparation of 3-Cyano-6-hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-dichlorobenzamide]

a]pirimidino-5-carboxilico;composto com 3,4- diclorobenzaminaa] pyrimidine-5-carboxylic compound 3,4-dichlorobenzamine

Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1 RMN1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 8,45 (1Η, s, Ar-CH), 7,79 - 7,57 (4Η, m, Ar-CH), 7, 39 - 7, 32 (2Η, m, Ar-CH), 4,78 (2Η, s, H3N+CH2), 4,49 (2Η, d, J = 6,3 Hz, NHCH2). MS (ESI + ) m/z 379 [Μ+Η]+.Compound prepared by adapting the procedure to Example 3.1 1 H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 8.45 (1Η, s, Ar-CH), 7.79 - 7.57 (4Η, m, Ar-CH), 7.39 - 7.32 (2Η, m, Ar-CH), 4.78 (2Η, s, H 3 N + CH 2), 4.49 (2Η, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2). MS (ESI +) mlz 379 [Μ + Η] +.

Exemplo 3.3: Preparação do éster metilico do ácido 6- hidróxi-7-oxo-2-fenil-l, 7-diidropirazolo [1,5-a]pirimidino- 5-carboxílicoExample 3.3: Preparation of 6-hydroxy-7-oxo-2-phenyl-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 50</formula><formula> formula see original document page 50 </formula>

Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.Compound prepared by adapting the procedure in Example 3.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 3,94 (3H, s, OCH3), 6,47 (1H, s, CHCfPh]), 7,42 - 7,51 (3H, m, Ar-CH), 7,95 (2H, d, J = 6,6 Hz, Ar-CH).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 3.94 (3H, s, OCH 3), 6.47 (1H, s, CHCl 3), 7.42 - 7.51 (3H, m, Ar-CH ), 7.95 (2H, d, J = 6.6 Hz, Ar-CH).

MS (ESI + ) m/z 286 [M+l] +.MS (ESI +) mlz 286 [M + 1] +.

HPLCmétodo 2 95, 6%/1, 24 min.HPLC method 295.6% / 1.24 min.

Exemplo 3.4: Preparação de 4-fluorbenzamida do ácido 6-hidróxi-7-oxo-2-fenil-l,7-diidropirazolo[1,5-a] pirimidino-5-carboxílico; composto com 4-fluorbenzilamina <formula>formula see original document page 51</formula>Example 3.4: Preparation of 6-Hydroxy-7-oxo-2-phenyl-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid 4-fluororbenzamide; compound with 4-fluorbenzylamine <formula> formula see original document page 51 </formula>

Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.Compound prepared by adapting the procedure in Example 3.1.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 4,01 (2H, s, NH3CH2Ph), 4,47 (2H, d, J = 6,0 Hz, [C=OjNHCH2), 6,03 (1H, s, CHC[Ph] ), 7,11 - 7,51 (11H, m, Ar-CH) , 7,91 (2H, d, J = 7,2 Hz, Ar-CH).1H NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 4.01 (2H, s, NH 3 CH 2 Ph), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz, [C = OjNHCH 2), 6.03 (1H, s, CHC [Ph]), 7.11 - 7.51 (11H, m, Ar-CH), 7.91 (2H, d, J = 7.2 Hz, Ar-CH).

MS (ESI+) m/z 379 [M+H] + .MS (ESI +) mlz 379 [M + H] +.

Exemplo 3.5: Preparação de 3,4-diclorobenzamida do ácido 6-hidróxi-7-oxo-2-fenil-1,7-diidropirazolo[1,5-a] pirimidino-5-carboxílico <formula>formula see original document page 52</formula>Example 3.5: Preparation of 6-Hydroxy-7-oxo-2-phenyl-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzamide <formula> formula see original document page 52 </formula>

Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1Compound prepared by adapting the procedure in Example 3.1

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 4,58 (2H, d, J = 6,0 Hz, NCH2), 6,49 (1H, s, CHCfPh]), 7,29 - 7, 67 (6H, m, Ar-CH), 7,92 (2H, d, J = 7,2 Hz, Ar-CH), 9,20 (1H, t, J = 6,0 Hz, [C=0] NHCH2).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 4.58 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH 2), 6.49 (1H, s, CHCl 3), 7.29 - 7.67 ( 6H, m, Ar-CH), 7.92 (2H, d, J = 7.2 Hz, Ar-CH), 9.20 (1H, t, J = 6.0 Hz, [C = 0] NHCH 2 ).

MS (ESI + ) m/z 429 [M+H]+.MS (ESI +) mlz 429 [M + H] +.

Exemplo 3.6: Preparação do éster metiIico do ácido 6- hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo[1,5-a]pirimidino-5- carboxilico <formula>formula see original document page 53</formula>Example 3.6: Preparation of 6-hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester <formula> formula see original document page 53 </formula>

Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.Compound prepared by adapting the procedure in Example 3.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 7,96 (1H, s, CHCHNH), 6, 05 (1H, d, J = 1,8 Hz, CHCHNH),3,87 (3H, s, OCH3). MS (ESI + ) m/z 210 (M + 1)1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 7.96 (1H, s, CHCHNH), 6.05 (1H, d, J = 1.8 Hz, CHCHNH), 3.87 (3H, s, OCH3 ). MS (ESI +) mlz 210 (M + 1)

HPLCmétodo 3 97%/l, 18 min.HPLC method 3 97% / l, 18 min.

Exemplo 3.7: Preparação de 4-clorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo [1,5-α] pirimidino- 5-carboxílicoExample 3.7: Preparation of 6-Hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-α] pyrimidine-5-carboxylic acid 4-chlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 53</formula> Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.<formula> formula see original document page 53 </formula> Compound prepared by adapting the procedure in Example 3.1.

RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO): δ 10,0 (1H, s, OH), 9,35 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 7,93 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar- CH), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 7,38-7,26 (4H, m, Ar- CH), 4,30 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2). MS (ESI+) m/z Sem ionização.1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO): δ 10.0 (1H, s, OH), 9.35 (1H, t, J = 6.3 Hz, NHCH2), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 7.38-7.26 (4H, m, Ar-CH), 4 , 30 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2). MS (ESI +) m / z No ionization.

Exemplo 3.8: Preparação de éster metílico do ácido 1- (4-f luorbenzil) -6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo [1,5-a] pirimidino-5-carboxílxcoExample 3.8: Preparation of 1- (4-Fluorbenzyl) -6-hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 54</formula><formula> formula see original document page 54 </formula>

Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.Compound prepared by adapting the procedure in Example 3.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 8,48 (1H, d, J = 3, 6 Hz, Ar-CH), 7,23-7,08 (4H, m, Ar-CH), 6,47 (1H, d, J = 3,6 Hz, Ar-CH), 5,76 (2H, s, CH2Ar), 3,81 (3H, s, OCH3). MS (ESI + ) m/z 318 [M+H] +. Exemplo 3.9: Preparação de 4-fluorbenzamida do ácido 1- (4-fluorbenzil) -6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo [1, 5-a] pirimidino-5-carboxilico1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 8.48 (1H, d, J = 3.6 Hz, Ar-CH), 7.23-7.08 (4H, m, Ar-CH), 6 , 47 (1H, d, J = 3.6 Hz, Ar-CH), 5.76 (2H, s, CH 2 Ar), 3.81 (3H, s, OCH 3). MS (ESI +) mlz 318 [M + H] +. Example 3.9: Preparation of 1- (4-Fluorbenzyl) -6-hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid 4-fluorobenzamide

Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.Compound prepared by adapting the procedure in Example 3.1.

RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO): δ 11,96 (1H, s, OH), 9,53 (1H, s, NH), 8,48 (1H, d, J = 3,3 Hz, Ar-CH) , 7,36 (1H, d, J = 5,7 Hz, Ar-CH), 7,33 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar-CH), 7,23 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar-CH), 7,20 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar- CH), 7,18 - 7,0 (4H, m, Ar-CH), 6,40 (2H, d, J = 3,6 Hz, CH2NH), 5,73 (2H, s, CH2Ar).1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO): δ 11.96 (1H, s, OH), 9.53 (1H, s, NH), 8.48 (1H, d, J = 3.3 Hz, Ar-CH), 7.36 (1H, d, J = 5.7 Hz, Ar-CH), 7.33 (1H, d, J = 5.4 Hz, Ar-CH), 7.23 (1H , d, J = 5.4 Hz, Ar-CH), 7.20 (1H, d, J = 5.4 Hz, Ar-CH), 7.18 - 7.0 (4H, m, Ar-CH ), 6.40 (2H, d, J = 3.6 Hz, CH 2 NH), 5.73 (2H, s, CH 2 Ar).

MS (ESI +) m/z 411 [M+H]+.MS (ESI +) mlz 411 [M + H] +.

Exemplo 3.10: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 1-(4-fluorbenzil)-6-hidróxi-7-oxo-l,7-diidropirazolo [1,5-a]pirimidino-5-carboxílico <formula>formula see original document page 56</formula>Example 3.10: Preparation of 1- (4-Fluorbenzyl) -6-hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide <formula> formula see original document page 56 </formula>

Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.Compound prepared by adapting the procedure in Example 3.1.

RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO): δ 11,83 (1H, s, OH), 9,57 (1H, t, J = 6,9 Hz, NHCH2), 8,50 (1H, d, J = 3,6 Hz, Ar- CH), 7,56 (1H, m, Ar-CH) , 7,31-7,04 (5H, m, Ar-CH) , 6,41 (1H, d, J = 3,6 Hz, Ar-CH), 5,74 (3H, m, CH2Ar e Ar-CH), 4,41 (2H, d, J = 6,9 Hz, CH2NH).1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO): δ 11.83 (1H, s, OH), 9.57 (1H, t, J = 6.9 Hz, NHCH2), 8.50 (1H, d, J = 3.6 Hz, Ar-CH), 7.56 (1H, m, Ar-CH), 7.31-7.04 (5H, m, Ar-CH), 6.41 (1H, d, J = 3.6 Hz, Ar-CH), 5.74 (3H, m, CH 2 Ar and Ar-CH), 4.41 (2H, d, J = 6.9 Hz, CH 2 NH).

MS (ESI + ) m/z 461 [M]+.MS (ESI +) mlz 461 [M] +.

Exemplo 3.11: Preparo do éster metilico do ácido 6- hidróxi-l-metil-7-oxo-l, 7-diidropirazolo [1,5-a]pirimidino- 5-carboxílicoExample 3.11: Preparation of 6-hydroxy-1-methyl-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 56</formula> O composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3 e foi usado no próximo passo sem purificação adicional.<formula> formula see original document page 56 </formula> The compound prepared by adapting the procedure in Example 3 and was used in the next step without further purification.

Exemplo 3.12: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-1-metil-7-oxo-1,7-diidropirazolo[1,5-α] pirimidino-5-carboxílicoExample 3.12: Preparation of 6-Hydroxy-1-methyl-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-α] pyrimidine-5-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 57</formula><formula> formula see original document page 57 </formula>

Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.Compound prepared by adapting the procedure in Example 3.1.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 9,77 (1H, s, NH), 8,12 (1H, d, J = 3,3 Hz, Ar-CH), 7, 60-7, 52 (2H, m, Ar-CH) , 7,34- 7,30 (1H, m, Ar-CH), 6,32 (1H, d, J = 3,6 Hz, Ar-CH), 4,46 (2H, d, J = 5,7 Hz, CH2NH), 4,02 (3H, s, CH3).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 9.77 (1H, s, NH), 8.12 (1H, d, J = 3.3 Hz, Ar-CH), 7.60-7.52 (2H, m, Ar-CH), 7.34-7.30 (1H, m, Ar-CH), 6.32 (1H, d, J = 3.6 Hz, Ar-CH), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz, CH 2 NH), 4.02 (3H, s, CH 3).

MS (ESI + ) m/z 367 e 369 [M+H]+.MS (ESI +) mlz 367 and 369 [M + H] +.

Exemplo 3.13: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-1-metil-7-oxo-l,7-diidropirazolo[1,5-α] pirimidino-5-carboxílico <formula>formula see original document page 58</formula>Example 3.13: Preparation of 6-Hydroxy-1-methyl-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-α] pyrimidine-5-carboxylic acid 4-fluorbenzylamide <formula> formula see original document page 58 </ formula>

Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.Compound prepared by adapting the procedure in Example 3.1.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 11,8 (1H, s, OH), 9,54 (1H, s, NH), 8,12 (1H, d, J - 3,3 Hz, Ar-CH) , 7,38 (1H, d, J = 9,3 Hz, Ar-CH), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-CH), 7,15 (1H, d, J = 9,3 Hz, Ar-CH), 7,12 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar- CH), 6,33 (1H, d, J = 3,6 Hz, Ar-CH), 4,45 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH2NH), 4,05 (3H, s, CH3).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 11.8 (1H, s, OH), 9.54 (1H, s, NH), 8.12 (1H, d, J = 3.3 Hz, Ar -CH), 7.38 (1H, d, J = 9.3 Hz, Ar-CH), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz, Ar-CH), 7.15 (1H, d, J = 9.3 Hz, Ar-CH), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz, Ar-CH), 6.33 (1H, d, J = 3.6 Hz, Ar -CH), 4.45 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH 2 NH), 4.05 (3H, s, CH 3).

MS (ESI + ) m/z 317 [M+H]+MS (ESI +) mlz 317 [M + H] +

Exemplo 3.14: Preparação do éster metílico do ácido 3- bromo-6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo [1, 5-α]pirimidino-5 -carboxilicoExample 3.14: Preparation of 3-Bromo-6-hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-α] pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 58</formula> O composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3 e foi usado no próximo passo sem purificação adicional.<formula> formula see original document page 58 </formula> The compound prepared by adapting the procedure in Example 3 and was used in the next step without further purification.

Exemplo 3.15: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.Example 3.15: Preparation of 3,4-Dichlorobenzylamide of the Compound prepared by adapting the procedure in Example 3.1.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 4,78 (2H, s, CH2NH), 7,35 (1H, d, J= 8,1 Hz, CHCHC [Cl]), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz, CHCHC[C1]), 7,61 (1H, d, J = 1,8 Hz, NHCHC[Br]) , 7,75 (1H, s, [C]CHC[Cl]), 8,00 (1H, s, CH2NH), 8,50 (1H, s, OH).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 4.78 (2H, s, CH 2 NH), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz, CHCHC [Cl]), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz, CHCHC [C1]), 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz, NHCHC [Br]), 7.75 (1H, s, [C] CHC [Cl ]), 8.00 (1H, s, CH 2 NH), 8.50 (1H, s, OH).

MS (ESI+) m/z 473 [M+MeCN]+.MS (ESI +) mlz 473 [M + MeCN] +.

Exemplo 3.16: Preparação de 2-fluorbenzamida do ácido 3-bromo-6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo [1,5-a] - pirimidino-5-carboxílicoExample 3.16: Preparation of 3-Bromo-6-hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid 2-fluorbenzamide

ácido 3-bromo-6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo[1,5-a] pirimidino-5-carboxílico <formula>formula see original document page 60</formula>3-bromo-6-hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid <formula> formula see original document page 60 </formula>

Composto preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.Compound prepared by adapting the procedure in Example 3.1.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 4,89 (2H, s, CH2NH), 7,21- 7, 45 (5H, m, 4 χ Ar-CH e 1 χ NH) , 8,04 (1H, dd, J = 8,1, 7,4 Hz, Ar-CH) , 8,74 (1H, s, CH2NH). MS (ESI+) m/z Sem ionização.1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 4.89 (2H, s, CH 2 NH), 7.21-7.45 (5H, m, 4 χ Ar-CH and 1 χ NH), 8.04 ( 1H, dd, J = 8.1, 7.4 Hz, Ar-CH), 8.74 (1H, s, CH 2 NH). MS (ESI +) m / z No ionization.

Exemplo 3.17: Preparação do éster metílico do ácido 6- hidróxi-7-oxo-3-fenil-l, 7-diidropirazolo [1, 5-a]pirimidino-5 -carboxilicoExample 3.17: Preparation of 6-hydroxy-7-oxo-3-phenyl-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 60</formula><formula> formula see original document page 60 </formula>

Fenilpirazolamina (100 mg, 0,63 mmol), diacetoxifumarato (180 mg, 0,69 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (5 mg) foram aquecidos a 100°C por 20 minutos antes se serem esfriados à temperatura ambiente e submetidos ao ultra-som com etanol:i-propanol por 10 min. O precipitado resultante foi coletado e lavado com etanol. O produto foi isolado com um sólido amarelo (47 mg, 26%).Phenylpyrazolamine (100 mg, 0.63 mmol), diacetoxy fumarate (180 mg, 0.69 mmol) and p-toluenesulfonic acid (5 mg) were heated to 100 ° C for 20 minutes before being cooled to room temperature and ultra-thinned. -sound with ethanol: i-propanol for 10 min. The resulting precipitate was collected and washed with ethanol. The product was isolated with a yellow solid (47 mg, 26%).

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 8,53 (1H, s, Ar-CH), 7,82 (2H, d, J = 6,9 Hz, Ar-CH), 7,47 (2H, m, Ar-CH), 7,29 (1H, m, Ar-CH), 3,89 (3H, s, OCH3).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 8.53 (1H, s, Ar-CH), 7.82 (2H, d, J = 6.9 Hz, Ar-CH), 7.47 (2H m, Ar-CH), 7.29 (1H, m, Ar-CH), 3.89 (3H, s, OCH 3).

MS (ESI + ) m/z 286 [M+H]+.MS (ESI +) mlz 286 [M + H] +.

Exemplo 3.18: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-7-oxo-3-fenil-l,7-diidropirazolo[1,5-a]- pirimidino-5-carboxílicoExample 3.18: Preparation of 6-Hydroxy-7-oxo-3-phenyl-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 61</formula><formula> formula see original document page 61 </formula>

O composto foi preparado pela adaptação do procedimento no Exemplo 3.1.The compound was prepared by adapting the procedure in Example 3.1.

RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO): δ 9,29 (1H, m, NH), 8,48 (1H, bs, CHNH), 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz, Ar-CH), 7,61 (2H, m, Ar-CH), 7,59 (1H, s, Ar-CH), 7,47-7,35 (4H, m, Ar-CH), 7,24 (1H, m, Ar-CH), 4,59 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2).1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO): δ 9.29 (1H, m, NH), 8.48 (1H, bs, CHNH), 7.63 (1H, d, J = 1.8 Hz, Ar-CH), 7.61 (2H, m, Ar-CH), 7.59 (1H, s, Ar-CH), 7.47-7.35 (4H, m, Ar-CH), 7, 24 (1H, m, Ar-CH), 4.59 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2).

MS (ESI + ) m/z 429 [M]+. Exemplo 3.19: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-ciano-1-(4-fluorbenzil)-6-hidróxi-7-oxo-1,7- diidropirazolo [1,5-a] -pirimidino-5-carboxilicoMS (ESI +) mlz 429 [M] +. Example 3.19: Preparation of 3-Cyano-1- (4-fluorobenzyl) -6-hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

<formula>formula see original document page 62</formula><formula> formula see original document page 62 </formula>

Hidreto de sódio (11,0 mg, 0,367 mmol) foi adicionado em uma porção a uma suspensão agitada do composto 4- fluorbenzilamida do ácido 3-ciano-6-hidróxi-7-oxo-1,7- diidropirazolo[1,5-a]pirimidino-5-carboxilico com 4- fluorbenzilamina (Exemplo 3.1)(100 mg, 0,306 mmol) em DMF (2 mL) sob nitrogênio em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 min antes de cloreto de p-fluorbenzila (40 μL, 0, 366 mmol) ser adicionado e a mistura foi aquecida a 90°C por 2 dias Depois desse tempo, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila (10 mL) e ácido clorídrico aquoso (1 M, 10 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 10 mL), salmoura (10 mL) e a seguir concentrados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (95:5:1 diclorometano:metanol:amônia aquosa) para produzir o produto desejado (50 mg, 36%).Sodium hydride (11.0 mg, 0.367 mmol) was added in one portion to a stirred suspension of 3-cyano-6-hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5- a] 4-Fluorbenzylamine pyrimidine-5-carboxylic acid (Example 3.1) (100 mg, 0.306 mmol) in DMF (2 mL) under nitrogen at room temperature. The mixture was stirred for 30 min before p-fluorbenzyl chloride (40 µL, 0.366 mmol) was added and the mixture was heated at 90 ° C for 2 days. After that time, the reaction was cooled to room temperature and partitioned between ethyl acetate (10 mL) and aqueous hydrochloric acid (1 M, 10 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). The combined organics were washed with water (3 x 10 mL), brine (10 mL) and then concentrated. The residue was purified by column chromatography (95: 5: 1 dichloromethane: methanol: aqueous ammonia) to yield the desired product (50 mg, 36%).

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 8,11 (1H, s, CHC[CN]), 7,45 (1H, d, J = 6,0 Hz, Ar-H), 7,42 (1H, d, J = 6,0 Hz, Ar-H), 7,36 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar-H), 7,34 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar-H), 7,15 (1H, d, J = 9,3 Hz, Ar-H), 7,09 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,05 (1H, d, 9,3 Hz, Ar-H), 7,03 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 4,96 (2H, s, CH2N), 4,38 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 8.11 (1H, s, CHC [CN]), 7.45 (1H, d, J = 6.0 Hz, Ar-H), 7.42 ( 1H, d, J = 6.0 Hz, Ar-H), 7.36 (1H, d, J = 5.4 Hz, Ar-H), 7.34 (1H, d, J = 5.4 Hz) , Ar-H), 7.15 (1H, d, J = 9.3 Hz, Ar-H), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.05 ( 1H, d, 9.3 Hz, Ar-H), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz, Ar-H), 4.96 (2H, s, CH 2 N), 4.38 (2H , d, J = 6.3 Hz, NHCH 2).

MS (ESI + ) m/z 434 [M+H]+MS (ESI +) mlz 434 [M + H] +

Exemplo 4: Preparação de éster metílico do ácido 6- hidróxi-2-metil-7-oxo-7H-isoxazol [2,3α-]pirimidino-5- carboxilicoExample 4: Preparation of 6-hydroxy-2-methyl-7-oxo-7H-isoxazol [2,3α-] pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 63</formula><formula> formula see original document page 63 </formula>

5-metilisoxazol-3-ilamina (392 mg, 3,99 mmol), diacetoxifumarato de dimetila (1,04 g, 3,99 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (10mg) foram combinados em um frasco tampado e aquecidos a 100°C. Depois de 5 h a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e etanol (2,5 mL) e éter isopropilico (2,5 mL) foram adicionados ao resíduo, o qual foi submetido ao ultra-som por 15 min. O precipitado resultante coletado por filtração foi lavado com etanol gelado (5 mL) e seco na bomba para produzir éster metílico do ácido 6-hidróxi-2-metil-7-oxo-7H-isoxazol[2 , 3-a] pirimidino-5-carboxílico (331 mg, 37%) RMN 1H: (300 MHz, D6DMSO) δ 2,50 (3H, s, CH3), 3,84 (3H, s, OCH3), 6,67 (1H, s, H3), 10,31 (1H, br s, OH).5-Methylisoxazol-3-ylamine (392 mg, 3.99 mmol), dimethyl diacetoxy fumarate (1.04 g, 3.99 mmol) and p-toluenesulfonic acid (10 mg) were combined in a capped flask and heated to 100 °. Ç. After 5 h the reaction was cooled to room temperature and ethanol (2.5 mL) and isopropyl ether (2.5 mL) were added to the residue, which was sonicated for 15 min. The resulting precipitate collected by filtration was washed with ice cold ethanol (5 mL) and pump dried to yield 6-hydroxy-2-methyl-7-oxo-7H-isoxazole [2,3-a] pyrimidine-5-methyl ester. carboxylic acid (331 mg, 37%) 1H NMR: (300 MHz, D6DMSO) δ 2.50 (3H, s, CH3), 3.84 (3H, s, OCH3), 6.67 (1H, s, H3 ), 10.31 (1H, br s, OH).

MS (ESI + ) m/z 225 (M+l)MS (ESI +) mlz 225 (M + 1)

HPLCmétodo 4 99, 3%/0, 52 min.HPLC method 499.3% / 0.52 min.

Exemplo 5: Preparação de éster metílico do ácido 3- hidróxi-4-oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]pirimidino- 2-carboxíIicoExample 5: Preparation of 3-hydroxy-4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 64</formula><formula> formula see original document page 64 </formula>

2-aminobendazol (200 mg, 1,50 mmol), dimetoxidiacetoxifumarato (430 mg, 1,65 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (5 mg) foram aquecidos em um tubo fechado a 100°C por 2 h. O resíduo foi triturado com etanol/éter propílico (5 mL) e submetido ao ultra-som por 10 min. O precipitado resultante foi coletado e recristalizado a partir de acetonitrila quente para produzir o éster metilico do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4,10-diidrobenzo [4 , 5]imidazo[1,2a]pirimidino-2-carboxíIico (153 mg, 39%).2-Aminobendazole (200 mg, 1.50 mmol), dimethoxydiacetoxy fumarate (430 mg, 1.65 mmol) and p-toluenesulfonic acid (5 mg) were heated in a closed tube at 100 ° C for 2 h. The residue was triturated with ethanol / propyl ether (5 mL) and sonicated for 10 min. The resulting precipitate was collected and recrystallized from hot acetonitrile to yield 3-hydroxy-4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester (153 mg, 39%).

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 3,90 (3H, s, OCH3), 7,10 (1H, m, Ar-CH), 7,25- 7,51 (3H, m, 2 χ Ar-CH e NH) e 8,43 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 3.90 (3H, s, OCH 3), 7.10 (1H, m, Ar-CH), 7.25-7.51 (3H, m, 2 χ Ar-CH and NH) and 8.43 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-CH).

MS (ESI + ) m/z 260 (M+l) .MS (ESI +) mlz 260 (M + 1).

Exemplo 6: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 7-bromo-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxi IicoExample 6: Preparation of 7-Bromo-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

Éster metilico do ácido 7-bromo-3-hidróxi-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico (20 mg, 0,07 mmol) e p-fluorbenzilamina (19 uL, 0,17 mmol) em metanol seco (4 mL) foram aquecidos até o refluxo com agitação. 0 progresso da reação foi monitorado por HPLC. Depois de 6 h, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada in vácuo. O residuo foi triturado com éter dietilico (2 mL) e o precipitado foi coletado por filtração e lavado com éter dietilico (10 mL) e seco com bomba para produzir 4- fluorbenzilamida do ácido 7-bromo-3-hidróxi-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico (24 mg, 92%) como um sólido marrom amarelado.7-Bromo-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester (20 mg, 0.07 mmol) and p-fluorbenzylamine (19 µl, 17 mmol) in dry methanol (4 mL) was heated to reflux with stirring. The progress of the reaction was monitored by HPLC. After 6 h, the reaction was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was triturated with diethyl ether (2 mL) and the precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether (10 mL) and pump dried to yield 7-bromo-3-hydroxy-4-oxo-4-fluorobenzylamide 4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid (24 mg, 92%) as a yellowish brown solid.

RMN 1H (300 MHz, D6DMSO) δ 4,51 (2H, s, NCH2), 7,33 (6H), 8,57 (1H, m, H6), 11,21 (1H, br s, NH).1H-NMR (300 MHz, D6DMSO) δ 4.51 (2H, s, NCH2), 7.33 (6H), 8.57 (1H, m, H6), 11.21 (1H, br s, NH).

MS (ESI + ) m/z 392 (M[Br79]+1), 394 (M[Br81]+1), HPLCmétodo ι 99, 6%/6, 5 min.MS (ESI +) mlz 392 (M [Br79] +1), 394 (M [Br81] +1), HPLC method δ 99.6% / 6.5 min.

Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6, os seguintes compostos foram obtidos (6.1 - 6.13):By adapting the procedure described in Example 6, the following compounds were obtained (6.1 - 6.13):

Exemplo 6.1: Preparação de 4-fluorbenzamida do ácido 3-hidróxi-7-metil-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilicoExample 6.1: Preparation of 3-Hydroxy-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluororbenzamide

MS (ESI + ) m/z 328 (M+l) , HPLCmétodo 194 , 8%/6, 20 min.MS (ESI +) mlz 328 (M + 1), HPLC method 194.8% / 6.020 min.

Exemplo 6.2: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-metil-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilicoExample 6.2: Preparation of 3-Hydroxy-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 66</formula> MS (ESI) m/z 378 (M[C135] + 1).<formula> formula see original document page 66 </formula> MS (ESI) m / z 378 (M [C135] + 1).

HPLCmétodo 1^ 100%/6,74 min.HPLC method 100% 100 / 6.74 min.

Exemplo 6.3: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido - 7-cloro-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilicoExample 6.3: Preparation of 7-Chloro-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

<formula>formula see original document page 67</formula><formula> formula see original document page 67 </formula>

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,95 (1H, bs, NHa), 8,93 1H, app, t, NHb), 8,62 (1H, s, H6a) , 7,58 (1H, d, J = 4 Hz, H8), 7,45 - 7, 27 (2H, m, ArH), 7,26-7,21 (2H, m, ArH), 7, 07-6, 99 (2H, m, ArH), 6, 99-6, 90 (2H, m, ArH), 4,52 (0, 32H, d, =,4 Hz, CH2a), 4,31 (0,68H, d, J 6,6 Hz, CH2b).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.95 (1H, bs, NHa), 8.93 1H, app, t, NHb), 8.62 (1H, s, H6a), 7.58 (1H, d , J = 4 Hz, H8), 7.45 - 7.27 (2H, m, ArH), 7.26-7.21 (2H, m, ArH), 7.07-6.99 (2H, m , ArH), 6.99-6.90 (2H, m, ArH), 4.52 (0.32H, d, = 4Hz, CH 2a), 4.31 (0.68H, d, J 6, 6 Hz, CH 2 b).

MS (ESI + ) m/z 348 (M+l), (ESI") m/z 346 (M-1).MS (ESI +) mlz 348 (M + 1), (ESI ") mlz 346 (M-1).

HPLCmétodo ι 93%/6, 35 min.HPLC method is 93% / 6.35 min.

Exemplo 6.4: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 7-cloro-3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,95 (1Η, bs, NHa), 9,13 (1Η, app, t, NHb), 8,65 (1Η, s, H6a) , 7,57 (1Η, d, J 8,4 Hz, Η8) , 7, 40-7, 33 (2Η, m, ArH), 7, 26-7, 24 (1Η, m, ArH), 7,153 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, ArH), 7,05 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,51 (0,41 H, d, J = 6,3 Hz, CH2a), 4, 30 (0, 59 H, d, J = 6, 3 Hz, CH2b) .Example 6.4: Preparation of 7-Chloro-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9, 95 (1Η, bs, NHa), 9.13 (1Η, app, t, NHb), 8.65 (1Η, s, H6a), 7.57 (1Η, d, J 8.4 Hz, Η8), 7.40-7.33 (2Η, m, ArH), 7.26-7.24 (1Η, m, ArH), 7.153 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, ArH) 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz, ArH), 4.51 (0.41 H, d, J = 6.3 Hz, CH2a), 4.30 (0.59 H, d , J = 6.3 Hz, CH2b).

MS (ESI + ) m/z 400 (M+l), (ESI") m/z 396 (M-I)MS (ESI +) mlz 400 (M + 1), (ESI ") mlz 396 (M-I)

HPLCmétodo 1 91%/6, 8 9 min.HPLC method 91% / 6.89 min.

Exemplo 6.5: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a] pirimidino-2-carboxílicoExample 6.5: Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

<formula>formula see original document page 68</formula><formula> formula see original document page 68 </formula>

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 4,51 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 7,14-7,50 (7H, m, Ar-CH) , 8,44 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) e 9,27 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2). MS (ESI + ) m/z 353 (M + 1) HPLCmétodo 5 92%/3, 10 min.1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 4.51 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2), 7.14-7.50 (7H, m, Ar-CH), 8.44 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH) and 9.27 (1H, t, J = 6.3 Hz, NHCH2). MS (ESI +) mlz 353 (M + 1) HPLC method 5 92% / 3.10 min.

Exemplo 6.6: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-metil-7-oxo-7H-isoxazolo [2,3-<x]pirimidino-5- carboxilico <formula>formula see original document page 69</formula>Example 6.6: Preparation of 6-Hydroxy-2-methyl-7-oxo-7H-isoxazolo [2,3- [x] pyrimidine-5-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide <formula> formula see original document page 69 </ formula >

RMN 1H (300 MHz, D6DMSO) δ 2,49 (3Η, s, CH3), 4,48 (2Η, d, J = 5,9 Hz, NCH2), 6,50 (s, 1Η, Η3), 6,95 (2Η, m, ArH), 7,30 (2H, m, ArH), 9,14 (1H, br s, NH).1H-NMR (300 MHz, D6DMSO) δ 2.49 (3Η, s, CH3), 4.48 (2Η, d, J = 5.9 Hz, NCH2), 6.50 (s, 1Η, Η3), 6 , 95 (2Η, m, ArH), 7.30 (2H, m, ArH), 9.14 (1H, br s, NH).

MS (ESI+) m/z 318 (M+l), (ESI") m/z 316 (M-I)MS (ESI +) mlz 318 (M + 1), (ESI ") mlz 316 (M-I)

HPLCmétodo ι 90%/5, 50 min.HPLC method is 90% / 5.50 min.

Exemplo 6.7: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-metil-7-oxo-7H-isoxazolo[2,3- a] pirimidino-5-carboxilicoExample 6.7: Preparation of 6-Hydroxy-2-methyl-7-oxo-7H-isoxazolo [2,3-a] pyrimidine-5-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 69</formula><formula> formula see original document page 69 </formula>

RMN 1H (300 MHz, D6DMSO) δ 2,49 (3H, s, CH3), 4,48 (2H, d, J = 5,9 Hz, NCH2), 7,30 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz, ArH), 7,52 (2H, m, ArH), 10,45 (1H, br s, NH).1H-NMR (300 MHz, D6DMSO) δ 2.49 (3H, s, CH 3), 4.48 (2H, d, J = 5.9 Hz, NCH 2), 7.30 (1H, dd, J = 8, 2.3 Hz, ArH), 7.52 (2H, m, ArH), 10.45 (1H, br s, NH).

MS (ESI + ) m/z 368 (M [Cl35, Cl^35]+1) , (ESI") m/z 366 (M[C135,C135] -1)MS (ESI +) m / z 368 (M [Cl35, Cl = 35] +1), (ESI ") m / z 366 (M [C135, C135] -1)

HPLCmétodo 492%/l, 83 min. Exemplo 6.8: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1,2-α]pirimidino- 2-carboxilicoHPLC method 492% / 1.83 min. Example 6.8: Preparation of 3-Hydroxy-7-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-α] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

<formula>formula see original document page 70</formula><formula> formula see original document page 70 </formula>

RMN 1H:1H NMR:

(300 MHz, D6-DMS0): δ 12,13 (IH, s, 0H), 9,67 (IH, t, J= 6,9 Hz, NHCH2), 8,00 (IH, s, CHCfmorfolino]), 7,85 (IH, d, J = 9,6 Hz, CHCHC [morfolino] ), 7,50 (IH, d, J = 9,6 Hz, CHCHC [morfolino] ), 7,39 (2H, m, Ar-CH) , 7,16 (2H, m, Ar- CH), 4,50 (2H, d, J = 6, 9 Hz, NHCH2), 3,76 (4H, m, CH2OCH2) e 3, 16 (4H, m, CH2NCH2).(300 MHz, D6-DMSO): δ 12.13 (1H, s, OH), 9.67 (1H, t, J = 6.9 Hz, NHCH2), 8.00 (1H, s, CHC morphmorphino]) 7.85 (1H, d, J = 9.6 Hz, CHCHC [morpholino]), 7.50 (1H, d, J = 9.6 Hz, CHCHC [morpholino]), 7.39 (2H, m , Ar-CH), 7.16 (2H, m, Ar-CH), 4.50 (2H, d, J = 6.9 Hz, NHCH 2), 3.76 (4H, m, CH 2 OCH 2) and 3, 16 (4H, m, CH 2 NCH 2).

MS (ESI + ) m/z 397 (M+l)MS (ESI +) mlz 397 (M + 1)

HPLCmétodo 6 98%/6, 40 minHPLC method 6 98% / 6.40 min

Exemplo 6.9: Preparação de 4-metoxibenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-α] pirimidino-2-carboxilicoExample 6.9: Preparation of 3-Hydroxy-7-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-α] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-methoxybenzylamide

<formula>formula see original document page 70</formula> RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 12,25 (1Η, s, OH), 9,55 (1Η, t, J = 6,9 Hz, CH2NH), 7,99 (1Η, s, CHC[morfolino] ) , 7,84 (IH, d, J = 9,6 Hz, CHCHC[morfolino]) , 7,50 (1Η, d, J = 9,6 Hz, CHCHC[morfolino] ) , 7,29 (2Η, d, J = 8,4 Hz, Ar- CH), 6,91 (2Η, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH) , 4,44 (2H, d, J = 6,9 Hz, CH2NH), 3, 79-3, 72 (4H, m, CH2OCH2), 3,70 (3H, s, OCH3) e 3,18 (4H, m, CH2NCH2).<formula> formula see original document page 70 </formula> 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 12.25 (1Η, s, OH), 9.55 (1Η, t, J = 6.9 Hz , CH 2 NH), 7.99 (1Η, s, CHC [morpholino]), 7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz, CHCHC [morpholino]), 7.50 (1Η, d, J = 9 , 6 Hz, CHCHC [morpholino]), 7.29 (2Η, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 6.91 (2Η, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 4.44 (2H, d, J = 6.9 Hz, CH 2 NH), 3.79-3.72 (4H, m, CH 2 OCH 2), 3.70 (3H, s, OCH 3) and 3.18 (4H, m, CH 2 NCH 2).

MS (ESI + ) m/z 411 (M+l) HPLCmétodo e 99%/6,21 min.MS (ESI +) mlz 411 (M + 1) HPLC method and 99% / 6.21 min.

Exemplo 6.10: Preparação de benzilamida do ácido 3- hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilicoExample 6.10: Preparation of 3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid benzylamide

<formula>formula see original document page 71</formula><formula> formula see original document page 71 </formula>

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 12,17 (1H, s, OH), 9,66 (1H, t, J= 6,3 Hz, CH2NH), 7,99 (1H, s, CHC[morfolino]), 7,85 (1H, d, J = 9,6 Hz, CHCHC[morfolino]) , 7,50 (1H, d, J =9,6 Hz, CHCHC[morfolino]), 7,38 - 7,25 (5H, m, Ar-CH), 4,52 (2H, d, J = 6,3 Hz, CH2NH), 3,77 (4H, m, CH2OCH2) e 3,18 (4H, m, CH2NHCH2).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 12.17 (1H, s, OH), 9.66 (1H, t, J = 6.3 Hz, CH 2 NH), 7.99 (1H, s, CHC [morpholino]), 7.85 (1H, d, J = 9.6 Hz, CHCHC [morpholino]), 7.50 (1H, d, J = 9.6 Hz, CHCHC [morpholino]), 7.38 - 7.25 (5H, m, Ar-CH), 4.52 (2H, d, J = 6.3 Hz, CH 2 NH), 3.77 (4H, m, CH 2 OCH 2) and 3.18 (4H, m , CH 2 NHCH 2).

MS (ESI + ) m/z 381 (M+l) .MS (ESI +) mlz 381 (M + 1).

HPLCmétodo 6 97%/6,32 min. Exemplo 6.11: Preparação de 4-clorobenzamida do ácido 3-hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino- 2-carboxilicoHPLC method 6 97% / 6.32 min. Example 6.11: Preparation of 3-Hydroxy-7-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-chlorobenzamide

<formula>formula see original document page 72</formula><formula> formula see original document page 72 </formula>

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 12,10 (1H, s, OH), 9,69 (1H, t, J = 6,9 Hz, CH2NH), 7,99 (1H, s, CHC[morfolino]), 7,85 (1H, d, J = 9,9 Hz, CHCHC[morfolino]) , 7,50 (1H, d, J =9,9 Hz, CHCHC[morfolino]), 7,52-7,36 (4H, m, Ar-CH), 4,50 (2H, d, J = 6,9 Hz, CH2NH), 3,76 (4H, m, CH2OCH2) e 3,18 (4H, m, CH2NHCH2) .1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 12.10 (1H, s, OH), 9.69 (1H, t, J = 6.9 Hz, CH 2 NH), 7.99 (1H, s, CHC [morpholino]), 7.85 (1H, d, J = 9.9 Hz, CHCHC [morpholino]), 7.50 (1H, d, J = 9.9 Hz, CHCHC [morpholino]), 7.52 -7.36 (4H, m, Ar-CH), 4.50 (2H, d, J = 6.9 Hz, CH 2 NH), 3.76 (4H, m, CH 2 OCH 2) and 3.18 (4H, m , CH 2 NHCH 2).

MS (ESI + ) m/z 415 (M+l)MS (ESI +) mlz 415 (M + 1)

HPLCmétodo 6 95%/7, 22 minHPLC method 6 95% / 7.22 min

Exemplo 6.12: Preparação de 2-clorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a] pirimidino-2-carboxílicoExample 6.12: Preparation of 3-Hydroxy-7-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 2-chlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 72</formula><formula> formula see original document page 72 </formula>

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 12,00 (1H, s, OH), 9,63 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 8,00 (1H, s, CHC[morfolino]), 7,85 (IH, d, J = 9,6 Hz, CHCHC[morfolino]), 7,53 (1H, d, J = 9,6 Hz, CHCHC[morfolino]), 7,48 (1H, m, Ar-CH), 7,37-7,31 (3H, m, Ar-CH), 4,61 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 3,78 (4H, m, CH2OCH2) e 3,19 (4H, m, CH2NHCH2).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 12.00 (1H, s, OH), 9.63 (1H, t, J = 6.3 Hz, NHCH2), 8.00 (1H, s, CHC [morpholino]), 7.85 (1H, d, J = 9.6 Hz, CHCHC [morpholino]), 7.53 (1H, d, J = 9.6 Hz, CHCHC [morpholino]), 7.48 (1H, m, Ar-CH), 7.37-7.31 (3H, m, Ar-CH), 4.61 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2), 3.78 (4H , m, CH 2 OCH 2) and 3.19 (4H, m, CH 2 NHCH 2).

MS (ESI + ) m/z 415 (M+1) +MS (ESI +) mlz 415 (M + 1) +

HPLCmétodo 90%/3, 85 minHPLC 90% method / 3.85 min

Exemplo 6.13: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1,2-cc] pi rimidino-2-carboxi1icoExample 6.13: Preparation of 3-Hydroxy-7-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-cc] pyrimidine-2-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 73</formula><formula> formula see original document page 73 </formula>

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 12,00 (1H, s, 0H), 9,73 (1H, bs, CH2NH), 7,99 (1H, s, CHC[morfolino]), 7,85 (1H, d, J = 9,9 Hz, CHCHC [morfolino]), 7,61 (2H, m, CHCHC[morfolino] e CHC[Cl]C[Cl]), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4,51 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH2NH), 3,77 (4H, m, CH2OCH2) e 3,18 (4H, m, CH2NHCH2).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 12.00 (1H, s, OH), 9.73 (1H, bs, CH2 NH), 7.99 (1H, s, CHC [morpholino]), 7, 85 (1H, d, J = 9.9 Hz, CHCHC [morpholino]), 7.61 (2H, m, CHCHC [morpholino] and CHC [Cl] C [Cl]), 7.50 (2H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 4.51 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH 2 NH), 3.77 (4H, m, CH 2 OCH 2) and 3.18 (4H, m, CH 2 NHCH 2).

MS (ESI + ) m/z 449 (M [Cl35, Cl35]+1) , (ESI-) m/z 447 (M[C135,C135]-1) HPLCmétodo 5 94%/4, 84 min Exemplo 6.14: Preparação de 4-fluorbenz±lam±da do ácido 3-hidróxi-8-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a] pirimidino-2-carboxilicoMS (ESI +) mlz 449 (M [Cl35, Cl35] +1), (ESI-) mlz 447 (M [C135, C135] -1) HPLC method 5 94% / 4.84 min Example 6.14: Preparation of 3-Hydroxy-8-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluororbenzamide

<formula>formula see original document page 74</formula><formula> formula see original document page 74 </formula>

Usando o produto do Exemplo 2.4, o procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado (exceto pelo uso de somente 1,3 eq. de 4-fluorbenzilamina) para produzir o composto desejado.Using the product of Example 2.4, the procedure described in Example 6 was adapted (except for the use of only 1.3 eq. Of 4-fluorobenzylamine) to yield the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 11,60 (1H, s, OH), 9,50 (1H, t, J = 6,3 Hz, NH), 8,55 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH) , 7,41-7,36 (2H, m, Ar-CH), 7,22-7,12 (3H, m, Ar-CH), 6,51 (1H, s, Ar-CH), 4,47 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 3,72 (4H, m, CH2OCH2), 3,34 (4H, m, CH2NHCH2). (ESI") m/z 397 (M-I)1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 11.60 (1H, s, OH), 9.50 (1H, t, J = 6.3 Hz, NH), 8.55 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 7.41-7.36 (2H, m, Ar-CH), 7.22-7.12 (3H, m, Ar-CH), 6.51 (1H , s, Ar-CH), 4.47 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2), 3.72 (4H, m, CH 2 OCH 2), 3.34 (4H, m, CH 2 NHCH 2). (ESI ") mlz 397 (M-I)

HPLCmetodo 7 94 , 4%/9, 0 min Exemplo 6.15: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-8-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a] pirimidino-2-carboxilico <formula>formula see original document page 75</formula>HPLC Method 7 94.4% / 9.0 min Example 6.15: Preparation of 3-Hydroxy-8-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine acid 3,4-dichlorobenzylamide -2-carboxylic <formula> formula see original document page 75 </formula>

Usando o produto do Exemplo 2.4, o procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado (exceto pelo uso de somente 1,3 eq. de 3,4-diclobenzilamina) para produzir o composto desejado.Using the product of Example 2.4, the procedure described in Example 6 was adapted (except for the use of only 1.3 eq. Of 3,4-diclobenzylamine) to yield the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 11,50 (1H, s, OH), 9,61 (1H, t, J = 6,3 Hz, NH), 8,57 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH) , 7,63-7,60 (2H, m, Ar-CH), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 7,22 (1H, d, J= 8,4 Hz, Ar-CH), 6,53 (1H, s, Ar-CH), 4,49 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 3,75 (4H, m, CH2OCH2), 3,37 (4H, m, CH2NHCH2) .1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 11.50 (1H, s, OH), 9.61 (1H, t, J = 6.3 Hz, NH), 8.57 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 7.63-7.60 (2H, m, Ar-CH), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 7, 22 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 6.53 (1H, s, Ar-CH), 4.49 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2), 3 , 75 (4H, m, CH 2 OCH 2), 3.37 (4H, m, CH 2 NHCH 2).

(ESI-) m/z 447 (M[C135] -1) .(ESI-) mlz 447 (M [C135] -1).

HPLCWtodo 7 93, 2%/10, 2 min.HPLCW all 793.2% / 10.2 min.

Exemplo 6.16: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-9-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2- a] pirimidino-2-carboxílico <formula>formula see original document page 76</formula>Example 6.16: Preparation of 3-Hydroxy-9-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide <formula> formula see original document page 76 </formula>

Usando o produto do exemplo 2.5, o procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado (exceto pelo uso de somente 1,3 eq. de 4-fluorbenzilamina) para produzir o composto desejado.Using the product of example 2.5, the procedure described in Example 6 was adapted (except for the use of only 1.3 eq. Of 4-fluorobenzylamine) to yield the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,23 (4H, s, -NCH2CH2O-), 3,76 (4H, s, -NHCH2CH2O-), 4,61 (2H, d, J = 5,7 Hz, - (O=C)NHCH2-), 6,91 (2H, m, ArH), 7,09 (2H, t, J = 8,4 Hz, ArH), 7,34 (2H, bt, ArH), 7,98 (1H, s, -(O=C)NHCH2-), 8,61 (1H, d, J = 7,2 Hz, ArH), 11,80 (1H, s,OH). (ESI+) m/z 399 (M+1).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.23 (4H, s, -NCH 2 CH 2 O-), 3.76 (4H, s, -NHCH 2 CH 2 O-), 4.61 (2H, d, J = 5.7 Hz, - (O = C) NHCH 2 -), 6.91 (2H, m, ArH), 7.09 (2H, t, J = 8.4 Hz, ArH), 7.34 (2H, bt, ArH), 7.98 (1H, s, - (O = C) NHCH2 -), 8.61 (1H, d, J = 7.2 Hz, ArH), 11.80 (1H, s, OH). (ESI +) mlz 399 (M + 1).

HPLCmétodo 7 97, 0%/ll, 6 min.HPLC method 797.0% / 11.6 min.

Exemplo 6.17: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácidoExample 6.17: Preparation of Acid 3,4-Dichlorobenzylamide

3-hidróxi-9-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a] pirimidino-2-carboxílico <formula>formula see original document page 77</formula>3-hydroxy-9-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic <formula> formula see original document page 77 </formula>

Usando ο produto do Exemplo 2.5, o procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado (exceto pelo uso de somente 1,3 eq. de 3,4-diclorobenzilamina e pela reação ter sido efetuada em uma mistura 1:1 de metanol/tetraidrofurano) para produzir o composto desejado.Using the product of Example 2.5, the procedure described in Example 6 was adapted (except that only 1.3 eq. Of 3,4-dichlorobenzylamine was used and the reaction was carried out in a 1: 1 methanol / tetrahydrofuran mixture) to yield the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,35 (4H, s, -NHCH2CH2O-), 3,97 (4H, s, -NHCH2CH2O-), 4,64 (2H, d, J = 6, 0 Hz, - (O=C)NHCH2-), 6,99 (2H, m, ArH), 7,24 (1H, m, ArH), 7,48 (2H, m, ArH), 8,50 (1H, bs, -(O=C)NHCH2-), 8,69 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 11,84 (1H, s, OH).1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.35 (4H, s, -NHCH 2 CH 2 O-), 3.97 (4H, s, -NHCH 2 CH 2 O-), 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz, - (O = C) NHCH 2 -), 6.99 (2H, m, ArH), 7.24 (1H, m, ArH), 7.48 (2H, m, ArH), 8.50 (1H, bs , - (O = C) NHCH 2 -), 8.69 (1H, d, J = 7.8 Hz, ArH), 11.84 (1H, s, OH).

(ESI + ) m/z 471 (M+Na)(ESI +) mlz 471 (M + Na)

HPLCmetodo 7 91, 0%/13, 1 minHPLC Method 7 91.0% / 13.1 min

Exemplo 16.8: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7-piperidin-1-il-4H-pirido [1,2-α] pirimidino-2-carboxílico <formula>formula see original document page 78</formula>Example 16.8: Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-7-piperidin-1-yl-4H-pyrido [1,2-α] pyrimidine-2-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide <formula> formula see original document page 78 </formula>

Usando o produto do Exemplo 2.6, o procedimento escrito no Exemplo 6 foi adaptado (exceto pelo uso de somente 1,3 eq. de 3,4-diclorobenzilamina) para produzir o composto desejado.Using the product of Example 2.6, the procedure written in Example 6 was adapted (except for the use of only 1.3 eq. Of 3,4-dichlorobenzylamine) to yield the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,58 (2H, bm, ciclico- N(CH2)3CH2NCH2-), 1,73 (4H, bs, ciclico-N (CH2) 3CH2NCH2-) , 3,20 (4H, bm, ciclico-N (CH2) 2CH2NCH2-) , 4,62 (2H, d, J = 6,0 Hz, -(O=C)NHCH2-), 7,50 (4H, m, ArH), 8,24 (1H, dd, J= 1,8 Hz, ArH), 8,51 (1H, bs, -(O=C)NHCH2-), 11,86 (1H, s, OH).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58 (2H, bm, cyclic-N (CH2) 3CH2NCH2-), 1.73 (4H, bs, cyclic-N (CH2) 3CH2NCH2-), 3.20 (4H , bm, cyclic-N (CH 2) 2 CH 2 NCH 2 -), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz, - (O = C) NHCH 2 -), 7.50 (4H, m, ArH), 8 , 24 (1H, dd, J = 1.8 Hz, ArH), 8.51 (1H, bs, - (O = C) NHCH2 -), 11.86 (1H, s, OH).

(ESI") m/z 445 (M[C135]-1)(ESI ") m / z 445 (M [C135] -1)

HPLCmét0do 7 91, 0%/14, 9 minHPLC metered 7 91.0% / 14.9 min

Exemplo 7: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-ciano-6-hidróxi-7-oxo-1,7-diidropirazolo[1,5-α] pirimidino-5-carboxilicoExample 7: Preparation of 3-Cyano-6-hydroxy-7-oxo-1,7-dihydropyrazolo [1,5-α] pyrimidine-5-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

<formula>formula see original document page 78</formula> 5-(4-fluorbenzilcarbamoil)-7-oxo-2-fenil-1,7-diidro- pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-olato; 4-fluorbenzilamônio (25 mg) foram suspensos em água (1 mL) e ácido clorídrico aquoso (1,0 Μ, 1 mL) foi adicionado. A mistura foi submetida ao ultra-som por 5 min e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com água (2 mL) e seco na bomba para produzir 4-fluorbenzilamida do ácido 3-ciano- 6-hidróxi-7-oxo-l,7-diidropirazolo[1,5-a]pirimidino-5- carboxílico (13 mg) como um sólido incolor.<formula> formula see original document page 78 </formula> 5- (4-fluorobenzylcarbamoyl) -7-oxo-2-phenyl-1,7-dihydro-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-6-olate; 4-Fluorbenzylammonium (25 mg) was suspended in water (1 mL) and aqueous hydrochloric acid (1.0 Μ, 1 mL) was added. The mixture was sonicated for 5 min and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with water (2 mL) and dried in the pump to yield 3-cyano-6-hydroxy-7-oxo-4-fluorobenzylamide. 1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid (13 mg) as a colorless solid.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 4,53 (2H, d, J = 5,9 Hz, NHCH2), 7,15 (2H, m, ArH), 7,42 (2H, m, ArH), 8,36 (1H, s, H2), 7,92 (2H, d, J = 7,2 Hz, Ar-CH) , 9,14 (1H, t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 11,25 (1H, br s, 0H).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 4.53 (2H, d, J = 5.9 Hz, NHCH 2), 7.15 (2H, m, ArH), 7.42 (2H, m, ArH ), 8.36 (1H, s, H2), 7.92 (2H, d, J = 7.2 Hz, Ar-CH), 9.14 (1H, t, J = 5.9 Hz, NHCH 2) 11.25 (1H, br s, OH).

MS (ESI") m/z 326 (M-I) .MS (ESI ") mlz 326 (M-I).

HPLCmétodo 5- 95,4%/4,14 min.HPLC method 5- 95.4% / 4.14 min.

Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 7, os seguintes compostos foram obtidos.By adapting the procedure described in Example 7, the following compounds were obtained.

Exemplo 7.1: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-7-oxo-2-fenil-l,7-diidropirazolo[1,5-a] pirimidino-5-carboxílico <formula>formula see original document page 80</formula>Example 7.1: Preparation of 6-Hydroxy-7-oxo-2-phenyl-1,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide <formula> formula see original document page 80 </ formula>

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 4,58 (2Η, d, J = 5,9 Hz, NHCH2), 6,50 (1Η, s, H3) , 7,15 (2H, m, ArH), 7,42 (5H, m, ArH), 7,93 (2H, m, ArH), 9,10 (1H, t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 10,80 (1H, br s, OH), 11,84 (1H, br s, NH).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 4.58 (2Η, d, J = 5.9 Hz, NHCH 2), 6.50 (1Η, s, H3), 7.15 (2H, m, ArH ), 7.42 (5H, m, ArH), 7.93 (2H, m, ArH), 9.10 (1H, t, J = 5.9 Hz, NHCH 2), 10.80 (1H, br s , OH), 11.84 (1H, br s, NH).

MS (ESI+) m/z 379 (M+l).MS (ESI +) mlz 379 (M + 1).

Exemplo 8: Preparação de 3-hidróxi-7-metil-2-(5-m- tolil- [1,3>4]oxadiazol-2-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-onaExample 8: Preparation of 3-Hydroxy-7-methyl-2- (5-m-tolyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 80</formula><formula> formula see original document page 80 </formula>

Exemplo 8.1: Preparação de éster metilico do ácido 3- benzilóxi-7-metil-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilicoExample 8.1: Preparation of 3-Benzyloxy-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 80</formula> <formula>formula see original document page 81</formula><formula> formula see original document page 80 </formula> <formula> formula see original document page 81 </formula>

O produto do Exemplo 2.1 (1,5 g, 6,4 mmol) e carbonato de potássio (2,7 g, 19,6 mmol) foram misturados com acetona (30 mL) , sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 70°C por 25 min, depois do que brometo de benzila (2,0 g, 11,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi submetida a refluxo por 10 h. Depois de ser esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (100 mL) , extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada in vácuo. A purificação por cromatografia "em coluna flash (diclorometano) produziu o composto desejado (1,5 g, 70%).The product of Example 2.1 (1.5 g, 6.4 mmol) and potassium carbonate (2.7 g, 19.6 mmol) were mixed with acetone (30 mL) under N 2 atmosphere. The mixture was stirred at 70 ° C for 25 min, after which benzyl bromide (2.0 g, 11.7 mmol) was added and the mixture was refluxed for 10 h. After being cooled to room temperature, the mixture was poured into water (100 mL), extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with water, dried and concentrated in vacuo. Purification by flash column chromatography (dichloromethane) afforded the desired compound (1.5 g, 70%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 2,44 (d, J = 0,9 Hz, 3H) , 3,92 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,27 - 7,41 (m, 3H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,76-8,85 (m, 1H).1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.44 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.27 - 7, 41 (m, 3H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.76-8.85 (m, 1H).

MS (ESI+) m/z 325 (M+l), 347 (M+23).MS (ESI +) mlz 325 (M + 1), 347 (M + 23).

Exemplo 8.2: Preparação do ácido 3-benzilóxi-7-metil- 4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2-carboxilico <formula>formula see original document page 82</formula>Example 8.2: Preparation of 3-Benzyloxy-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid <formula> formula see original document page 82 </formula>

A uma solução agitada do produto do Exemplo 8.1 (400 mg, 1,23 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionada solução de hidróxido de litio IN aquosa (2,46 mL) em temperatura ambiente. Depois de 3 h, ácido clorídrico 1N aquoso (20 mL) foi adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas in vácuo. O produto foi usado diretamente no Exemplo 8.3.To a stirred solution of the product of Example 8.1 (400 mg, 1.23 mmol) in methanol (20 mL) was added aqueous 1N lithium hydroxide solution (2.46 mL) at room temperature. After 3 h, aqueous 1N hydrochloric acid (20 mL) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phases were washed with brine, dried (Na 2 SO 4) and concentrated in vacuo. The product was used directly in Example 8.3.

Exemplo 8.3: N'-(3-benzilóxi-7-metil-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carbonil)-hidrazida do ácido 3- metilbenzóicoExample 8.3: 3-Methylbenzoic acid N '- (3-benzyloxy-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carbonyl) hydrazide

<formula>formula see original document page 82</formula><formula> formula see original document page 82 </formula>

A uma solução do produto do Exemplo 8.2 (200 mg, 0,644 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foram adicionados 3- metilbenzoilidrazina (94,8 mg, 0,632 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (6,98 mg, 0,0576 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (98 mg, 0,632 mmol) sucessivamente em temperatura ambiente. Depois de 12 h a solução reacional foi interrompida com água (20 mL) e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com ácido clorídrico aquoso 2 N (20 mL) , hidróxido de sódio aquoso 2 N (20 mL), seco (Na2SO4) e concentrado in vácuo para produzir o composto desejado (53%).To a solution of the product of Example 8.2 (200 mg, 0.644 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added 3-methylbenzoylhydrazine (94.8 mg, 0.632 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (6.98 mg, 0.0576 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (98 mg, 0.632 mmol) successively at room temperature. After 12 h the reaction solution was quenched with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 2 N aqueous hydrochloric acid (20 mL), 2 N aqueous sodium hydroxide (20 mL), dried (Na 2 SO 4) and concentrated in vacuo to yield the desired compound (53%).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2,39 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 5,21 (s, 2H), 7, 30-7, 45 (m, 5H) , 7, 56-7, 63 (m, 2H) , 7,69-7,79 (m, 3H), 7,84 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1H), 8,78- 8,85 (m, 1H), 10,56 (d, J = 11,1 Hz, 2H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H ), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.69-7.79 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 8, 78-8.85 (m, 1H), 10.56 (d, J = 11.1 Hz, 2H).

MS (ESI + ) m/z 443 (M+l), 465 (M+23).MS (ESI +) mlz 443 (M + 1), 465 (M + 23).

Exemplo 8.4: Preparação de 3-benzilóxi-7-metil-2-(5-m- tolil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-onaExample 8.4: Preparation of 3-Benzyloxy-7-methyl-2- (5-m-tolyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 83</formula><formula> formula see original document page 83 </formula>

O produto do Exemplo 8.3 (20 mg, 0,4 57 mmol), tetracloreto de carbono (0,221 mL, 2,28 mmol) e trietilamina (0,165 mL, 1,19 mmol) foram misturados com acetonitrila (10 mL). A essa mistura foi adicionado trifenilfosf ina (291 mg, 1,11 mmol) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, a solução reacional foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL) sucessivamente, e a seguir seca (Na2SO4). O produto bruto foi submetido à cromatografia flash (hexano-acetato de etila 1:1) para produzir o composto desejado.The product of Example 8.3 (20 mg, 0.4 57 mmol), carbon tetrachloride (0.221 mL, 2.28 mmol) and triethylamine (0.165 mL, 1.19 mmol) were mixed with acetonitrile (10 mL). To this mixture was triphenylphosphine (291 mg, 1.11 mmol) at room temperature. After being stirred at room temperature overnight, the reaction solution was diluted with ethyl acetate (100 mL), washed with aqueous saturated sodium bicarbonate (50 mL), water (50 mL) and brine (50 mL). ) successively, and then dry (Na 2 SO 4). The crude product was flash chromatographed (1: 1 hexane-ethyl acetate) to yield the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2,41 (s, 3H), 2,46 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 5,32 (s, 2H), 7, 28 - 7, 33 (m, 3H), 7,46 - 7,52 (m, 4H), 7,75 - 7,90 (m, 4H), 8,82 - 8,86 (m, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.41 (s, 3H), 2.46 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 5.32 (s, 2H), 7, 28- 7.33 (m, 3H), 7.46 - 7.52 (m, 4H), 7.75 - 7.90 (m, 4H), 8.82 - 8.86 (m, 1H).

MS (ESI+) m/z 425 (M+l), 447 (M+23).MS (ESI +) mlz 425 (M + 1), 447 (M + 23).

Exemplo 8.5: Preparação de 3-hidróxi-7-metil-2-(5-m- tolil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirido[1,2-o]pirimidin-4-onaExample 8.5: Preparation of 3-Hydroxy-7-methyl-2- (5-m-tolyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrido [1,2-o] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 84</formula><formula> formula see original document page 84 </formula>

A uma solução agitada do produto do Exemplo 84 (20 mg, 0,047 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado iodeto de trimetilsilila (54 μL, 0,38 mmol) gota a gota sob N2 em temperatura ambiente. Depois de 2 h, metanol (5 mL) foi adicionado e a solução foi agitada por 10 mi. Água (10 mL) foi adicionada e a reação foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com solução de bissulfito de sódio aquosa, seca (Na2S04) e concentrada in vácuo para produzir o composto desejado (88,6%).To a stirred solution of the product of Example 84 (20 mg, 0.047 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added trimethylsilyl iodide (54 µL, 0.38 mmol) dropwise under N 2 at room temperature. After 2 h, methanol (5 mL) was added and the solution was stirred for 10 mL. Water (10 mL) was added and the reaction was extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with aqueous sodium bisulfite solution, dried (Na2 SO4) and concentrated in vacuo to yield the desired compound (88.6%).

RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,43 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 7, 38 - 7, 50 (m, 3H) , 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,03-8,09 (m, 2H), 8,78 (s, 1H), 9,92 (brs, 1H).1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.43 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 7.38 - 7.50 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8, 8 Hz, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 9.92 (brs, 1H).

MS (ESI+) m/z 335 (M+l), 357(M+23).MS (ESI +) mlz 335 (M + 1), 357 (M + 23).

Exemplo 8.6: Preparação de 3-hidróxi-7-metil-2-(5- fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-onaExample 8.6: Preparation of 3-Hydroxy-7-methyl-2- (5-phenyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 85</formula><formula> formula see original document page 85 </formula>

O procedimento descrito nos Exemplos 8.1-8.5 foi adaptados para preparar 3-hidróxi-7-metil-2-(5-fenil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.The procedure described in Examples 8.1-8.5 was adapted to prepare 3-hydroxy-7-methyl-2- (5-phenyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrido [1,2-a] pyrimidin -4-one.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,43 (s, 3H) , 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7, 54 - 7, 68 (m, 4H), 8,26 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 8,77 (s, 1H).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.68 (m, 4H), 8.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.77 (s, 1H).

MS (ESI+) m/z 321 (M+l).MS (ESI +) mlz 321 (M + 1).

HPLCmétodo ? 82 , 8%/14 , 3 min. Exemplo 8.7: Preparação de 2-[5-(2-clorofenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metil-pirido[1,2-a] pirimidin-4-onaHPLC method? 82.8% / 14.3 min. Example 8.7: Preparation of 2- [5- (2-chlorophenyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one one

<formula>formula see original document page 86</formula><formula> formula see original document page 86 </formula>

O procedimento descrito nos Exemplos 8.1-8.5 foi adaptados para preparar 2-[5-(2-clorofenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metiIpirido[1,2-a] pirimidin-4-ona.The procedure described in Examples 8.1-8.5 was adapted to prepare 2- [5- (2-chlorophenyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a ] pyrimidin-4-one.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,43 (d, J = 1,1 Hz, 3H) , 7,44 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dt,J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,66 (m, 2H), 8,13 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,76 - 8,79 (m, 1H), 9,71 - 9,91 (brs, 1H)1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 7.44 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (dd , J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 2H), 8, 13 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.76 - 8.79 (m, 1H), 9.71 - 9.91 (brs, 1H)

MS (ESI + ) m/z 377 (M+ Na+) .MS (ESI +) mlz 377 (M + Na +).

HPLCmétodo 7 92, 2%/15, 4 min.HPLC method 792.2% / 15.4 min.

Exemplo 8.8: Preparação de 2-[5-(4-metoxifenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a] pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 87</formula>Example 8.8: Preparation of 2- [5- (4-Methoxyphenyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one formula> formula see original document page 87 </formula>

O procedimento descrito nos Exemplos 8.1-8.5 foi adaptados para preparar 2-[5-(4-metoxifenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a] pirimidin-4-ona.The procedure described in Examples 8.1-8.5 was adapted to prepare 2- [5- (4-methoxyphenyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a ] pyrimidin-4-one.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,43 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,44 (dd, J = 9,5 Hz, 1,9 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,88-10,10 (brs, 1H).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 9.5 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.78 ( d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.88-10.10 (brs, 1H).

MS (ESI + ) m/z 373 (M + Na+).MS (ESI +) mlz 373 (M + Na +).

HPLCmétodo 7 92 , 4 % /15, 3 min.HPLC method 792.4% / 15.3 min.

Exemplo 8.9: Preparação de 2-[5-(4-fluorfenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido [1,2-a]pirimidin-4-onaExample 8.9: Preparation of 2- [5- (4-Fluorphenyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 87</formula><formula> formula see original document page 87 </formula>

Exemplo 8.1Example 8.1

Usando o produto descrito no Exemplo 2.3 como material de partida, o procedimento descrito nos Exemplos 8.1-8.5 foi adaptado para preparar 2-[5-(4-fluorfenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.Using the product described in Example 2.3 as a starting material, the procedure described in Examples 8.1-8.5 was adapted to prepare 2- [5- (4-fluorophenyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -3 -hydroxy-7-morpholin-4-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d5) δ 3,23 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 7,52 (t, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 10,0 Hz, 2,4 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,8 Hz, 5,1 Hz, 2H), 10,46 - 10,60 (brs, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d5) δ 3.23 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.52 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.03 ( d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8 Hz, 5.1 Hz, 2H), 10.46 - 10.60 (brs, 1H).

HPLCmfetodo 7 98, 4%/8 , 5 minHPLC m method 7 98.4% / 8.5 min

Exemplo 9: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a] pirimidin-4-onaExample 9: Preparation of 2- [5- (4-Fluorbenzyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 88</formula><formula> formula see original document page 88 </formula>

Example 9.1: Preparação da hidrazida do ácido 3- benzilóxi-7-metil-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilico A uma solução agitada do produto do Exemplo 8.1 (800 mg, 2,56 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionada hidrazina (6,0 eq) em temperatura ambiente. A mistura foi a seguir aquecida a 45°C por 4 h, a seguir parcialmente concentrada in vácuo (não até a secura) , a seguir esfriada até a temperatura ambiente. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para produzir o composto desejado (650 mg, rendimento de 78%).Example 9.1: Preparation of 3-Benzyloxy-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid hydrazide To a stirred solution of the product of Example 8.1 (800 mg, 2, 56 mmol) in methanol (30 mL) was added hydrazine (6.0 eq) at room temperature. The mixture was then heated at 45 ° C for 4 h, then partially concentrated in vacuo (not to dryness), then cooled to room temperature. The resulting solid was filtered, washed with water and dried under vacuum to yield the desired compound (650 mg, 78% yield).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2,42 (s, 3H) , 5,15 (s, 2H), 7, 28 - 7, 45 (m, 3H), 7, 48 - 7, 53 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,93 (brs, 2H), 9,7 (brs, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.42 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7,28-7,45 (m, 3H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.93 (brs, 2H), 9.7 (brs, 1H).

MS (ESI+) m/z 325 (M+l), 347(M+23).MS (ESI +) mlz 325 (M + 1), 347 (M + 23).

Exemplo 9.2: Preparação de N'-[2-(4-fluorfenil)- acetil]-hidrazida do ácido 3-benzilóxi-7-metil-4-oxo-4H- pirido[1,2-α]pirimidino-2-carboxilico <formula>formula see original document page 90</formula>Example 9.2: Preparation of 3-Benzyloxy-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-α] pyrimidine-2-carboxylic acid N '- [2- (4-fluorophenyl) acetyl] hydrazide <formula> formula see original document page 90 </formula>

O produto do Exemplo 9,1 (160 mg, 0, 524 mmol) e carbonato de sódio (106 mg, 1 mmol) foram misturados com tetraidrofurano anidro (25 mL) e a seguir secos em banho de gelo. A essa solução agitada foi adicionado cloreto de 4- fluorfenilacetila (90 mg, 0,55 mmol) gora a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e a seguir concentrada in vácuo. 0 resíduo foi dividido entre acetato e etila e água, e a fase orgânica foi lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. Cromatografia em coluna curta produziu o composto desejado (210 mg, rendimento deThe product of Example 9.1 (160 mg, 0.524 mmol) and sodium carbonate (106 mg, 1 mmol) were mixed with anhydrous tetrahydrofuran (25 mL) and then dried in an ice bath. To this stirred solution was added 4-fluorophenylacetyl chloride (90 mg, 0.55 mmol) now dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 2 h and then concentrated in vacuo. The residue was partitioned between acetate and ethyl and water, and the organic phase was washed with water, dried (Na 2 SO 4) and concentrated in vacuo. Short column chromatography afforded the desired compound (210 mg,

RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,45 (s, 3H) , 3,67 (s, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 6,95 - 7,10 (m, 2H) , 7, 30 - 7, 42 (m, 5H) , 7,50 - 7, 60 (m, 3H), 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 8,70 - 8,80 (m, 2H), 10,42 (brs, 1H).1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.95 - 7.10 (m, 2H), 7 , 30 - 7.42 (m, 5H), 7.50 - 7.60 (m, 3H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.70 - 8.80 (m , 2H), 10.42 (brs, 1H).

MS (ESI + ) m/z 461 (M+1), 483(M+23).MS (ESI +) mlz 461 (M + 1), 483 (M + 23).

Exemplo 9.3: Preparação de 3-benzilóxi-2-[5-(4- fluorbenzil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-7-metilpirido[l,2-a] pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 91</formula>Example 9.3: Preparation of 3-Benzyloxy-2- [5- (4-fluorobenzyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one formula> formula see original document page 91 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 8.4 foi adaptado ao produto obtido no Exemplo 9.2 para produzir o produto desejado (70%) .The procedure described in Example 8.4 was adapted to the product obtained in Example 9.2 to produce the desired product (70%).

RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H) , 4,25 (s, 2H) , 5,39 (s, 2H) , 6, 96 - 7, 05 (m, 2H) , 7,27 - 7,34 (m, 5H) , 7, 38 - 7,45 (m, 2H) , 7,56 (dd, J = 9,1 Hz, 2, OHz, 1H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8, 78 - 8, 83 (m, 1H) .1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.46 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 4.25 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.96 - 7.05 (m, 2H), 7.27 - 7.34 (m, 5H), 7.38 - 7.45 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H ), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.78 - 8.83 (m, 1H).

MS (ESI + ) m/z 443 (M+l), 465 (M+23) .MS (ESI +) mlz 443 (M + 1), 465 (M + 23).

Exemplo 9.4: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a] pirimidin-4-onaExample 9.4: Preparation of 2- [5- (4-Fluorbenzyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 91</formula> O procedimento descrito no Exemplo 8.5 foi adaptado ao produto obtido no Exemplo 9.3 para produzir o produto desejado (52%).<formula> formula see original document page 91 </formula> The procedure described in Example 8.5 was adapted to the product obtained in Example 9.3 to produce the desired product (52%).

RMN 1H: (300 MHz, CDCl3): δ 2,42 (s, 3H) , 4,37 (s, 2H) , 7,02 - 7,11 (m, 2H), 7, 32 - 7,48 (m, 3H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,79 (brs, 1H).1H-NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.02 - 7.11 (m, 2H), 7.32 - 7.48 ( m, 3H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.79 (brs, 1H).

MS (ESI") m/z 351 (M-I).MS (ESI ") mlz 351 (M-I).

HPLCmétodo 7 97, 3% /8, 5 minHPLC method 7 97.3% / 8.5 min

Exemplo 9.5: Preparação de 2-[5-(3,4-diclorobenzil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-α] pirimidin-4-onaExample 9.5: Preparation of 2- [5- (3,4-dichlorobenzyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-α] pyrimidin-4-one one

<formula>formula see original document page 92</formula><formula> formula see original document page 92 </formula>

O procedimento descrito nos Exemplo 9.1-9,4 foi adaptado para preparar 2-[5-(3,4-diclorobenzil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-α] pirimidin-4-ona.The procedure described in Example 9.1-9.4 was adapted to prepare 2- [5- (3,4-dichlorobenzyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1 , 2-α] pyrimidin-4-one.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,43 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,26 (1H, sobreposto), 7,41 - 7,55 (m, 3H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,55 - 9,85 (brs, 1H). MS (ESI") m/z 401 (M-1).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.26 (1H, overlapping), 7.41 - 7.55 (m, 3H), 7 , 64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.55 - 9.85 (brs, 1H). MS (ESI ") mlz 401 (M-1).

HPLCmétodo 7 97,6%/18,0 min.HPLC method 7 97.6% / 18.0 min.

Exemplo 9.6: Preparação de 2-[5-(3,4-diclorobenzil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido [1,2-a]pirimidin-4-onaExample 9.6: Preparation of 2- [5- (3,4-Dichlorobenzyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-pyrido [1,2- a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 93</formula><formula> formula see original document page 93 </formula>

Usando o material de partida preparado no Exemplo 2.3, o procedimento descrito no Exemplo 9.1-9,4 foi adaptado para preparar 2— [5- (3,- 4-diclorobenzil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2- il] -3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.Using the starting material prepared in Example 2.3, the procedure described in Example 9.1-9.4 was adapted to prepare 2- [5- (3,4-dichlorobenzyl) - [1,4,4] oxadiazol-2-yl ] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one.

RMN1H (300 MHz, DMS0-d6) δ 3,18 - 3,24 (m, 4H) , 3,75 - 3,83 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H),7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,41 (s, 1H).1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 3.18 - 3.24 (m, 4H), 3.75 - 3.83 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 7.40 (dd , J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10 , 41 (s, 1H).

HPLCmétodo 7 94 , 1%/17,2 min.HPLC method 794.1% / 17.2 min.

Exemplo 9.7: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido [1,2-a]pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 94</formula>Example 9.7: Preparation of 2- [5- (4-Fluorbenzyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one <formula> formula see original document page 94 </formula>

Usando o material de partida preparado no Exemplo 2.3, o procedimento descrito no Exemplo 9.1-9,4 foi adaptado para preparar 2-[5-(4-fluorbenzil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- 3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.Using the starting material prepared in Example 2.3, the procedure described in Example 9.1-9.4 was adapted to prepare 2- [5- (4-fluorbenzyl) - [1,3,4] oxadiazol-2-yl] -3 -hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,20 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 3,79 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 4,42 (s, 2H) , 7,21 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,8, 2,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J - 2,5 Hz, 1H), 10,39-(s, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.42 (s, 2H ), 7.21 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.9 Hz , 1H), 7.85 (dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.39- (s, 1H).

MS (ESI") m/z 422 (M - 1).MS (ESI ") mlz 422 (M - 1).

HPLCmétodo 7 94,1%/14,7 min.HPLC method 7 94.1% / 14.7 min.

Exemplo 10: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a] pirimidin-4-onaExample 10: Preparation of 2- [5- (4-Fluorbenzyl) - [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 94</formula> Exemplo 10.1: Preparação de 3-benzilóxi-2-[5-(4- fluorbenzil) -[1,3,4] tiadiazol-2-il] -7-metilpirido [1,2-a] pirimidin-4-ona<formula> formula see original document page 94 </formula> Example 10.1: Preparation of 3-Benzyloxy-2- [5- (4-fluorobenzyl) - [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

O produto do Exemplo 9.2 (80 mg, 0,173 mmol) e o Reagente de Lawensson (200 mg, 0,5 mmol) foram misturados com tolueno (15 mL) e submetidos a refluxo por 10 h. A mistura reacional foi concentrada in vácuo e cromatografia flash (acetato de etila/diclorometano/éter dietilico 2:6:1) produziu o composto desejado (60 mg, 75,3%).The product of Example 9.2 (80 mg, 0.173 mmol) and Lawensson's Reagent (200 mg, 0.5 mmol) were mixed with toluene (15 mL) and refluxed for 10 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and flash chromatography (ethyl acetate / dichloromethane / diethyl ether 2: 6: 1) afforded the desired compound (60 mg, 75.3%).

RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) : δ 2,42 (s, 3H),4,53 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,17 - 7,26 (m, 2H) , 7, 29 - 7, 35 (m, 3H), 7, 40 - 7, 49 (m, 4H) , 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 9, 4Hz, 1,9 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,1 Hz, 1H).1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.42 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H) 7.29-7.35 (m, 3H), 7.40-7.49 (m, 4H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.4 Hz, 1.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.1 Hz, 1H).

MS (ESI+) m/z 459 (M+l), 481 (M + 23).MS (ESI +) mlz 459 (M + 1), 481 (M + 23).

Exemplo 10.2: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a] pirimidin-4-onaExample 10.2: Preparation of 2- [5- (4-Fluorbenzyl) - [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 95</formula> <formula>formula see original document page 96</formula><formula> formula see original document page 95 </formula> <formula> formula see original document page 96 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 8.5 foi adaptado ao produto obtido no Exemplo 10.1 para produzir o produto desejado (34%).The procedure described in Example 8.5 was adapted to the product obtained in Example 10.1 to produce the desired product (34%).

RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,39 (d, J = 0,8 Hz, 3H) , 4,48 (s, 2H) , 7,02 - 7,12 (m, 2H) , 7, 30 - 7, 45 (m, 4H) , 8,71 - 8,77 (m, 1H), 10,80 (brs, 1H).1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.39 (d, J = 0.8Hz, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.02 - 7.12 (m, 2H), 7, 30 - 7.45 (m, 4H), 8.71 - 8.77 (m, 1H), 10.80 (brs, 1H).

MS (ESI+) m/z 369 (M + 1), 391 (M + 23).MS (ESI +) mlz 369 (M + 1), 391 (M + 23).

HPLCmétodo 7 96, 7%/15, 8 min.HPLC method 796.7% / 15.8 min.

Exemplo 10.3: Preparação de 2-[5-(3,4-diclorobenzil)- [1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-α] pirimidin-4-onaExample 10.3: Preparation of 2- [5- (3,4-dichlorobenzyl) - [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-α] pyrimidin-4-one one

<formula>formula see original document page 96</formula><formula> formula see original document page 96 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 10.1-10.2 foi adaptado para preparar 2-[5-(3,4-diclorobenzil)- [1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1, 2-α] pirimidin-4-onaThe procedure described in Example 10.1-10.2 was adapted to prepare 2- [5- (3,4-dichlorobenzyl) - [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2 -α] pyrimidin-4-one

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,16 - 3,25 (m, 4Η) , 3,73 - 3,83 (m, 4Η), 4,29 (s, 2Η), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1Η) , 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2Η) , 7,69 (s, 1Η) , 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 10,71 (s, 1H).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.16 - 3.25 (m, 4Η), 3.73 - 3.83 (m, 4Η), 4.29 (s, 2Η), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1Η), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2Η), 7.69 (s, 1Η), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).

MS (ESI") m/z 417 (MfCl35J-I) .MS (ESI ") mlz 417 (MfCl35J-I).

HPLCmétodo 7 97 , 8%/19, 8 min.HPLC method 797.8% / 19.8 min.

Exemplo 10.4; Preparação de 2-[5- (3,4-diclorobenzil)- [1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il- pirido[1,2-a]pirimidin-4-onaExample 10.4; Preparation of 2- [5- (3,4-dichlorobenzyl) - [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidin -4-one

<formula>formula see original document page 97</formula><formula> formula see original document page 97 </formula>

Usando o material de partida preparado no Exemplo 2.3, o procedimento descrito no Exemplo 10.1-10.2 foi adaptado para preparar 2-[5-(3,4-diclorobenzil)-[1,3,4]tiadiazol-2- il] -3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-onaUsing the starting material prepared in Example 2.3, the procedure described in Example 10.1-10.2 was adapted to prepare 2- [5- (3,4-dichlorobenzyl) - [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -3 -hydroxy-7-morpholin-4-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,15-3,25 (m, 4H), 3,70 - 3,85 (m, 4H) , 4,60 (s, 2H) , 7,42 (dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9,8 Hz, 2,5 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 10,50 - 11,10 (brs, 1H) MS (ESI-) m/z 488 (M-1).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.15-3.25 (m, 4H), 3.70 - 3.85 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 7.42 ( dd, J = 8.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7 74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H ), 10.50 - 11.10 (brs, 1H) MS (ESI-) mlz 488 (M-1).

HPLCmétodo 7 97 , 6%/19, 3 min.HPLC method 797.6% / 19.3 min.

Exemplo 10.5: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido [1,2-a]pirimidin-4-onaExample 10.5: Preparation of 2- [5- (4-Fluorbenzyl) - [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 98</formula><formula> formula see original document page 98 </formula>

Usando o material de partida preparado no Exemplo 2.3, o procedimento descrito no Exemplo 9.1-9.4 foi adaptado para preparar 2-[5-(4-fluorbenzil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]- 3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a]pirimidin-4-onaUsing the starting material prepared in Example 2.3, the procedure described in Example 9.1-9.4 was adapted to prepare 2- [5- (4-fluorbenzyl) - [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -3-hydroxy -7-morpholin-4-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,20 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 3,78 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 4,56 (s, 2H) , 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,8 Hz, 5,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,9 Hz, 2,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 10,80 (s, 1H) MS (ESI") m/z 438 (M-1)1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.56 (s, 2H ), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.9 Hz, 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H) MS (ESI ") mlz 438 (M-1)

HPLCmétodo 7 94 , 1%/14 , 2 min Exemplo 11: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2-a] pirimidin-4-onaHPLC Method 7 94.1% / 14.2 min Example 11: Preparation of 2- [5- (4-Fluorbenzyl) - [1,2,4] oxadiazol-3-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1 , 2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 99</formula><formula> formula see original document page 99 </formula>

Exemplo 11.1: Preparação de 3-benzilóxi-7-metil-4-oxo- 4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carbaldeido oximaExample 11.1: Preparation of 3-Benzyloxy-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carbaldehyde oxime

<formula>formula see original document page 99</formula><formula> formula see original document page 99 </formula>

O produto do Exemplo 8.1 (3,1 g, 10 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (50 mL) e esfriado até -78°C. A essa solução agitada foi adicionado gota a gota hidreto de diisobut ilaluminio (13 mL, IN em tetaidrofurano). Depois de 4 h, CCF mostrou que o material de partida foi consumido e que a solução reacional foi suprimida com solução de sulfato e sódio aquosa. 0 material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em um solvente misturado de acetato de etila/diclorometano (1:1 5 mL) e foi lavado com salmoura, seco (Na2S04) e filtrado.The product of Example 8.1 (3.1 g, 10 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) and cooled to -78 ° C. To this stirred solution was added dropwise diisobutylaluminum hydride (13 mL, 1N in thetahydrofuran). After 4 h, TLC showed that the starting material was consumed and the reaction solution was suppressed with aqueous sodium sulfate solution. Insoluble material was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in a mixed solvent of ethyl acetate / dichloromethane (1: 15 mL) and was washed with brine, dried (Na2 SO4) and filtered.

A uma solução de cloridrato de hidroxilamina (760 mg, 11 mmol) em água (120 mL) foi adicionada a solução de aldeido acima seguido pela adição de bicarbonato de sódio (900 mg, 10,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com água e seco sob vácuo para produzir o produto desejado (2,77 g,k rendimento global do dois passos de 90%).To a solution of hydroxylamine hydrochloride (760 mg, 11 mmol) in water (120 mL) was added the above aldehyde solution followed by the addition of sodium bicarbonate (900 mg, 10.7 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 h and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with water and dried under vacuum to yield the desired product (2.77 g, 90% two-step overall yield).

Exemplo 11.2: Preparação de 3-benzilóxi-7-metil-4-oxo- 4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carbonitrilaExample 11.2: Preparation of 3-Benzyloxy-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carbonitrile

<formula>formula see original document page 100</formula><formula> formula see original document page 100 </formula>

Tricloro-1,3,5-triazina (576 mg, 3,15 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida anidra (DMF) (1 mL) e agitada em temperatura ambiente por 30 min. A essa solução foi adicionada gota a gota uma solução do produto do Exemplo 11.1 (927 mg, 3 mmol) em DMF (5 mL) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, a seguir acetato de etila (50 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. A purificação por cromatografia flash curta produziu o composto desejado (530 mg, 60,7%).Trichloro-1,3,5-triazine (576 mg, 3.15 mmol) was dissolved in anhydrous N, N-dimethylformamide (DMF) (1 mL) and stirred at room temperature for 30 min. To this solution was added dropwise a solution of the product of Example 11.1 (927 mg, 3 mmol) in DMF (5 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 h, then ethyl acetate (50 mL) was added and the organic phase was separated and washed with brine, dried (Na 2 SO 4) and concentrated in vacuo. Purification by short flash chromatography afforded the desired compound (530 mg, 60.7%).

RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,45 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 5.54(s, 2H), 7, 30 - 7, 40 (m, 3H) , 7, 48 - 7, 54 (m, 2H), 7.55 - 7,58 (m, 2H), 8,77 (dd, J = 2,7, 1,2 Hz, 1H).1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.45 (d, J = 1.2Hz, 3H), 5.54 (s, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 3H), 7.48 - 7 , 54 (m, 2H), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 8.77 (dd, J = 2.7, 1.2 Hz, 1H).

Exemplo 11.3: Preparação de 3-benzilóxi-N-hidróxi-7- metil-4-oxo-4H-pirido [1,2-α]pirimidina-2-carboxamidinaExample 11.3: Preparation of 3-Benzyloxy-N-hydroxy-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-α] pyrimidine-2-carboxamidine

<formula>formula see original document page 101</formula><formula> formula see original document page 101 </formula>

O produto do Exemplo 11.2 (530 mg, 1,82 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,549 g, 7,9 mmol) foram misturados com etanol (50 mL). A essa solução agitada foi adicionado bicarbonato de sódio (663 mg, 7,9 mmol) e a mistura foi aquecida a 70°C por 3 h. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvido em um solvente misturado (diclorometano/etanol 200 mL:10 mL), lavado com água, seco (Na2S04) e concentrado in vácuo para produzir o composto desejado (472 mg, 80%).The product of Example 11.2 (530 mg, 1.82 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (0.549 g, 7.9 mmol) were mixed with ethanol (50 mL). To this stirred solution was added sodium bicarbonate (663 mg, 7.9 mmol) and the mixture was heated at 70 ° C for 3 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in a mixed solvent (dichloromethane / ethanol 200 mL: 10 mL), washed with water, dried (Na 2 SO 4) and concentrated in vacuo to yield the desired compound (472 mg, 80%). .

MS (ESI+) m/z 325 (M+l), 347 (M+23), 379 (M+55). Exemplo 11.4: Preparação de 3-benzilóxi-2-[5-(4- f luorbenzil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il]-7-metilpirido [1,2-a] pirimidin-4-onaMS (ESI +) mlz 325 (M + 1), 347 (M + 23), 379 (M + 55). Example 11.4: Preparation of 3-Benzyloxy-2- [5- (4-fluorobenzyl) - [1,2,4] oxadiazol-3-yl] -7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 102</formula><formula> formula see original document page 102 </formula>

O produto do Exemplo 11.3 (472 mg, 1,46 mmol) foi dissolvido em um solvente misturado de diclorometano/etanol (120 mL:120 mL), com agitação. Trietilamina (155 mg, 1,53 mmol) foi a seguir adicionado seguido pela adição gota a gota de cloreto de 4-fluorfenilacetila (263 mg, 1,53 mmol).The product of Example 11.3 (472 mg, 1.46 mmol) was dissolved in a dichloromethane / ethanol mixed solvent (120 mL: 120 mL) with stirring. Triethylamine (155 mg, 1.53 mmol) was then added followed by the dropwise addition of 4-fluorophenylacetyl chloride (263 mg, 1.53 mmol).

A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, concentrada in vácuo em seguida e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água, seco (Na2SO4) e concentrado in vácuo. O sólido resultante foi usado sem purificação.The mixture was stirred at room temperature for 2 h, then concentrated in vacuo and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water, dried (Na 2 SO 4) and concentrated in vacuo. The resulting solid was used without purification.

O sólido acima (668 mg) foi suspenso em tolueno (25 mg) e a mistura foi submetida a refluxo por 24 h. O solvente foi concentrado in vácuo para produzir o composto desejado quantitativamente. RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,46 (d, J = 0,7 Hz, 3H) , 4,32 (s, 2H), 5,38 (s, 2H) , 7, 00 - 7,08 (m, 2H) , 7,20 - 7,30 (m, 3H?) , 7, 32 - 7, 37 (m, 2H) , 7, 44 - 7, 52 (m, 2H) , 7,55 (dd, J - 9,2, 1,9 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 8,81-8,85 (m, 1H).The above solid (668 mg) was suspended in toluene (25 mg) and the mixture was refluxed for 24 h. The solvent was concentrated in vacuo to yield the desired compound quantitatively. 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.46 (d, J = 0.7Hz, 3H), 4.32 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.00 - 7.08 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 3H '), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 2H), 7.55 ( dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.81-8.85 (m, 1H).

MS (ESI + ) m/z 443 (M + 1), 465 (M + 23).MS (ESI +) mlz 443 (M + 1), 465 (M + 23).

Exemplo 11.5: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2- α]pirimidin-4-onaExample 11.5: Preparation of 2- [5- (4-Fluorbenzyl) - [1,2,4] oxadiazol-3-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-α] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 103</formula><formula> formula see original document page 103 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 8.5 foi adaptado para o produto obtido no Exemplo 11.4 para produzir o produto desejado (68%).The procedure described in Example 8.5 was adapted to the product obtained in Example 11.4 to yield the desired product (68%).

RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,41 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 4, 39 (s, 2H) , 7,01 - 7,12 (m, 2H) , 7,32 - 7, 44 (m, 3H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,72 - 8,90 (brs, 1H) .1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.41 (d, J = 0.7Hz, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.01 - 7.12 (m, 2H), 7.32 - 44.44 (m, 3H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 - 8.90 (brs, 1H).

MS (ESI + ) m/z 353 (M + 1), 375 (M + 23).MS (ESI +) mlz 353 (M + 1), 375 (M + 23).

HPLCmétodo 7 94, 5%/14,4 min Exemplo 12: Preparação de 3-hidróxi-7-metil-2-(5- feniloxazol-2-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-onaHPLC Method 7 94.5% / 14.4 min Example 12: Preparation of 3-Hydroxy-7-methyl-2- (5-phenyloxazol-2-yl) -pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 104</formula><formula> formula see original document page 104 </formula>

Exemplo 12.1: Preparação de 2-amino-l-pentiletanonaExample 12.1: Preparation of 2-amino-1-pentylethanone

<formula>formula see original document page 104</formula><formula> formula see original document page 104 </formula>

α-broraoacetona (7,0 g, 0,035 mmol), urotropina (5,4 g, 0,0385 mol) e iodeto de sódio (5,8 g, 0, 0385 mol) foram misturados em etanol (425 rnL) e agitados em temperatura ambiente por 24 h. A mistura reacional foi filtrada e a massa filtrada foi lavada com etanol gelado e o sólido resultante foi dissolvido em etanol (100 mL) e ácido clorídrico aquoso 6 N (20 mL) foi adicionado. A mistura foi submetida a refluxo por 5 h, a seguir esfriada até temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo resultante foi recristalizado·- a partir de éter diisopropílico/ácido clorídrico concentrado (100/1) para fornecer o produto desejado (4,1 g, 69%). RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 4,57 (s, 2H) , 7,56 - 7, 691 (m, 2H), 7,71 - 7,76 (m, 1H), 8,00 - 8,03 (m, 2H), 8,52 (br s, 3H).α-broraoacetone (7.0 g, 0.035 mmol), urotropin (5.4 g, 0.0385 mol) and sodium iodide (5.8 g, 0.0385 mol) were mixed in ethanol (425 mL) and stirred. at room temperature for 24 h. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with ice cold ethanol and the resulting solid was dissolved in ethanol (100 mL) and 6 N aqueous hydrochloric acid (20 mL) was added. The mixture was refluxed for 5 h, then cooled to room temperature. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The resulting residue was recrystallized from diisopropyl ether / concentrated hydrochloric acid (100/1) to provide the desired product (4.1 g, 69%). 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.57 (s, 2H), 7.56 - 7.691 (m, 2H), 7.71 - 7.76 (m, 1H), 8.00 - 8, 03 (m, 2H), 8.52 (br s, 3H).

Exemplo 12.2: Preparação de (2-oxo-2-feniletil)-amida do ácido 3-benzilóxi-7-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a- pirimidino-2-carboxilicoExample 12.2: Preparation of 3-Benzyloxy-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a-pyrimidine-2-carboxylic acid (2-oxo-2-phenylethyl) -amide

<formula>formula see original document page 105</formula><formula> formula see original document page 105 </formula>

A uma solucao do produto do Exemplo 8.2 (324 mg, 1 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado o produto do Exemplo 12.1 (162 mg, 1,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazól (162 mg, 1,2 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (191 mg, 1 mmol) e trietilamina (112 mg, 1,1 mmol) sucessivamente.To a solution of the product of Example 8.2 (324 mg, 1 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) at room temperature was added the product of Example 12.1 (162 mg, 1.2 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (162 mg, 1 2 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (191 mg, 1 mmol) and triethylamine (112 mg, 1.1 mmol) successively.

Depois de 3 h, a solução reacional foi suprimida com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (5 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura e a seguir seca em (NaaSOi) e concentrada in vácuo. Cromatografia flash do resíduo produziu o produto desejado (215 mg, 45%) . RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,45 (s, 3H) , 4,93 (d, J = 4,5Hz, 2H), 5,44 (s, 2Η), 7,26 - 7,32 (m, 3Η), 7,51 - 7,72 (m, 7Η) , 8,03 (d, J = 7,5Hz, 2Η) , 8,65 (s, 1Η, NH), 8,79 (s,1H).After 3 h, the reaction solution was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (5 mL). The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was washed with water, brine and then dried (Na2 SO4) and concentrated in vacuo. Flash chromatography of the residue afforded the desired product (215 mg, 45%). 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 4.93 (d, J = 4.5Hz, 2H), 5.44 (s, 2Η), 7.26 - 7.32 ( m, 3Η), 7.51 - 7.72 (m, 7Η), 8.03 (d, J = 7.5Hz, 2Η), 8.65 (s, 1Η, NH), 8.79 (s, 1H).

MS (ESI + ) m/z 428 (M + 1), 450 (M + Na+), 482 (M + MeOH + Na+) .MS (ESI +) mlz 428 (M + 1), 450 (M + Na +), 482 (M + MeOH + Na +).

Exemplo 12.3: Preparação de 3-benzilóxi-7-metil-2-(5- feniloxazol-2-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-4-onaExample 12.3: Preparation of 3-Benzyloxy-7-methyl-2- (5-phenyloxazol-2-yl) -pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 106</formula><formula> formula see original document page 106 </formula>

A uma solução agitada do produto do Exemplo 12.2 (170 mg, 0,4 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado tetracloreto de carbono (360 mg, 2,4 mmol), trietilamina (130 mg, 1,28 mmol) e trifenilfosfina (320 mg, 1,2 mmol) sucessivamente. Depois de 2 h, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (5 mL) foi adicionada e os produtos foram extraídos com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e a seguir seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. A cromatografia flash do resíduo produziu o composto desejado (142 mg, 86%). RMN 1H (300MHz, CDCl3) 62,45 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 7, 29 - 7, 37 (m, 6H) , 7,54 - 7,61 (m, 6H), 7,75 (d, 1H), 8,80 (s, 1H).To a stirred solution of the product of Example 12.2 (170 mg, 0.4 mmol) in acetonitrile (5 mL) at room temperature was added carbon tetrachloride (360 mg, 2.4 mmol), triethylamine (130 mg, 1.28 mmol) and triphenylphosphine (320 mg, 1.2 mmol) successively. After 2 h, saturated aqueous sodium bicarbonate solution (5 mL) was added and the products extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, brine and then dried (Na 2 SO 4) and concentrated in vacuo. Flash chromatography of the residue afforded the desired compound (142 mg, 86%). 1H-NMR (300MHz, CDCl3) 62.45 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 6H), 7.54 - 7.61 (m, 6H) 7.75 (d, 1H), 8.80 (s, 1H).

MS (ESI") m/z 380 (M-I) ; MS (ESI + ) m/z 410 (M + 1), 432 (M + Na+), 464 (M + MeOH + Na+), 841 (2M + Na+).MS (ESI ") mlz 380 (MI); MS (ESI +) mlz 410 (M + 1), 432 (M + Na +), 464 (M + MeOH + Na +), 841 (2M + Na +) .

Exemplo 12.4: Preparação de 3-hidróxi-7-metil-2-(5- feniloxazol-2-il)-pirido [1,2-a]pirimidin-4-onaExample 12.4: Preparation of 3-Hydroxy-7-methyl-2- (5-phenyloxazol-2-yl) -pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 107</formula><formula> formula see original document page 107 </formula>

O produto do Exemplo 12.3 (62 mg, 0,5 mmol) e iodeto de sódio (440 mg, 2,9 mmol) foram misturados com acetonitrila (5 mL). A essa solução agitada foi adicionado cloreto de trimetilsilila (316 mg, 2,9 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada por 1 h, a seguir interrompida pela adição de metanol (5 mL) seguido por água (20 mL) e a seguir extraída com acetato e etila. As camadas orgânica combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e concentradas in vácuo até um volume de 1 mL. Hexano (15 mL) foi adicionado gota a gota e o sólido resultante foi coletado por filtração e seco sob vácuo para produzir o produto desejado (38 mg, 79%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,40 (s, 3Η) , 7,40 - 7,57 (m, 6Η), 7,84 (s, 2Η), 8,74 (s, 1Η) .The product of Example 12.3 (62 mg, 0.5 mmol) and sodium iodide (440 mg, 2.9 mmol) were mixed with acetonitrile (5 mL). To this stirred solution was added trimethylsilyl chloride (316 mg, 2.9 mmol) dropwise. The mixture was stirred for 1 h, then quenched by the addition of methanol (5 mL) followed by water (20 mL) and then extracted with acetate and ethyl. The combined organic layers were washed with brine, dried (Na 2 SO 4) and concentrated in vacuo to a volume of 1 mL. Hexane (15 mL) was added dropwise and the resulting solid was collected by filtration and dried under vacuum to yield the desired product (38 mg, 79%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3Η), 7.40 - 7.57 (m, 6Η), 7.84 (s, 2Η), 8.74 (s, 1Η).

MS (ESI + ) m/z 320 (Μ + 1), 342 (Μ + Na+), 374 (Μ + MeOH + Na+), 661 (2Μ + Na+).MS (ESI +) mlz 320 (Μ + 1), 342 (Μ + Na +), 374 (Μ + MeOH + Na +), 661 (2Μ + Na +).

HPLCmétodo 7 95, 0%/15, 6 minHPLC method 7 95.0% / 15.6 min

Exemplo Í2.5: Preparação de 2-[5-(4-fluorfenil)- oxazol-2-il] -3-hidróxi-7-metilpirido [1,2-a]pirimidin-4-onaExample 2.5: Preparation of 2- [5- (4-Fluorphenyl) oxazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 108</formula><formula> formula see original document page 108 </formula>

O procedimento descrito Exemplo 12.1-12.4 foi adaptado para preparar 2-[5-(4-fluorfenil)-oxazol-2-il]-3- hidróxi-7-metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.The procedure described Example 12.1-12.4 was adapted to prepare 2- [5- (4-fluorophenyl) oxazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,43 (s, 3H) , 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7, 54 - 7, 68 (m, 4H) , 8,26 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 8,77 (s, 1H).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.68 (m, 4H), 8.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.77 (s, 1H).

MS (ESI + ) m/z 321 (M + 1) .MS (ESI +) mlz 321 (M + 1).

HPLCmétodo 7 82,8/15, 5 minHPLC method 7 82.8 / 15.5 min

Exemplo 12.6: Preparação de 2-[5-(4-metoxifeni.l) - oxazol-2-il] -3-hidróxi-7-metilpirido [1,2-o]pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 109</formula>Example 12.6: Preparation of 2- [5- (4-Methoxyphenyl) oxazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-o] pyrimidin-4-one <formula> see original document page 109 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 12.1-12.4 foi adaptado para preparar 2-[5- (4-metoxifenil)-oxazol-2-il]-3- hidróxi-7-metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.The procedure described in Example 12.1-12.4 was adapted to prepare 2- [5- (4-methoxyphenyl) oxazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,40 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) , 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,45 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 10,75 - 11,35 (brs, 1H).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 10.75 - 11.35 (brs, 1H).

MS (ESI + ) m/z 372 (M + Na+).MS (ESI +) mlz 372 (M + Na +).

HPLCmétodo 7 94 , 1%/16, 1 min.HPLC method 794.1% / 16.1 min.

Exemplo 12.7: Preparação de cloridrato de l-amino-3- (4-fluorfenil)-propan-2-onaExample 12.7: Preparation of 1-Amino-3- (4-fluorophenyl) -propan-2-one hydrochloride

<formula>formula see original document page 109</formula> Os procedimentos conforme descritos em Tetrahedron. 1994, 50 (21), 6287-6298 e em Chem. Pharm. Bull 1984, 32 (7), 2536-2543 foram adaptados para produzir cloridrato de 1-amino-3-(4-fluorfenil)-propan-2-ona.<formula> formula see original document page 109 </formula> The procedures as described in Tetrahedron. 1994, 50 (21), 6287-6298 and in Chem. Pharm. Bull 1984, 32 (7), 2536-2543 were adapted to produce 1-amino-3- (4-fluorophenyl) propan-2-one hydrochloride.

Os procedimentos em Tetrahedron. 1994, 50 (21), 6287- 6298 e Chem. Pharm. Buli. 1984, 32 (7), 2536-2543 foram adaptados para produzir cloridrato de 1-amino-3-(3,4- diclorofenil)-propan-2-ona.The procedures in Tetrahedron. 1994, 50 (21), 6287-6298 and Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (7), 2536-2543 were adapted to produce 1-amino-3- (3,4-dichlorophenyl) propan-2-one hydrochloride.

Exemplo 12.9: Preparação de 2- [5-(4-fluorbenzil)- oxazol-2-il] -3-hidróxi-7-metilpirido [1,2-a]pirimidin-4-onaExample 12.9: Preparation of 2- [5- (4-Fluorbenzyl) oxazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 110</formula><formula> formula see original document page 110 </formula>

Exemplo 12.8: Preparação de cloridrato de 1-amino-3- (3,4-diclorofenil)-propan-2-onaExample 12.8: Preparation of 1-Amino-3- (3,4-dichlorophenyl) propan-2-one hydrochloride

<formula>formula see original document page 110</formula> <formula>formula see original document page 111</formula><formula> formula see original document page 110 </formula> <formula> formula see original document page 111 </formula>

Usando o material do Exemplo 12.7 e adaptando os procedimentos do Exemplos 12.2-4 produziu-se 2-[5-(4- fluorbenzil)-oxazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1, 2-a] pirimidin-4-ona.Using the material from Example 12.7 and adapting the procedures of Examples 12.2-4 gave 2- [5- (4-fluorobenzyl) oxazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,41 (s, 3H), 4,17 (s, 2H) , 6,81 - 7,18 (m, 3H) , 7, 26 - 7, 60 (m, 4H) , 8,77 (s, 1H) , 10,40 - 11,80 (brs, 1H).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.81 - 7.18 (m, 3H), 7.26 - 7.60 (m, 4H), 8.77 (s, 1H), 10.40 - 11.80 (brs, 1H).

MS (ESI + ) m/z 352 (M + 1) .MS (ESI +) mlz 352 (M + 1).

HPLCm6tOdO 7 89,6%/15,5 min.HPLC m 6 t Od 7 7 89.6% / 15.5 min.

Exemplo 13: Preparação de 3-hidróxi-7-metil-2-(5- feniltiazol-2-il)-pirido [1,2a]pirimidin-4-onaExample 13: Preparation of 3-Hydroxy-7-methyl-2- (5-phenylthiazol-2-yl) -pyrido [1,2a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 111</formula><formula> formula see original document page 111 </formula>

Exemplo 13.1: Preparação de 3-benzilóxi-7-metil-2-(5- feniltiazol-2-il)-pirido[1,2-α ]pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 112</formula>Example 13.1: Preparation of 3-Benzyloxy-7-methyl-2- (5-phenylthiazol-2-yl) -pyrido [1,2-α] pyrimidin-4-one <formula> formula see original document page 112 </ formula >

O produto do Exemplo 12.2 (100 mg, 0,23 mmol) e o Reagente de Lawensson (120 mg, 0,3 mmol) foram misturados com tolueno (10 mL) e submetidos a refluxo por 12 h. A mistura reacional foi concentrada in vácuo e cromatografia flash produziu o composto desejado (27 mg, 27% de rendimento).The product of Example 12.2 (100 mg, 0.23 mmol) and Lawensson's Reagent (120 mg, 0.3 mmol) were mixed with toluene (10 mL) and refluxed for 12 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and flash chromatography afforded the desired compound (27 mg, 27% yield).

RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,44 (s, 3H) , 5,55 (s, 2H) , 7, 30 - 7, 70 (m, 11H) , 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 8,28 (s, 1H),8,80 (a, 1H) .1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 7.30 - 7.70 (m, 11H), 7.80 (d, J = 9, 2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.80 (a, 1H).

Exemplo 13.2: Preparação de 3-hidróxi-7-metil-2-(5- feniltiazol-2-il)-pirido[1,2a]pirimidin-4-onaExample 13.2: Preparation of 3-Hydroxy-7-methyl-2- (5-phenylthiazol-2-yl) -pyrido [1,2a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 112</formula><formula> formula see original document page 112 </formula>

0 procedimento descrito no Exemplo 8.5 foi adaptado ao produto obtido no Exemplo 13.1 para produzir o produto desejado (80%) . RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 2,39 (s, 3H) , 7, 32-7, 56 (m, 5H) , 7, 62-7, 70 (m, 2H) , 8,12 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 11,65 (brs, 1H).The procedure described in Example 8.5 was adapted to the product obtained in Example 13.1 to produce the desired product (80%). 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.39 (s, 3H), 7.32-7.56 (m, 5H), 7.62-7.70 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.65 (brs, 1H).

MS (ESI + ) m/z 336 (M + 1).MS (ESI +) mlz 336 (M + 1).

HPLCmét0do 7 98, 7%/17,5 minHPLC metered 7 98.7% / 17.5 min

Exemplo 13.3: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- tiazol-2-il] -3-hidróxi-7-metilpirido [1,2-a]pirimidin-4-onaExample 13.3: Preparation of 2- [5- (4-Fluorbenzyl) thiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 113</formula><formula> formula see original document page 113 </formula>

Usando o material do Exemplo 12.7 e adaptando os procedimentos dos Exemplos 13.1 a 13.2 produziu-se 2— [5— (4 — fluorbenzil)-tiazol-2-il]-3-hidróxi-7-metilpirido[1,2- a] pirimidin-4-ona.Using the material from Example 12.7 and adapting the procedures of Examples 13.1 to 13.2 gave 2- [5- (4-fluorbenzyl) thiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (d, J = 1,2 Hz, 3H) , 4,31 (s, 2H), 7,18 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,9 Hz, 5,5 Hz, 2H) , 7, 45 - 7, 60 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,58- 8, 64 (m, 1H) , 11, 31 (s, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.31 (s, 2H), 7.18 (t, J = 9.9 Hz, 2H ), 7.39 (dd, J = 8.9 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.45 - 7.60 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.58-8 , 64 (m, 1H), 11.31 (s, 1H).

MS (ESI4) m/z 390 (M + Na+)MS (ESI 4) mlz 390 (M + Na +)

HPLCmétodo 7 96, 7%/18, 5 min Exemplo 13.4: Preparação de 2-[5-(3,4-diclorobenzil)- tiazol-2-il] -3-hidróxi-7-metilpirido [1,2-a]pirimidin-4-onaHPLC Method 7 96.7% / 18.5 min Example 13.4: Preparation of 2- [5- (3,4-dichlorobenzyl) thiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-methylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 114</formula><formula> formula see original document page 114 </formula>

Usando o material do Exemplo 12.8 e adaptando os procedimentos dos Exemplos 13.1 a 13.2 produziu-se 2 — [ 5 — (3,4-diclorobenzil)-tiazol-2-il]-3-hidróxi-7- HietiIpirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona .Using the material from Example 12.8 and adapting the procedures of Examples 13.1 to 13.2 gave 2- [5- (3,4-dichlorobenzyl) thiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-hydroxypyrido [1,2- a] pyrimidin-4-one.

RMN 1BL.. (300 MHz, DMSO-d6) δ 2f36 (d, J = 1,2 Hz, 3H) , 4, 34 (s, 2H) , 7,37 (dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz, 1H) , 7,47 - 7,60 (m, 2H) , 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,60 - 8,65 (m, 1H), 11,28 (s, 1H).1BL NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.36 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 8.3 Hz, 2 .0 Hz, 1H), 7.47 - 7.60 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H ), 7.98 (s, 1H), 8.60 - 8.65 (m, 1H), 11.28 (s, 1H).

MS (ESI + ) Wz 418 (M + 1) .MS (ESI +) Wz 418 (M + 1).

HPLCmétodo 7 98 , 8%/19, 8 min.HPLC method 798.8% / 19.8 min.

Exemplo 13.5: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- tiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 115</formula>Example 13.5: Preparation of 2- [5- (4-Fluorbenzyl) thiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one > formula see original document page 115 </formula>

Usando os materiais do Exemplo 2.2 e do Exemplo 12.7 e adaptando os procedimentos dos Exemplos 13.1 a 13.2 produziu-se 2-[5-(4-fluorbenzil)-tiazol-2-il]-3-hidróxi-7- morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-onaUsing the materials of Example 2.2 and Example 12.7 and adapting the procedures of Examples 13.1 to 13.2 gave 2- [5- (4-fluorbenzyl) thiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-morpholin-4-one. ylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,14-3,21 (m, 4H), 3,74 - 3,81 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,8 Hz, 5,5 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J = 9,9 Hz, 2,6 Hz, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 11,25 (s, 1H).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.14-3.21 (m, 4H), 3.74 - 3.81 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 7.18 ( t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.8 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7 , 83 (dd, J = 9.9 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 11.25 (s , 1H).

MS (ESI + ) m/z 461 (M+ Na+) .MS (ESI +) mlz 461 (M + Na +).

HPLCmétodo 7 86, 3%/19, 6 min.HPLC method 786.3% / 19.6 min.

Exemplo 13.6: Preparação de 2-[5-(3,4-diclorobenzil)- tiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 116</formula>Example 13.6: Preparation of 2- [5- (3,4-Dichlorobenzyl) thiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one <formula> formula see original document page 116 </formula>

Usando os materiais do Exemplo 2.3 e do Exemplo 12.8 e adaptando os procedimentos dos Exemplos 13.1 ao 13.2 produziu-se 2-[5-(3,4-diclorobenzil)-tiazol-2-il]-3-hidróxi -7-morfolin-4-ilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.Using the materials of Example 2.3 and Example 12.8 and adapting the procedures of Examples 13.1 to 13.2 gave 2- [5- (3,4-dichlorobenzyl) thiazol-2-yl] -3-hydroxy -7-morpholin-2-one. 4-ylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,14 - 3,21 (m, 4H) , 3,74 - 3,82 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 7,36 (dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,§7 (d, -J - 2,1 Hz, 1H), IrTA = 7,86 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,01 - 8,06 (m, 1H), 11,18 - 11,28 (brs, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 - 3.21 (m, 4H), 3.74 - 3.82 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 7.36 ( dd, J = 8.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7 , §7 (d, -J = 2.1 Hz, 1H), IrTA = 7.86 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.01 - 8.06 (m, 1H), 11.18 - 11.28 (brs, 1H).

MS (ESI") m/z 487 (M-I) .MS (ESI ") mlz 487 (M-I).

HPLCmêtodo 7 97 , 1%/19, 7 min.HPLC method 797.1% / 19.7 min.

Exemplo 13.7: Preparação de 2-[5-(4-fluorbenzil)- tiazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-ilmetilpirido[1,2-a] pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 117</formula>Example 13.7: Preparation of 2- [5- (4-Fluorbenzyl) thiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-morpholin-4-ylmethylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one <formula> formula see original document page 117 </formula>

Passo 1:Step 1:

O produto do Exemplo 2.1 (3,66 g, 15,6 mmol), cloreto de t-butildimetilsilila (3,52) e imidazol (2,66 g) foram adicionados a diclorometano/DMF (30 mL/10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluida com diclorometano (30 mL) e a fase orgânica foi lavada com água, seca, filtrada e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila 4:1) para produzir o composto desejado (5,02 g, 92%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,32 (s, 6Η) , 0,99 (s, 9Η), 2,39 (s, 3Η), 3,97 (s, 3Η), 7,42 (dd, J = 9,1, 1,8 Hz, 1Η), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1Η) , 8,68 (bs, 1Η) .The product of Example 2.1 (3.66 g, 15.6 mmol), t-butyldimethylsilyl chloride (3.52) and imidazole (2.66 g) were added to dichloromethane / DMF (30 mL / 10 mL) and The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was diluted with dichloromethane (30 mL) and the organic phase was washed with water, dried, filtered and concentrated in vacuo. The residue was subjected to column chromatography (4: 1 hexane / ethyl acetate) to yield the desired compound (5.02 g, 92%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.32 (s, 6Η), 0.99 (s, 9Η), 2.39 (s, 3Η), 3.97 (s, 3Η), 7.42 ( dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1Η), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1Η), 8.68 (bs, 1Η).

Passo 2:Step 2:

A uma solução agitada do produto do Passo 1 (5 g, 14 mmol) em tetracloreto de carbono (80 mL) foi adicionada N- bromosuccinimida (4,1 g) e peróxido de t-butila (0,348 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi submetida a refluxo por 5 h e a seguir esfriada até a temperatura ambiente. A solução foi diluída com diclorometano (200 mL), lavada com água, seca, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (hexano/acetato de etiia 8:1) para produzir o composto desejado (3,0 g, 48%) como um sólido amarelo.To a stirred solution of the product from Step 1 (5 g, 14 mmol) in carbon tetrachloride (80 mL) was added N-bromosuccinimide (4.1 g) and t-butyl peroxide (0.348 g) under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was refluxed for 5 h and then cooled to room temperature. The solution was diluted with dichloromethane (200 mL), washed with water, dried, filtered and concentrated in vacuo. The residue was subjected to column chromatography (8: 1 hexane / ethyl acetate) to afford the desired compound (3.0 g, 48%) as a yellow solid.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ 0,26 (s, 6H) , 0,94 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1H) , 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.26 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7, (D, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H).

Passo 3:Step 3:

O produto do passo 2 (1,1 g, 2,6 mmol) e morfolina (672 mg, 7,73 mmol) foram dissolvidos em um solvente misturado de diclorometano/metanol (1:1, 20 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 4 h, a seguir parcialmente concentrada in vácuo e diluída com diclorometano (40 mL) a qual foi lavada com salmoura, seca, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia em coluna de silica gel (hexano/acetato de etila 1:1) produziu o produto desejado (1,03 g, 92%).The product from step 2 (1.1 g, 2.6 mmol) and morpholine (672 mg, 7.73 mmol) were dissolved in a mixed solvent of dichloromethane / methanol (1: 1, 20 mL). The solution was stirred at room temperature for 4 h, then partially concentrated in vacuo and diluted with dichloromethane (40 mL) which was washed with brine, dried, filtered and evaporated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (1: 1 hexane / ethyl acetate) afforded the desired product (1.03 g, 92%).

RMN 1H (3Ό0 MHz, DMSO-d6) : δ 0,26 (s, 6H) , 0,93 (s, 9H) , 2,43 (t, J = 4,5 Hz, 4H) , 3, 53 - 3, 62 (m, 6H) , 3,86 (s, 3H), 7,64 (dd, J = 9,1, 0,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H) .1H-NMR (3.0 MHz, DMSO-d6): δ 0.26 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 2.43 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3, 53- 3.62 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 7.64 (dd, J = 9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H).

Passo 4:Step 4:

O produto do Passo 4 (100 mg, 0,23 mmol)foi adicionado a um solvente misturado e agitado de ácido acético glacial/água/tetraidrofurano (1:1:3, 5 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Agua (10 mL) foi adicionada e a seguir hidrogenocarbonato de sódio sólido foi adicionado para ajustar o pH ~ 7. A mistura foi extraída duas vezes com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas, secas e concentradas in vácuo para produzir o composto desejado (65 mg, 88%).The product from Step 4 (100 mg, 0.23 mmol) was added to a stirred and stirred solvent of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran (1: 1: 3, 5 mL) and the mixture was stirred overnight. another at room temperature. Water (10 mL) was added and then solid sodium hydrogen carbonate was added to adjust pH ~ 7. The mixture was extracted twice with dichloromethane and the combined organic layers were washed, dried and concentrated in vacuo to yield the desired compound ( 65 mg, 88%).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,42 (t, J = 4,5 Hz, 4H) , 3, 53 - 3, 63 (m, 6H) , 3,88 (s, 3H) , 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H) , 8, 62 - 8, 67 (m, 1H), 10,24 (s, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.42 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.53 - 3.63 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 8.62 - 8.67 (m, 1H), 10 , 24 (s, 1H).

Passos 5-9: Os procedimentos descritos no Exemplo 8.1 (exceto pela reação ser conduzida a 70°C usando DMF como solvente), Exemplo 8.2, Exemplo 12.2, Exemplo 13.1 e Exemplo 12.4 foram adaptados para fornecer 2-[5-(4-fluorbenzil)-tiazol- 2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-ilmetilpirido[1,2-a]pirimidin- 4-ona.Steps 5-9: The procedures described in Example 8.1 (except that the reaction was conducted at 70 ° C using DMF as solvent), Example 8.2, Example 12.2, Example 13.1 and Example 12.4 were adapted to provide 2- [5- (4- fluorbenzyl) -thiazol-2-yl] -3-hydroxy-7-morpholin-4-ylmethylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,40 (m, 4H, N-CH2-CH2-O), 3,53 (s, 2H, Ar-CH2-N), 3,57 (t, J = 4,7 Hz, 4H, N-CH2-CH2- O) , 4,30 (s, 2H, CH2-tiazol) , 7,17 (t, J = 8,9 Hz, 2H, ArH), 7,39 (dd, J = 8,9 Hz, 5,4 Hz, 2H, ArH), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H9) , 7,65 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H, H8), 7,95 (s, IHr CH(tiazol)), 8,66 (m, 1H, H6), 11,33 (s, 1H, OH).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (m, 4H, N-CH 2 -CH 2 -O), 3.53 (s, 2H, Ar-CH 2 -N), 3.57 (t, J = 4.7 Hz, 4H, N-CH 2 -CH 2 -O), 4.30 (s, 2H, CH 2 -thiazole), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 7, 39 (dd, J = 8.9 Hz, 5.4 Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H9), 7.65 (dd, J = 8.9 2.4 Hz, 1H, H8), 7.95 (s, 1H, CH (thiazole)), 8.66 (m, 1H, H6), 11.33 (s, 1H, OH).

MS (ESI + ) m/ζ 4 53 (M + 1) .MS (ESI +) mlz 4 53 (M + 1).

Exemplo 14: Preparação de benzilami3as <3b ácido 3- hidróxi-4-oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxílico substituídasExample 14: Preparation of substituted 3-hydroxy-4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid benzylamides

Rota ExemploRoute Example

<formula>formula see original document page 121</formula><formula> formula see original document page 121 </formula>

2-aminobenzilimidazol foi alquilado pela adaptação do procedimento descrito em W02005/058869. O procedimento descrito no Exemplo 5 foi adotado para preparar os ésteres metilicos os quais foram convertidos nos derivados de amida pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6. Os produtos finais foram purificados ou por recristalização ou por HPLC preparativo (produzindo sais de formato). Os exemplos a seguir (14.1-14.17) foram preparados pela adaptação do procedimento acima.2-Aminobenzylimidazole was alkylated by adapting the procedure described in WO2005 / 058869. The procedure described in Example 5 was adopted to prepare the methyl esters which were converted to the amide derivatives by adapting the procedure described in Example 6. The final products were purified either by recrystallization or by preparative HPLC (producing formate salts). The following examples (14: 1-14: 17) were prepared by adapting the above procedure.

Exemplo 14.1: Preparação da 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxílico <formula>formula see original document page 122</formula>Example 14.1: Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide <formula> formula see original document page 122 </formula>

RMN 1H (300MHz, D6 DSMO) : δ 9,38 (1H, m, NHCH2), 8,43 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7, 72 - 7, 25 (6H, m, Ar-CH), 4,52 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2).1H-NMR (300MHz, D6 DSMO): δ 9.38 (1H, m, NHCH2), 8.43 (1H, d, J = 8.1Hz, Ar-CH), 7.72 - 7.25 (6H m, Ar-CH), 4.52 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2).

MS (ESI") m/z 403 (M - 1) .MS (ESI ") mlz 403 (M - 1).

Exemplo 14.2: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4,10=diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-Example 14.2: Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-4,10 = 4-fluoro-benzylamide dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-

a]pirimidino-2-carboxílicoa] pyrimidine-2-carboxylic

<formula>formula see original document page 122</formula><formula> formula see original document page 122 </formula>

RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 9,27(1H, m, NHCH2), 8,44 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,50-7,14 (7H, m, Ar-CH), 4,51 (2H, d, J = 6, 3 Hz, NHCH2) . MS (ESI + ) m/z 353 (Μ + 1) .1H-NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 9.27 (1H, m, NHCH 2), 8.44 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 7.50-7.14 (7H , m, Ar-CH), 4.51 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2). MS (ESI +) mlz 353 (δ + 1).

Exemplo 14.3: Preparação de 3,4-difluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxíIicoExample 14.3: Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 3,4-difluorbenzylamide

<formula>formula see original document page 123</formula><formula> formula see original document page 123 </formula>

RMN 1H (300MHz, D6-DMS0) : δ 9,31 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 8,44 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 7,51 - 7,18 (6H, m, Ar-CH), 4,51 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2).1H-NMR (300MHz, D6-DMS0): δ 9.31 (1H, t, J = 6.3Hz, NHCH2), 8.44 (1H, d, J = 8.1Hz, Ar-CH), 7 .51 - 7.18 (6H, m, Ar-CH); 4.51 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2).

MS (ESI") m/z 370 (M - 1) .MS (ESI ") mlz 370 (M - 1).

Exemplo 14.4: Preparação de 4-£Tuorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-metil-4-oxo-4,10- diidrobenzo [4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxilicoExample 14.4: Preparation of 3-Hydroxy-10-methyl-4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-thorborbylamide

<formula>formula see original document page 123</formula> RMN 1H (300MHz, D6 DMSO): δ 11,89 (OH), 9,61 (1H, t, J = 6,6 Hz, NHCH2), 8,44 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH) , 7,54 (2H, m, Ar-CH), 7,41 (2H, dd, J = 9,0, 5,7 Hz, Ar-CH), 7,35-7,30 (1H, m, Ar-CH), 7,17 (2H, m, Ar-CH), 4,54 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH2), 3,78 (3H, s, CH3).<formula> formula see original document page 123 </formula> 1H NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 11.89 (OH), 9.61 (1H, t, J = 6.6Hz, NHCH2), 8, 44 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-CH), 7.54 (2H, m, Ar-CH), 7.41 (2H, dd, J = 9.0, 5.7 Hz, Ar-CH), 7.35-7.30 (1H, m, Ar-CH), 7.17 (2H, m, Ar-CH), 4.54 (2H, d, J = 6.6 Hz, NHCH 2), 3.78 (3H, s, CH 3).

MS (ESI + ) m/z 367 (M + 1) .MS (ESI +) mlz 367 (M + 1).

Exemplo 14.5: Preparação de 4-fluobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-metil-4-oxo-4 ,10-diidrobenzo [4,5] imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxílicoExample 14.5: Preparation of 3-Hydroxy-10-methyl-4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluobenzylamide

<formula>formula see original document page 124</formula><formula> formula see original document page 124 </formula>

RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 11,71 (OH) , 9,61 (1H, t, J = 6,6 Hz, NHCH2), 8,44 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,63 - 7,52 (4H, m, Ar-CH), 7,38 - 7,34 (2H, m, Ar-CH), 4,54 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH2), 3,79 (3H, s, CH3).1H-NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 11.71 (OH), 9.61 (1H, t, J = 6.6Hz, NHCH2), 8.44 (1H, d, J = 8.1Hz, Ar-CH), 7.63 - 7.52 (4H, m, Ar-CH), 7.38 - 7.34 (2H, m, Ar-CH), 4.54 (2H, d, J = 6 , 6 Hz, NHCH 2), 3.79 (3H, s, CH 3).

MS (ESI + ) m/z 417 (M + 1) .MS (ESI +) mlz 417 (M + 1).

Exemplo 14.6: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 10-(4-fluorbenzil)-3-hidróxi-4-oxo-4,10- diidrobenzo [4,5] imidazo [1,2-<x]pirimidino-2-carboxílico <formula>formula see original document page 125</formula>Example 14.6: Preparation of 10- (4-Fluorbenzyl) -3-hydroxy-4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2- a] pyrimidine-2-acid 3,4-dichlorobenzylamide -carboxylic <formula> formula see original document page 125 </formula>

RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 11,8 (1H, s, OH), 9,75 (1H, bs, NH), 8,47 (1H, d, J = 4,8 Hz, Ar-CH), 7,64 (1H, d, J = 5,1 Hz, Ar-CH), 7,63 (1H, s, Ar-CH), 7,55 (1H, d, J = 5,1 Hz, Ar-CH), 7,54 (1H, d, J = 4,8 Hz, Ar-CH), 7,48 (1H, dd, J = 4,8, 4,5 Hz, Ar-CH), 7,45 (1H, dd, J = 4,8, 4,2 Hz, Ar-CH), 7,38-7,32 (2H, m, Ar-CH), 7,17 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar-CH), 7,15 (1H, d, J = 5,1 Hz, Ar-CH), 5,61 (2H, s, Ar- CH2), 4,57 (2H, d, J = 3,6 Hz, CH2NH).1H-NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 11.8 (1H, s, OH), 9.75 (1H, bs, NH), 8.47 (1H, d, J = 4.8Hz, Ar-CH ), 7.64 (1H, d, J = 5.1 Hz, Ar-CH), 7.63 (1H, s, Ar-CH), 7.55 (1H, d, J = 5.1 Hz, Ar-CH), 7.54 (1H, d, J = 4.8 Hz, Ar-CH), 7.48 (1H, dd, J = 4.8, 4.5 Hz, Ar-CH), 7 , 45 (1H, dd, J = 4.8, 4.2 Hz, Ar-CH), 7.38-7.32 (2H, m, Ar-CH), 7.17 (1H, d, J = 5.4 Hz, Ar-CH), 7.15 (1H, d, J = 5.1 Hz, Ar-CH), 5.61 (2H, s, Ar-CH2), 4.57 (2H, d , J = 3.6 Hz, CH 2 NH).

MS (ESI + ) m/z 511 (M + 1).MS (ESI +) mlz 511 (M + 1).

Exemplo 14.7: Preparação e 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-(2-morfolin-4-iletil)-4-oxo-4,10- diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico <formula>formula see original document page 126</formula>Example 14.7: Preparation and 3-Hydroxy-10- (2-morpholin-4-ylethyl) -4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] 3,4-dichlorobenzylamide pyrimidine-2-carboxylic <formula> formula see original document page 126 </formula>

RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 11,77 (1H, s, OH), 9,60 (1H, t, J = 6,4 Hz, NH), 8,46 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH) , 7,67-7,51 (4H, m, Ar-CH), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4, 53 (2H, d, J = 6,4 Hz, NHCH2), 4,49 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2CH2NH), 3,30 (4H, m, CH2OCH2), 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2CH2N), 2, 94-2, 43 (4H, m, CH2NCH2).1H-NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 11.77 (1H, s, OH), 9.60 (1H, t, J = 6.4 Hz, NH), 8.46 (1H, d, J = 8 4 Hz, Ar-CH), 7.67-7.51 (4H, m, Ar-CH), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 4.53 ( 2H, d, J = 6.4 Hz, NHCH 2), 4.49 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH 2 CH 2 NH), 3.30 (4H, m, CH 2 OCH 2), 2.69 (2H, t , J = 6.0 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.94-2.43 (4H, m, CH 2 NCH 2).

MS (ESI + ) m/z 516 (M)+.MS (ESI +) mlz 516 (M) +.

Exemplo 14.8: Preparação de 3,4-dicloroenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-10-(2-pirrolidin-l-iletil) -4,10- diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIicoExample 14.8: Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-10- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) -4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] acid 3,4-dichloroenzylamide pyrimidine-2-carboxylic

RMN 1H (300 MHz, D6 DMSO) : δ 8,09 (1H, s, NH), 7,70- 7,65 (3H, m, Ar-CH), 7,37 - 7,29 (4H, m, Ar-CH), 5,30 (0,7 H, s, tautômero B NCH2), 4,62 (1,3H, d, J= 6,3 Hz, Tautômero A NCH2), 4,31 (2H, t, J = 6, 9 Hz, NCH2CH2N), 2,98- 2,92 (2H, m, NCH2CH2N), 2,65 (2H, m, CH2NCH2), 2,59 (2H, m, CH2NCH2), 1, 82 - 1, 77 (4H, m, NCH2CH2CH2).1H-NMR (300 MHz, D6 DMSO): δ 8.09 (1H, s, NH), 7.70-7.65 (3H, m, Ar-CH), 7.37 - 7.29 (4H, m , Ar-CH), 5.30 (0.7 H, s, tautomer B NCH2), 4.62 (1.3H, d, J = 6.3 Hz, Tautomer A NCH2), 4.31 (2H, t, J = 6.9Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.98-2.92 (2H, m, NCH 2 CH 2 N), 2.65 (2H, m, CH 2 NCH 2), 2.59 (2H, m, CH 2 NCH 2), 1 , 82-1.77 (4H, m, NCH 2 CH 2 CH 2).

MS (ESI + ) m/z 500 (M)+. Exemplo 14.9: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-10-(2-piperidin-l-iletil)-4,10- diidrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a]pirimidino-2-carboxilicoMS (ESI +) mlz 500 (M) +. Example 14.9: Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-10- (2-piperidin-1-ylethyl) -4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] acid 3,4-dichlorobenzylamide pyrimidine-2-carboxylic

<formula>formula see original document page 127</formula><formula> formula see original document page 127 </formula>

RMN 1H(300MHz, D6 DMSO) : δ 11,58 (1H, bs, OH), 8,69 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH), 8,12 (1H, bs, NH), 7,48 (2H, d, J = 7,0 Hz, Ar-CH), 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 7,35 - 7,30 (2H, m, Ar-CH), 7,23 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz, Ar-CH), 4,62 (2H, d, J = 6,0 Hz, CH2NH), 4,31 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2CH2N), 2,72 (2H, t, J = 6, 9 Hz, NCH2CH2N), 2,46 (4H, t, J = 5,4 Hz, CH2NCH2), 1,62 - 1,41 (6H, m, NCH2CH2CH2CH2).1H-NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 11.58 (1H, bs, OH), 8.69 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-CH), 8.12 (1H, bs, NH ), 7.48 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 7.35 - 7.30 ( 2H, m, Ar-CH), 7.23 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz, Ar-CH), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH 2 NH) , 4.31 (2H, t, J = 6.9 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.72 (2H, t, J = 6.9 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.46 (4H, t, J = 5.4 Hz, CH 2 NCH 2), 1.62 - 1.41 (6H, m, NCH 2 CH 2 CH 2 CH 2).

MS (ESI + ) m/z 514 e 516(M)+.MS (ESI +) mlz 514 and 516 (M) +.

Exemplo 14.10: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-(2-metoxietil)-4-oxo-4,10- diidrobenzo [4,5] imidazo[1,2-a] pirimidino-2 -carboxilico <formula>formula see original document page 128</formula>Example 14.10: Preparation of 3-Hydroxy-10- (2-methoxyethyl) -4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-acid 3,4-dichlorobenzylamide carboxylic <formula> formula see original document page 128 </formula>

RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 11,78 (1H, s, OH), 9,66 (1H, bs, NH), 8,45 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,65 - 7,60 (3H, m, Ar-CH), 7,53 (1H, m, Ar-CH), 7, 37 - 7, 30 (2H, m, Ar-CH), 4,55 (2H, d, J = 6,3 Hz, CH2NH), 4,52 (2H, t, J = 5,4 Hz, OCH2CH2N), 3,72 (2H, t, J = 5,4 Hz, OCH2CH2N), 3,27 (3H, s, OCH3).1H-NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 11.78 (1H, s, OH), 9.66 (1H, bs, NH), 8.45 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH ), 7.65 - 7.60 (3H, m, Ar-CH), 7.53 (1H, m, Ar-CH), 7.37 - 7.30 (2H, m, Ar-CH), 4 , 55 (2H, d, J = 6.3 Hz, CH 2 NH), 4.52 (2H, t, J = 5.4 Hz, OCH 2 CH 2 N), 3.72 (2H, t, J = 5.4 Hz, OCH 2 CH 2 N), 3.27 (3H, s, OCH 3).

MS (ESI + ) m/z 461 e 463 (M + 1) .MS (ESI +) mlz 461 and 463 (M + 1).

Exemplo 14.11: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-10-(3-piperidin-1-il-propil)-4,10- diidrobenzo[4,5] imidazo [1,2-a]pirimidino-2-carboxilicoExample 14.11: Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-10- (3-piperidin-1-yl-propyl) -4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-one] acid 3,4-dichlorobenzylamide a] pyrimidine-2-carboxylic

<formula>formula see original document page 128</formula> RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 11,70 (1H, bs, OH), 9,39 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 8,47 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar- CH), 7,65-7,51 (4H, m, Ar-CH), 7,37-7,24 (2H, m, Ar-CH), 4,42 (2H, t, J = 6,0 Hz, CH2N), 4,31 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 2,25 (2H, t, J = 6,0 Hz, CH2N), 1, 99-1, 92 (6H, m, CH2NCH2 e NCH2CH2CH2N), 1,17 - 1,11 (6H, m, NCH2CH2CH2CH2).<formula> formula see original document page 128 </formula> 1H NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 11.70 (1H, bs, OH), 9.39 (1H, t, J = 6.3 Hz, NHCH2) ), 8.47 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-CH), 7.65-7.51 (4H, m, Ar-CH), 7.37-7.24 (2H, m , Ar-CH), 4.42 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH 2 N), 4.31 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2), 2.25 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH 2 N), 1.99-1.92 (6H, m, CH 2 NCH 2 and NCH 2 CH 2 CH 2 N), 1.17 - 1.11 (6H, m, NCH 2 CH 2 CH 2 CH 2).

MS (ESI + ) m/z 528 e 530 (M + 1).MS (ESI +) mlz 528 and 530 (M + 1).

Exemplo 14.12: Preparação de 3,4-dicloobenzilamida do ácido 3-hidróxi-7,8-dimetil-4-oxo-4,10- diidrobenzo [4, 5] imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxilicoExample 14.12: Preparation of 3-Hydroxy-7,8-dimethyl-4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 3,4-dichlobenzylamide

<formula>formula see original document page 129</formula><formula> formula see original document page 129 </formula>

RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 9,30 (1H, t, J = 6,6 Hz, NH), 8,22 (1H, s, Ar-CH), 7,60 (2H, m, Ar-CH), 7,35 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,21 (1H, s, Ar-CH), 4,51 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH2NH), 2,34 (6H, s, 2 χ CH3)- MS (ESI + ) m/z 431 (M)+. Exemplo 14.13: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-7,8-dimetil-10-(2-morfolin-4-iletil)-4-oxo- 4,10-diidrobenzo[4,5] imidazo [1,2-cc]pirimidino-2-carboxilico1H-NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 9.30 (1H, t, J = 6.6Hz, NH), 8.22 (1H, s, Ar-CH), 7.60 (2H, m, Ar -CH), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 7.21 (1H, s, Ar-CH), 4.51 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH 2 NH), 2.34 (6H, s, 2 χ CH 3) - MS (ESI +) mlz 431 (M) +. Example 14.13: Preparation of 3-Hydroxy-7,8-dimethyl-10- (2-morpholin-4-ylethyl) -4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo acid 3,4-dichlorobenzylamide [ 1,2-cc] pyrimidine-2-carboxylic

<formula>formula see original document page 130</formula><formula> formula see original document page 130 </formula>

RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 11,70 (1H, s, OH), 9,53 (1H, bs, NH), 8,25 (1H, s, Ar-CH), 7,62 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,59 (1H, d, J = 2,4 Hz, Ar-CH), 7,44 (1H, s, Ar- CH), 7,33 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz, Ar-CH), 4,53 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 4,44 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 3,31 (4H, m, CH2OCH2), 2,68 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 2,43 (4H, ra, CH2NCH2), 2,38 (3H, s, CH3), 2,35 (3H, s, CH3).1H-NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 11.70 (1H, s, OH), 9.53 (1H, bs, NH), 8.25 (1H, s, Ar-CH), 7.62 (1H , d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ar-CH), 7.44 (1H, s, Ar-CH), 7, 33 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz, Ar-CH), 4.53 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2), 4.44 (2H, t, J = 5.7 Hz, NCH 2 CH 2 N), 3.31 (4H, m, CH 2 OCH 2), 2.68 (2H, t, J = 5.7 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.43 (4H, ra, CH 2 NCH 2), 2, (3H, s, CH 3), 2.35 (3H, s, CH 3).

MS (ESI + ) m/z 544 e 546 (M + 1) .MS (ESI +) mlz 544 and 546 (M + 1).

Exemplo 14.14: Preparação de 3-cloro-4- fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-10- (2-morfolin-4- iletil)-4-OXO-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidina-2-carboxílico <formula>formula see original document page 131</formula>Example 14.14: Preparation of 3-Hydroxy-10- (2-morpholin-4-ylethyl) -4-OXO-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-one] 3-chloro-4-fluorobenzylamide a] pyrimidine-2-carboxylic <formula> formula see original document page 131 </formula>

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,52 (4Η, bdd, J = 4,5 Hz, 2x-NCH2CH20-), 2,79 (2Η, t, J = 6,3, 7,2 Hz, -NCHzCH2NAr-), 3,59 (4Η, bdd, J = 4,2 Hz, 2x-NCH2CH20-) , 4,31 (t, J = 6,6 Hz, -NCH2CH2NAr-), 4,61 (2H, dd, J = 6,0 Hz, -NHCH2-), 7,15 (1H, t, J = 8,4, 8,7 Hz, ArCH), 7,25 (1H, dd, J = 2,4, 4,5 Hz ArCH), 7,32 (2H, m, ArCH), 7,42 (1H, dd, J = 2,4, 6,9 Hz ArCH), 7,50 (2H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz, ArCH), 8,00 (1H, s, NH), 8,72 (1H, s, NH), 8,68 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArCH), 11,62 (1H, s, OH).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (4Η, bdd, J = 4.5 Hz, 2x-NCH2CH20-), 2.79 (2Η, t, J = 6.3, 7.2 Hz, - NCHzCH2NAr-), 3.59 (4Η, bdd, J = 4.2 Hz, 2x-NCH2CH20-), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, -NCH2CH2NAr-), 4.61 (2H, dd , J = 6.0 Hz, -NHCH 2 -), 7.15 (1H, t, J = 8.4, 8.7 Hz, ArCH), 7.25 (1H, dd, J = 2.4, 4 0.5 Hz ArCH), 7.32 (2H, m, ArCH), 7.42 (1H, dd, J = 2.4, 6.9 Hz ArCH), 7.50 (2H, dt, J = 1, 5.8 Hz, ArCH), 8.00 (1H, s, NH), 8.72 (1H, s, NH), 8.68 (1H, d, J = 8.1 Hz, ArCH), 11.62 (1H, s, OH).

MS (ESI + ) m/z 500 (M[C135]+1).MS (ESI +) mlz 500 (M [C135] +1).

Exemplo 14.15: Preparação de 4-cloro-3- trifluormetilbenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-(2-morfolin- 4-iletil)-4-oxo-4,10-dxidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- α]pirimidino-2-carboxilico <formula>formula see original document page 132</formula>Example 14.15: Preparation of 3-Hydroxy-10- (2-morpholin-4-ylethyl) -4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-one] 4-chloro-3-trifluoromethylbenzylamide α] pyrimidine-2-carboxylic <formula> formula see original document page 132 </formula>

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,51 (4Η, bdd, J = 4,5 Hz, 2x-NCH2CH20-) , 2, 77 (2Η, t, J = β, 6 Hz, -NCH2CH2NAr-), 3,59 (4Η, bdd, J = 4,5 Hz, 2x-NCH2CH20-) , 4,31 (t, J = β, β Hz, - NCH2CH2NAr-), 4,68 (2Η, dd, J = 6,0 Hz, -NHCH2-), 7,30 (2Η, m, ArCH), 7,47, (2Η, dt, J = 0,9, 8,0 Hz, ArCH), 7,50 (2H, bdd, J= 0,9, ArCH), 7,68 (1H, bs, ArCH), 8,07 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArCH), 11,55 (1H, s, OH).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51 (4Η, bdd, J = 4.5 Hz, 2x-NCH2CH20-), 2.77 (2Η, t, J = β, 6 Hz, -NCH2CH2NAr-), 3.59 (4Η, bdd, J = 4.5 Hz, 2x-NCH2CH20-), 4.31 (t, J = β, β Hz, - NCH2CH2NAr-), 4.68 (2Η, dd, J = 6 .0 Hz, -NHCH 2 -), 7.30 (2Η, m, ArCH), 7.47, (2Η, dt, J = 0.9, 8.0 Hz, ArCH), 7.50 (2H, bdd , J = 0.9, ArCH), 7.68 (1H, bs, ArCH), 8.07 (1H, d, J = 7.8 Hz, ArCH), 11.55 (1H, s, OH).

MS (ESI + ) m/z 550 (M[C135]+1).MS (ESI +) mlz 550 (M [C135] +1).

Exemplo 14.16: Preparação de (3,4-diclorobenzil)- metilamida do ácido 3-hidróxi-10-(2-morfolin-4-iletil)-4- oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino-2- carboxilico: Sal de formato <formula>formula see original document page 133</formula>Example 14.16: Preparation of 3-Hydroxy-10- (2-morpholin-4-ylethyl) -4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1, 10- (3,4-dichlorobenzyl) methylamide] 2-a] pyrimidine-2-carboxylic: Format salt <formula> formula see original document page 133 </formula>

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,52 (4Η, bdd, J = 4,5 Hz, 2x-NCH2CH20-) , 2,79 (2Η, t, J = 6,3, 7,2 Hz, -NCH2CH2NAr-), 3,59 (4Η, bdd, J = 4,2 Hz, 2x-NCH2CH20-) , 4,31 (t, J = 6,6 Hz, -NCH2CH2NAr-), 4,61 (2H, dd, J = 6,0 Hz, -NHCH2-), 7,15 (1H, t, J = 8,4, 8,7 Hz, ArCH), 7,25 (1H, dd, J = 2,4, 4,5 Hz ArCH), 7,32 (2H, m, ArCH), 7,42 (1H, dd, J = 2,4, 6,9 Hz ArCH), 7,50 (2H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz, ArCH) , 8,00 (1H, s, NH), 8,72 (1H, s, NH), 8,68 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArCH) , 11,62 (1H, s, OH).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (4Η, bdd, J = 4.5 Hz, 2x-NCH2CH20-), 2.79 (2Η, t, J = 6.3, 7.2 Hz, - NCH2CH2NAr-), 3.59 (4Η, bdd, J = 4.2Hz, 2x-NCH2CH20-), 4.31 (t, J = 6.6Hz, -NCH2CH2NAr-), 4.61 (2H, dd , J = 6.0 Hz, -NHCH 2 -), 7.15 (1H, t, J = 8.4, 8.7 Hz, ArCH), 7.25 (1H, dd, J = 2.4, 4 0.5 Hz ArCH), 7.32 (2H, m, ArCH), 7.42 (1H, dd, J = 2.4, 6.9 Hz ArCH), 7.50 (2H, dt, J = 1, 5.8 Hz, ArCH), 8.00 (1H, s, NH), 8.72 (1H, s, NH), 8.68 (1H, d, J = 8.1 Hz, ArCH), 11.62 (1H, s, OH).

MS (ESI + ) m/z 530 (M[C135] + 1 - sal)MS (ESI +) mlz 530 (M [C135] + 1 - salt)

Exemplo 14.17: Preparação de 2-[2-(3,4-diclorofenil)- pirrolidino-1-carbonil]-3-hidróxi-10-(2-morfolin-4-iletil)- 10H-benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-ona 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,52 (4Η, bdd, J = 4,5 Hz, 2x-NCH2CH20-) , 2, 79 (2Η, t, J = 6,3, 7,2 Hz, -NCH2CH2NAr-), 3,59 (4Η, bdd, J = 42 Hz, 2x-NCH2CH20-) , 4,31 (t, J = 6,6 Hz, -NCH2CH2NAr-), 4,61 (2H, dd, J = 6,0 Hz, -NHCH2-), 7,15 (1H, t, J = 8,4, 8,7 Hz, ArCH), 7,25 (1H, dd, J = 2,4, 4,5 Hz ArCH), 7,32 (2H, ra, ArCH), 7,42 (1H, dd, J = 2,4, 6,9 Hz ArCH), 7,50 (2H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz, ArCH), 8,00 (1H, s, NH), 8,72 (1H, s, NH), 8,68 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArCH) , 11,62 (1H, s,OH) .Example 14.17: Preparation of 2- [2- (3,4-Dichlorophenyl) pyrrolidine-1-carbonyl] -3-hydroxy-10- (2-morpholin-4-ylethyl) -10H-benzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidin-4-one 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (4Η, bdd, J = 4.5 Hz, 2x-NCH2CH20-), 2.79 (2Η, t, J = 6.3, 7.2 Hz, -NCH2CH2NAr-), 3.59 (4Η, bdd, J = 42Hz, 2x-NCH2CH20-), 4.31 (t, J = 6.6Hz, -NCH2CH2NAr -), 4.61 (2H, dd, J = 6.0 Hz, -NHCH 2 -), 7.15 (1H, t, J = 8.4, 8.7 Hz, ArCH), 7.25 (1H , dd, J = 2.4, 4.5 Hz ArCH), 7.32 (2H, ra, ArCH), 7.42 (1H, dd, J = 2.4, 6.9 Hz ArCH), 7, 50 (2H, dt, J = 1.5, 7.8 Hz, ArCH), 8.00 (1H, s, NH), 8.72 (1H, s, NH), 8.68 (1H, d, J = 8.1 Hz, ArCH), 11.62 (1H, s, OH).

MS (ESI + ) m/z 556 (M[C135]+1).MS (ESI +) mlz 556 (M [C135] +1).

Exemplo 15: Preparação de benzilamidas do ácido 3- hidróxi-4-oxo-10-(2-piperazin-l-iletil)-4,10- diidrobenzo [4,5] imidazo [ 1,2-a] pirimidino-2 -carboxilico:Example 15: Preparation of 3-hydroxy-4-oxo-10- (2-piperazin-1-ylethyl) -4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-acid benzylamides carboxylic:

Método Geral <formula>formula see original document page 135</formula>General Method <formula> formula see original document page 135 </formula>

Exemplo 15.1.1: Preparação do éster t-butilieo dc ácido 4-(2-cloroetil)-piperazino-1-carboxilicoExample 15.1.1: Preparation of 4- (2-Chloroethyl) -piperazine-1-carboxylic acid t-butyl ester

<formula>formula see original document page 135</formula><formula> formula see original document page 135 </formula>

Éster t-butilico do ácido 4-(2-cloroetil)-piperazino- 1-carboxilico foi preparado de acordo com um procedimento patente descrito em W02002/44141. RMN 1H (300MHz, CDCl3): δ 3,45 (2H, t, J = 6, 9 Hz, NCH2), 3,40 (4H, t, J = 4,8 Hz, CH2NCH2), 2,52 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2Cl), 2,42 (4H, t, J = 4,8 Hz, CH2NCH2), 1,49 (9H, s, C[CH3]3.4- (2-Chloroethyl) -piperazine-1-carboxylic acid t-butyl ester was prepared according to a patent procedure described in WO2002 / 44141. 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 3.45 (2H, t, J = 6.9Hz, NCH2), 3.40 (4H, t, J = 4.8Hz, CH2NCH2), 2.52 (2H , t, J = 6.9 Hz, CH 2 Cl), 2.42 (4H, t, J = 4.8 Hz, CH 2 NCH 2), 1.49 (9H, s, C [CH 3] 3.

MS (ESI + ) m/z 249 (M + 1) .MS (ESI +) mlz 249 (M + 1).

Exemplo 15.1.2: Preparação do éster terc-butílico do ácido 4-[2-(2-aminobenzoimidazol-l-il)-etil]-piperazino-1- carboxilicoExample 15.1.2: Preparation of 4- [2- (2-Aminobenzoimidazol-1-yl) ethyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

<formula>formula see original document page 136</formula><formula> formula see original document page 136 </formula>

Éster terc-butilico do ácido 4—[2—(2 — aminobenzoimidazol-1-il)-etil]-piperazino-l-carboxilico foi preparado de acordo com o procedimento descrito em W02005/058869.4- [2- (2-Aminobenzoimidazol-1-yl) ethyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was prepared according to the procedure described in WO2005 / 058869.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,43 (1H, d, J = 7,5 Hz, Ar-CH), 7,17 - 7,06 (3H, m, Ar-CH), 5,78 (2H, s, NH2), 3,64 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 3,46 (4H, m, CH2NCH2), 2,56 (4H, m, CH2NCH2), 2,43 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 1,46 (9H, s, C[CH3]3. MS (ESI + ) m/z 346 (Μ + 1).1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43 (1H, d, J = 7.5 Hz, Ar-CH), 7.17 - 7.06 (3H, m, Ar-CH), 5.78 (2H, s, NH 2), 3.64 (2H, t, J = 5.7 Hz, NCH 2 CH 2 N), 3.46 (4H, m, CH 2 NCH 2), 2.56 (4H, m, CH 2 NCH 2), 2, 43 (2H, t, J = 5.7 Hz, NCH 2 CH 2 N), 1.46 (9H, s, C [CH 3] 3. MS (ESI +) mlz 346 (Μ + 1).

Exemplo 15.2: Preparação de éster metilico do ácido 3- acetóxi-10-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-etil]- 4-OXO-4 ,10-diidrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a]pirimidino-2- carboxilicoExample 15.2: Preparation of 3-Acetoxy-10- [2- (4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl) -ethyl] -4-OXO-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1] methyl ester , 2-a] pyrimidine-2-carboxylic

<formula>formula see original document page 137</formula><formula> formula see original document page 137 </formula>

Éster metilico do ácido 3-acetóxi-10-[2-(4-terc- butoxicarbonilpiperazin-1-il)-etil]-4-oxo-4,10- diidrobenzo [4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico foi preparado pela adaptação do procedimento mostrado no Exemplo 5.3-Acetoxy-10- [2- (4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) ethyl] -4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] acid methyl ester pyrimidine-2-carboxylic acid was prepared by adapting the procedure shown in Example 5.

RMN 1H (300 MHz, D6 DMSO): δ 8,66 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-CH), 7,58 (1H, m, Ar-CH), 7,42 (2H, m, Ar-CH), 4,29 (2H, t, J = 5,9 Hz, NCH2CH2N), 3,96 (3H, s, OCH3), 3,55 (4H, t, J =5,4 Hz, CH2NCH2), 2,88 (2H, t, J = 5,9 Hz, NCH2CH2N), 2,70 (4H, t, J = 5,4 Hz, CH2NCH2), 2,20 (3H, s, O=CCH3), 1,47 (9H, s, C[CH3]3). MS (ESI+) m/z 514 (Μ+1) .1H-NMR (300 MHz, D6 DMSO): δ 8.66 (1H, d, J = 8.7 Hz, Ar-CH), 7.58 (1H, m, Ar-CH), 7.42 (2H, m, Ar-CH), 4.29 (2H, t, J = 5.9 Hz, NCH 2 CH 2 N), 3.96 (3H, s, OCH 3), 3.55 (4H, t, J = 5.4 Hz , CH 2 NCH 2), 2.88 (2H, t, J = 5.9 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.70 (4H, t, J = 5.4 Hz, CH 2 NCH 2), 2.20 (3H, s, O = CCH 3), 1.47 (9H, s, C [CH 3] 3). MS (ESI +) mlz 514 (Μ +1).

Exemplo 15.3: Preparação do éster metilico do ácido 3- acetóxi-4-oxo-10-(2-piperazin-1-iletil) -4 ,10- diidrobenzo[4,5] imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxilicoExample 15.3: Preparation of 3-Acetoxy-4-oxo-10- (2-piperazin-1-ylethyl) -4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2 acid methyl ester -carboxylic

Éster metilico do ácido 3-acetóxi-10-[2-(4-terc- butoxicarboni.lpiperazin-1-il) -etil] -4-oxo-4, 10-diidro- benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico (33 mg, 0,064 mmol) foi tratado com ácido trifluoracético (0,20 mL) e agitado por uma hora em temperatura ambiente. Depois deste tempo, a mistura foi concentrada e o resíduo bruto foi o produto desejado (27 mg, 100%).3-Acetoxy-10- [2- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazin-1-yl) -ethyl] -4-oxo-4,10-dihydro-benzo [4,5] imidazo acid methyl ester [1, 2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid (33 mg, 0.064 mmol) was treated with trifluoroacetic acid (0.20 mL) and stirred for one hour at room temperature. After this time, the mixture was concentrated and the crude residue was the desired product (27 mg, 100%).

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 8,76 (1H, bs, NH), 8,47 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar- CH), 7,65 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, Ar-CH), 7,47 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, Ar-CH), 4,57 (2H, t, J = 5,4 Hz, NCH2CH2N), 3,88 (3H, s, OCH3), 3, 27-3, 07 (10H, m, 2 χ NCH2CH2N e 8 χ NHCH2CH2NCH2CH2), 2,31 (3H, s, [C=O] CH3). MS (ESI + ) m/z 414 (Μ + 1).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 8.76 (1H, bs, NH), 8.47 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 7.85 (1H, d , J = 8.1 Hz, Ar-CH), 7.65 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz, Ar-CH), 7.47 (1H, dd, J = 8.1 , 7.8 Hz, Ar-CH), 4.57 (2H, t, J = 5.4 Hz, NCH2 CH2 N), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.27-3.07 (10H, m, 2 χ NCH 2 CH 2 N and 8 χ NHCH 2 CH 2 NCH 2 CH 2), 2.31 (3H, s, [C = O] CH 3). MS (ESI +) mlz 414 (Μ +1).

Exemplo 15.4: Preparação do éster terc-butilico do ácido 4-{2-[2-(3,4-diclorobenzilcarbamoil)-3-hidróxi-4-oxo- 4H-benzo [4,5] imidazo [1,2-a]pirimidin-10-il] -etil}- piperazino-1-carboxilicoExample 15.4: Preparation of 4- {2- [2- (3,4-Dichlorobenzylcarbamoyl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-benzo [4,5] imidazo [1,2-a] tert-butyl ester ] pyrimidin-10-yl] ethyl} piperazine-1-carboxylic acid

<formula>formula see original document page 139</formula><formula> formula see original document page 139 </formula>

O produto do Exemplo 15.2 foi convertido em éster terc-butilico do ácido 4-{2-[2-(3,4- diclorobenzilcarbamoi1)-3-hidróxi-4-oxo-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-10-il]-etil}-piperazino- 1-carboxilico seguindo um procedimento adaptado do Exemplo 6.The product of Example 15.2 was converted to 4- {2- [2- (3,4-dichlorobenzylcarbamoyl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-benzo [4,5] imidazo acid tert-butyl ester [1, 2-a] pyrimidin-10-yl] ethyl} piperazine-1-carboxylic acid following a procedure adapted from Example 6.

RMN 1H (300 MHz, D6 DMSO): δ 8,68 (1H, d, J = 7,5 Hz, Ar-CH), 8,02 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 7,49 - 7,14 (6H, m, Ar-CH), 4,63 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 4,31 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2CH2N), 3,34 (4H, m, CH2NCH2), 2,79 (2H, t, J = 6,9 Hz, NCH2CH2N), 2,45 (4Η, m, CH2NCH2), 1,47 (9Η, s, C[CH3]3) ·1H-NMR (300 MHz, D6 DMSO): δ 8.68 (1H, d, J = 7.5 Hz, Ar-CH), 8.02 (1H, t, J = 6.3 Hz, NHCH2), 7 , 49 - 7.14 (6H, m, Ar-CH), 4.63 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2), 4.31 (2H, t, J = 6.9 Hz, NCH 2 CH 2 N ), 3.34 (4H, m, CH 2 NCH 2), 2.79 (2H, t, J = 6.9 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.45 (4Η, m, CH 2 NCH 2), 1.47 (9, s, C [CH3] 3) ·

MS (ESI + ) m/z 615 e 617 (Μ + 1).MS (ESI +) mlz 615 and 617 (Μ +1).

Exemplo 15.5: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-10-(2-piperazin-l-iletil)-4,10- diidrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a]pirimidino-2-carboxilicoExample 15.5: Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-10- (2-piperazin-1-ylethyl) -4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] 3,4-dichlorobenzylamide pyrimidine-2-carboxylic

<formula>formula see original document page 140</formula><formula> formula see original document page 140 </formula>

0 produto do Exemplo 15.3 foi convertido em 3,4- diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-10-(2- piperazin-1-iletil)-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1, 2-The product of Example 15.3 was converted to 3-hydroxy-4-oxo-10- (2-piperazin-1-ylethyl) -4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2] acid 3,4-dichlorobenzylamide -

a]pirimidino-2-carboxilico seguindo um procedimento adaptado do Exemplo 6.a] pyrimidine-2-carboxylic acid following a procedure adapted from Example 6.

RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 9,65 (1H, t, J = 6, 6 Hz, NHCH2), 8,46 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 7, 68-7, 60 (3H, m, Ar-CH), 7,58-7,50 (1H, m, Ar-CH), 7,38-7,31 (2H, m, Ar-CH), 4,54 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH2), 4,47 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2CH2N), 3,16 (4H, m, CH2NCH2), 2,66 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2CH2N), 2,41 (4H, m, CH2NCH2). MS (ESI + ) m/z 515 e 517 (Μ + 1).1H-NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 9.65 (1H, t, J = 6.6Hz, NHCH2), 8.46 (1H, d, J = 8.1Hz, Ar-CH), 7, 68-7.60 (3H, m, Ar-CH), 7.58-7.50 (1H, m, Ar-CH), 7.38-7.31 (2H, m, Ar-CH), 4 , 54 (2H, d, J = 6.6 Hz, NHCH 2), 4.47 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH 2 CH 2 N), 3.16 (4H, m, CH 2 NCH 2), 2.66 ( 2H, t, J = 6.0 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.41 (4H, m, CH 2 NCH 2). MS (ESI +) mlz 515 and 517 (Μ +1).

Exemplo 15.6: Preparação da 3,4-dicloobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-[2-(4-metanossulfonilpiperazin-l-il)- etil] -4-oxo-4,10-diidrobenzo [4,5] imidazo[1,2-a]pirimidino- 2-carboxilicoExample 15.6: Preparation of 3-Hydroxy-10- [2- (4-methanesulfonylpiperazin-1-yl) ethyl] -4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [3,4-dichlobenzylamide] 1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic

<formula>formula see original document page 141</formula><formula> formula see original document page 141 </formula>

Ester metílico do ácido 3-acetóxi-4-oxo-10-(2- piperazin-l-iletil)-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxílico (Exemplo 15.3) (97 mg, 0,235 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e a isso foi adicionada trietilamina (98 μL, 0,71 mmol), seguido por cloreto de mesila (21 μL, 0,26 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente antes dos solventes serem evaporados e o resíduo convertido em 3,4-dicloobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-[2-(4-metanossulfonilpiperazin-l-il)- etil] -4-oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino- 2-carboxílico por uma adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6. RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 9,60 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 8,47 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 7, 68 - 7, 52 (4H, m, Ar-CH), 7,36 - 7,31 (2H, m, Ar-CH), 4,55 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 4,51 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 2,87 (4H, m, CH2NCH2), 2,79 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 2,74 (3H, s, SCH3), 2,57 (4H, m, CH2NCH2).3-Acetoxy-4-oxo-10- (2-piperazin-1-ylethyl) -4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester (Example 15.3 ) (97 mg, 0.235 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 mL) and to this was added triethylamine (98 µL, 0.71 mmol), followed by mesyl chloride (21 µL, 0.26 mol). The reaction was stirred at room temperature before the solvents were evaporated and the residue converted to 3-hydroxy-10- [2- (4-methanesulfonylpiperazin-1-yl) ethyl] -4-oxoic acid 3,4-dichlobenzylamide. 4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid by an adaptation of the procedure described in Example 6. 1H NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 9.60 (1H, t , J = 6.3 Hz, NHCH 2), 8.47 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 7.68 - 7.52 (4H, m, Ar-CH), 7, 36 - 7.31 (2H, m, Ar-CH), 4.55 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2), 4.51 (2H, t, J = 5.7 Hz, NCH 2 CH 2 N) , 2.87 (4H, m, CH 2 NCH 2), 2.79 (2H, t, J = 5.7 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.74 (3H, s, SCH 3), 2.57 (4H, m, CH 2 NCH 2) ).

MS (ESI + ) m/z 593 e 595 (M + 1) .MS (ESI +) mlz 593 and 595 (M + 1).

Exemplo 15.7: Preparação de 3,4-dicloobenzilamida do ácido 10-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)-etil]-3-hidróxi-4- oxo-4 ,10-diidrobenzo [4,5] imidazo[1,2-a]pirimidino-2- carboxilicoExample 15.7: Preparation of 10- [2- (4-Acetylpiperazin-1-yl) ethyl] -3-hydroxy-4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo acid [3,4-dichlobenzylamide] 1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic

<formula>formula see original document page 142</formula><formula> formula see original document page 142 </formula>

Éster metílico do ácido 3-acetóxi-4-oxo-10-(2- piperazin-l-iletil)-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxílico (Exemplo 15.3) (100 mg, 0,242 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e a isso foi adicionada trietilamina (96 μL ,0,70 mmol), seguido por cloreto de acetila (21 μL, 0,266 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas antes dos solventes serem evaporados e o resíduo foi convertido em 3,4- dicloobenzilamida do ácido 10-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)- etil]-3-hidróxi-4-oxo-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1, 2-3-Acetoxy-4-oxo-10- (2-piperazin-1-ylethyl) -4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester (Example 15.3 ) (100 mg, 0.242 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 mL) and to this was added triethylamine (96 µL, 0.70 mmol), followed by acetyl chloride (21 µL, 0.266 mol). The reaction was stirred at room temperature for 3 hours before the solvents were evaporated and the residue was converted to 10- [2- (4-acetylpiperazin-1-yl) ethyl] -3-hydroxy acid 3,4-dichlobenzylamide. 4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-

a] pirimidino-2-carboxilico por uma adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6.a] pyrimidine-2-carboxylic acid by an adaptation of the procedure described in Example 6.

RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 9,61 (1H, t, J = 6, 3 Hz, NHCH2), 8,46 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH) , 7, 70 - 7, 62 (3H, m, Ar-CH), 7,57 (1H, m, Ar-CH), 7,37 (2H, m, Ar-CH), 4,56 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 4,51 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 3,20 (2H, m, CH2NCH2), 3,12 (2H, m, CH2NCH2), 2,73 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2N), 2,45 - 2, 38 (4H, m, CH2NCH2), 1, 89 (3H, s, CH3) .1H-NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 9.61 (1H, t, J = 6.3Hz, NHCH2), 8.46 (1H, d, J = 8.4Hz, Ar-CH), 7, 70 - 7.62 (3H, m, Ar-CH), 7.57 (1H, m, Ar-CH), 7.37 (2H, m, Ar-CH), 4.56 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2), 4.51 (2H, t, J = 5.7 Hz, NCH 2 CH 2 N), 3.20 (2H, m, CH 2 NCH 2), 3.12 (2H, m, CH 2 NCH 2), 2 , 73 (2H, t, J = 5.7 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.45 - 2.38 (4H, m, CH 2 NCH 2), 1.89 (3H, s, CH 3).

MS (ESI + ) m/z 557 (M)+.MS (ESI +) mlz 557 (M) +.

Exemplo 15.8: Preparação da 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-etil]-4-oxo- 4,10-diidrobenzo [4 ,5] imidazo [1,2-a]pirimidino-2-carboxilico <formula>formula see original document page 144</formula>Example 15.8: Preparation of 3-Hydroxy-10- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] -4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo acid 3,4-dichlorobenzylamide [ 1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic <formula> formula see original document page 144 </formula>

Ester metílico do ácido 3-acetóxi-4-oxo-10-(2- piperazin-l-iletil)-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxilico (Exemplo 15.3) (97 mg, 0,235 mmol) foi dissolvido em metanol (1 mL) e a isso foi adicionado cianoboroidreto de sódio (21 mg, 0,63 mmol) e acetato de sódio (30 mg, 0,38 mmol) seguido por formaldeído (38 uL, 0,47 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas antes dos solventes evaporarem e o resíduo ser convertido em 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etil]-4-oxo-4,10- diidrobenzo [4,5]imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxíIico por uma adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6.3-Acetoxy-4-oxo-10- (2-piperazin-1-ylethyl) -4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester (Example 15.3 ) (97 mg, 0.235 mmol) was dissolved in methanol (1 mL) and to it was added sodium cyanoborohydride (21 mg, 0.63 mmol) and sodium acetate (30 mg, 0.38 mmol) followed by formaldehyde ( 38 µL, 0.47 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 2 hours before the solvents evaporated and the residue was converted to 3-hydroxy-10- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] -4-acid 3,4-dichlorobenzylamide -oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid by an adaptation of the procedure described in Example 6.

RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 9,58 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 8,46 (1H, d, J - 7,2 Hz, Ar-CH) , 7, 66 - 7, 53 (4H, m, Ar-CH), 7,36 - 7,31 (2H, m, Ar-CH), 4,54 (2H, d, J = 6, 3 Hz, NHCH2), 4,47 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2CH2N), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2CH2N), 2, 54 - 2, 26 (8Η, m, CH2NCH2CH2NCH2), 1, 99 (3Η, s, CH3) .1H-NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 9.58 (1H, t, J = 6.3Hz, NHCH2), 8.46 (1H, d, J = 7.2Hz, Ar-CH), 7, 66 - 7.53 (4H, m, Ar-CH), 7.36 - 7.31 (2H, m, Ar-CH), 4.54 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2), 4.47 (2H, t, J = 6.0Hz, NCH2CH2N), 2.67 (2H, t, J = 6.0Hz, NCH2CH2N), 2.54-2.26 (8Η, m, CH2NCH2CH2NCH2) 1.99 (3Η, s, CH 3).

MS (ESI + ) m/z 527 (M)+.MS (ESI +) mlz 527 (M) +.

Exemplo 15.9.1: Preparação do éster metílico do ácido 3-acetóxi-10- [2- (4-metoximetilpiperazin-l-il) -etil] -4-oxo- 4 ,10-diidrobenzo [4 ,5] imidazo [1,2-a]pirimidino-2-carboxílicoExample 15.9.1: Preparation of 3-Acetoxy-10- [2- (4-methoxymethylpiperazin-1-yl) ethyl] -4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1] methyl ester , 2-a] pyrimidine-2-carboxylic

<formula>formula see original document page 145</formula><formula> formula see original document page 145 </formula>

Éster metílico do ácido 3-acetóxi-4-oxo-10-(2- piperazin-l-iletil)-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxilico (Exemplo 15.3) (97 mg, 0,235 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e ao qual foi adicionado diisopropiletilamina (95 μl;, 0,52 mmol), seguido por cloreto de metoxiletila (20 μl,, 0, 258 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h antes dos solventes evaporarem e o resíduo ser purificado por cromatografia em coluna (98:1,5:0,5 de diclorometano:metanol:amônia aquosa) para produzir o produto desejado (30 mg, 28%).3-Acetoxy-4-oxo-10- (2-piperazin-1-ylethyl) -4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester (Example 15.3 ) (97 mg, 0.235 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 mL) and to which diisopropylethylamine (95 µl; 0.52 mmol) was added, followed by methoxyethyl chloride (20 µl, 0.258 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 24 h before the solvents evaporated and the residue was purified by column chromatography (98: 1.5: 0.5 dichloromethane: methanol: aqueous ammonia) to yield the desired product (30 mg, 28%).

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 8,68 (1H, d, J = 8,4 Hz Ar-CH), 7,54 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, Ar-CH) , 7,41 - 7,35 (2H, m, Ar-CH), 4,42 (2H, t, J = 6,3 Hz7 NCH2CH2N), 3,99 (3H, s, OCH3), 3,60 (2H, s, CH2OCH3), 3, 52-3, 45 (2H, m, CH2N), 3,31 (2H, m, CH2N), 2,83 (2H, t, J = 6,3 Hz, NCH2CH2N), 2, 55 - 2, 46 (4H, m, CH2NCH2), 2,09 (3H, s, OCH3), 2,06 (3H, s, O=CCH3).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 8.68 (1H, d, J = 8.4 Hz Ar-CH), 7.54 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz, Ar-CH), 7.41 - 7.35 (2H, m, Ar-CH), 4.42 (2H, t, J = 6.3 Hz 7 NCH 2 CH 2 N), 3.99 (3H, s, OCH 3), 3.60 (2H, s, CH 2 OCH 3), 3, 52-3, 45 (2H, m, CH 2 N), 3.31 (2H, m, CH 2 N), 2.83 (2H, t, J = 6.3 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.55 - 2.46 (4H, m, CH 2 NCH 2), 2.09 (3H, s, OCH 3), 2.06 (3H, s, O = CCH 3).

MS (ESI + ) m/z 458 (M + 1).MS (ESI +) mlz 458 (M + 1).

Exemplo 15.9.2: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-[2-(4-metoximetilpiperazin-1-il)- etil]-4-oxo-4,10-diidrobenzo [4,5] imidazo [1,2-α]piriraidinc- 2-carboxílicoExample 15.9.2: Preparation of 3-Hydroxy-10- [2- (4-methoxymethylpiperazin-1-yl) ethyl] -4-oxo-4,10-dihydrobenzoic acid 3,4-dichlorobenzylamide [4,5] imidazo [1,2-α] pyriraidinc-2-carboxylic

<formula>formula see original document page 146</formula><formula> formula see original document page 146 </formula>

O produto do Exemplo 15.9.1 foi convertido em 3,4- diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-[2-(4- metoximetilpiperain-1-i1)-etil]-4-oxo-4 ,10- diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-α]pirimidino-2-carboxíIico usando um procedimento adaptado do Exemplo 6.The product of Example 15.9.1 was converted to 3-hydroxy-10- [2- (4-methoxymethylpiperain-1-yl) ethyl] -4-oxo-4,10-dihydrobenzo [4-acid] 3,4-dichlorobenzylamide , 5] imidazo [1,2-α] pyrimidine-2-carboxylic acid using a procedure adapted from Example 6.

RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 8,70 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 7,90 (1H, m, NH), 7,52 - 7,19 (6H, m, Ar-CH) , 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz, CH2NH), 4,32 (2H, t, J = 6,6 Hz, NCH2CH2N), 3,85 (2H, s, CH2OCH3), 3,65 (2H, m, CH2N), 3,50 (2H, m, CH2N), 2,81 (2H, t, J = 6, 6 Hz, NCH2CH2N), 2,51 (4H, m, CH2NCH2), 2,04 (3H, s, OCH3).1H-NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 8.70 (1H, d, J = 8.1Hz, Ar-CH), 7.90 (1H, m, NH), 7.52 - 7.19 (6H m, Ar-CH), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH 2 NH), 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz, NCH 2 CH 2 N), 3.85 (2H, s, CH 2 OCH 3), 3.65 (2H, m, CH 2 N), 3.50 (2H, m, CH 2 N), 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.51 (4H m, CH 2 NCH 2), 2.04 (3H, s, OCH 3).

MS (ESI+) m/z 557 e 559 (M + 1).MS (ESI +) mlz 557 and 559 (M + 1).

Exemplo 15.10: Preparação do éster 2-(3,4- diclorobenzilcarbamoil) -10- [2- (4-metanossulfonilpiperazin- 1-il) -etil]-4-OXO-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- α ]pirimidin-3-ilico do ácido metanossuifônicoExample 15.10: Preparation of 2- (3,4-Dichlorobenzylcarbamoyl) -10- [2- (4-methanesulfonylpiperazin-1-yl) ethyl] -4-OXO-4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [ 1,2-α] pyrimidin-3-yl methanesulfonic acid

<formula>formula see original document page 147</formula><formula> formula see original document page 147 </formula>

3, 4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-10-(2- piperazin-l-iletil)-4,10-diidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidino-2-carboxilico (Exemplo 15.5) (75 mg, 0,146 mmol) e trietilamina (60 pL, 0,31 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (1 mL) e a isso foi adicionado cloreto de mesila (18 \ÍL, 0,31 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, depois do que os solventes foram concentrados in vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (95:4.5:0,5 de diclorometano:metanol:amônia aquosa) para fornecer o produto desejado (65 mg, 76%).3-Hydroxy-4-oxo-10- (2-piperazin-1-ylethyl) -4,10-dihydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide (Example 15.5) (75 mg, 0.146 mmol) and triethylamine (60 µL, 0.31 mmol) were dissolved in dichloromethane (1 mL) and to this was added mesyl chloride (18 µL, 0.31 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 15 minutes, after which the solvents were concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography (95: 4.5: 0.5 dichloromethane: methanol: aqueous ammonia) to provide the desired product. (65 mg, 76%).

RMN 1H (300MHz, D6 DMSO) : δ 8,48 (1H, t, J = 6, 6 Hz, NHCH2), 7,82 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 7,62 (4H, m, Ar- CH), 7,35 (2H, m, Ar-CH), 4,57 (2H, m, CH2N), 4,49 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2CH2N), 4,16 (2H, d, J = 6, 6 Hz, NHCH2), 2,88 (4H, m, CH2NCH2), 2,78 (2H, m, NCH2CH2N), 2,55 (2H, m, CH2N), 2,06 (6H, s, 2 χ S-CH3).1H-NMR (300MHz, D6 DMSO): δ 8.48 (1H, t, J = 6.6Hz, NHCH2), 7.82 (1H, d, J = 8.1Hz, Ar-CH), 7, (4H, m, Ar-CH), 7.35 (2H, m, Ar-CH), 4.57 (2H, m, CH 2 N), 4.49 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH 2 CH 2 N), 4.16 (2H, d, J = 6.6 Hz, NHCH 2), 2.88 (4H, m, CH 2 NCH 2), 2.78 (2H, m, NCH 2 CH 2 N), 2.55 (2H, m , CH 2 N), 2.06 (6H, s, 2 χ S-CH 3).

MS (ESI + ) m/z 671 e 673 (M + 1) .MS (ESI +) mlz 671 and 673 (M + 1).

Exemplo 16: Preparação dos ésteres metílicos do ácido 6-hidróxi-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7-carboxilicoExample 16: Preparation of 6-Hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid methyl esters

Exemplo 16.1: Preparação do éster metilico do ácido 6- (2,2-dimetilpropionilóxi)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidino-7-carboxílico <formula>formula see original document page 149</formula>Example 16.1: Preparation of 6- (2,2-Dimethylpropionyloxy) -5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid methyl ester <formula> formula see original document page 149 </ formula >

Passo 1:Step 1:

O procedimento descrito no Exemplo 5 foi aplicado a 2- aminotiazol para produzir o éster desejado.The procedure described in Example 5 was applied to 2-aminothiazole to yield the desired ester.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H) , 7,55 (d, J = 4,7 Hz, IH)) 7,96 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H)1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 7.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H)) 7.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H ), 10.21 (s, 1H)

Passo 2:Step 2:

O éster acima (620 mg, 2,7 mmol) e trietilamina (2,21 g, 21 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (30 mL) . À solução acima foi adicionado cloreto de pivaloila (362 mg, 3,0 mmol) gota a gota em temperatura ambiente. Depois do término da adição, a mistura foi agitada por 1 h, a seguir concentrada in vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando (hexano/acetato e etila 1:1) para produzir o produto desejado (610 mg, 83%).The above ester (620 mg, 2.7 mmol) and triethylamine (2.21 g, 21 mmol) were dissolved in dichloromethane (30 mL). To the above solution was added pivaloyl chloride (362 mg, 3.0 mmol) dropwise at room temperature. After the addition was complete, the mixture was stirred for 1h, then concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography using (1: 1 hexane / acetate and ethyl) to yield the desired product (610 mg, 83%).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H) , 3,84 (s, 3H), 7,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (ESI + ) m/z 333 (M+ Na+).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08 (d , J = 4.8 Hz, 1H). MS (ESI +) mlz 333 (M + Na +).

Éster metílico do ácido 6-hidróxi-2-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidino-7-carboxílico <formula>formula see original document page 150</formula>6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid methyl ester <formula> formula see original document page 150 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 5 foi aplicado ao 2-amino-5-metiltiazol para produzir o éster desejado.The procedure described in Example 5 was applied to 2-amino-5-methylthiazole to yield the desired ester.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,41 (d, J = 1,4 Hz, 3H) , 3,85 (s, 3H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H ), 10.21 (s, 1H).

MS (ESI + ) m/z 263 (M+ Na+) .MS (ESI +) mlz 263 (M + Na +).

Exemplo 16.3: Preparação do éster metilico do ácido 6- hidróxi-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7- carboxilicoExample 16.3: Preparation of 6-hydroxy-3-methyl-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 150</formula><formula> formula see original document page 150 </formula>

Trad. para "reflux" = refluxoTrad. for "reflux" = reflux

Trad. para "procedure adapted from..." = procedimentoTrad. for "procedure adapted from ..." = procedure

adaptado de...adapted from...

Trad. para "Example" = ExemploTrad. to "Example" = Example

Trad. para "step" = passo Amino-4-metiltiazol foi convertido no N-acetato por tratamento com anidrido acético a 90°C com 80% de rendimento. Este foi oxidado com mCPBA com 45% de rendimento, então foi hidrolisado para produzir o N-óxido de 2-amino-4-metiltiazol, o qual foi submetido às condições descritas em J. Heterocyclic Chem., 1979, 16 para produzir o éster bruto. Este foi acilado usando o procedimento descrito no Exemplo 16.1 (passo 2) para produzir o produto desejado.Trad. to step = step Amino-4-methylthiazole was converted to N-acetate by treatment with acetic anhydride at 90 ° C in 80% yield. This was oxidized with 45% yield mCPBA, then hydrolyzed to yield 2-amino-4-methylthiazole N-oxide, which was subjected to the conditions described in J. Heterocyclic Chem., 1979, 16 to produce the ester. gross. This was acylated using the procedure described in Example 16.1 (step 2) to yield the desired product.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,41 (s, 9H) , 2,82 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H), 6,55 (s, 1H)1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 2.82 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.55 (s, 1H)

Exemplo 16.4: Preparação do éster metílico do ácido 6- hidróxi-2-isopropii-5-õxo-5H-tiazolo [3,2-«]piriiaidino-7- carboxilicoExample 16.4: Preparation of 6-Hydroxy-2-isopropyl-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-]] pyriidine-7-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 151</formula><formula> formula see original document page 151 </formula>

0 procedimento descrito no Exemplo 5 foi aplicado em 2-amino-5-isopropiltiazol para produzir o éster desejado.The procedure described in Example 5 was applied to 2-amino-5-isopropylthiazole to yield the desired ester.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,12 - 3,23 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 10,23 (s, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.12 - 3.23 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 7 , 75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H).

MS (ESI") m/z 267 (Μ-1) Exemplo 17: Preparação das benzilamidas do ácido 6- hidróxi-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7-carboxilico substituídoMS (ESI ") mlz 267 (α-1) Example 17: Preparation of substituted 6-hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzylamides

Exemplo 17.1: Preparação da 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-α]pirimidino-7- carboxílicoExample 17.1: Preparation of 6-Hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-α] pyrimidine-7-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

<formula>formula see original document page 152</formula><formula> formula see original document page 152 </formula>

Partindo do produto do Exemplo 16.1 e adaptando o procedimento ao. do Exemplo 6, 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-5H-tiazolo [3.2-a]pirimidino-7-carboxíIico foi obtido.Starting from the product of Example 16.1 and adapting the procedure to. of Example 6 6-hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide was obtained.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 12,35 (1H, s, 0H), 9,74 (1H, t, J = 6,3 Hz, CH2NH), 7,97 (1H, d, J = 5, 1 Hz, Ar- CH), 7,52 (1H, d, J = 5,1 Hz, Ar-CH) , 7,38 (2H, dd, J = 7,8, 8,0 Hz, Ar-CH), 7,58 (2H, dd, J = 7,8, 8,0 Hz, Ar-CH), 4,45 (2H, d, J = 6,3 Hz, CH2NH).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 12.35 (1H, s, OH), 9.74 (1H, t, J = 6.3 Hz, CH 2 NH), 7.97 (1H, d, J = 5.1 Hz, Ar-CH), 7.52 (1H, d, J = 5.1 Hz, Ar-CH), 7.38 (2H, dd, J = 7.8, 8.0 Hz, Ar-CH), 7.58 (2H, dd, J = 7.8, 8.0 Hz, Ar-CH), 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz, CH 2 NH).

MS (ESI") m/z 318 (Μ - H).MS (ESI ") mlz 318 (δ - H).

Exemplo 17.2: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-α]pirimidino-7- carboxílico Partindo do produto do Exemplo 16.1 e adaptando o procedimento do Exemplo 6, 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7-carboxílicoExample 17.2: Preparation of 6-Hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-α] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide Starting from the product of Example 16.1 and adapting the procedure of Example 6, 3 6-hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 4,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 153</formula><formula> formula see original document page 153 </formula>

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 12,22 (1H, s, OH), 9,79 (1H, t, J = 5,7 Hz, CH2NH), 7,97 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar-CH), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,60 (1H, s, Ar- CH), 7,52 (1H, d, J = 5,4 Hz, Ar-CH), 7,34 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4,47 (2H, d, J = 5,7 Hz, CH2NH).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 12.22 (1H, s, OH), 9.79 (1H, t, J = 5.7 Hz, CH 2 NH), 7.97 (1H, d, J = 5.4 Hz, Ar-CH), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 7.60 (1H, s, Ar-CH), 7.52 (1H, d, J = 5.4 Hz, Ar-CH), 7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz, CH 2 NH ).

MS (ESI- m/z 368 (M[C135]-1).MS (ESI-m / 368 368 (M [C135] -1)).

HPLCmét0do 7 99, 1%/15, 4 min.HPLC metered 799.1% / 15.4 min.

Exemplo 17.3: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidi.no- 7-carboxílicoExample 17.3: Preparation of 6-Hydroxy-2-methyl-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-7-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

<formula>formula see original document page 153</formula><formula> formula see original document page 153 </formula>

Partindo do produto do Exemplo 16.2 e adaptando o procedimento do Exemplo 6, 4-fluorbenzilamida do ácido 6- hidróxi-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-α]pirimidino-7- carboxilico foi obtida.Starting from the product of Example 16.2 and adapting the procedure of Example 6, 6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-α] pyrimidine-7-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide was obtained.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 2,38 (3H, s, -CHC(S)CH3), 4,42 (2H, d, J = 5,7 Hz, -NH-CH2-), 7,13 (2H, m, ArH), 7,37 (2H, m, ArH), 7,79 (1H, s, -CHC(S)CH3), 9,72 (1H, t, J = 6,3Hz, -NHCH2-) .1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 2.38 (3H, s, -CHC (S) CH 3), 4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz, -NH-CH 2 -), 7 , 13 (2H, m, ArH), 7.37 (2H, m, ArH), 7.79 (1H, s, -CHC (S) CH 3), 9.72 (1H, t, J = 6.3 Hz , -NHCH 2 -).

MS (ESI" m/z 332 (M[C135]-1).MS (ESI "m / z 332 (M [C135] -1)).

HPLCmétodo 7 98, 4%/10, 6 min.HPLC method 798.4% / 10.6 min.

Exemplo 17.4: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidino- 7-carboxílicoExample 17.4: Preparation of 6-Hydroxy-2-methyl-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 154</formula><formula> formula see original document page 154 </formula>

Partindo do produto do Exemplo 16.2 e adaptando o procedimento do Exemplo 6, 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidino-7- carboxílico foi obtido.Starting from the product of Example 16.2 and adapting the procedure of Example 6, 6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide was obtained. .

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 12,21 (1H, s, OH), 9,76 (1H, t, J = 6,3 Hz, CH2NH), 7,81 (1H, s, Ar-CH), 7,59 (2H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH), 4,46 (2H, d, J = 6,3 Hz, CH2NH), 2,40 (3H, s, CH3). MS(ESI") m/z 382 (M[C135]-1). HPLCmetodo 7 99, 1%/14,6 min1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 12.21 (1H, s, OH), 9.76 (1H, t, J = 6.3 Hz, CH 2 NH), 7.81 (1H, s, Ar -CH), 7.59 (2H, d, J = 7.8 Hz, Ar-CH), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-CH), 4.46 (2H, d, J = 6.3 Hz, CH 2 NH), 2.40 (3H, s, CH 3). MS (ESI ") mlz 382 (M [C135] -1). HPLC method 799.1% / 14.6 min

Exemplo 17.5: 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6- hidróxi-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7- carboxilicoExample 17.5: 6-Hydroxy-3-methyl-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 155</formula><formula> formula see original document page 155 </formula>

Partindo do produto do Exemplo 16.3 e adaptando o procedimento do Exemplo 6, 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidino-7- carboxílico foi obtida.Starting from the product of Example 16.3 and adapting the procedure of Example 6, 6-hydroxy-3-methyl-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide was obtained .

RMN 1H (300 MHz, CUCl3) δ 2,80 (3H, s, -(CH)C(N)CH3), 4,57 (2H, d, J = 6,6 Hz, -NH-CH2-), 6,37 (1H, s, - (CH3)C=CH-S-), 7,18 (1H, m, ArH), 7,43 (2H, m, ArH), 7,95 (1H, m, -NHCH2-).1 H NMR (300 MHz, CUCl 3) δ 2.80 (3H, s, - (CH) C (N) CH 3), 4.57 (2H, d, J = 6.6 Hz, -NH-CH 2 -), 6.37 (1H, s, - (CH3) C = CH-S-), 7.18 (1H, m, ArH), 7.43 (2H, m, ArH), 7.95 (1H, m, -NHCH2-).

MS (ESI") m/z 332 (M[C135] - 1).MS (ESI ") mlz 332 (M [C135] - 1).

HPLCmétodo 7 99, 6%/10, 6 min.HPLC method 799.6% / 10.6 min.

Exemplo 17.6: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-isopropil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidino-7-carboxílico <formula>formula see original document page 156</formula>Example 17.6: Preparation of 6-Hydroxy-2-isopropyl-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide <formula> formula see original document page 156 </ formula>

Partindo do produto do Exemplo 16.4 e adaptando o procedimento do Exemplo 6, 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-isopropil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidino-7- carboxíIico.Starting from the product of Example 16.4 and adapting the procedure of Example 6, 6-hydroxy-2-isopropyl-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid, 3,4-dichlorobenzylamide.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 1,27 (6H, d, 2 x (CH3)2CH- ), 3,15 (1H, m, CH3)2CH-), 4,44 (2H, d, J = 6,6 Hz, - (O=C)NHCH2-), 7,31 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz, ArH), 7,58 (2H, m, ArH), 7,74 (1H, d, J = 1,2 Hz, ArH), 9,78 (1H, t, J = 6,0 Hz, -(O=C)NHCH2-), 12,22 (1H, s, 0H).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0) δ 1.27 (6H, d, 2 x (CH 3) 2 CH-), 3.15 (1H, m, CH 3) 2 CH-), 4.44 (2H, d, J = 6.6 Hz, - (O = C) NHCH2 -), 7.31 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz, ArH), 7.58 (2H, m, ArH), 7.74 (1H, d, J = 1.2 Hz, ArH), 9.78 (1H, t, J = 6.0 Hz, - (O = C) NHCH2 -), 12.22 (1H, s .0H).

MS (ESI + ) m/z 434 (M [Cl35]+Na) .MS (ESI +) mlz 434 (M [Cl 35] + Na).

HPLCmétodo 7 99, 0%/15, 2 min.HPLC method 799.0% / 15.2 min.

Exemplo 17.7: Preparação de acilbenzilamidas do ácido 2-aminometil-6-hidróxi-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7- carboxilico substituído - Métodos Gerais <formula>formula see original document page 157</formula>Example 17.7: Preparation of substituted 2-aminomethyl-6-hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid acylbenzylamides - General Methods <formula> formula see original document page 157 </ formula>

Uma solução agitada do produto do Exemplo 16.2 (660 mg, 2,75 mmol) em diclorometano (50 mL) foi esfriado (banho de gelo/água). N,N-dimetilaminopiridina (500 mg, 4,13 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 6 h. CCF indicou que o éster inicial foi consumido e a mistura foi lavada duas vezes com ácido clorídrico aquoso (4,0 Μ), salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada ín vácuo para produzir o composto desejado como um sólido amarelo (70 mg, 90%).A stirred solution of the product of Example 16.2 (660 mg, 2.75 mmol) in dichloromethane (50 mL) was cooled (ice / water bath). N, N-dimethylaminopyridine (500 mg, 4.13 mmol) was added dropwise. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 6 h. TLC indicated that the starting ester was consumed and the mixture was washed twice with aqueous hydrochloric acid (4.0 Μ), brine, dried (Na2SO4), filtered and concentrated in vacuo to yield the desired compound as a yellow solid (70 mg. 90%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,38 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H), 7,70 (s, 1H).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.70 (s, 1H).

MS (ESI + ) m/z 305 (M+23)MS (ESI +) mlz 305 (M + 23)

Passo 2Step 2

<formula>formula see original document page 158</formula><formula> formula see original document page 158 </formula>

O intermediário do passo 1 (6 g, 21 mmol), N- bromosuccinimida (3,02 g) e peróxido e t-butila (1,03 g) em tetracloreto de carbono (400 mL) foram combinados e aquecidos até o refluxo. Depois de 1 h, outra porção de N- bromossuccinimida (1,14 g) foi adicionada. A mistura reacional foi submetida ao refluxo por mais 4 h, a seguir esfriada até a temperatura ambiente. Os sólidos foram coletado por filtração e a seguir dissolvidos em diclorometano e a solução foi lavada com água, seca e evaporada até a secura para produzir o produto bruto. Purificação adicional foi recristalização a partir de diclorometano/hexano produziu o composto desejado (3,0 g, 39%) como um sólido branco.Step 1 intermediate (6 g, 21 mmol), N-bromosuccinimide (3.02 g) and t-butyl peroxide (1.03 g) in carbon tetrachloride (400 mL) were combined and heated to reflux. After 1 h, another portion of N-bromosuccinimide (1.14 g) was added. The reaction mixture was refluxed for a further 4 h, then cooled to room temperature. The solids were collected by filtration and then dissolved in dichloromethane and the solution was washed with water, dried and evaporated to dryness to yield crude product. Further purification was recrystallization from dichloromethane / hexane afforded the desired compound (3.0 g, 39%) as a white solid.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H), 5,02 (d, J = 0,9 Hz, 2H) , 8,33 (t, J = 0,8 Hz, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.02 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.33 (t , J = 0.8 Hz, 1H).

MS (ESI + ) m/z 383 (M [Br79]+23) , 385 (M[Br81]+23)MS (ESI +) mlz 383 (M [Br79] + 23), 385 (M [Br81] + 23)

Passo 3: AStep 3: A

O produto do Passo 2 (0,33 mmol) e amina (1 mmol) em dicl orometano (6 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 20 h. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com metanol gelado e usado diretamente no próximo passo reacionai.The product from Step 2 (0.33 mmol) and amine (1 mmol) in dichloromethane (6 mL) was stirred at room temperature for 20 h. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with ice cold methanol and used directly in the next reaction step.

Passo 3: BStep 3: B

A uma solução agitada do produto do passo 3: A (0,83 mmol) em diclorometano (20 mL) amina foi adicionada gota a gota (2,49 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi mantida em temperatura ambiente por 24 h. A mistura foi diluída com diclorometano (20 mL) e extraída com ácido clorídrico aquoso (1,0 M, 20 mL). A fase aquosa foi ajustada para pH = 10 usando hidróxido de sódio aquoso (1,0 M) e a seguir extraída com diclorometano (2 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (NaaSO4), filtradas e concentradas in vácuo. O produto foi ainda purificado por recristalização ou por HPLC preparativo.To a stirred solution of the product from step 3: A (0.83 mmol) in dichloromethane (20 mL) amine was added dropwise (2.49 mmol) at room temperature. The mixture was kept at room temperature for 24 h. The mixture was diluted with dichloromethane (20 mL) and extracted with aqueous hydrochloric acid (1.0 M, 20 mL). The aqueous phase was adjusted to pH = 10 using aqueous sodium hydroxide (1.0 M) and then extracted with dichloromethane (2 x 30 mL). The combined organic layers were dried (NaaSO 4), filtered and concentrated in vacuo. The product was further purified by recrystallization or by preparative HPLC.

Passo 4: AStep 4: A

O procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado. O produto foi ainda purificado ou por recristalização ou por HPLC preparativo.The procedure described in Example 6 was adapted. The product was further purified either by recrystallization or by preparative HPLC.

Passo 4: BStep 4: B

A uma solução agitada do produto do Passo 3: B (0,14 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado 1,3 equivalentes de benzilamina. A mistura resultante foi submetida a refluxo por 24 h e a seguir concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e lavado com hidróxido de sódio aquoso (1,0 M, 10 mL) e à camada orgânica foi adicionado ácido clorídrico aquoso (1,0 M, 15 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água gelada seguido por hexano. O sólido foi seco in vácuo para produzir o composto desejado como um sal de cloridrato.To a stirred solution of the product from Step 3: B (0.14 mmol) in methanol (20 mL) was added 1.3 equivalents of benzylamine. The resulting mixture was refluxed for 24 h and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane (20 mL) and washed with aqueous sodium hydroxide (1.0 M, 10 mL) and to the organic layer was added aqueous hydrochloric acid (1.0 M, 15 mL). The resulting precipitate was collected by filtration, washed with ice water followed by hexane. The solid was dried in vacuo to yield the desired compound as a hydrochloride salt.

Exemplo 17.7.1 Preparação de 4—fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-morfolin-4-ilmetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a] pirimidino-7-carboxilicoExample 17.7.1 Preparation of 6-Hydroxy-2-morpholin-4-ylmethyl-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 4-fluororbenzylamide

Usando o Passo 3: A e o Passo 4: A o composto a seguir foi preparado: RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 2,43 (4Η, bs, N-CH2-CH2-O), 3,56 (4Η, bs, N-CH2-CH2-O), 4,43 (2Η, d, J = 6,3 Hz, -NH- CH2-), 7,14 (2Η, m, ArH), 7,36 (2Η, m, ArH), 7,96 (1H, s, S-C=CH-N-), 9,74 (1H, bs, O=C-NH-CH2).Using Step 3: A and Step 4: A the following compound was prepared: 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 2.43 (4Η, bs, N-CH 2 -CH 2 -O), 3.56 (4Η, bs, N-CH 2 -CH 2 -O), 4.43 (2Η, d, J = 6.3 Hz, -NH-CH 2 -), 7.14 (2Η, m, ArH), 7.36 (2Η, m, ArH), 7.96 (1H, s, SC = CH-N-), 9.74 (1H, bs, O = C-NH-CH2).

MS (ESI") m/z 419 (M[C135]-1)MS (ESI ") mlz 419 (M [C135] -1)

HPLCmétodo 7. 96, 7%/12,2 minHPLC method 7.96, 7% / 12.2 min

Exemplo 17.7.2: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-morfolin-4-ilmetil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidino-7-carboxilicoExample 17.7.2: Preparation of 6-Hydroxy-2-morpholin-4-ylmethyl-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

Usando o Passo 3: Ae o Passo 4: A o seguinte composto foi preparado:Using Step 3: A and Step 4: A the following compound was prepared:

(300 MHz, D6-DMS0) δ 2,49 (4H, s, N-CH2-CH2-O), 3,61 (4H, s, N-CH2-CH2-O), 4,49 (2H, d, J = 6,3 Hz, -NH-CH2-), -7,36 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz, ArH),7,62 (2H, m, ArH), 8,03 (1Η, s, S-C=CH-N-), 9,82 (1Η, bt, O=C-NH-CH2), 12,25 (1H, s, OH).(300 MHz, D6-DMSO) δ 2.49 (4H, s, N-CH 2 -CH 2 -O), 3.61 (4H, s, N-CH 2 -CH 2 -O), 4.49 (2H, d , J = 6.3 Hz, -NH-CH 2 -), -7.36 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz, ArH), 7.62 (2H, m, ArH), 8 .03 (1Η, s, SC = CH-N-), 9.82 (1Η, bt, O = C-NH-CH2), 12.25 (1H, s, OH).

MS (ESI") m/z 467 (Μ [Cl35] -1) .MS (ESI ") mlz 467 (δ [Cl35] -1).

HPLCmétodo 7 99, 1%/13, 9 min.HPLC method 799.1% / 13.9 min.

Exemplo 17.7.3: Preparação de 3,4-dicloobenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-2-piperidin-1-ilmetil-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidino-7-carboxílicoExample 17.7.3: Preparation of 6-Hydroxy-5-oxo-2-piperidin-1-ylmethyl-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlobenzylamide

<formula>formula see original document page 162</formula><formula> formula see original document page 162 </formula>

Usando o Passo 3: A e o Passo 4: Ao composto a seguir foi preparado:Using Step 3: A and Step 4: The following compound was prepared:

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 11,84 (1H, s, OH), 8,03 (1H, m, NHCH2), 7,77 (1H, s, Ar-CH) , 7,45 (2H, m, Ar-CH) , 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-CH), 4,58 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 3,56 (2H, s, NCH2 [C] ) , 2,45 (4H, m, CH2NCH2), 1,59- 1,4 5 (6H, m, NCH2CH2CH2CH2).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 11.84 (1H, s, OH), 8.03 (1H, m, NHCH2), 7.77 (1H, s, Ar-CH), 7.45 (2H, m, Ar-CH), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz, Ar-CH), 4.58 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2), 3, 56 (2H, s, NCH 2 [C]), 2.45 (4H, m, CH 2 NCH 2), 1.59-1.45 (6H, m, NCH 2 CH 2 CH 2 CH 2).

MS (ESI-) m/z 465 (M[C135] - 1).MS (ESI-) mlz 465 (M [C135] -1).

HPLCmétodo 7 97,7 %/10,3 min.HPLC method 7 97.7% / 10.3 min.

Exemplo 17.7.4: Preparação de cloreto de dibutil-[7- (3, 4-diclorobenzilcarbamoil)-6-hidróxi-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ilmetil]-amônio Usando o Passo 3: B e o Passo 4: B o composto a seguir foi preparado:Example 17.7.4: Preparation of Dibutyl- [7- (3,4-dichlorobenzylcarbamoyl) -6-hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-ylmethyl] -ammonium chloride Step 3: B and Step 4: B The following compound was prepared:

<formula>formula see original document page 163</formula><formula> formula see original document page 163 </formula>

RMN 1H: (300 MHz, D6-DMS0): δ 12,25 (1H, s, OH), 10,79 (1H, bs, N+HCl), 9,80 (1H, t, J = 6,0 Hz, NHCH2), 8,30 (1H, s, Ar-CH), 7,57 (1H, d, J = 6,6 Hz, Ar-CH) , 4,56 (2H, bs, NCH2[C]), 4,45 (2H, d, J = 6,0 Hz, CH2NH), 3,01 (4H, m, 2 χ NCH2CH2), 1,66 (4H, m, 2 χ NCH2CH2CH2), 1,31 (4H, m, 2 χ NCH2CH2CH2CH3), 0,89 (6H, t, J = 7,2 Hz, 2 χ NCH2CH2CH2CH3).1H-NMR: (300 MHz, D6-DMS0): δ 12.25 (1H, s, OH), 10.79 (1H, bs, N + HCl), 9.80 (1H, t, J = 6.0 Hz, NHCH 2), 8.30 (1H, s, Ar-CH), 7.57 (1H, d, J = 6.6 Hz, Ar-CH), 4.56 (2H, bs, NCH 2 [C] ), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH 2 NH), 3.01 (4H, m, 2 χ NCH 2 CH 2), 1.66 (4H, m, 2 χ NCH 2 CH 2 CH 2), 1.31 ( 4H, m, 2 χ NCH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 0.89 (6H, t, J = 7.2 Hz, 2 χ NCH 2 CH 2 CH 2 CH 3).

MS (ESI") m/z 509 (M[C135]-1).MS (ESI ") mlz 509 (M [C135] -1).

HPLCmétodo 7 98, 5%/11, 5 min.HPLC method 798.5% / 11.5 min.

Exemplo 17.7.5: Preparação de 3,4-dicloroenzamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-2-piperazin-1-ilmetil-5H-tiazolo[3,2- a] pirimidino-7-carboxílicoExample 17.7.5: Preparation of 6-Hydroxy-5-oxo-2-piperazin-1-ylmethyl-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichloroenzamide

Usando o Passo 3: A e o Passo 4: A o composto a seguir foi preparado: <formula>formula see original document page 164</formula>Using Step 3: A and Step 4: A the following compound was prepared: <formula> formula see original document page 164 </formula>

RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO): δ 10,94 (1Η, s, OH), 7,85 (IHf s, Ar-CH), 7,59 (1Η, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 7,55 (1Η, s, Ar-CH), 7,30 (1Η, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH) , 4,47 (2Η, d, J = 6,0 Hz, CH2NH), 4,32 (2Η, s, NCH2 [C]), 2,89 (4H, m, CH2NCH2), 2,50 (4H, m, CH2NCH2).1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO): δ 10.94 (1 H, s, OH), 7.85 (1H H s, Ar-CH), 7.59 (1 H, d, J = 8.4 Hz , Ar-CH), 7.55 (1Η, s, Ar-CH), 7.30 (1Η, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 4.47 (2Η, d, J = 6 0.1 Hz, CH 2 NH), 4.32 (2Η, s, NCH 2 [C]), 2.89 (4H, m, CH 2 NCH 2), 2.50 (4H, m, CH 2 NCH 2).

MS (ESI") m/z 466 (M[C135]-1)MS (ESI ") mlz 466 (M [C135] -1)

HPLCmétodo 7 96, 3%/9, 97 minHPLC method 7 96.3% / 9.97 min

Exemplo 17.7.6: Preparacao de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-5-OXO-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidino-7-carboxilicoExample 17.7.6: Preparation of 6-Hydroxy-2- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -5-OXO-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

Usando o Passo 3: Ae o Passo 4: A, o composto a seguir foi preparado:Using Step 3: A and Step 4: A, the following compound was prepared:

<formula>formula see original document page 164</formula><formula> formula see original document page 164 </formula>

RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 2,17 (3H, -N-CH3), 2,33 (4H, bs,N-CH2-CH2-O), 2,46 (4H, bs, N-CH2-CH2-O), 4,44 (2H, d, J = 6,3 Hz, -NH-CH2-), 7,30 (1Η, dd, J = 2,1, 8,1 Hz, ArH), 7,57 (2Η, m, ArH), 7,94 (1Η, s, S-C=CH-N-), 9,87 (1Η, bt, O=C-NH-CH2).1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.17 (3H, -N-CH 3), 2.33 (4H, bs, N-CH 2 -CH 2 -O), 2.46 (4H, bs, N-CH 2 - CH 2 -O), 4.44 (2H, d, J = 6.3 Hz, -NH-CH 2 -), 7.30 (1Η, dd, J = 2.1, 8.1 Hz, ArH), 7 , 57 (2Η, m, ArH), 7.94 (1Η, s, SC = CH-N-), 9.87 (1Η, bt, O = C-NH-CH 2).

MS (ESI +) m/z 482 (M[C135]+1).MS (ESI +) mlz 482 (M [C135] +1).

HPLCmétodo 7 95, 9%/10, 3 min.HPLC method 7 95.9% / 10.3 min.

Exemplo 17.7.7: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-(3-metilpiperazin-l-ilmetil)-5-OXO-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidino-7-carboxilicoExample 17.7.7: Preparation of 6-Hydroxy-2- (3-methylpiperazin-1-ylmethyl) -5-OXO-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 165</formula><formula> formula see original document page 165 </formula>

Usando o Passo 3: Aeo Passo 4: A o composto a seguir foi preparado:Using Step 3: A and Step 4: A The following compound was prepared:

<formula>formula see original document page 165</formula><formula> formula see original document page 165 </formula>

RMN 1H: (300 MHz, D6-DMS0) : δ 7,82 (1H, s, Ar-CH) , 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,54 (1H, s, Ar-CH), 7,29 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4,56 (2H, d, J = 5,7 Hz, CH2NH), 3,69 (2H, s, CH2N), 3, 67 - 2, 83 (5H, m, NCHfCH3JCH2NCH2), 2,14 (1H, t, J = 6,3 Hz, CH2N), 1,86 (1H, t, J = 6,3 Hz, CH2N), 1,02 (3 H, d, J = 6,3 Hz, CH3CH).1H-NMR: (300 MHz, D6-DMS0): δ 7.82 (1H, s, Ar-CH), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 7.54 ( 1H, s, Ar-CH), 7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 4.56 (2H, d, J = 5.7 Hz, CH 2 NH), 3.69 (2H, s, CH 2 N), 3.67 - 2.83 (5H, m, NCH 2 CH 3 JCH 2 NCH 2), 2.14 (1H, t, J = 6.3 Hz, CH 2 N), 1.86 (1H, t, J = 6.3 Hz, CH 2 N), 1.02 (3 H, d, J = 6.3 Hz, CH 3 CH).

MS (ESI") m/z 480 (M[C135]-1).MS (ESI ") mlz 480 (M [C135] -1).

HPLCmétodo 7 81, 4%/10, 1 min. Exemplo 17.7.8: Preparação de cloridrato de 3,4- diclorobenzilamida do ácido 2-dietilaminometil-6-hidróxi-5- oxo-5H-tiazolo [3,2-a3pirimidino-7-carboxilicoHPLC method 7 81.4% / 10.1 min. Example 17.7.8: Preparation of 2-Diethylaminomethyl-6-hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a 3-pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide hydrochloride

Usando o Passo 3: Be o Passo 4: B o composto a seguir foi preparado:Using Step 3: B and Step 4: B The following compound was prepared:

<formula>formula see original document page 166</formula><formula> formula see original document page 166 </formula>

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 12,25 (1H, s, OH), 11,09 (1H, bs, NH+Et2), 9,81 (1H, t, J = 6,3 Hz, NHCH2), 8,32 (1H, s, Ar-CH), 7,59 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 7,56 (1H, s, Ar-CH) , 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4,54 (2H, s, CH2NH+), 4,46 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 3,06 (4H, m, 2 χ CH2CH3), 1,26 (6H, m, 2 χ CH2CH3).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 12.25 (1H, s, OH), 11.09 (1H, bs, NH + Et2), 9.81 (1H, t, J = 6.3 Hz) , NHCH 2), 8.32 (1H, s, Ar-CH), 7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 7.56 (1H, s, Ar-CH), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 4.54 (2H, s, CH 2 NH +), 4.46 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2), 3 .06 (4H, m, 2 x CH 2 CH 3), 1.26 (6H, m, 2 x CH 2 CH 3).

MS (ESI ) m/z 453 (M[C135] - 1).MS (ESI) mlz 453 (M [C135] - 1).

HPLCmétodo 7 98,5%/10,2 minHPLC method 7 98.5% / 10.2 min

Exemplo 17.7.9: Preparação de cloridrato de 3,4- diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-2-pirrolidin-l- ilmetil-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7-carboxilico <formula>formula see original document page 167</formula>Example 17.7.9: Preparation of 6-Hydroxy-5-oxo-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide hydrochloride <formula> formula see original document page 167 </formula>

RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO): δ 12,26 (1Η, s, OH), 11,01 (1H, bs, NH+), 9,80 (1Η, t, J = 6,3 Hz, CH2NH), 8,26 (1Η, s, Ar-CH), 7,58 (1Η, d, J = 8,2 Hz, Ar-CH), 7,57 (1Η, s, Ar-CH) , 7,31 (1Η, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH) , 4,57 (2H, bs, CH2NH+), 4,45 (2H, d, J= 6,3 Hz, CH2NH), 3,47 (2H, m, CH2N), 3,10 (2H, m, CH2N), 2, 04 - 1, 85 (4H, m, NCH2CH2CH2).1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO): δ 12.26 (1Η, s, OH), 11.01 (1H, bs, NH +), 9.80 (1Η, t, J = 6.3 Hz, CH 2 NH), 8.26 (1Η, s, Ar-CH), 7.58 (1Η, d, J = 8.2 Hz, Ar-CH), 7.57 (1Η, s, Ar-CH), 7 , 31 (1Η, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 4.57 (2H, bs, CH 2 NH +), 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz, CH 2 NH), 3, 47 (2H, m, CH 2 N), 3.10 (2H, m, CH 2 N), 2.04-1.85 (4H, m, NCH 2 CH 2 CH 2).

MS (ESI") m/z 451 (M[C135]-1).MS (ESI ") mlz 451 (M [C135] -1).

HPLCmétodo 7 99, 4%/10, 1 min.HPLC method 799.4% / 10.1 min.

Exemplo 17.7.10: Preparação de cloridrato de 3,4- diclorobenzilamida do ácido 2-dimetilaminometil-6-hidróxi- 5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7-carboxilicoExample 17.7.10: Preparation of 2-Dimethylaminomethyl-6-hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide hydrochloride

Usando o Passo 3: B e o Passo 4: B o composto a seguir foi preparado:Using Step 3: B and Step 4: B the following compound was prepared:

<formula>formula see original document page 167</formula><formula> formula see original document page 167 </formula>

RMN 1H (300 MHzi D6-DMS0): δ 12,26 (1H, s, OH), 11,18 (1H, bs, NH+), 9,81 (1H, t, J = 6,3 Hz, CH2NH), 8,25 (1H, s, Ar-CH), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 7,58 (1Η, s, Ar-CH), 7,33 (1Η, d, J = 8,1Hz, Ar-CH) , 4,51 (2H, bs, CH2NH+), 4,48 (2H, d, J = 6,3 Hz, CH2NH), 2,75 (6H,s,2 χ CH3) .1H-NMR (300 MHz1 D6-DMS0): δ 12.26 (1H, s, OH), 11.18 (1H, bs, NH +), 9.81 (1H, t, J = 6.3 Hz, CH 2 NH) , 8.25 (1H, s, Ar-CH), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 7.58 (1H, s, Ar-CH), 7.33 (1Η, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 4.51 (2H, bs, CH 2 NH +), 4.48 (2H, d, J = 6.3 Hz, CH 2 NH), 2.75 (6H , s, 2 (CH3).

MS (ESI") m/z 427 (M[C135]-1). HPLCmétodo 7 98, 0%/9, 9 min.MS (ESI ") mlz 427 (M [C135] -1). HPLC method 798.0% / 9.9 min.

Exemplo 17.7.11: Preparação de éster terc-butílico do ácido 4-[7-(3,4-diclorobenzilcarbamoil)-6-hidróxi-5-oxo-5H- tiazolo [ 3,2 -a] pirimidin-2 -ilmetil ] -piperazino-1 -carboxilicoExample 17.7.11: Preparation of 4- [7- (3,4-Dichlorobenzylcarbamoyl) -6-hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-ylmethyl] acid tert-butyl ester -piperazine-1-carboxylic

Usando o Passo 3: A e o Passo 4: Ao composto a seguir foi preparado:Using Step 3: A and Step 4: The following compound was prepared:

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 12,24 (1H, s, OH), 9,80 (1H, m, CH2NH), 8,00 (1H, s, Ar-CH), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 7,59 (1H, s, Ar-CH), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 4,46 (2H, d, J = 6,0 Hz, CH2NH), 3,71(2H, s, CH2N), 3,33 (4H, m, CH2NCH2), 2,41 (4H,m,CH2NCH2),1,40 (9H,s,C[CH3]3) ·1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 12.24 (1H, s, OH), 9.80 (1H, m, CH 2 NH), 8.00 (1H, s, Ar-CH), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 7.59 (1H, s, Ar-CH), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 4.46 (2H, d, J = 6.0Hz, CH 2 NH), 3.71 (2H, s, CH 2 N), 3.33 (4H, m, CH 2 NCH 2), 2.41 (4H, m, CH 2 NCH 2) , 1.40 (9H, s, C [CH 3] 3) ·

MS (ESI-)m/z 566(M[C135]-1).MS (ESI-) mlz 566 (M [C135] -1).

HPLCmétodo 798, 3%/ll, 4 min. Exemplo 17.7.12: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1- ilmetil] -5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7-carboxilicoHPLC method 798.3% / 11.4 min. Example 17.7.12: Preparation of 6-Hydroxy-2- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-ylmethyl] -5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] 3,4-dichlorobenzylamide pyrimidine-7-carboxylic

Usando o Passo 3: Ae o Passo 4: Ao composto a seguir foi preparado:Using Step 3: A and Step 4: The following compound was prepared:

<formula>formula see original document page 169</formula><formula> formula see original document page 169 </formula>

(300 MHz, D6-DMS0) δ 2,61 (4H, bs, 2X-NCH2CH2N-CH2-) , 2,96 (4H, bs, 2x-NCH2CH2N-CH2-) , 3,-60 (2H, s, -NCH2CH2N-CH2- ), 3,75 (3 H, s, -OCH3), 4,45 (2H, dd, J = 6,6 Hz, - 10 (O=C)NHCH2-), 6,90 (4H, m, ArH), 7,26 (1H, dd, J = 1,5, 9,1 Hz, ArH), 7,53 (3H, m, ArH), 12,1 (1H, bs, OH).(300 MHz, D6-DMSO) δ 2.61 (4H, bs, 2X-NCH2CH2N-CH2-), 2.96 (4H, bs, 2x-NCH2CH2N-CH2-), 3, -60 (2H, s, -NCH 2 CH 2 N-CH 2 -), 3.75 (3 H, s, -OCH 3), 4.45 (2H, dd, J = 6.6 Hz, - 10 (O = C) NHCH 2 -), 6.90 ( 4H, m, ArH), 7.26 (1H, dd, J = 1.5, 9.1 Hz, ArH), 7.53 (3H, m, ArH), 12.1 (1H, bs, OH) .

MS (ESI') -m/z 572 (M[C135]-1).MS (ESI ') -m / z 572 (M [C135] -1).

HPLCmétodo 7 97,0%/ll,2 min.HPLC method 7 97.0% / 11.2 min.

Exemplo 17.7.13: Preparação de cloridrato de 3,4- diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-2- propilaminometil-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidino-7-carboxilicoExample 17.7.13: Preparation of 6-Hydroxy-5-oxo-2-propylaminomethyl-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide hydrochloride

Usando o Passo 3: B e o Passo 4: B o composto a seguir foi preparado: <formula>formula see original document page 170</formula>Using Step 3: B and Step 4: B the following compound was prepared: <formula> formula see original document page 170 </formula>

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 0,91 (3Η, t, J = 1,2 Hz, CH3CH2-), 1,65 (2Η, q, J = 1,2 Hz, CH3CH2-), 2,87 (2Η, t, J = 7,2 Hz, -CH2CH2-), 4,37 (2Η, s, -CH2CH2NH2+CH2-) , 4,47 (2H, dd, J = 6,6 Hz, -(O=C)NHCH2-), 7,33 (1H, dd, J = 2,1, 8,4 Hz, ArH), 7,59 (2H, m, ArH), 8,23 (1H, s, ArH), 9,36 (1H, bs, -(O=C)NHCH2-), 9,79 (1H, t, J = 6,0 Hz, ArH), 12,3 (1H, bs, OH).1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 0.91 (3Η, t, J = 1.2 Hz, CH3CH2-), 1.65 (2Η, q, J = 1.2 Hz, CH3CH2-), 2 , 87 (2Η, t, J = 7.2 Hz, -CH 2 CH 2 -), 4.37 (2Η, s, -CH 2 CH 2 NH 2 + CH 2 -), 4.47 (2H, dd, J = 6.6 Hz, - (O = C) NHCH 2 -), 7.33 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz, ArH), 7.59 (2H, m, ArH), 8.23 (1H, s, ArH), 9.36 (1H, bs, - (O = C) NHCH2 -), 9.79 (1H, t, J = 6.0 Hz, ArH), 12.3 (1H, bs, OH).

MS (ESI') m/z 439 (M[C135]-1)MS (ESI ') mlz 439 (M [C135] -1)

HPLCmétodo 7 96,0%/10, 2 min.HPLC method 7 96.0% / 10.2 min.

Exemplo 17.7.14: 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6- hidróxi-5-oxo-2-(4-fenilpiperazin-l-ilmetil)-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidino-7-carboxilicoExample 17.7.14: 6-Hydroxy-5-oxo-2- (4-phenylpiperazin-1-ylmethyl) -5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

Usando o Passo 3: A e o Passo 4: Ao composto a seguir foi preparado: <formula>formula see original document page 171</formula>Using Step 3: A and Step 4: The following compound was prepared: <formula> formula see original document page 171 </formula>

RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO) δ 2,62 (4Η, bs, PhNCH2CH2N- ), 3,14 (4Η, bs, PhNCH2CH2O-), 3,74 (2Η, s, PhNCH2CH2NCH2-), 4,46 (2Η, d, J = 6,0 Hz, -(O=C)NHCH2-), 6,77 (2Η, t, J = 1,5 Hz, ArH), 6,93 (2Η, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,20 (2H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 7,32 (1H, dd, J = 1,8, 8,2 Hz, ArH), 7,60 (2H, m, ArH), 8,0 (1H, s, ArH) 9,88 (1H, t, J = 6,6 Hz, - (O=C)NHCH2-) .1H NMR: (300 MHz, D6-DMSO) δ 2.62 (4Η, bs, PhNCH2CH2N-), 3.14 (4Η, bs, PhNCH2CH2O-), 3.74 (2Η, s, PhNCH2CH2NCH2-), 4, 46 (2Η, d, J = 6.0 Hz, - (O = C) NHCH2 -), 6.77 (2Η, t, J = 1.5 Hz, ArH), 6.93 (2Η, d, J = 8.1 Hz, ArH), 7.20 (2H, t, J = 7.5 Hz, ArH), 7.32 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz, ArH), 7 , 60 (2H, m, ArH), 8.0 (1H, s, ArH) 9.88 (1H, t, J = 6.6 Hz, - (O = C) NHCH2 -).

MS (ESI-) m/z 542 (M[C135]-1).MS (ESI-) mlz 542 (M [C135] -1).

HPLCmétodo 7 75, 0%/ll, 4 min.HPLC method 755.0% / 11.4 min.

Exemplo 17.7.15: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-2-(4-metanossulfonilpiperazin-l- ilmetil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidino-7-carboxilicoExample 17.7.15: Preparation of 6-Hydroxy-2- (4-methanesulfonylpiperazin-1-ylmethyl) -5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

Usando o Passo 3: Ae o Passo 4: A o composto a seguir foi preparado: <formula>formula see original document page 172</formula>Using Step 3: A and Step 4: A The following compound was prepared: <formula> formula see original document page 172 </formula>

RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO) δ 2,54 (4Η, bs, (SO2CH3)NCH2CH2N-), 2,88 (3Η, bs, (SO2CH3)NCH2CH2N-), 3,14 (4Η, bs, (SO2CH3)NCH2CH2N-), 3,65 (2Η, s, -NCH2CH2NCH2-), 4,43 (2Η, bs, -(O=C)NHCH2-), 7,25 (1Η, bs, ArH), 7,51 (2Η, bs, ArH), 7,71 (1Η, bs, AxK).1H NMR: (300 MHz, D6-DMSO) δ 2.54 (4Η, bs, (SO2CH3) NCH2CH2N-), 2.88 (3Η, bs, (SO2CH3) NCH2CH2N-), 3.14 (4Η, bs, (SO2CH3) NCH2CH2N-), 3.65 (2Η, s, -NCH2CH2NCH2-), 4.43 (2Η, bs, - (O = C) NHCH2-), 7.25 (1Η, bs, ArH), 7 , 51 (2Η, bs, ArH), 7.71 (1Η, bs, AxK).

MS (ESI") m/z 544 (M[C135]-1).MS (ESI ") mlz 544 (M [C135] -1).

HPLCmétodo 7 92, 0%/10, 9 min.HPLC method 792.0% / 10.9 min.

Exemplo 18: Preparação de benzilamidas do ácido 6- hidróxi-5-oxo-l, 5-diidroimidazo[1,2-a]pirimidino-7- carboxilico substituídasExample 18: Preparation of Substituted 6-hydroxy-5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzylamides

Exemplo 18.1 Métodos GeraisExample 18.1 General Methods

<formula>formula see original document page 172</formula> Exemplo 18.1.1: Rota A<formula> formula see original document page 172 </formula> Example 18.1.1: Route A

Exemplo 18.1.1.1: Preparação do éster metílico do ácido 6-hidróxi-5-oxo-l, 5-diidroimidazo [1,2-a]pirimidino-7- carboxilico (Passo 1)Example 18.1.1.1: Preparation of 6-Hydroxy-5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid methyl ester (Step 1)

<formula>formula see original document page 173</formula><formula> formula see original document page 173 </formula>

Monossulfato de 2-aminoimidazol (7,4 g, 56 mmol) foi suspenso em metanol anidro (20 mL) e esfriado até -78°C. A essa mistura foi lentamente adicionada uma solução de metóxido de sódio (3,0 g, 56 mmol) em metanol anidro (20 mL) . Depois de completada a adição, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e mantida em temperatura ambiente por 4 h. 0 sólido foi coletado por filtração e lavado com metanol anidro e as lavagens foram combinadas e concentradas até a secura in vácuo para produzir 2- aminoimidazol (4,1 g, 90% de rendimento).2-Aminoimidazole monosulfate (7.4 g, 56 mmol) was suspended in anhydrous methanol (20 mL) and cooled to -78 ° C. To this mixture was slowly added a solution of sodium methoxide (3.0 g, 56 mmol) in anhydrous methanol (20 mL). After the addition was complete, the mixture was warmed to room temperature and kept at room temperature for 4 h. The solid was collected by filtration and washed with anhydrous methanol and the washes were combined and concentrated to dryness in vacuo to yield 2-aminoimidazole (4.1 g, 90% yield).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 4, 95 - 5, 30 (brs, 2H) , 6,40 (s, 2H) .1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.95 - 5.30 (brs, 2H), 6.40 (s, 2H).

Diacetoxifumarato de dimetila (3,2 g, 12 mmol), 2- aminoimideazol (1,03 g, 12 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (395 mg, 2,0 mmol foram misturados em um frasco de 25 mL e imersos em um banho de óleo pré-aquecido (120°C). Depois de 6 h, a mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e acetato de etila (10 mL) e metanol (0,6 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi submetida ao ultra-som por 2 min. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila gelado (1 mL) e seco com bomba para produzir o óleo bruto. A recristalização a partir de metanol produziu o éster metílico do ácido 6-hidróxi-5-oxo-l, 5- diidroimidazo [1, 2-oí] pirimidino-7-carboxíIico (1,03 g, 41%).Dimethyl diacetoxy fumarate (3.2 g, 12 mmol), 2-aminoimideazole (1.03 g, 12 mmol) and p-toluenesulfonic acid (395 mg, 2.0 mmol) were mixed in a 25 mL vial and immersed in a preheated (120 ° C) oil bath After 6 h, the reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate (10 mL) and methanol (0.6 mL) were added to the residue and the mixture was added. sonicated for 2 min The resulting precipitate was collected by filtration, washed with ice cold ethyl acetate (1 mL) and pump dried to yield crude oil Recrystallization from methanol afforded acid methyl ester 6 -hydroxy-5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-yl] pyrimidine-7-carboxylic acid (1.03 g, 41%).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H) , 7,56 - 7,64 (m, 2H), 9,00 - 9,40 (brs, 1H), 12,30-12,70 (brs, 1H).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (s, 3H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 9.00 - 9.40 (brs, 1H), 12.30- 12.70 (brs, 1H).

Exemplo 18.1.1.2: Preparação de éster metilico do ácido b-acetóxi-5-oxo-Í , 5-diidroimidazo [1,2-ã]piriiriidino-7- carboxilico (Passo 2):Example 18.1.1.2: Preparation of b-Acetoxy-5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2- a] pyriyridine-7-carboxylic acid methyl ester (Step 2):

<formula>formula see original document page 174</formula><formula> formula see original document page 174 </formula>

O produto do Exemplo 18.1.1.1 (300 mg, 1,43 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (262 mg, 2,15 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (20 mL) e a seguir esfriados até 5°C. A essa mistura agitada foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de acetila (112 mg, 1,43 mmol) em diclorometano (5 mL) . Depois de ser mantida nesta temperatura por 30 min, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 12 h.The product of Example 18.1.1.1 (300 mg, 1.43 mmol) and N, N-dimethylaminopyridine (262 mg, 2.15 mmol) were dissolved in dichloromethane (20 mL) and then cooled to 5 ° C. To this stirred mixture was added dropwise a solution of acetyl chloride (112 mg, 1.43 mmol) in dichloromethane (5 mL). After being held at this temperature for 30 min, the mixture was warmed to room temperature and stirred for a further 12 h.

O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel usando diclorometano/metanol (20:1) como eluente. O éster metílico do ácido 6-acetóxi-5-oxo-l,5- diidroimidazo[1,2-a]pirimidino-7-carboxíIico (195 mg, 54,2%) foi obtido como um sólido amarelo.The solvent was removed under reduced pressure and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography using dichloromethane / methanol (20: 1) as eluent. 6-Acetoxy-5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid methyl ester (195 mg, 54.2%) was obtained as a yellow solid.

RMN 1H: (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H), 7,72 (d, J = 2, 6Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 2, 6Hz, 1H) , 13,20-13,26 (brs, 1H).1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d , J = 2.6Hz, 1H), 13.20-13,26 (brs, 1H).

Exemplo 18.1.1.3: Preparação do éster iaetilico do ácido 6-acetóxi-l-(2-morfolin-4-iletil)-5-oxo-l,5- diidroimidazo[l,2-a]pirimidino-7-carboxílico (Passo 3)Example 18.1.1.3: Preparation of 6-Acetoxy-1- (2-morpholin-4-ylethyl) -5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid ethyl ester (Step 3)

<formula>formula see original document page 175</formula><formula> formula see original document page 175 </formula>

O produto do Exemplo 18.1.1.2 (30 mg, 0,12 mmol) e 18- coroa-6 (3 mg, 10% p/p) foram misturados com acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente. A essa solução agitada foi adicionado carbonato e potássio anidro (83 mg, 0,60 mmol) e cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (25 mg, 0,132 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h e a seguir esfriada até a temperatura ambiente. A reação foi concentrada até quase a secura in vácuo e acetato e etila (15 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (2 χ mL) . A camada orgânica foi separada, seca e concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando diclorometano/metanol (20:1) como eluente. O éster metílico do ácido 6-acetóxi-l-(2-morfolin-4-iletil)- 5-oxo-l,5-diidroimidazo [1,2-a]pirimidino-7-carboxiIico (15 mg, 34%) foi obtido como um sólido branco.The product of Example 18.1.1.2 (30 mg, 0.12 mmol) and 18-crown-6 (3 mg, 10% w / w) were mixed with acetonitrile (5 mL) at room temperature. To this stirred solution was added anhydrous potassium carbonate (83 mg, 0.60 mmol) and 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (25 mg, 0.132 mmol). The mixture was heated under reflux for 2 h and then cooled to room temperature. The reaction was concentrated to near dryness in vacuo and acetate and ethyl (15 mL) was added and the mixture was washed with water (2 χ mL). The organic layer was separated, dried and concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography using dichloromethane / methanol (20: 1) as eluent. 6-Acetoxy-1- (2-morpholin-4-ylethyl) -5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid methyl ester (15 mg, 34%) was obtained as a white solid.

Exemplo 18.1.1.4: Preparação do éster metiIico do ácido 6-acetóxi-l-alil-5-oxo-l,5-diidroimidazo[1,2- oc]pirimidino-7-carboxilicoExample 18.1.1.4: Preparation of 6-Acetoxy-1-allyl-5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-oc] pyrimidine-7-carboxylic acid methyl ester

O procedimento descrito no Exemplo 18.1.1.3 foi adaptado, exceto por hidreto de sódio (1,1 eq) ser adicionado à mistura reacional em temperatura ambiente 30 min antes da adição de brometo de alila (1,1 eq) e aquecendo a mistura reacional até 70°C.The procedure described in Example 18.1.1.3 was adapted except that sodium hydride (1.1 eq) was added to the reaction mixture at room temperature 30 min before the addition of allyl bromide (1.1 eq) and heating the reaction mixture. up to 70 ° C.

RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 7,65 (1H, d, J = 2,7 Hz, Ar-Ch), 7,10 (1H, d, J = 2,7 Hz, Ar-CH), 5,98 (1H, ddt, j = 17,1, 10,5, 5,7 Hz, CH2CH=CH2), 5,39 (2H, m, CH2CH-CH2), 4,78 (2H, dt, J = 5,7, 1,8 Hz, CH2CH=CH2), 3,95 (3H, s, OCH3), 2,37 (3H, s, C[=0]CH3).1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.65 (1H, d, J = 2.7 Hz, Ar-Ch), 7.10 (1H, d, J = 2.7 Hz, Ar-CH), 5.98 (1H, ddt, j = 17.1, 10.5, 5.7 Hz, CH 2 CH = CH 2), 5.39 (2H, m, CH 2 CH-CH 2), 4.78 (2H, dt, J = 5.7, 1.8 Hz, CH 2 CH = CH 2), 3.95 (3H, s, OCH 3), 2.37 (3H, s, C [= O] CH 3).

Exemplo 18.1.2: Rota BExample 18.1.2: Route B

Exemplo 18.1.2.1: Preparação de 1-(2-piperidin-l-il- etil)-lH-imidazol-2-ilamina (Passo 1)Example 18.1.2.1: Preparation of 1- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -1H-imidazol-2-ylamine (Step 1)

<formula>formula see original document page 177</formula><formula> formula see original document page 177 </formula>

Monossulfato de 2-aminoimidazol (500 mg, 1,89 mmol) e carbonato de potássio (580 mg, 4,16 mmol) foram suspensos em DMF (2 mL) e monocloridrato de cloroetilpiperidina (766 mg, 4,16 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 100 °C por 2,5 horas antes de ser esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (95:4,5:0,5 de diclorometano:metanol:amônia aquosa) e o produto foi isolado como um óleo marrom (83 mg, 11%) . RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 6,59 (1Η, s, Ar-CH), 6,45 (1Η, s, Ar-CH), 5,41 (2Η, bs, NH2), 3,80 (2Η, t, J = 5,0 Hz, NCH2CH2N), 2,59 (2Η, t, J = 5,0 Hz, NCH2CH2N), 2,46 (4Η, m, CH2NCH2), 1,57 (4Η, m, NCH2CH2CH2CH2), 1,45 (2Η, m, NCH2CH2CH2CH2).2-Aminoimidazole monosulfate (500 mg, 1.89 mmol) and potassium carbonate (580 mg, 4.16 mmol) were suspended in DMF (2 mL) and chloroethylpiperidine monohydrochloride (766 mg, 4.16 mmol) was added . The reaction was heated at 100 ° C for 2.5 hours before being cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography (95: 4.5: 0.5 dichloromethane: methanol: aqueous ammonia) and the product was isolated as a brown oil (83 mg, 11%). 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 6.59 (1Η, s, Ar-CH), 6.45 (1Η, s, Ar-CH), 5.41 (2Η, bs, NH 2), 3 80 (2Η, t, J = 5.0 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.59 (2Η, t, J = 5.0 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.46 (4Η, m, CH 2 NCH 2), 1.57 ( 4Η, m, NCH2CH2CH2CH2), 1.45 (2Η, m, NCH2CH2CH2CH2).

Exemplo 18.1.2.2: Preparação do éster metílico do ácido 6-acetóxi-5-oxo-l-(2-piperidin-l-iletil)-1,5- diidroimidazo [1,2-a]pirimidino-7-carboxilico (Passo 2)Example 18.1.2.2: Preparation of 6-Acetoxy-5-oxo-1- (2-piperidin-1-ylethyl) -1,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid methyl ester (Step 2)

<formula>formula see original document page 178</formula><formula> formula see original document page 178 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 4 foi adaptado para produzir éster metilico do ácido 6-acetóxi-5-oxo-l-(2- piperidin-l-iletil)-1,5-diidroimidazo[1,2-a]pirimidino-7- carboxilico.The procedure described in Example 4 was adapted to produce 6-acetoxy-5-oxo-1- (2-piperidin-1-ylethyl) -1,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrimidine-7-acid methyl ester carboxylic acid.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz, Ar-CH) , 7,42 (1H, d, J = 2,4 Hz, Ar-CH) , 4,33 (2H, m, CH2N), 3,95 (3H, s, OCH3), 2,76 (2H, m, CH2N), 2,54 (4H, m, CH2NCH2), 2,37 (3H, s, O=CCH3), 1, 63 - 1, 43 (6H, m, NCH2CH2CH2CH2).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 7.60 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ar-CH), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ar-CH ), 4.33 (2H, m, CH 2 N), 3.95 (3H, s, OCH 3), 2.76 (2H, m, CH 2 N), 2.54 (4H, m, CH 2 NCH 2), 2.37 ( 3H, s, O = CCH 3), 1.63 - 1.43 (6H, m, NCH 2 CH 2 CH 2 CH 2).

MS (ESI+) m/z 363 (M + 1). Exemplo 18.2: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-1-metil-5-oxo-1,5-diidroimidazo[1,2- α ]pirimidino-7-carboxilicoMS (ESI +) mlz 363 (M + 1). Example 18.2: Preparation of 6-Hydroxy-1-methyl-5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-α] pyrimidine-7-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

<formula>formula see original document page 179</formula><formula> formula see original document page 179 </formula>

Partindo de iodometano e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 18.1.2 produziu-se éster metilico do ácido 6-hidróxi-1-metil-5-oxo-1,5-diidroimidazo[1,2- α] pirimidino-7-carboxílico. Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6 produziu-se 4-fluorbenzilamida do ácido 6-hidróxi-1-metil-5-oxo-1.5-diidroimidazo[1,2- α]pirimidino-7-carboxilico.Starting from iodomethane and adapting the procedure described in Example 18.1.2, 6-hydroxy-1-methyl-5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-α] pyrimidine-7-carboxylic acid methyl ester was produced. By adapting the procedure described in Example 6, 6-hydroxy-1-methyl-5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-α] pyrimidine-7-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide was produced.

Exemplo 18.3: Preparação de 3,4- diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-1-metil-5-oxo-1,5- diidroimidazo[1,2-a]pirimidino-7-carboxílicoExample 18.3: Preparation of 6-Hydroxy-1-methyl-5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 179</formula><formula> formula see original document page 179 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 18.2 foi adaptado para produzir 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-1- metil-5-oxo-1,5-diidroimidazo[1,2-α]pirimidino-7- carboxílico.The procedure described in Example 18.2 was adapted to produce 6-hydroxy-1-methyl-5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-α] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide.

(300 MHz, DMSO) δ 3,67 (3H, s, N-CH3), 4,50 (2H, d, J = 6,3 Hz, -NH-CH2-), 7,32 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz, - (CH3)N-CH-CH-N-), 7,58 (4H, m, ArH), 9,56 (1H, t, J = 6,3 Hz, -NHCH2-).(300 MHz, DMSO) δ 3.67 (3H, s, N-CH 3), 4.50 (2H, d, J = 6.3 Hz, -NH-CH 2 -), 7.32 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz, - (CH3) N-CH-CH-N-), 7.58 (4H, m, ArH), 9.56 (1H, t, J = 6.3 Hz , -NHCH 2 -).

MS (ESI") m/z 365 (M[C135]-1)MS (ESI ") mlz 365 (M [C135] -1)

Exemplo 18.4: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-l-(2-morfolin-4-iletil)-5-oxo-l,5- diidroimidazo[1,2-a]pirimidino-7-carboxilicoExample 18.4: Preparation of 6-Hydroxy-1- (2-morpholin-4-ylethyl) -5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 180</formula><formula> formula see original document page 180 </formula>

Usando o produto do Exemplo 18.1.1.3 e pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6, 6-hidróxi-l-(2- morfolin-4-iletil)-5-oxo-l,5-diidroimidazo[1,2- a]pirimidino-7-carboxíIico foi preparado.Using the product of Example 18.1.1.3 and adapting the procedure described in Example 6,6-hydroxy-1- (2-morpholin-4-ylethyl) -5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid was prepared.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 9,57 (1H, t, J = 6,6 Hz, NHCh2), 7,67 (1H, d, J = 2,7 Hz, Ar-CH) , 7,60 (3H, m, Ar- CH), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 4,53 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH2), 7,26 (2H, t, J = 5,4 Hz, NCH2CH2N), 3,43 (4H, t, J = 4,8 Hz, CH2OCH2), 2,68 (2Η, t, J = 5,4 Hz, NCH2CH2N), 2,45 (4Η, m, CH2NCH2).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 9.57 (1H, t, J = 6.6 Hz, NHCh2), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz, Ar-CH), 7.60 (3H, m, Ar-CH), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 4.53 (2H, d, J = 6.6 Hz, NHCH 2) , 7.26 (2H, t, J = 5.4 Hz, NCH 2 CH 2 N), 3.43 (4H, t, J = 4.8 Hz, CH 2 OCH 2), 2.68 (2Η, t, J = 5.4 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.45 (4Η, m, CH 2 NCH 2).

MS (ESI-) m/z 464 (Μ [Cl35]-1) .MS (ESI-) mlz 464 (δ [Cl35] -1).

Exemplo 18.5: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-l-(2-piperidin-l-iletil)-1,5- diidroimidazo [1,2-<x]pirimidino-7-carboxilicoExample 18.5: Preparation of 6-Hydroxy-5-oxo-1- (2-piperidin-1-ylethyl) -1,5-dihydroimidazo [1,2- a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 181</formula><formula> formula see original document page 181 </formula>

O procedimento do Exemplo 6 foi adaptado ao produto do Exemplo 18.1.2.2 para produzir 3,4-diclorobenzilamida do ácido 6-hidróxi-5-oxo-l-(2-piperidin-l-iletil)-1, 5- diidroimidazo[1,2-a]pirimidino-7-carboxilico RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) : δ 11,43 (1H, s, OH), 9,55 (1H, bs, NH), 7, 64-7, 59 (4H, m, Ar-CH) , 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4,51 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH2NH), 4,23 (2H, t, J= 6,3 Hz, NCH2CH2N), 2,62 (2H, t, J = 6,3 Hz, NCH2CH2NH), 2,41-2,38 (4H, m, CH2NCH2), 1,23 (6H, m, NCH2CH2CH2CH2) .The procedure of Example 6 was adapted to the product of Example 18.1.2.2 to produce 6-hydroxy-5-oxo-1- (2-piperidin-1-ylethyl) -1,5-dihydroimidazo acid 3,4-dichlorobenzylamide [1 2-a] pyrimidine-7-carboxylic 1H NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 11.43 (1H, s, OH), 9.55 (1H, bs, NH), 7.64-7, 59 (4H, m, Ar-CH), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 4.51 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH 2 NH), 4 , 23 (2H, t, J = 6.3 Hz, NCH 2 CH 2 N), 2.62 (2H, t, J = 6.3 Hz, NCH 2 CH 2 NH), 2.41-2.38 (4H, m, CH 2 NCH 2), 1.23 (6H, m, NCH 2 CH 2 CH 2 CH 2).

MS (ESI+) m/z 464 (M[C135]+1). Exemplo 18.6: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 1-alil-6-hidróxi-5-oxo-1,5-diidroimidazo[1,2- a]pirimidino-7-carboxilicoMS (ESI +) mlz 464 (M [C135] +1). Example 18.6: Preparation of 1-Allyl-6-hydroxy-5-oxo-1,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 182</formula><formula> formula see original document page 182 </formula>

O produto descrito no Exemplo 6 foi aplicado ao produto do Exemplo 18.1.1.4 para produzir o produto desejado.The product described in Example 6 was applied to the product of Example 18.1.1.4 to produce the desired product.

RMN 1H (500 MHz, D6-DMSO) : δ 9,57 (1H, m, NHCH2), -7, 66-7, 57 (4H, m, Ar-CH), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH), -6,10-5,97 (1H, m, CH2C=CH2), 5,27 (1H, m, CH2C=CH2), 5,23 (1H, m, CH2C-CH2), 4,77 (2H, d, J = 5,4 Hz, CH2C=CH2), 4,51 (2H, d, J = 6, 6 Hz, NHCH2) .1H-NMR (500 MHz, D6-DMSO): δ 9.57 (1H, m, NHCH2), -7.66-7.57 (4H, m, Ar-CH), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-CH), -6.10-10-5.97 (1H, m, CH 2 C = CH 2), 5.27 (1H, m, CH 2 C = CH 2), 5.23 (1H, m, CH 2 C-CH 2), 4.77 (2H, d, J = 5.4 Hz, CH 2 C = CH 2), 4.51 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH 2).

MS(ESI+) m/z 393 (M[C135]+1).MS (ESI +) mlz 393 (M [C135] +1).

Exemplo 19: Preparação de benzilamidas do ácido 2- hidróxi-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluoreno-3-carboxilicoExample 19: Preparation of 2-hydroxy-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluorene-3-carboxylic acid benzylamides

Exemplo 19.1: Preparação de éster metílico do ácido 2- hidróxi-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluoreno-3-carboxílico <formula>formula see original document page 183</formula>Example 19.1: Preparation of 2-hydroxy-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluorene-3-carboxylic acid methyl ester <formula> formula see original document page 183 </formula>

Para o Passo Ieo Passo 2, o procedimento descrito em J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1293 foi adaptado para produzir 3-aminobenzisoxazol. O procedimento descrito no Exemplo 5 foi adaptado para produzir o éster desejado.For Step I and Step 2, the procedure described in J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1293 was adapted to produce 3-aminobenzisoxazole. The procedure described in Example 5 was adapted to produce the desired ester.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 3,90 (s, 3H) , 7,52-7,62 (m, 1H), 7, 80-7, 90 (m, 2H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 10,92 (s, 1H).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0) δ 3.90 (s, 3H), 7.52-7.62 (m, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.12 ( d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.92 (s, 1H).

MS (ESI + ) m/z 283 (M + Na).MS (ESI +) mlz 283 (M + Na).

Exemplo 19.2: Éster metílico do ácido 2-hidróxi-5- morfolin-4-xl-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluoreno-3- carboxilicoExample 19.2: 2-Hydroxy-5-morpholin-4-yl-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluorene-3-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 183</formula><formula> formula see original document page 183 </formula>

Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 19.1 e usando 2-flúor-6-morfolin-4-ilbenzonitrila como material de partida o éster desejado foi preparado. RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 3,24-3,45 (4Η), 3,85 (t, J = 4,6 Hz, 4Η) , 3,90 (s, 3Η) , 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1Η) , 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1Η) , 7,68 (t, J = 8,4 Hz, 1Η) , 10,78 (s, 1H).By adapting the procedure described in Example 19.1 and using 2-fluoro-6-morpholin-4-ylbenzonitrile as a starting material the desired ester was prepared. 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 3.24-3.45 (4Η), 3.85 (t, J = 4.6 Hz, 4Η), 3.90 (s, 3Η), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1Η), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1Η), 7.68 (t, J = 8.4 Hz, 1Η), 10.78 (s , 1H).

Exemplo 19.3: Preparação do éster metílico do ácido 2- benzilóxi-1-oxo-1H-9-oxa-4, 9a-diazafluoreno-3-carboxilicoExample 19.3: Preparation of 2-Benzyloxy-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluorene-3-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 184</formula><formula> formula see original document page 184 </formula>

Uma solução do produto do Exemplo 19.1 (50 mg, 0,19 mmol) e álcool benzilico (46 mg, 0,42 mmol) em tetraidrofura.no (10 mL) foi esfriada (banho de gelo/água). A essa solução foi adicionado trifenilfosfino (111 mg, 0,423 mmol) e azodicarboxilato de diisopropila (85 mg, 0,42 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e, depois de 2 h, os voláteis foram concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano:acetato de etila 1:1) para produzir o composto desejado (53 mg, 79%) como um sólido branco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,82 (s, 3Η) , 5,23 (s, 2Η), 7,31-7,52 (m, 5H) , 7, 57-7,67 (m, 1H), 7,93 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H)A solution of the product of Example 19.1 (50 mg, 0.19 mmol) and benzyl alcohol (46 mg, 0.42 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was cooled (ice / water bath). To this solution was added triphenylphosphine (111 mg, 0.423 mmol) and diisopropyl azodicarboxylate (85 mg, 0.42 mmol). The mixture was warmed to room temperature and after 2 h the volatiles were concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (1: 1 hexane: ethyl acetate) to afford the desired compound (53 mg, 79%) as a white solid. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3Η), 5.23 (s, 2Η), 7.31-7.52 (m, 5H), 7.57-7.67 ( m, 1H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H)

Exemplo 19.4: Preparação do éster metilico do ácido 2- benzilóxi-5-morfolin-4-il-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a- diazafluoreno-3-carboxilicoExample 19.4: Preparation of 2-Benzyloxy-5-morpholin-4-yl-1-oxo-1H-9-oxa-4,9-diazafluorene-3-carboxylic acid methyl ester

O procedimento descrito no Exemplo 8.1 foi adaptado, onde a reação foi efetuada a 70°C usando DMF como o solvente, para fornecer o composto desejado.The procedure described in Example 8.1 was adapted where the reaction was carried out at 70 ° C using DMF as the solvent to provide the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3, 33-3, 40 (m, 4H) , 3,77- 3,86 (m, 7H), 5,21 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,29- 7,50 (m, 6H), 7,75 (t, J = 8,4 Hz, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.40 (m, 4H), 3.77-3.86 (m, 7H), 5.21 (s, 2H), 6.93 ( d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29-7.50 (m, 6H), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H).

Exemplo 19.5: Preparação do ácido 2-benzilóxi-1-oxo- 1H-9-oxa-4,9a-diazafluoreno-3-carboxílico <formula>formula see original document page 186</formula>Example 19.5: Preparation of 2-Benzyloxy-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluorene-3-carboxylic acid <formula> formula see original document page 186 </formula>

Usando o produto do Exemplo 19.3 e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 8.2 o composto desejado foi obtido.Using the product of Example 19.3 and adapting the procedure described in Example 8.2 the desired compound was obtained.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (s, 2H) , 7,30-7,45 (m, 3H) , 7,50 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 7, 56 - 7, 69 (m, 1H) , 7,93 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 13,78- 13,98(brs,1H) .1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (s, 2H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7 , 56 - 7.69 (m, 1H), 7.93 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.78-13, 98 (brs, 1H).

Exemplo 19,6: Preparação do ácido 2-benzilóxi-5- morfolin-4-il-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluoreno-3- carboxilicoExample 19.6: Preparation of 2-Benzyloxy-5-morpholin-4-yl-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluorene-3-carboxylic acid

<formula>formula see original document page 186</formula> Usando o produto do Exemplo 19.4 e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 8.2 o composto desejado foi obtido.<formula> formula see original document page 186 </formula> Using the product of Example 19.4 and adapting the procedure described in Example 8.2 the desired compound was obtained.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,34-3,41 (m, 4H) , 3,78- 3,86 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30- 7,44 (m, 4H) , 7, 46 - 7, 54 (m, 2H) , 7,75 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 13,58-13,79 (brs, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.41 (m, 4H), 3.78-3.86 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.93 ( d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.44 (m, 4H), 7.46 - 7.54 (m, 2H), 7.75 (t, J = 8.2 Hz , 1H), 13.58-1.79 (brs, 1H).

MS (ESI") m/z 420 (M-I) .MS (ESI ") mlz 420 (M-I).

Exemplo 19.7: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 2-benzilóxi-5-morfolin-4-il-l-oxo-lH-9-oxa-4,9a- diazafluoreno-3-carboxilicoExample 19.7: Preparation of 2-Benzyloxy-5-morpholin-4-yl-1-oxo-1H-9-oxa-4,9-diazafluorene-3-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

N,N'-dicicloexilcarbodiimida (110 mg, 0,522 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto do Exemplo 19.6 (200 mg, 0, 475 mmol) em diclorometano (100 mL) . Depois de 30 min, N,N-dimetilaminopiridina (6 mg, 0,05 mmol), 3,4- diclorobenzilamina (92 mg, 0,52 mmol) e 1- hidroxibenzotriazol (70 mg, 0,52 mmol) foram adicionados sucessivamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e acumulada em água e extração produziram o produto bruto foi posteriormente purificado por cromatografia flash (hexano/acetato de etila 4:1) como eluente para produzir o produto desejado (120 mg, 44%) como um sólido amarelo.N, N'-dicycloexylcarbodiimide (110 mg, 0.522 mmol) was added to a stirred solution of the product of Example 19.6 (200 mg, 0.475 mmol) in dichloromethane (100 mL). After 30 min, N, N-dimethylaminopyridine (6 mg, 0.05 mmol), 3,4-dichlorobenzylamine (92 mg, 0.52 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (70 mg, 0.52 mmol) were added successively. . The mixture was stirred at room temperature overnight and accumulated in water and extraction afforded the crude product was further purified by flash chromatography (4: 1 hexane / ethyl acetate) as eluent to yield the desired product (120 mg, 44%) as a yellow solid.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3, 37-3, 45 (m, 4H) , 3,85-3,95 (m, 4H), 4,51 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,06-7,16 (m, 2H), 7,28-7, 36 (m, 3H), 7,37- 7,49 (m, 4H), 7,55-7,71 (m, 2H).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.37-3.45 (m, 4H), 3.85-3.95 (m, 4H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 5.43 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H ), 7.37-7.49 (m, 4H), 7.55-7.71 (m, 2H).

Exemplo 19.8: Preparação de 3,4-dicloobenzilamida do ácido 2-hidróxi-5-morfolin-4-il-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a- diazafluoreno-3-carboxílicoExample 19.8: Preparation of 2-Hydroxy-5-morpholin-4-yl-1-oxo-1H-9-oxa-4,9-diazafluorene-3-carboxylic acid 3,4-dichlobenzylamide

<formula>formula see original document page 188</formula><formula> formula see original document page 188 </formula>

Cloreto férrico (10 mg, 0,062 mmol) foi adicionado a uma solução do produto do Exemplo 19.7 (12 mg, 0,021 mmol) em diclorometano (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h,a seguir ácido clorídrico aquoso (1,0 M) foi adicionado em gotas até a solução ficar límpida. Os produtos foram extraído com acetato de etila e a fase orgânica foi seca e concentrada in vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de um solvente misturado (hexano/acetato de etila 10/1) para produzir o composto desejado (8 mg, 80%) como um sólido cinza.Ferric chloride (10 mg, 0.062 mmol) was added to a solution of the product of Example 19.7 (12 mg, 0.021 mmol) in dichloromethane (5 mL). The mixture was stirred at room temperature for 1.5 h, then aqueous hydrochloric acid (1.0 M) was added dropwise until the solution was clear. The products were extracted with ethyl acetate and the organic phase was dried and concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from a mixed solvent (10/1 hexane / ethyl acetate) to afford the desired compound (8 mg, 80%) as a gray solid.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 12,28 (1H, s, OH), 8,62 (1H, m, NHCH2),. 7,28 (3H, m, Ar-CH) , 7,40 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-CH), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 6,95 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4,62 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH2), 3,77 (4H, m, CH2OCH2), 2,49 (4H, m, CH2NCH2).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 12.28 (1H, s, OH), 8.62 (1H, m, NHCH2),. 7.28 (3H, m, Ar-CH), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz, Ar-CH), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar- CH), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 4.62 (2H, d, J = 6.6 Hz, NHCH 2), 3.77 (4H, m, CH 2 OCH 2 ), 2.49 (4H, m, CH 2 NCH 2).

MS (ESI") m/z 487 (M[C135]-1).MS (ESI ") mlz 487 (M [C135] -1).

Exemplo 19.9: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 2-hidróxi-1-oxo-lH-9-oxa-4,9a-diazafluoreno-3- carboxilicoExample 19.9: Preparation of 2-Hydroxy-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluorene-3-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 189</formula><formula> formula see original document page 189 </formula>

Usando o produto do Exemplo 19.5 e adaptando os procedimentos descritoOs no Exemplo 19.7 e no Exemplo 19.8 produziu-se o composto desejado.Using the product of Example 19.5 and adapting the procedures described in Example 19.7 and Example 19.8 gave the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 4,55 (2H, d, J = 6,0 Hz, - NH-CH2-), 7,37 (1H, dd, J = 8,4, 2,1Hz, ArH), 7,61 (3H, m, ArH), 7,87 (2H, m, ArH), 8,07 (1H, d, J = 7,5 Hz, ArH), 9,77 (1H, t, J = 6,0 Hz, O=C-NH-CH2), 12,79 (1H, s, OH). MS (ESI + ) m/z 404 (M[C135]+1). HPLCmétodo 7 96, 2%/19, 0 min1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0) δ 4.55 (2H, d, J = 6.0 Hz, -NH-CH 2 -), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz , ArH), 7.61 (3H, m, ArH), 7.87 (2H, m, ArH), 8.07 (1H, d, J = 7.5 Hz, ArH), 9.77 (1H, t, J = 6.0 Hz, O = C-NH-CH 2), 12.79 (1H, s, OH). MS (ESI +) mlz 404 (M [C135] +1). HPLC method 7 96.2% / 19.0 min

Exemplo 19.10: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 2-hidróxi-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluoreno-3- carboxilicoExample 19.10: Preparation of 2-Hydroxy-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a-diazafluorene-3-carboxylic acid 4-fluororbenzylamide

<formula>formula see original document page 190</formula><formula> formula see original document page 190 </formula>

Usando o produto do Exemplo 19.5 e adaptando os procedimento descritos no Exemplo 19.7 e no Exemplo 19.8 produziu-se o composto desejado.Using the product of Example 19.5 and adapting the procedures described in Example 19.7 and Example 19.8 gave the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 4,54 (2H, d, J = 6,9 Hz, - NH-CH2-), 7,17 (2H, t, J = 9,0 ,2,4 Hz, ArH), 7,42 (2H, m, ArH), 7,60 (1H, m, ArH), 7,87 (1H, m, ArH), 8,06 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 9,72 (1H, t, J = 6,6 Hz O=C-NH-Ch2), 12,93 (1H, s, OH).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 4.54 (2H, d, J = 6.9 Hz, -NH-CH 2 -), 7.17 (2H, t, J = 9.0, 2.4 Hz, ArH), 7.42 (2H, m, ArH), 7.60 (1H, m, ArH), 7.87 (1H, m, ArH), 8.06 (1H, d, J = 8, 1 Hz, ArH), 9.72 (1H, t, J = 6.6 Hz O = C-NH-Ch2), 12.93 (1H, s, OH).

MS (ESI") m/z 352 (M-I)MS (ESI ") mlz 352 (M-I)

HPLCmétodo 793, 1%/12, 5 min.HPLC method 793.1% / 12.5 min.

Exemplo 19.11: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 2-hidróxi-5-morfolin-4-il-1-oxo-1H-9-oxa-4,9a- diazafluoreno-3-carboxílico <formula>formula see original document page 191</formula>Example 19.11: Preparation of 2-Hydroxy-5-morpholin-4-yl-1-oxo-1H-9-oxa-4,9-diazafluorene-3-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide <formula> formula see original document page 191 </formula>

Usando o produto do Exemplo 19.6 e adaptando os procedimentos descritos no Exemplo 19.7 e no Exemplo 19.8 produziu-se o composto desejado.Using the product of Example 19.6 and adapting the procedures described in Example 19.7 and Example 19.8 gave the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 3,29 (4H, s, N-CH2-CH2-O), 3,71 (4H, s, N-CH2-CH2-O), 4,60 (2H, dd, J = 6,0 Hz, -NH- CH2-), 6,94 (1H, dd, J - 7,8 Hz, ArH), 7,21 (2H, t, J = 8,2 Hz, ArH), 7,29 (1H, dd, J = 8,4Hz, ArH), 7,45 (2H, m, ArH), 7,70 (1H, dd, J = 8,4 Hz, ArH), 8,43 (1H, t, O=C-NH-CH2), 12, 42 (1H, s, OH) .1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 3.29 (4H, s, N-CH 2 -CH 2 -O), 3.71 (4H, s, N-CH 2 -CH 2 -O), 4.60 (2H , dd, J = 6.0 Hz, -NH-CH 2 -), 6.94 (1H, dd, J = 7.8 Hz, ArH), 7.21 (2H, t, J = 8.2 Hz, ArH), 7.29 (1H, dd, J = 8.4Hz, ArH), 7.45 (2H, m, ArH), 7.70 (1H, dd, J = 8.4Hz, ArH), 8 , 43 (1H, t, O = C-NH-CH 2), 12.42 (1H, s, OH).

MS (ESI") m/z 437 (M[C135]-1)MS (ESI ") mlz 437 (M [C135] -1)

HPLCmétodo 7 91,0%/15,7 minHPLC method 7 91.0% / 15.7 min

Exemplo 20: Preparação de benzilamidas do ácido 3- hidróxi-4-oxo-4H-9-tia-l,4a-diazafluoreno-2-carboxílico substituídoExample 20: Preparation of substituted 3-hydroxy-4-oxo-4H-9-thia-1,4a-diazafluorene-2-carboxylic acid benzylamides

Pela adaptação dos procedimento descritos no Exemplo 4 e no Exemplo 6, os compostos a seguir foram preparados:By adapting the procedures described in Example 4 and Example 6, the following compounds were prepared:

Exemplo 20.1: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4H-9-tia-l,4a-diazafluoreno-2- carboxilico <formula>formula see original document page 192</formula>Example 20.1: Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-4H-9-thia-1,4a-diazafluorene-2-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide <formula> formula see original document page 192 </formula>

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 12,35 (1Η, s, OH), 9,82 (1Η, t, J = 6,9 Hz, NHCH2), 8,90 (1Η, m, Ar-CH), 8,01 (IHf m, Ar-CH), 7,63-7,56 (4Η, m, Ar-CH), 7,35 (1Η, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH) , 4,48 (2Η, d, J = 6,9 Hz, CH2NH). MS (ESI-) m/z 418 (M[C135]-1)1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 12.35 (1Η, s, OH), 9.82 (1Η, t, J = 6.9 Hz, NHCH 2), 8.90 (1Η, m, Ar -CH), 8.01 (1H, m, Ar-CH), 7.63-7.56 (4Η, m, Ar-CH), 7.35 (1Η, d, J = 7.8 Hz, Ar- CH), 4.48 (2Η, d, J = 6.9 Hz, CH 2 NH). MS (ESI-) mlz 418 (M [C135] -1)

HPLCmetodo 7^ 91%/18,8 min.HPLC method 7 → 91% / 18.8 min.

Exemplo 20.2: Preparação de 3,4-dicloobenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-metóxi-4-oxo-4H-9-tia-1,4a-diazafluoreno- 2-carboxilicoExample 20.2: Preparation of 3-Hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-9-thia-1,4a-diazafluorene-2-carboxylic acid 3,4-dichlobenzylamide

<formula>formula see original document page 192</formula> RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 12,30 (1Η, s, OH), 9,75 (1Η, t, J = 6,9 Hz, NHCH2), 8,77 (1Η, d, J = 9,3 Hz, Ar- CH), 7,63-7,59 (3Η, m, Ar-C), 7,33 (1Η, d, J = 8,4 Hz, Ar- C), 7,13 (1H, d, J = 9,3 Hz, Ar-CH) , 4,46 (2H, d, J = 6,9 Hz, CH2NH), 3,83 (3H, s, CH3).<formula> formula see original document page 192 </formula> 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 12.30 (1Η, s, OH), 9.75 (1Η, t, J = 6.9 Hz NHCH 2), 8.77 (1Η, d, J = 9.3 Hz, Ar-CH), 7.63-7.59 (3Η, m, Ar-C), 7.33 (1Η, d, J = 8.4 Hz, Ar-C), 7.13 (1H, d, J = 9.3 Hz, Ar-CH), 4.46 (2H, d, J = 6.9 Hz, CH 2 NH), 3 , 83 (3H, s, CH 3).

HPLCMétodo 7 95, 3%/19, 1 min.HPLC Method 7 95.3% / 19.1 min.

Exemplo 21: Preparação do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4,6- diidropirimido [1,2-b] indazol-2-carboxilico substituídoExample 21: Preparation of Substituted 3-hydroxy-4-oxo-4,6-dihydropyrime [1,2-b] indazole-2-carboxylic acid

Exemplo 21.1: Preparação do éster metilico do ácido 3- hidróxi-4-oxo-4,6-diidropirimido [1,2-6] indazol-2- carboxilicoExample 21.1: Preparation of 3-hydroxy-4-oxo-4,6-dihydropyrime [1,2-6] indazole-2-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 193</formula><formula> formula see original document page 193 </formula>

Passo 1:Step 1:

2-fluorbenzonitrila (605 mg, 5 mmol) e hidrato de hidrazina aquosa 85% (352 mg, 6 mmol) foram misturados com 1-butanol (3 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo com agitação por 5 h, a seguir esfriada até a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com diclorometano e a massa filtrada foi seca a vácuo para produzir o 3-aminobenzipirazol (293 mg, RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 5,26-5, 36 (brs, 2Η) , 6, 84-6, 93 (m, 1Η) , 7,18-7,24 (m, 2Η) , 7,67 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1Η), 11,33 (s,1Η).2-Fluorbenzonitrile (605 mg, 5 mmol) and 85% aqueous hydrazine hydrate (352 mg, 6 mmol) were mixed with 1-butanol (3 mL). The mixture was heated under reflux with stirring for 5 h, then cooled to room temperature. The resulting precipitate was collected by filtration and washed with dichloromethane and the filtrate was vacuum dried to yield 3-aminobenzipyrazole (293 mg, 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 5.26-5.36 (brs , 2Η), 6.84-6.93 (m, 1Η), 7.18-7.24 (m, 2Η), 7.67 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1Η), 11.33 (s, 1Η).

Passo 2:Step 2:

O procedimento descrito no Exemplo 3 foi adaptado ao produto do Passol para produzir o composto desejado.The procedure described in Example 3 was adapted to the Passol product to produce the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 3,91 (s, 3H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H) , 13,10 - 13,80 (brs, 1H).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 3.91 (s, 3H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.0, 0 , 8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.25 (s, 1H), 13, 10 - 13.80 (brs, 1H).

MS (ESI") m/z 258 (M-1).MS (ESI ") mlz 258 (M-1).

Exemplo 21.2: Preparação do éster metílico do ácido 3- hidróxi-10-raorfolin-4-il"-4-oxo-4,6-diidropiriiaido [1,2- 6]Indazol-2-carboxilicoExample 21.2: Preparation of 3-Hydroxy-10-raorfolin-4-yl "-4-oxo-4,6-dihydropyriazido [1,2- 6] Indazol-2-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 194</formula><formula> formula see original document page 194 </formula>

Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 21.1 e usando 2-flúor-6-morfolin-4-ilbenzonitrila como material de partida o éster desejado foi preparado.By adapting the procedure described in Example 21.1 and using 2-fluoro-6-morpholin-4-ylbenzonitrile as a starting material the desired ester was prepared.

MS (ESI") m/z 343 (M-I) Exemplo 21.3: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-morfolin-4-il-4-oxo-4,6- diidropirimido[1,2-b]indazol-2-carboxílicoMS (ESI ") mlz 343 (MI) Example 21.3: Preparation of 3-Hydroxy-10-morpholin-4-yl-4-oxo-4,6-dihydropyrimidic acid 4-fluorobenzylamide [1,2-b] indazol-2-carboxylic

<formula>formula see original document page 195</formula><formula> formula see original document page 195 </formula>

O produto do Exemplo 21.2 (172 mg, 0,5 mmol), método de sódio (54 mg, 1,0 mmol) e 4-fluorbenzilamina (1,87 mg, 1,5 mmol) em metanol (15 mL) foram combinados e aquecidos com agitação em refluxo de um dia para o outro. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e o sólido resultante foi coletado por filtração e dissolvido em diclorometano (30 mL). A solução foi lavada com ácido clorídrico aquoso (2,0 Μ) , água, seca e concentrada in vácuo para produzir o produto desejado (84 mg, 38,4).The product of Example 21.2 (172 mg, 0.5 mmol), sodium method (54 mg, 1.0 mmol) and 4-fluorbenzylamine (1.87 mg, 1.5 mmol) in methanol (15 mL) were combined. and heated with stirring at reflux overnight. The mixture was cooled to room temperature and the resulting solid was collected by filtration and dissolved in dichloromethane (30 mL). The solution was washed with aqueous hydrochloric acid (2.0 Μ), water, dried and concentrated in vacuo to yield the desired product (84 mg, 38.4).

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 13,61 (1H, s, NH), 11,97 (1H, s, OH), 8,45 (1H, t, J = 6,0 Hz, NHCH2), 7,56 (1H, t, J = 6,0 Hz, Ar-CH), 7,45 (2H, dd, J = 9,0, 8,0 Hz, Ar-CH) , 7,20 (2H, dd, j = 9,0, 9,0, Hz, Ar-CH), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH), 4,61 (2H, d, J = 6,0 Hz, NHCH2), 3,69 (4H, m, CH2OCH2), 3,15 (4H, m, CH2NCH2). MS (ESI") m/z 436 (M-I) .1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 13.61 (1H, s, NH), 11.97 (1H, s, OH), 8.45 (1H, t, J = 6.0 Hz, NHCH2 ), 7.56 (1H, t, J = 6.0 Hz, Ar-CH), 7.45 (2H, dd, J = 9.0, 8.0 Hz, Ar-CH), 7.20 ( 2H, dd, j = 9.0, 9.0, Hz, Ar-CH), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-CH), 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-CH), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz, NHCH 2), 3.69 (4H, m, CH 2 OCH 2), 3.15 (4H, m, CH 2 NCH 2) . MS (ESI ") mlz 436 (M-I).

HPLCmétodo 7^ 98, 9%/13, 6 min.HPLC method 7.98, 9% / 13.6 min.

Exemplo 21.4: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-4,6-diidropirimido[1,2-b]indazol-2- carboxilicoExample 21.4: Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-4,6-dihydropyrimid [1,2-b] indazole-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 21.3 o composto desejado foi preparado.By adapting the procedure described in Example 21.3 the desired compound was prepared.

RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 4,55 (2H, d, J = 6,6 Hz, -NH- CH2-), 7,18 (2H, m, ArH), 7,42 (4H, m, ArH), 7,70 (1H, t, J = 7,2, 7,8 Hz, ArH), 8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 9,67 (1H, t, J = 6,6 Hz, O=C-NH-CH2), 12,40 (1H, s, OH). MS (ESI") m/z 351 (M-I)1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.55 (2H, d, J = 6.6 Hz, -NH-CH 2 -), 7.18 (2H, m, ArH), 7.42 (4H, m, 7.70 (1H, t, J = 7.2, 7.8 Hz, ArH), 8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz, ArH), 9.67 (1H, t , J = 6.6 Hz, O = C-NH-CH 2), 12.40 (1H, s, OH). MS (ESI ") mlz 351 (M-I)

HPLCmétodo 7 96, 4%/13, 9 minHPLC method 7 96.4% / 13.9 min

Exemplo 21.5: Preparação de 3,4- diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-10-morfolin-4-il-4- oxo-4,6-diidropirimido[1,2-6]indazol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 197</formula>Example 21.5: Preparation of 3-Hydroxy-10-morpholin-4-yl-4-oxo-4,6-dihydropyrime [1,2-6] indazol-2-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide <formula> formula see original document page 197 </formula>

Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 21.3 o composto desejado foi preparado.By adapting the procedure described in Example 21.3 the desired compound was prepared.

RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 3,19 (4H, s, N-CH2-CH2-O) 3, 75 (4H, s, N-CH2-CH2-O), 4,63 (2H, d, J = 6,3 Hz, -NH-CH2- ), 6,70 (1H, dd, J = 7,8 Hz, ArH), 7,00 (1H, dd, J = 8,4 Hz, ArH), 7,41 (1H, dd, J = 6,9, 2,1 Hz, ArH), 7,56 (1H, t, J = 8,2 Hz, ArH), 7,66 (2H, m, ArH), 8,59 (1H, t, J = 5,7 Hz, O=C-NH-CH2), 11,81 (1H, s, OH).1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.19 (4H, s, N-CH 2 -CH 2 -O) 3.75 (4H, s, N-CH 2 -CH 2 -O), 4.63 (2H, d, J = 6.3 Hz, -NH-CH 2 -), 6.70 (1H, dd, J = 7.8 Hz, ArH), 7.00 (1H, dd, J = 8.4 Hz, ArH), 7.41 (1H, dd, J = 6.9, 2.1 Hz, ArH), 7.56 (1H, t, J = 8.2 Hz, ArH), 7.66 (2H, m, ArH) 8.59 (1H, t, J = 5.7 Hz, O = C-NH-CH2), 11.81 (1H, s, OH).

MS (ESI") m/z 486 (M[C135]-1)MS (ESI ") mlz 486 (M [C135] -1)

HPLCmétodo 7 94 , 3%/15, 8 minHPLC method 7 94.3% / 15.8 min

Exemplo 21.6: Preparação de éster metílico do ácido 3- hidróxi-6-metil-4-oxo-4 , 6-diidropirimido [1,2-b] indazol-2- carboxilico <formula>formula see original document page 198</formula>Example 21.6: Preparation of 3-hydroxy-6-methyl-4-oxo-4,6-dihydropyrime [1,2-b] indazole-2-carboxylic acid methyl ester <formula> formula see original document page 198 </ formula >

Passo 1:Step 1:

3-aminobenzopirazol (266 mg, 2 mmol) e anidrido ftálico (296 mg, 2 mmol) foram misturados e aquecidos a 170°C por 30 min. A mistura foi esfriada até temperatura ambiente, depois do que metanol (10 mL) foi adicionado e então a mistura foi submetida ao ultra-som por 2 min. O sólido foi coletado por filtração e lavado com metanol para produzir o produto desejado (352 mg, 67%).3-Aminobenzopyrazole (266 mg, 2 mmol) and phthalic anhydride (296 mg, 2 mmol) were mixed and heated at 170 ° C for 30 min. The mixture was cooled to room temperature, after which methanol (10 mL) was added and then the mixture was sonicated for 2 min. The solid was collected by filtration and washed with methanol to yield the desired product (352 mg, 67%).

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 7,13-7,20 (m, 1H), 7,40- 7,48 (m, 1H), 7,60-7,66 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H) , 7, 94-8, 07 (m, 4H) , 13,44 (s, 1H) .1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.13-7.20 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.94-8.07 (m, 4H), 13.44 (s, 1H).

Passo 2:Step 2:

Iodometano (1,41 g, 10 mmol) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente a uma solução agitada do produto do Passo 1 (2,63 mg, 10 mmol) e carbonato de potássio (2,76 g, 20 mmol) em DMF (50 mL). Depois de 3 h a mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada (300 mL) e extraída com diclorometano (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi recristalizado a partir de acetato de etila para produzir o composto desejado (2,27 g, 82%).Iodomethane (1.41 g, 10 mmol) was added dropwise at room temperature to a stirred solution of the product from Step 1 (2.63 mg, 10 mmol) and potassium carbonate (2.76 g, 20 mmol) in DMF (50 mL). After 3 h the reaction mixture was cooled to room temperature and poured into ice water (300 mL) and extracted with dichloromethane (3 x 100 mL). The combined organic layers were washed with brine, dried and evaporated under reduced pressure and the resulting residue was recrystallized from ethyl acetate to yield the desired compound (2.27 g, 82%).

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 4,12 (s, 3H) , 7,19 (ddd, J = 8, 0, 7,0, 0,8 Hz, 1H) , 7,49 (ddd, J = 8,6, 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,94-8,06 (m, 4H).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 4.12 (s, 3H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 7.0, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.94-8.06 (m, 4H).

Passo 3:Step 3:

0 produto do Passo 2 (277 mg, 1 mmol) foi suspendido em uma mistura de metanol (15 mL) e hidrato de hidrazina aquosa (588 mg, 10 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por Ihea seguir esfriada em temperatura ambiente. Água (40 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (3 c 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol 10:1) para produzir o composto desejado (105 mg, 72%). RMN 1H (300 MHzf DMSO) δ 3,71 (s, 3Η) , 5,39 (s, 2Η) ΓΊ6, 85-6, 93 (m, 1Η) , 7,21-7,33 (m, 2H) , 7,66 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H).The product from Step 2 (277 mg, 1 mmol) was suspended in a mixture of methanol (15 mL) and aqueous hydrazine hydrate (588 mg, 10 mmol). The mixture was heated at reflux until it was cooled to room temperature. Water (40 mL) was added and the mixture was extracted with dichloromethane (3 and 20 mL). The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (10: 1 dichloromethane / methanol) to yield the desired compound (105 mg, 72%). 1H-NMR (300 MHzf DMSO) δ 3.71 (s, 3Η), 5.39 (s, 2Η) δ6.85-6.93 (m, 1Η), 7.21-7.33 (m, 2H) 7.66 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H).

Passo 4:Step 4:

O procedimento descrito no Exemplo 3 foi adaptado ao produto do passo 3 para produzir ó composto desejado.The procedure described in Example 3 was adapted to the product from step 3 to produce the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 3,87 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H), 7, 35-7, 47 (m, 1H), 7,76 (d, J = 3,5 Hz, 2H) , 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,35 (s, 1H).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 3.87 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.35-7.47 (m, 1H), 7.76 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.35 (s, 1H).

MS (ESI + ) m/z 296 (M+23) .MS (ESI +) mlz 296 (M + 23).

Exemplo 21.7: Preparação do éster metílico do ácido 3- hidróxi-6-metil-10-morfolin-4-il-4-oxo-4,6-diidro- pirimido[1,2-6]indazol-2-carboxílicoExample 21.7: Preparation of 3-Hydroxy-6-methyl-10-morpholin-4-yl-4-oxo-4,6-dihydropyrimid [1,2-6] indazol-2-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 200</formula><formula> formula see original document page 200 </formula>

Pelo uso de 4-morfolin-4-il-1H-indazol-3-ilamina e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 21.6, o composto desejado foi preparado. RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 3,30 (4Η, obscurecido pelo pico da água), 3,82 (s, 3H), 3, 84-3, 93 (m, 7H) , 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,61 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 10,24 (s, 1H)By using 4-morpholin-4-yl-1H-indazol-3-ylamine and adapting the procedure described in Example 21.6, the desired compound was prepared. 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 3.30 (4Η, obscured by water peak), 3.82 (s, 3H), 3.84-3.93 (m, 7H), 6.79 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 10.24 (s, 1H)

MS (ESI + ) m/z 381 (M+23).MS (ESI +) mlz 381 (M + 23).

Exemplo 21.8: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-6-metil-10-morfolin-4-il-4-oxo-4,6- diidropirimido[1,2-b]indazol-2-carboxílicoExample 21.8: Preparation of 3-Hydroxy-6-methyl-10-morpholin-4-yl-4-oxo-4,6-dihydropyrimid [1,2-b] indazol-2-carboxylic acid 4-fluororbenzylamide

Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 21.3 o composto desejado foi preparado.By adapting the procedure described in Example 21.3 the desired compound was prepared.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 3,15 (4H, s, N-CH2-CH2-O), 3,66 (4H, s, N-CH2-CH2-O), 4,62 (2H, d, J = 6,0 Hz, -NH-CH2- ), 6,70 (1H, dd, J - 7,8 Hz, ArH), 7,21 (3H, m, ArH), 7,45 (2H, m, ArH), 7,62 (1H, t, J = 8,1 Hz, ArH), 8,39 (1H, t, J = 6,3 Hz, O=C-NH-CH2), 12,02 (1H, s, OH). MS (ESI") m/z 450 (M-I).1H NMR (300 MHz, D6-DMS0) δ 3.15 (4H, s, N-CH 2 -CH 2 -O), 3.66 (4H, s, N-CH 2 -CH 2 -O), 4.62 (2H , d, J = 6.0 Hz, -NH-CH 2 -), 6.70 (1H, dd, J = 7.8 Hz, ArH), 7.21 (3H, m, ArH), 7.45 ( 2H, m, ArH), 7.62 (1H, t, J = 8.1 Hz, ArH), 8.39 (1H, t, J = 6.3 Hz, O = C-NH-CH2), 12 .02 (1H, s, OH). MS (ESI ") mlz 450 (M-I).

HPLCmétodo 7 99, 7%/12, 6 min. Exemplo 21.9: Preparação de 3,4-dicloobenzilamida do ácido 3-hidróxi-6-metil-10-morfolin-4-il-4-oxo-4,6-diidro- pirimido[1, 2-b]indazol-2-carboxílicoHPLC method 799.7% / 12.6 min. Example 21.9: Preparation of 3-Hydroxy-6-methyl-10-morpholin-4-yl-4-oxo-4,6-dihydropyrimidido [1,2-b] indazol-2-acid 3,4-dichlobenzylamide carboxylic

<formula>formula see original document page 202</formula><formula> formula see original document page 202 </formula>

Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 21.3 o composto desejado foi preparado.By adapting the procedure described in Example 21.3 the desired compound was prepared.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 3,23 (4H, bs, -NCH2CH2O-), 3,73 (4H, bs, -NCH2CH2O-), 3,82 (3H, s, -NCH3), 4,63 (2H, d, J = 6,6 Hz, -(O=C)NHCH2-), 6,84 (2H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,39 (2H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz, ArH), 7,65 (3H, m, ArH), 9,73 (1H, t, J = 6,6 Hz, - (O=C)NHCH2-), 11,87 (1H, s, OH).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 3.23 (4H, bs, -NCH 2 CH 2 O-), 3.73 (4H, bs, -NCH 2 CH 2 O-), 3.82 (3H, s, -NCH 3), 4 , 63 (2H, d, J = 6.6 Hz, - (O = C) NHCH2 -), 6.84 (2H, d, J = 8.1 Hz, ArH), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz, ArH), 7.39 (2H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz, ArH), 7.65 (3H, m, ArH), 9.73 (1H, t , J = 6.6 Hz, - (O = C) NHCH2 -), 11.87 (1H, s, OH).

MS (ESI") m/z 524 (M[Cl35]+Na)MS (ESI ") mlz 524 (M [Cl 35] + Na)

HPLC método 7 96, 0%/14 , 2 min.HPLC method 7 96.0% / 14.2 min.

Exemplo 21.10: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-6-metil-4-oxo-4,6-diidropirimido[1,2- b] indazol-2-carboxílico <formula>formula see original document page 203</formula>Example 21.10: Preparation of 3-Hydroxy-6-methyl-4-oxo-4,6-dihydropyrime [1,2-b] indazole-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide <formula> formula see original document page 203 </ formula>

Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 21.3 o composto desejado foi preparado.By adapting the procedure described in Example 21.3 the desired compound was prepared.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 3,84 (3H, s, -NCH3), 4,55 (2H, d, J = 6,0 Hz, - (O=C)NHCH2-), 7,18 (2H, m, ArH), 7,47 (3 H, m, ArH), 7,76 (2H, dd, J = 1,5, 9,1 Hz, ArH), 8,06 (1H, dd, J = 0,9, 8,5 Hz, ArH), 9,68 (1H, bt, -(O=C)NHCH2- ), 12,47 (1H, bs, OH) .1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 3.84 (3H, s, -NCH 3), 4.55 (2H, d, J = 6.0 Hz, - (O = C) NHCH 2 -), 7, 18 (2H, m, ArH), 7.47 (3H, m, ArH), 7.76 (2H, dd, J = 1.5, 9.1 Hz, ArH), 8.06 (1H, dd , J = 0.9, 8.5 Hz, ArH), 9.68 (1H, bt, - (O = C) NHCH2 -), 12.47 (1H, bs, OH).

MS (ESI") m/z 365 (M-1)MS (ESI ") mlz 365 (M-1)

HPLCmétodo 7 85, 0%/12 , 8 minHPLC method 7 85.0% / 12.8 min

Exemplo 21.11: Preparo de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-6-metil-4-oxo-4,6-diidropirimido[1,2- 6] indazol-2-carboxílicoExample 21.11: Preparation of 3-Hydroxy-6-methyl-4-oxo-4,6-dihydropyrime [1,2- 6] indazole-2-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 203</formula><formula> formula see original document page 203 </formula>

Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 21.3 o composto desejado foi preparado.By adapting the procedure described in Example 21.3 the desired compound was prepared.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 3,84 (3H, s, -NCH3), 4,56 (2H, d, J = 6,6 Hz, -(O=C)NHCH2-), 7,37 (2H, dd, J = 2,1, 8,4 Hz, ArH), 7,47 (1Η, m, ArH), 7, 62 (2Η, m, ArH), 7,77 (2Η, d, J = 3,6 Hz, ArH), 8,06 (1Η, d, J = 8,1 Hz, ArH), 9,73 (1H, bs, -(O=C)NHCH2-), 12,34 (1H, bs, OH).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 3.84 (3H, s, -NCH 3), 4.56 (2H, d, J = 6.6 Hz, - (O = C) NHCH 2 -), 7, 37 (2H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz, ArH), 7.47 (1Η, m, ArH), 7.62 (2Η, m, ArH), 7.77 (2Η, d, J = 3.6 Hz, ArH), 8.06 (1Η, d, J = 8.1 Hz, ArH), 9.73 (1H, bs, - (O = C) NHCH2 -), 12.34 ( 1H, bs, OH).

MS (ESI") m/z 415 (M[C135]-1), 417 (M[C137]-1) HPLC método 7 88, 0%/14, 4 minMS (ESI ") mlz 415 (M [C135] -1), 417 (M [C137] -1) HPLC method 7 88.0% / 14.4 min

Exemplo 22: Preparação de benzilamidas do ácido 3- hidróxi-4-oxo-4H-pi.rido [1,2-a]pirimidino-2-carboxílico dissubstituído.Example 22: Preparation of disubstituted 3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid benzylamides.

Exemplo 22.1: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-9-iodo-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílicoExample 22.1: Preparation of 3-Hydroxy-9-iodo-7-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 204</formula><formula> formula see original document page 204 </formula>

Trad. para "step" = passoTrad. to "step" = step

Trad. Para "example" = exemploTrad. For "example" = example

Passo 1:Step 1:

Periodato de sódio (1,53 g, 7,16 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-flúor-2-aminopiridina (2,0 g, 17,9 mmol) em ácido sulfúrico aquoso (2,0 M, 30 mL) e a reação foi aquecida até 100°C. Uma solução de iodeto de sódio (2,68 g, 17,9 mmol) em água (10 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional. Depois do término da adição, a mistura foi submetida a refluxo por Ihea seguir esfriada até a temperatura ambiente. Solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada gota a gota para ajustar o pH ~7,0. e a mistura foi extraída com dicloroetano (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bissulfito de sódio, salmoura, secas e concentradas in vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila 4:1) para produzir o composto desejado (2,56 g, 60%).Sodium periodate (1.53 g, 7.16 mmol) was added to a stirred solution of 5-fluoro-2-aminopyridine (2.0 g, 17.9 mmol) in aqueous sulfuric acid (2.0 M, 30 mL). mL) and the reaction was heated to 100 ° C. A solution of sodium iodide (2.68 g, 17.9 mmol) in water (10 mL) was added dropwise to the reaction mixture. After the addition was complete, the mixture was refluxed and then cooled to room temperature. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added dropwise to adjust pH ~ 7.0. and the mixture was extracted with dichloroethane (3x). The combined organic layers were washed with sodium bisulfite solution, brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was subjected to column chromatography (4: 1 hexane / ethyl acetate) to yield the desired compound (2.56 g, 60%).

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 4, 70-5, 03 (brs, 2H) , 7,69 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H) . MS (ESI + ) m/z 239 (M+l)1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.70-5.03 (brs, 2H), 7.69 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2 , 1 Hz, 1H). MS (ESI +) mlz 239 (M + 1)

Passo 2:Step 2:

O produto do Passo 1 (400 mg, 1,68 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (2 mL) e esfriado até -10°C. A essa solução agitada foi adicionado gota a gota uma mistura de peróxido de hidrogênio aquoso 30% (2,3 g, 20,2 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (4,2 mL). A mistura foi mantida a -100 °C por 30 min, depois do que ela foi aquecida até 80C e agitada nesta temperatura de um dia para o outro. A mistura foi vertida em água gelada (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bissulfito de sódio aquoso, salmoura, secas e concentradas in vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila 5:1) para produzir o produto desejado (36 mg, 8,0%).The product from Step 1 (400 mg, 1.68 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (2 mL) and cooled to -10 ° C. To this stirred solution was added dropwise a mixture of 30% aqueous hydrogen peroxide (2.3 g, 20.2 mmol) and concentrated sulfuric acid (4.2 mL). The mixture was kept at -100 ° C for 30 min, after which it was heated to 80 ° C and stirred at this temperature overnight. The mixture was poured into ice water (50 mL) and extracted with dichloromethane (3 x). The combined organic layers were washed with aqueous sodium bisulfite solution, brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was subjected to column chromatography (5: 1 hexane / ethyl acetate) to yield the desired product (36 mg, 8.0%).

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 8,13 (dd, J = 6,9, 2,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H).1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H).

Passo 3:Step 3:

Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 2.3, o composto desejado foi obtido.By adapting the procedure described in Example 2.3, the desired compound was obtained.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,36 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3,88 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 7,69 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,06 (d, J + 2,6 Hz, 1H).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.36 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.69 (d, J = 2 , 6 Hz, 1H), 8.06 (d, J + 2.6 Hz, 1H).

MS (ESI + ) m/z 358 (M+23)MS (ESI +) mlz 358 (M + 23)

Passo 4:Step 4:

O produto do Passo 3 (607 mg, 1,8 mmol) foi dissolvido em etanol anidro (50 mL)sob atmosfera de N2. Cloreto de estanho (IV) anidro (2,75 g, 14,5 mmol) e 2-3 gotas de água foram adicionadas sucessivamente. A mistura foi submetida a refluxo de um dia para o outro, depois do que ela foi concentrada in vácuo. O resíduo foi misturado com água e solução de hidróxido de sódio aquosa (0,2 M) foi adicionada para ajustar o pH ~ 11. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas à cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila 1:2) para produzir o produto desejado (489 mg, 89%) .The product from Step 3 (607 mg, 1.8 mmol) was dissolved in anhydrous ethanol (50 mL) under N 2 atmosphere. Anhydrous tin (IV) chloride (2.75 g, 14.5 mmol) and 2-3 drops of water were added successively. The mixture was refluxed overnight, after which it was concentrated in vacuo. The residue was mixed with water and aqueous sodium hydroxide solution (0.2 M) was added to adjust pH ~ 11. The resulting mixture was extracted with dichloromethane (3 x) and the combined organic layers were subjected to column chromatography. (hexane / ethyl acetate 1: 2) to yield the desired product (489 mg, 89%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2, 94-3,03 (m, 4H) , 3,77-3,87 (m, 4H) , 4, 50-4, 76 (brs, 2H) , 7,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H).1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.94-3.03 (m, 4H), 3.77-3.87 (m, 4H), 4.50-4.76 (brs, 2H), 7, (D, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

MS (ESI + ) m/z 306 (M+l) .MS (ESI +) mlz 306 (M + 1).

Passo 5:Step 5:

O procedimento descrito no Exemplo 2 foi adaptado ao produto do Passo 4 para produzir o composto desejado.The procedure described in Example 2 was adapted to the product from Step 4 to produce the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,14-3,22 (m, 4H) , 3,70- 3,81 (m, 4H), 3,89 (s, 3H) , 8,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H) .1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.14-3.22 (m, 4H), 3.70-3.81 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 8.00 ( d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.31 (s, 1H).

Passo 6:Step 6:

O procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado ao produto do Passo 5 para produzir o composto desejado.The procedure described in Example 6 was adapted to the product from Step 5 to produce the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,14-3,21 (m, 4H) , 3,72- 3,81 (m, 4H) , 4,62 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H) , 8,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8, 50 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,95 (t, J = 6,5 Hz, 1H) , 11,82 (s, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.14-3.21 (m, 4H), 3.72-3.81 (m, 4H), 4.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H ), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.95 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 11.82 (s, 1H).

MS (ESI-) m/z 573 (M[C135]-1)MS (ESI-) mlz 573 (M [C135] -1)

HPLCmétodo 7 92, 7 %/12, 4 min Exemplo 22.2: Preparação do ester metílico do ácido [2- (4-fluorbenzilcarbamoil) -3-hidróxi-7-iodo-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il]-carbâmicoHPLC Method 7 92.7% / 12.4 min Example 22.2: Preparation of [2- (4-Fluorbenzylcarbamoyl) -3-hydroxy-7-iodo-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] methyl ester ] pyrimidin-9-yl] -carbamic

<formula>formula see original document page 208</formula><formula> formula see original document page 208 </formula>

Passo 1:Step 1:

2,3-diamino-5-iodopiridina (2,35 g, 10 mmol) em piridina (15 mL) foi esfriado em banho e gelo. À solução agitada acima foi adicionado cloroformato de etila (1,08 g, 10 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C por 15min e a seguir em temperatura ambiente por 3 h, depois do que ela foi diluida com água (30 mL) e acetato de etila (30 mL). A fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada in vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (dicloroetano) para produzir o composto desejado (2,52 g, 82%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3Η) , 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2Η) , 6,05 (s, 2Η) , 7,87 (d, J = 2,1 Hz, 1Η), 7,92 (s, 1H), 8,78 (s, 1H) .2,3-Diamino-5-iodopyridine (2.35 g, 10 mmol) in pyridine (15 mL) was cooled in bath and ice. To the above stirred solution was added ethyl chloroformate (1.08 g, 10 mmol) dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C for 15min and then at room temperature for 3h, after which it was diluted with water (30ml) and ethyl acetate (30ml). The organic phase was washed with water, dried and concentrated in vacuo. The residue was subjected to column chromatography (dichloroethane) to yield the desired compound (2.52 g, 82%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3Η), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2Η), 6.05 (s, 2Η ), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).

MS (ESI + ) m/z 308 (M+l)MS (ESI +) mlz 308 (M + 1)

Passo 2:Step 2:

O procedimento descrito no Exemplo 2 foi adaptado para produzir o produto desejado.The procedure described in Example 2 was adapted to produce the desired product.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,56 (d, J = 1,8Hz, 1H), 8,70 (s, 1H) □ 10,66 (s, 1H)1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H ), 8.19 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.70 (s, 1H) □ 10.66 (s, 1H)

MS (ESI+) m/z 456 (M+23) .MS (ESI +) mlz 456 (M + 23).

Fasso 3:Step 3:

0 procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado para produzir o produto desejado.The procedure described in Example 6 was adapted to produce the desired product.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,62 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 7,20 (t, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,38 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 9,99 (s, 1H), 10,47 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 12,66 (s, 1H).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 8.39 (d , J = 1.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.47 (t, J = 6.3 Hz, 1H ), 12.66 (s, 1H).

MS (ESI") m/z 525 (M-I)MS (ESI ") mlz 525 (M-I)

HPLCmétodo 7 90, 4 % Exemplo 23: Preparação de amidas e ácidos 7-benzil-3- hidróxi-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2-carboxilico substituídosHPLC Method 7 90.4% Example 23: Preparation of Substituted 7-Benzyl-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acids and amides

Exemplo 23.1: Preparação do éster metílico do ácido 3- (terc-butildimetilsilanilóxi) -7-iodo-4-oxo-4H-pirido [1,2- a]pirimidino-2-carboxílicoExample 23.1: Preparation of 3- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -7-iodo-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 210</formula><formula> formula see original document page 210 </formula>

Passo 1:Step 1:

Partindo de 2-amino-5-iodopiridina e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 5 o éster desejado foi obtido.Starting from 2-amino-5-iodopyridine and adapting the procedure described in Example 5 the desired ester was obtained.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H) , 7,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H, H9), 7,79 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H, H8), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H, H6), 8,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 10,46 (s, 1H, OH).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (s, 3H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H, H9), 7.79 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H, H8), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H6), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.46 (s, 1H, OH).

MS (ESI+) m/z 347 (M+l)MS (ESI +) mlz 347 (M + 1)

Passo 2:Step 2:

Pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 13.7 (Passo 1) o composto silil desejado foi obtido. RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 0,25 (s, 6Η) , 0,93 (s, 9Η) , 3,85 (s, 3Η) , 7,44 (dd, J = 9,2 ,0,8 Hz, 1Η) , 7,94 (dd, J = 9,3, 1,9 Hz, 1Η), 8,97 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1Η) . Exemplo 23.2: Preparação do éster metílico do ácido 3- (terc-butildimetilsilanilóxi)-7-(3-cloro-2-fluorbenzil)-4- oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilicoBy adapting the procedure described in Example 13.7 (Step 1) the desired silyl compound was obtained. 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 0.25 (s, 6Η), 0.93 (s, 9Η), 3.85 (s, 3Η), 7.44 (dd, J = 9.2 , 0.8 Hz, 1Η), 7.94 (dd, J = 9.3, 1.9 Hz, 1Η), 8.97 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1Η). Example 23.2: Preparation of 3- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -7- (3-chloro-2-fluorbenzyl) -4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester

<formula>formula see original document page 211</formula><formula> formula see original document page 211 </formula>

O composto desejado foi preparado pela adaptação do procedimento descrito em W02004046115, exceto pelo uso de tri-o-tolilfosfano ao invés de trifuran-2-ilfosfano.The desired compound was prepared by adapting the procedure described in WO2004046115, except for the use of tri-o-tolylphosphan instead of trifuran-2-ylphosphane.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,33 (s, 6H) , 1,00 (s, 9H), 3,97 (s, 3H), 4,03 (s, 2H) , 7,01-7,14 (m, 2H), 7,29-7,43 (m, 2H) , 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 8,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H) .1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.33 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 7.01- 7.14 (m, 2H), 7.29-7.43 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.3 Hz , 1H).

Exemplo 23.3: Preparação do ácido 7-(3-cloro-2- f luorbenzil) -3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidino-2- carboxilicoExample 23.3: Preparation of 7- (3-Chloro-2-fluorbenzyl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid

<formula>formula see original document page 211</formula> Hidróxido de sódio aquoso (0,5 M, 1,1 mL) foi adicionado a uma solução agitada do produto do Exemplo 23.2 (22 mg, 0, 046 mmol) em metanol (5 mL). A mistura foi agitada a 50°C por 24 h. A seguir ácido clorídrico aquoso (1,0 M) foi adicionado gota a gota para ajustar o pH a 3 ~ 4. O metanol foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi coletado por filtração e seco in vácuo para produzir o composto desejado como um sólido marrom (13 mg, 81%).<formula> formula see original document page 211 </formula> Aqueous sodium hydroxide (0.5 M, 1.1 mL) was added to a stirred solution of the product of Example 23.2 (22 mg, 0.046 mmol) in methanol. (5 mL). The mixture was stirred at 50 ° C for 24 h. Then aqueous hydrochloric acid (1.0 M) was added dropwise to adjust the pH to 3-4. Methanol was evaporated under reduced pressure and the resulting solid was collected by filtration and dried in vacuo to yield the desired compound as a brown solid (13 mg, 81%).

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 8,73 (1H, s, Ar-CH), 7,78 (1H, d, J = 9,3 Hz, Ar-CH), 7,72 (1H, d, J = 9,3 Hz, Ar- CH), 7,49 (1H, dd, J = 7,5, 6,6 Hz, Ar-CH), 7,35 (1H, dd, J = 7,5, 5,7 Hz, Ar-CH), 7,20 (1H, dd, J = 7,8, 7,2 Hz, Ar- CH), 4, 18 (2H, s, CH2Ar).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 8.73 (1H, s, Ar-CH), 7.78 (1H, d, J = 9.3 Hz, Ar-CH), 7.72 (1H , d, J = 9.3 Hz, Ar-CH), 7.49 (1H, dd, J = 7.5, 6.6 Hz, Ar-CH), 7.35 (1H, dd, J = 7 , 5.7 5.7 Hz, Ar-CH), 7.20 (1H, dd, J = 7.8, 7.2 Hz, Ar-CH), 4.18 (2H, s, CH 2 Ar).

MS (ESI") m/z 347 (M [Cl35J-I)MS (ESI ") mlz 347 (M [Cl 35 J-I)

HPLCmétodo 7. 96, 1%/13,2 minHPLC method 7. 96.1% / 13.2 min

Exemplo 23.4: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 7-(3-cloro-2-fluorbenzil)-3-hidróxi-4-oxo-4H pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílicoExample 23.4: Preparation of 7- (3-Chloro-2-fluorbenzyl) -3-hydroxy-4-oxo-4H pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

<formula>formula see original document page 212</formula> Usando o produto do Exemplo 23.3, 4-fluorbenzilamina e pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6 o composto desejado foi obtido.<formula> formula see original document page 212 </formula> Using the product of Example 23.3, 4-fluorbenzylamine and by adapting the procedure described in Example 6 the desired compound was obtained.

RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 4,13 (2H, s, Cl, F-Ph-CH2-) , 4, 48 (2H, d, J = 6,3 Hz, - (O=C)NHCH2-), 7,17 (4H, m, ArH), 7,39 (3H, m, ArH), 7,50 (3H, m, ArH), 9,64 (1H, s, ArH), 9,68 (1H, t, J = 6,0 Hz, -(O=C)NHCH2-), 12,21 (1H, s, OH) MS (ESI") m/z 454 (M[C135]-1)1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.13 (2H, s, Cl, F-Ph-CH 2 -), 4.48 (2H, d, J = 6.3 Hz, - (O = C) NHCH 2 - ), 7.17 (4H, m, ArH), 7.39 (3H, m, ArH), 7.50 (3H, m, ArH), 9.64 (1H, s, ArH), 9.68 ( 1H, t, J = 6.0 Hz, - (O = C) NHCH2 -), 12.21 (1H, s, OH) MS (ESI ") m / z 454 (M [C135] -1)

HPLCraétodo 7 94, 0%/18, 1 minHPLC Method 7 94.0% / 18.1 min

Exemplo 23.5: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 7-(3-cloro-2-fluorbenzil)-3-hidróxi~4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilicoExample 23.5: Preparation of 7- (3-Chloro-2-fluorbenzyl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 213</formula><formula> formula see original document page 213 </formula>

Usando o produto do Exemplo 23.3, 3,4- diclorobenzilamina e pela adaptação do procedimento descrito no Exemplo 6 o composto desejado foi obtido.Using the product of Example 23.3, 3,4-dichlorobenzylamine and by adapting the procedure described in Example 6 the desired compound was obtained.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 4,13 (2H, s, C15F-pH-Ch2-) , 4,49 (2H, d, J = 6,0 Hz, (O=C)NHCH2-), 7,17 (4H, t, J = 6,9 Hz, ArH), 7,32 (2H, m, ArH), 7,59 (7H, m, ArH), 8,65 (1H, s, ArH), 9,74 (1H, T, J = 6,6 Hz, -(O=C)NHCH2-), 12,081H, s, OH). MS (ESI + ) m/z 506 (M[C135]+ 1) HPLC método 7 99, 0%/18 , 0 min1H NMR (300 MHz, D6-DMS0) δ 4.13 (2H, s, C15F-pH-Ch2-), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz, (O = C) NHCH2-) 7.17 (4H, t, J = 6.9 Hz, ArH), 7.32 (2H, m, ArH), 7.59 (7H, m, ArH), 8.65 (1H, s, ArH ), 9.74 (1H, T, J = 6.6 Hz, - (O = C) NHCH2 -), 12.081H, s, OH). MS (ESI +) mlz 506 (M [C135] + 1) HPLC method 7 99.0% / 18.0 min

Exemplo 24.1: Preparação de 2-[3-(4-fluorbenzil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il- pirido[1,2-a]pirimidin-4-onaExample 24.1: Preparation of 2- [3- (4-Fluorbenzyl) - [1,2,4] oxadiazol-5-yl] -3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one

<formula>formula see original document page 214</formula><formula> formula see original document page 214 </formula>

Trad. para "step" = passoTrad. to "step" = step

Trad. para "example" = exemploTrad. for "example" = example

Passo 1:Step 1:

O procedimento descrito em J. Med. Chem. 1999, 42 (20), 4088-4098 foi usado.The procedure described in J. Med. Chem. 1999, 42 (20), 4088-4098 was used.

Passo 2:Step 2:

Usando o produto do Exemplo 2.3 e adaptando os proced9imentos do Exemplo 8.1 e 8.2, ácido 3-benzilóxi-7- morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxilico foi preparado. Esse composto (159 mg) foi combinado com o produto do passo 1 (300 mg, 0,79 mmol), trifenilfosfino (619 mg) e trietilamina (0,3 mL) em acetonitrila (30 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e foi agitado sob temperatura ambiente por 10 min. Tetracloreto de carbono (0,4 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada por Ilh. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com salmoura, seco e evaporado. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila 1:4) e o composto desejado foi obtido como um sólido amarelo (280 mg, 67%) .Using the product of Example 2.3 and adapting the procedures of Example 8.1 and 8.2, 3-benzyloxy-7-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid was prepared . This compound (159 mg) was combined with the product of step 1 (300 mg, 0.79 mmol), triphenylphosphine (619 mg) and triethylamine (0.3 mL) in acetonitrile (30 mL) under a nitrogen atmosphere and was stirred at room temperature for 10 min. Carbon tetrachloride (0.4 mL) was added dropwise and the mixture was stirred for 1h. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in dichloromethane, washed with brine, dried and evaporated. The residue was subjected to column chromatography (1: 4 hexane / ethyl acetate) and the desired compound was obtained as a yellow solid (280 mg, 67%).

RMN 1H (300 MKz, D6-DMS0) : δ 3,18-3,29 (rrt, 4H) , 3,40 (s, 2H) , 3, 74-3, 86 (m, 4H) , 5,17 (s, 2H) , 6, 29-6, 72 (m, 2H) , 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7, 24-7, 46 (m, 7H) , 7,71 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 9,8, 2,4 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H) .1H-NMR (300MHz, D6-DMSO): δ 3.18-3.29 (rrt, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.74-3.86 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 6.29-6.72 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24-7.46 (m, 7H), 7, (D, J = 9.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H).

Passo 3:Step 3:

Uma solução do produto do passo 2 □ 260 mg □ 0,49 mmol □ em tolueno (30 mL) foi aquecida em refluxo por 12 h. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia em coluna (hexano;acetato de etila 1:4) produziu o composto desejado como um solido amarelo (183 mg, 73%).A solution of the product from step 2 260 mg 0.49 mmol in toluene (30 mL) was heated at reflux for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography (hexane; ethyl acetate 1: 4) afforded the desired compound as a yellow solid (183 mg, 73%).

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 3,27 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,80 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 4,22 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,17 (t, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,25-7, 44 (m, 7H) , 7,76 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H)1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 3.27 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.80 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 4.22 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25-7.44 (m, 7H), 7.76 (d, J = 9 , 6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H)

Passo 4:Step 4:

0 procedimento descrito no Exemplo 19.8 foi adaptado para fornecer o composto desejado.The procedure described in Example 19.8 was adapted to provide the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 10,67 (1H, s, OH), 7,97 (1H, s, Ar-CH) , 7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-CH) , 7,62 (1H, d, J = 9,0 Hz, Ar-CH), 7,42 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 7,39 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-CH), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-CH), 7,16 (1H, d, J = 9,0 Hz, Ar-CH), 4,23 (2H, s, ArCH2), 3,78 (4H, m, CH2OCH2), 3,20 (4H, m, CH2NCH2).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 10.67 (1H, s, OH), 7.97 (1H, s, Ar-CH), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz) , Ar-CH), 7.62 (1H, d, J = 9.0 Hz, Ar-CH), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 7.39 ( 1H, d, J = 8.7 Hz, Ar-CH), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-CH), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz , Ar-CH), 4.23 (2H, s, ArCH 2), 3.78 (4H, m, CH 2 OCH 2), 3.20 (4H, m, CH 2 NCH 2).

MS (ESI + ) m/z 424 (M+1)MS (ESI +) mlz 424 (M + 1)

HPLCmétodo 7 91, 7%/12, 0 min.HPLC method 7 91.7% / 12.0 min.

Exemplo 24.2: Preparação de 2-[3-(3,4-diclorobenzil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-il- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 217</formula>Example 24.2: Preparation of 2- [3- (3,4-dichlorobenzyl) - [1,2,4] oxadiazol-5-yl] -3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-pyrido [1,2- a] pyrimidin-4-one <formula> formula see original document page 217 </formula>

Partido de 3,4-diclorobenzilnitrila e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 24.1, o composto desejado foi obtido.Starting from 3,4-dichlorobenzylnitrile and adapting the procedure described in Example 24.1, the desired compound was obtained.

RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO): δ 10,71 (1H, s, OH), 7,98 (1H, s, Ar-CH), 7,85 (1H, d, J = 9,6 Hz, Ar-CH), 7,66 (3 H, m, Ar-CH), 7,36 (1H, d, J = 8,1 Hz, Ar-CH), 4,24 (2H, s, ArCH2), 3,78 (4H, m, CH2OCH2), 3,22 (4H, m, CH2NCH2).1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO): δ 10.71 (1H, s, OH), 7.98 (1H, s, Ar-CH), 7.85 (1H, d, J = 9.6 Hz, Ar-CH), 7.66 (3H, m, Ar-CH), 7.36 (1H, d, J = 8.1Hz, Ar-CH), 4.24 (2H, s, ArCH 2 ), 3.78 (4H, m, CH 2 OCH 2), 3.22 (4H, m, CH 2 NCH 2).

MS (ESI + ) m/z 474 (M[C135]+1)MS (ESI +) mlz 474 (M [C135] +1)

Exemplo 25.1: Preparação de 2-[4-(4-fluorbenzil)-4,5- diidroxazol-2-il]-3-hidróxi-7-morfolin-4-ilpirido[1,2- a]pirimidin-4-ona; sal de sódio <formula>formula see original document page 218</formula>Example 25.1: Preparation of 2- [4- (4-Fluorbenzyl) -4,5-dihydroxazol-2-yl] -3-hydroxy-7-morpholin-4-ylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one ; sodium salt <formula> formula see original document page 218 </formula>

Uma mistura agitada do produto do Exemplo 2.3 (305 mg, 1 mmol) e 2-amino-3-(4-fluorfenil)-propan-1-ol (169 mg, 1 mmo 1) em etanol (15 mL)-- foi--aquecida até o refluxo por 2 d. 0 solvente foi evaporado in vácuo para produzir um produto bruto o qual foi usado diretamente no próximo passo.A stirred mixture of the product of Example 2.3 (305 mg, 1 mmol) and 2-amino-3- (4-fluorophenyl) propan-1-ol (169 mg, 1 mmol) in ethanol (15 mL) - was --Heated to reflux for 2 d. The solvent was evaporated in vacuo to yield a crude product which was used directly in the next step.

Passo 2:Step 2:

Cloreto de metanossulfonila (228 mg, 2,0 mmol) e trietilamina (0,5 mL, 3,59 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada do produto do passo 2 em diclorometano (50 mL) . Depois de 2 h, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 mL) e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) , água (50 mL) e salmoura (50 mL) seca, filtrada e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/acetato de etila 1:5) para produzir o composto desejado (250 mg, 50% em dois passos).Methanesulfonyl chloride (228 mg, 2.0 mmol) and triethylamine (0.5 mL, 3.59 mmol) was added to a stirred mixture of the product from step 2 in dichloromethane (50 mL). After 2 h, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and the organic phase was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL), water (50 mL) and dried brine (50 mL), filtered and dried. concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (1: 5 hexane / ethyl acetate) to yield the desired compound (250 mg, 50% in two steps).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ 2,82 (dd, J = 13,8, 6,7 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 14,0 Hz, 6,8Hz, 1H), 3,25-3,31 (m, 4H) , 3,50 (s, 3H) , 3, 76-3, 85 (m, 4H) , 4,01-4,13 (m, 1H) , 4, 40-4, 48 (m, 1H) , 4, 50-4,63 (m, 1H) , 7,12 (t, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,37 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H)1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 2.82 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 14.0 Hz, 6.8Hz, 1H) 3.25-3.31 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 4H), 4.01-4.13 (m, 1H), 4 , 40-4.48 (m, 1H), 4.50-4.63 (m, 1H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8 , 5.7 5.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H)

MS (ESI+) m/z 503 (M+l)MS (ESI +) mlz 503 (M + 1)

Passo 3:Step 3:

O produto do Passo 3 (228 mg) e hidróxido de sódio sólido (40 mg, 1 mmol) foram misturados em metanol (25 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por lha água gelada (100 mL) foi adicionada. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com água gelada para produzir o composto desejado como um sal de sódio (170 mg, 76%).The product from Step 3 (228 mg) and solid sodium hydroxide (40 mg, 1 mmol) were mixed in methanol (25 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. Ice water (100 mL) was added. The resulting precipitate was collected by filtration and washed with ice water to yield the desired compound as a sodium salt (170 mg, 76%).

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 3,07 (2H, m, -CH2-Ph-F), 3,24 (4H, m, -OCH2CH2N-), 3,85 (4H, m, -OCH2CH2N-), 4,54 (1H, m, cíclico-NCHCH20-) , 7, 00 (2H, t, J = 9,0 Hz, ArH), 7,30 (2H, m, ArH), 7,64 (1H, d, J = 10,0 Hz, ArH), 7,80 (1H, dd, J = 2,7, 9,9 Hz, ArH), 8,13 (1Η, d, J =2,4A Hz, ArH) .1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 3.07 (2H, m, -CH 2 Ph-F), 3.24 (4H, m, -OCH 2 CH 2 N-), 3.85 (4H, m, -OCH 2 CH 2 N -), 4.54 (1H, m, cyclic-NCHCH20 -), 7.00 (2H, t, J = 9.0 Hz, ArH), 7.30 (2H, m, ArH), 7.64 ( 1H, d, J = 10.0 Hz, ArH), 7.80 (1H, dd, J = 2.7, 9.9 Hz, ArH), 8.13 (1Η, d, J = 2.4A Hz , ArH).

MS (ESI") m/z 423 (M-Na-1)MS (ESI ") mlz 423 (M-Na-1)

HPLCmétodo 7 87 , 0%/17 , 7 minHPLC method 7 87.0% / 17.7 min

Exemplo 25.2: Preparação de 2-[4-(4-fluorbenzil)-4,5- diidroxazol-2-il] -3-hidróxi-7-morfolin-4-ilmetilpirido [1,2- a]pirimidin-4-ona; sal de sódioExample 25.2: Preparation of 2- [4- (4-Fluorbenzyl) -4,5-dihydroxazol-2-yl] -3-hydroxy-7-morpholin-4-ylmethylpyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one ; sodium salt

<formula>formula see original document page 220</formula><formula> formula see original document page 220 </formula>

Usando o produto do Exemplo 13.7 (Passo 4) e adaptando o procedimento no Exemplo 25.1, o composto desejado foi obtido.Using the product of Example 13.7 (Step 4) and adapting the procedure in Example 25.1, the desired compound was obtained.

MS (ESI + ) m/z 461 (M-Na+1)MS (ESI +) mlz 461 (M-Na + 1)

HPLCmétodo 7 85, 4%/ll, 4 minHPLC method 7 85.4% / 11.4 min

RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO): δ 8,55 (1H, s, Ar-CH), 7,42 (3H, m, Ar-CH), 6,89 (2H, m, Ar-CH), 6,75 (1H, m, Ar-CH), 4,27 (2H, m, 0CH2CH[N]), 3,72 (4H, m, CH2OCH2), 3,59 (2H, s, Ar-CH2), 3,25 (1H, m, OCH2C [N] ) , 2,51 (4H, m, CH2NCH2) Exemplo 26.1: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 7-(1,l-dioxoisotiazolidin-2-il)-3-hidróxi-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilico1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ 8.55 (1H, s, Ar-CH), 7.42 (3H, m, Ar-CH), 6.89 (2H, m, Ar-CH) 6.75 (1H, m, Ar-CH), 4.27 (2H, m, OCH 2 CH [N]), 3.72 (4H, m, CH 2 OCH 2), 3.59 (2H, s, Ar-CH 2 ), 3.25 (1H, m, OCH 2 C [N]), 2.51 (4H, m, CH 2 NCH 2) Example 26.1: Preparation of 7- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) - 4-fluorobenzylamide 3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic

Exemplo 26.1.1: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-7-iodo-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidino-2- carboxilicoExample 26.1.1: Preparation of 3-Hydroxy-7-iodo-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluororbenzylamide

<formula>formula see original document page 221</formula><formula> formula see original document page 221 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado ao produto do Exemplo 23.1 (Passol) para produzir o compostoThe procedure described in Example 6 was adapted to the product of Example 23.1 (Passol) to produce compound

<formula>formula see original document page 221</formula><formula> formula see original document page 221 </formula>

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0): δ 4,59 (2H, d, J =6,9 Hz, NHCH2), 7,15 (2H, m, ArH), 7,29 (1H, d, J = 9,4 Hz, H9), 7,38 (2H, dd, J = 8,3, 5,9 Hz, ArH), 7,81 (1H, dd, J = 9,4, 1,7 Hz, H8), 9,71 (1H, t, J = 6,9 Hz, NHCH2), 12,33 (1H, s, OH).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0): δ 4.59 (2H, d, J = 6.9 Hz, NHCH 2), 7.15 (2H, m, ArH), 7.29 (1H, d, J = 9.4 Hz, H9), 7.38 (2H, dd, J = 8.3, 5.9 Hz, ArH), 7.81 (1H, dd, J = 9.4, 1.7 Hz, H8), 9.71 (1H, t, J = 6.9 Hz, NHCH2), 12.33 (1H, s, OH).

MS (ESI+) m/z 440 (M+l).MS (ESI +) mlz 440 (M + 1).

HPLCmétodo 7 97, 5%/15, 5 minHPLC method 7 97.5% / 15.5 min

Exemplo 26.1.2: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-benzilóxi-7-iodo-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidino-2-carboxilico <formula>formula see original document page 222</formula>Example 26.1.2: Preparation of 3-Benzyloxy-7-iodo-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluororbenzylamide <formula> formula see original document page 222 </ formula>

O procedimento descrito no Exemplo 18.1 foi adaptado para produzir produto desejado.The procedure described in Example 18.1 was adapted to produce desired product.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) 4,41 (2H, d, J = 6,2 Hz, NHCH2), 5,12 (2H, s, ArCH2O), 7,04 (2H, t, J = 9,1 Hz, ArH), 7,32-7, 39 (7H, m, ArH), 7,50 (1H, dd, J = 0,6, 9,3 Hz, H9) , 8,06 (1H, dd, J = 2,1, 9,3 Hz, H8), 9,01-9,13 (2H, m, H6 e NHCH2)1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) 4.41 (2H, d, J = 6.2 Hz, NHCH 2), 5.12 (2H, s, ArCH 2 O), 7.04 (2H, t, J = 9 , 1 Hz, ArH), 7.32-7.39 (7H, m, ArH), 7.50 (1H, dd, J = 0.6, 9.3 Hz, H9), 8.06 (1H, dd, J = 2.1, 9.3 Hz, H8), 9.01-9.13 (2H, m, H6 and NHCH2)

MS (ESI+) m/z 530 (M+l)MS (ESI +) mlz 530 (M + 1)

Exemplo 26.1.3: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-benzilóxi-7-(1,l-dioxoisotiazolidin-2-il)-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilicoExample 26.1.3: Preparation of 3-Benzyloxy-7- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) -4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

<formula>formula see original document page 222</formula><formula> formula see original document page 222 </formula>

O produto do Exemplo 26.1.2 (100 mg, 0,189 mmol), 1,1- dióxido de isotiazolidina (46 mg, 0,378 mmol), iodeto de cobre (I) (4 mg, 0,019 mmol), N,N-dimetiletildiamina (3 mg, 0, 039 mmol) e carbonato de potássio (55 mg, 0,378 mmol) foram misturados em DMF (4,0 mL) e aquecido até 80°C. Depois de 2 h, CCF indicou que a ração estava completa. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em ácido clorídrico anidro (1,0 M, 40 mL). O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água, seco e submetido À cromatografia em coluna (diclorometano/metanol 50:1) para produzir o produto desejado (93 mg, 95%).The product of Example 26.1.2 (100 mg, 0.189 mmol), isothiazolidine 1,1-dioxide (46 mg, 0.378 mmol), copper (I) iodide (4 mg, 0.019 mmol), N, N-dimethylethyl diamine ( 3 mg, 0.039 mmol) and potassium carbonate (55 mg, 0.378 mmol) were mixed in DMF (4.0 mL) and heated to 80 ° C. After 2 h, TLC indicated that the ration was complete. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into anhydrous hydrochloric acid (1.0 M, 40 mL). The resulting solid was collected by filtration and washed with water, dried and subjected to column chromatography (dichloromethane / methanol 50: 1) to yield the desired product (93 mg, 95%).

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 3,64 (2H, t, J = 1,3 Hz, Ciclico-(SO2)-CH2CH2CH2N), 3,89 (2H, t, J = 6,5 Hz, ciclico- (SO2)-CH2CH2CH2N-), 4,43 (2H, d, J = 5,9 Hz, NHCH2), 5,14 (2H, s, CH2O) □ 7,06 (2H, t, J = 9,0 Hz, ArH), 7,32-7,48 (7H, m, ArH), 7,84 (1H, d, J = 9,9 Hz, ArH), 8,00 (1H, dd, J = 2,8, 9,7 Hz, ArH), 8,61 (1H, d, J = 2,6 Hz, ArH), 9,07 (1H, t, J = 6,2 Hz, NHCH2).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0) δ 3.64 (2H, t, J = 1.3 Hz, Cyclic- (SO2) -CH2 CH2 CH2 N), 3.89 (2H, t, J = 6.5 Hz, (SO 2) -CH 2 CH 2 CH 2 N-), 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz, NHCH 2), 5.14 (2H, s, CH 2 O) □ 7.06 (2H, t, J = 9 (Hz, ArH), 7.32-7.48 (7H, m, ArH), 7.84 (1H, d, J = 9.9 Hz, ArH), 8.00 (1H, dd, J = 2.8, 9.7 Hz, ArH), 8.61 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 9.07 (1H, t, J = 6.2 Hz, NHCH2).

Exemplo 26.1.4: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 7-(1,l-dioxoisotiazolidin-2-il)-3-hidróxi-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilicoExample 26.1.4: Preparation of 7- (1,1-Dioxoisothiazolidin-2-yl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

<formula>formula see original document page 223</formula><formula> formula see original document page 223 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 19.8 foi adaptado para produzir o composto desejado. RMN 1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 3,62 (2Η, t, J = 1,2 Hz, Ciclico-(SO2)-CH2CH2CH2N-), 3,84 (2Η, t, J = 6,6 Hz, Ciclico-(SO2)-CH2CH2CH2N-), 4,50 (2Η, d, J = 6,3 Hz, - (O=C)NHCH2-), 7,16 (2Η, t, J = 8,7 Hz, ArH), 7,41 (2Η, m, ArH), 7,64 (1H, d, J = 9,6 Hz, ArH), 7,83 (1H, dd, J = 2,7, 9,9 Hz, ArH), 8,35 (1H, d, J = 1,8 Hz, ArH), 9,74 (1H, bt, -(O=C)NHCH2-), 12,28 (1H, s, 0H).The procedure described in Example 19.8 was adapted to produce the desired compound. 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 3.62 (2Η, t, J = 1.2 Hz, Cyclic- (SO2) -CH2CH2CH2N-), 3.84 (2Η, t, J = 6.6 Hz , Cyclic- (SO 2) -CH 2 CH 2 CH 2 N-), 4.50 (2Η, d, J = 6.3 Hz, - (O = C) NHCH2-), 7.16 (2Η, t, J = 8.7 Hz , ArH), 7.41 (2Η, m, ArH), 7.64 (1H, d, J = 9.6 Hz, ArH), 7.83 (1H, dd, J = 2.7, 9.9 Hz, ArH), 8.35 (1H, d, J = 1.8 Hz, ArH), 9.74 (1H, bt, - (O = C) NHCH2 -), 12.28 (1H, s, 0H ).

MS (API + ) m/z 455 (M+Na)MS (API +) m / z 455 (M + Na)

Exemplo 26.2: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 7- (1, l-dioxoisotiazolidin-2-il) -3-hidróxi.-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílicoExample 26.2: Preparation of 7- (1,1-Dioxoisothiazolidin-2-yl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 224</formula><formula> formula see original document page 224 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 26.1 foi adaptado para produzir o composto desejado.The procedure described in Example 26.1 was adapted to produce the desired compound.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 3,62 (2H, t, J= 7,8 Hz, Ciclico-(SO2)-CH2CH2CH2N-), 3,84 (2H, t, J = 6,3 Hz, Ciclico-(SO2)-CH2CH2CH2N-), 4,52 (2H, d, J = 6,3 Hz, - (O=C)NHCH2-), 7, 36 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz, ArH), 7,62 (3H, m, ArH), 7,84 (1H, dd, J = 2,1, 9,9 Hz, ArH), 8,36 (1Η, d, J = 2,4 Hz, ArH), 9,78 (1H, bt, -(O=C)NHCH2-), 12, 14 (1H, s, 0H) .1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0) δ 3.62 (2H, t, J = 7.8 Hz, Cyclic- (SO2) -CH2CH2CH2N-), 3.84 (2H, t, J = 6.3 Hz , Cyclic (SO 2) -CH 2 CH 2 CH 2 N-), 4.52 (2H, d, J = 6.3 Hz, - (O = C) NHCH 2 -), 7.36 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz, ArH), 7.62 (3H, m, ArH), 7.84 (1H, dd, J = 2.1, 9.9 Hz, ArH), 8.36 (1Η, d, J = 2.4 Hz, ArH), 9.78 (1H, bt, - (O = C) NHCH2 -), 12.14 (1H, s, OH).

MS (ESI") m/z 481 (M[C135]-1)MS (ESI ") mlz 481 (M [C135] -1)

Exemplo 26.3: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 7-(1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-3-hidróxi-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxilicoExample 26.3: Preparation of 7- (1,1-dioxo- [1,2] thiazinan-2-yl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine 4-fluorobenzylamide -2-carboxylic

O procedimento descrito no Exemplo 2 6.1 foi adaptado para produzir o composto desejado.The procedure described in Example 2 6.1 was adapted to produce the desired compound.

RMN 1H: (300 MHz, D6-DMS0) : δ 12,32 (1H, s, 0H), 9,72 (1H, t, J = 6,3 Hz, NH), 8,60 (1H, s, Ar-CH) , 7,71 (1H, d, J = 9,6 Hz, Ar-CH), 7,56 (1H, d, J = 9,6 Hz, Ar-CH), 7,43 (2H, m, Ar-CH), 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-CH), 7,15 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-CH), 4,51 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2), 3, 77 (2H, m, CH2N), 3,42 (2H, m, CH2S), 2,18 (2H, m, CH2CH2CH2S), 1,86 (2H, m, CH2CH2CH2S).1H-NMR: (300 MHz, D6-DMS0): δ 12.32 (1H, s, OH), 9.72 (1H, t, J = 6.3 Hz, NH), 8.60 (1H, s, Ar-CH), 7.71 (1H, d, J = 9.6 Hz, Ar-CH), 7.56 (1H, d, J = 9.6 Hz, Ar-CH), 7.43 (2H m, Ar-CH), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz, Ar-CH), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz, Ar-CH), 4, 51 (2H, d, J = 6.3 Hz, NHCH 2), 3.77 (2H, m, CH 2 N), 3.42 (2H, m, CH 2 S), 2.18 (2H, m, CH 2 CH 2 CH 2 S), 1 , 86 (2H, m, CH 2 CH 2 CH 2 S).

MS (ESI + ) m/z 447 (M+l)MS (ESI +) mlz 447 (M + 1)

HPLCmétodo 7 96, 1%/12, 0 min Exemplo 26.4: Preparação de 3,4-dicloroenzilamida do ácido 7-(1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-3-hidróxi-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílicoHPLC Method 7 96.1% / 12.0 min Example 26.4: Preparation of 7- (1,1-Dioxo [1,2] thiazinan-2-yl) -3-hydroxy-4-acid 3,4-dichloroenzylamide oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic

<formula>formula see original document page 226</formula><formula> formula see original document page 226 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 26.1 foi adaptado para produzir o composto desejado.The procedure described in Example 26.1 was adapted to produce the desired compound.

RMN 1H: (300 MHz, D6-DMS0) δ 1,84 (2H, bm, cíclico- (SO2)-CH2CH2CH2CH2N-), 2,18 (2H, bm, cíclico- (SO2) - CH2CH2CH2CH2N-), 3,40 (2H, bm, cíclico-(SO2) - CH2CH2CH2CH2N-), 3, 74 (2H, bm, cíclico-(SO2)-CH2CH2CH2CH2N-) , 4,50 (2H, d, J = 6,6 Hz, -(O=C)NHCH2-), 7,50 (1H, dd, J = 1,8, 8,2 Hz, ArH), 7,58 (3H, m, ArH), 7,69 (1H, dd, J = 2,4, 9,9 Hz, ArH), 8,58 (1H, d, J = 1,8 Hz, ArH), 9,76 (1H, t, J = 6,9 Hz, -(O=C)NHCH2-), 12,16 (1H, s, OH).1H NMR: (300 MHz, D6-DMS0) δ 1.84 (2H, bm, cyclic- (SO2) -CH2CH2CH2CH2N-), 2.18 (2H, bm, cyclic- (SO2) - CH2CH2CH2CH2N-), 3, 40 (2H, bm, cyclic- (SO 2) -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N-), 3.74 (2H, bm, cyclic- (SO 2) -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N-), 4.50 (2H, d, J = 6.6 Hz, - (O = C) NHCH 2 -), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz, ArH), 7.58 (3H, m, ArH), 7.69 (1H, dd, J = 2.4, 9.9 Hz, ArH), 8.58 (1H, d, J = 1.8 Hz, ArH), 9.76 (1H, t, J = 6.9 Hz, - (O = C) NHCH 2 -), 12.16 (1H, s, OH).

MS (API + ) m/z 497MS (API +) m / z 497

(M[C135]+1) HPLCmétodo 7 92, 0% /13, 2 min(M [C135] +1) HPLC method 7 92.0% / 13.2 min

Exemplo 26.5: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7-(2,2,2-trifluoracetilamino)-4H-pi rido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico Exemplo 26.5.1: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7-(2,2,2-trifluoracetilamino)-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílicoExample 26.5: Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-7- (2,2,2-trifluoracetylamino) -4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide Example 26.5.1 : Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-7- (2,2,2-trifluoracetylamino) -4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

<formula>formula see original document page 227</formula><formula> formula see original document page 227 </formula>

O produto do Exemplo 6 reagiu sob condições descritas no Exemplo 8.1 para produzir o produto desejado.The product of Example 6 reacted under conditions described in Example 8.1 to produce the desired product.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) 4,43 (2H, d, J= 6,0 Hz, NHCH2), 5,15 (2H, s, CH2O), 7,06 (2H, t, J = 8,8 Hz, ArH), 7,28-7,51 (7H, m, ArH), 7,69 (1H, d, J = 9,5 Hz, H9) , 8,02 (1H, dd, J = 1,7, 9,6 Hz, H8), 9,02 (1H, d, J = 1,5 Hz, H6), 9,09 (1H, t, J = 5,9 Hz, NHCH2).1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) 4.43 (2H, d, J = 6.0 Hz, NHCH 2), 5.15 (2H, s, CH 2 O), 7.06 (2H, t, J = 8 , 8 Hz, ArH), 7.28-7.51 (7H, m, ArH), 7.69 (1H, d, J = 9.5 Hz, H9), 8.02 (1H, dd, J = 1.7, 9.6 Hz, H8), 9.02 (1H, d, J = 1.5 Hz, H6), 9.09 (1H, t, J = 5.9 Hz, NHCH2).

MS (ESI + ) m/z 482 (M[Br79]+l), 484 (M[Br81]+l)MS (ESI +) mlz 482 (M [Br79] + 1), 484 (M [Br81] + 1)

Exemplo 26.5.2: Preparação de 4-fluorbenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7-(2,2,2-trifluoracetilamino)-4H- pirido[1,2-a]pirimidino-2-carboxílicoExample 26.5.2: Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-7- (2,2,2-trifluoracetylamino) -4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide

<formula>formula see original document page 227</formula> O produto do Exemplo 26.5.Ireagiu sob as condições descritas no Exemplo 26.1.3 usando trifluoracetamida para produzir o composto desejado (22 mg, 31%).<formula> formula see original document page 227 </formula> The product of Example 26.5.Ireated under the conditions described in Example 26.1.3 using trifluoracetamide to yield the desired compound (22 mg, 31%).

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 4,49 (2H, d, J = 6,0 Hz, - NH-CH2-), 7,15 (2H, m, ArH), 7,42 (2H, m, ArH), 7,57 (1H, d, J = 9,6 Hz, ArH), 7,83 (1H, d, J = 9,6 Hz, ArH), 9,36 (1H, dd, J = 1,8 Hz, ArH), 9,72 (1H, bt, O=C-NH-CH2), 11,96 (1H, s, OH)1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz, -NH-CH 2 -), 7.15 (2H, m, ArH), 7.42 (2H, m, ArH), 7.57 (1H, d, J = 9.6 Hz, ArH), 7.83 (1H, d, J = 9.6 Hz, ArH), 9.36 (1H, dd, J = 1.8 Hz, ArH), 9.72 (1H, bt, O = C-NH-CH2), 11.96 (1H, s, OH)

MS (ESI + ) m/z 423 (M-I) HPLCmétodo 7 96, 7%/12, 4 minMS (ESI +) mlz 423 (M-I) HPLC method 7 96.7% / 12.4 min

Exemplo 26.6: Preparação de 3,4-diclorobenzilamida do ácido 3-hidróxi-4-oxo-7-(2,2,2-trifluoracetilamino)-4H- pirido [1,2 —a] pirimidino-2 -carboxilicoExample 26.6: Preparation of 3-Hydroxy-4-oxo-7- (2,2,2-trifluoracetylamino) -4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide

<formula>formula see original document page 228</formula><formula> formula see original document page 228 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 26.5 foi adaptado para produzir o composto desejado.The procedure described in Example 26.5 was adapted to produce the desired compound.

RMN 1H ((300 MHz, D6-DMS0) δ 4,49 (2H, bd, J = 6, 6 Hz, -(C=O)NHCH2-), 7,34 (1H, m, ArH), 7,60 (3H, m, ArH), 7,89 (1H, dd, J = 2,4, 9,9 Hz, ArH), 9,37 (1H, d, J = 2,1 Hz, ArH), 9,75 (1H, bt, -(O=C)NHCH2-), 12,14 (1H, s, OH) MS (ESI + ) m/z 423 (M-I)1H-NMR ((300 MHz, D6-DMS0) δ 4.49 (2H, bd, J = 6.6 Hz, - (C = O) NHCH2 -), 7.34 (1H, m, ArH), 7, 60 (3H, m, ArH), 7.89 (1H, dd, J = 2.4, 9.9 Hz, ArH), 9.37 (1H, d, J = 2.1 Hz, ArH), 9 , 75 (1H, bt, - (O = C) NHCH2 -), 12.14 (1H, s, OH) MS (ESI +) mlz 423 (MI)

MS (ESI-) m/z 473 (M[C135]-1)MS (ESI-) mlz 473 (M [C135] -1)

HPLCmétodo 7 82, 0%/13, 7 minHPLC method 7 82.0% / 13.7 min

Exemplo 27.1: Preparação do ácido [2-(4- f luorbenzilcarbamoil) -3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido [1,2- a]pirimidin-7-ilmetil]-fosfônicoExample 27.1: Preparation of [2- (4-Fluorbenzylcarbamoyl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-7-ylmethyl] -phosphonic acid

Exemplo 13.7Example 13.7

<formula>formula see original document page 229</formula><formula> formula see original document page 229 </formula>

Passo 1: (Usando o produto do Exemplo 13.7 (Passo 2))Step 1: (Using the product of Example 13.7 (Step 2))

A uma solução agitada do produto do Exemplo 13.7 (Passo 2) (347 mg, 0,81 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado trietilfosfito (268 mg, 1,62 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por 4 h, depois do eu ela foi concentrada até a secura in vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (diclorometano/metanol 30:1) para produzir o composto desejado (373 mg, 95%). RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ 0,33 (s, 6Η), 0,99 (s, 9Η), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 6Η) , 3,15 (d, J = 21,4 Hz, 2Η) , 3,98 (s, 3Η), 4,04-4,16 (m, 4Η), 7, 55-7, 68 (m, 2Η), 8,75 (d, J = 3,0 Hz, IH)To a stirred solution of the product of Example 13.7 (Step 2) (347 mg, 0.81 mmol) in toluene (10 mL) was added triethylphosphite (268 mg, 1.62 mmol). The mixture was heated at reflux for 4 h, after which time it was concentrated to dryness in vacuo. The residue was subjected to column chromatography (dichloromethane / methanol 30: 1) to yield the desired compound (373 mg, 95%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33 (s, 6Η), 0.99 (s, 9Η), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 6Η), 3.15 (d, J = 21.4 Hz, 2Η), 3.98 (s, 3Η), 4.04-4.16 (m, 4Η), 7.55-7.68 (m, 2Η), 8.75 (d, J = 3.0 Hz, IH)

MS (ESI + ) m/z 507 (Μ+23)MS (ESI +) mlz 507 (Μ + 23)

Passo 2:Step 2:

Uma mistura do produto do Passo 1 (115 mg, 0,24 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (5 mg, 0,024 mmol) em metanol (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi concentrada in vácuo para produzir o produto bruto quantitativamente, o qual foi diretamente usado no próximo passo.A mixture of the product from Step 1 (115 mg, 0.24 mmol) and p-toluenesulfonic acid (5 mg, 0.024 mmol) in methanol (5 mL) was stirred at room temperature overnight. The solution was concentrated in vacuo to yield the crude product quantitatively, which was directly used in the next step.

Passo 3:Step 3:

O produto bruto do Passo 2 foi dissolvido em acetonitrila (4 mL) e a solução agitada foi esfriada (banho de gelo/água). Iodeto de trimetilsilila (191 mg, 0,97 mmol) foi adicionado gota a gota e depois de 2 h a solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi suprimida com metanol e a seguir concentrada in vácuo À solução resultante foi adicionada acetonitrila (4 mL) e a mistura foi submetida ao ultra-som por 5 min. 0 sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com acetonitrila e seco in vácuo para produzir o produto desejado (62 mg, 87%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 3,36 (d, sobreposto, 2Η) , 4,08 (s, 3Η) , 7,94 (d, J = 9,4 Hz, 1Η) , 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H)The crude product from Step 2 was dissolved in acetonitrile (4 mL) and the stirred solution was cooled (ice / water bath). Trimethylsilyl iodide (191 mg, 0.97 mmol) was added dropwise and after 2 h the solution was warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was quenched with methanol and then concentrated in vacuo. To the resulting solution was added acetonitrile (4 mL) and the mixture was sonicated for 5 min. The resulting solid was collected by filtration, washed with acetonitrile and dried in vacuo to yield the desired product (62 mg, 87%). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.36 (d, overlap, 2Η), 4.08 (s, 3Η), 7.94 (d, J = 9.4 Hz, 1Η), 8.13 (d , J = 9.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H)

MS (ESI-) m/z 313 (M-I)MS (ESI-) mlz 313 (M-I)

Passo 4:Step 4:

0 procedimento descrito no Exemplo 6 foi adaptado para fornecer o composto alvo.The procedure described in Example 6 was adapted to provide the target compound.

RMN 1H (300 MHz, D6-DMS0) δ 3,07 (2H, d, J = 20,7 Hz, -PCH2Ph-), 4,49 (2H, d, J = 5,7 Hz, -(O=C)NHCH2-), 7,15 (2H, m, ArH), 7,50 (4H, m, H7, H8 e 2x ArH), 8,58 (1H, s, H6) , 9,74 (1H, bs, -(O=C)NHCH2-), 12,15 (1H, bs, OH).1H-NMR (300 MHz, D6-DMS0) δ 3.07 (2H, d, J = 20.7 Hz, -PCH 2 Ph-), 4.49 (2H, d, J = 5.7 Hz, - (O = C) NHCH2 -), 7.15 (2H, m, ArH), 7.50 (4H, m, H7, H8 and 2x ArH), 8.58 (1H, s, H6), 9.74 (1H, bs, - (O = C) NHCH 2 -), 12.15 (1H, bs, OH).

MS (ESI") m/z 406 (M-I)MS (ESI ") mlz 406 (M-I)

Exemplo 27.2: Preparação cio ácido [2—(3,4- diclorobenzilcarbamoil) -3-hidróxi-4-oxo-4H-pirido [1,2- a]pirimidin-7-ilmetil]-fosfônicoExample 27.2: Preparation of [2- (3,4-Dichlorobenzylcarbamoyl) -3-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-7-ylmethyl] -phosphonic acid

<formula>formula see original document page 231</formula><formula> formula see original document page 231 </formula>

O procedimento descrito no Exemplo 27.1 foi adaptado para produzir o composto desejado. RMN 1H: (300 MHz, D6-DMSO) δ 2,97 (2Η, d, J = 21,3 Hz, PCH2), 4,49 (1Η, d, J = 5,4 Hz, CH2NH), 7,49 (5H, m, H8, H9 e 2 χ ArH), 8,58 (1H, bs, H6) , 9,75 (1H, bs, CH2NH), 11,8 (1H, bs, OH).The procedure described in Example 27.1 was adapted to produce the desired compound. 1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO) δ 2.97 (2Η, d, J = 21.3 Hz, PCH2), 4.49 (1Η, d, J = 5.4 Hz, CH2NH), 7, 49 (5H, m, H8, H9 and 2 χ ArH), 8.58 (1H, bs, H6), 9.75 (1H, bs, CH 2 NH), 11.8 (1H, bs, OH).

MS (ESI") m/z 456 (M[C135]-1)MS (ESI ") mlz 456 (M [C135] -1)

Exemplo 28 Ensaios BiológicosExample 28 Biological Assays

Os compostos da presente invenção puderam ser testados em relação à atividade biológica usando as técnicas de ensaio abaixo:The compounds of the present invention could be tested for biological activity using the assay techniques below:

Exemplo 28.1. Ensaio combinado de processamento 3'/transferência de fitExample 28.1. Combined 3 'processing / fit transfer test

Um ensaio combinado de processamento 3'/transferência de fita semelhante àquele publicado (Ovenden et al. Phytochemistry. Dezembro de 2004; 65(24):3255-9. ) pôde ser usado. O ensaio pôde ser adaptado a um formato de placa de 96 poços. Resumidamente, 400 ng do composto a ser testado foram incubados com 30 nM de substrato de DNA, consistindo da seqüência de oligonucleotídeos U5 LTR anelada marcada com DIG; 5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC-DIG-3') ou biotina (5'-Bio- GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGC AGT-3') de modo que cada substrato tenha ou uma marcação DIG ou uma Bio nas fitas opostas. As reações são executadas por 2 h a 37°C, os produtos gerados como resultado do processamento 31 e a atividade de transferência de fita são ligadas às placas de estreptavidina e detectados usando conjugado anti-DIG-fosfatase alcalina e o substrato p- nitrofenilfosfato.A combined 3 'processing / tape transfer assay similar to that published (Ovenden et al. Phytochemistry. December 2004; 65 (24): 3255-9.) Could be used. The assay could be adapted to a 96-well plate format. Briefly, 400 ng of the compound to be tested was incubated with 30 nM of DNA substrate, consisting of the DIG-labeled annealed U5 LTR oligonucleotide sequence; 5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC-DIG-3 ') or biotin (5'-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGC AGT-3') so that each substrate has either a DIG or a Bio marking on the opposite strips. Reactions are performed for 2 h at 37 ° C, products generated as a result of processing 31 and tape transfer activity are bound to streptavidin plates and detected using anti-DIG alkaline phosphatase conjugate and p-nitrophenyl phosphate substrate.

Exemplo 28.2. Ensaio especifico de transferência de fita:Example 28.2. Specific Ribbon Transfer Test:

O ensaio específico de transferência de fita é de formato similar àquele do ensaio combinado de transferência de fita/processamento 3', exceto pelo uso de um substrato biotinilado que representa uma extremidade LTR pré- processada (5'-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3').The specific tape transfer assay is similar in format to that of the 3 'processing / combined tape transfer assay except for the use of a biotinylated substrate representing a preprocessed LTR end (5'-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3') .

Oligonucleotideos 5'-biotina-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAA AATCTCTAGCA-3' e 5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC- DIG-31 são anelados em Tris-Cl 10 mM pH 8,0, NaCl 100 mM, EDTA 2 mM em uma concentração final de 30 μΜ.5'-Biotin-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAA AATCTCTAGCA-3 'and 5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC-DIG-31 oligonucleotides are annealed in 10 mM Tris-Cl pH 8.0, 100 mM NaCl final concentration 2 μm, 30 mM EDTA.

Cada reação (40 μυ contém 30 nM de DNA substrato e 400 ng de integrase em um tampão reacional compreendendo Tris-Cl 20 mM pH 7,5, NaCl 25 mM, MnC12 5 mM, MgC12 5 mM, B-ME 5 mM, BSA 50 μg/mL, Tween-20 0,05% v/v.Each reaction (40 μυ contains 30 nM substrate DNA and 400 ng integrase in a reaction buffer comprising 20 mM Tris-Cl pH 7.5, 25 mM NaCl, 5 mM NaCl, 5 mM MgC12, 5 mM B-ME, BSA 50 µg / mL, Tween-20 0.05% v / v.

Os compostos são adicionados em DMSO em volume reacional final de 1/10.Compounds are added in DMSO in 1/10 final reaction volume.

As reações são incubadas a 37°C por 2 h seguido pela adição de tampão de ajuste 60 μL, contendo Tris-Cl 33 mM pH 7,5, NaCl 664 mM, EDTA 16,6 mM, 0,166 mg/mL de DNA de esperma de salmão submetido ao ultra-som.Reactions are incubated at 37 ° C for 2 h followed by addition of 60 μL adjustment buffer containing 33 mM Tris-Cl pH 7.5, 664 mM NaCl, 16.6 mM EDTA, 0.166 mg / mL sperm DNA of salmon submitted to ultrasound.

As amostras são a seguir transferidas às placas revestidas com esteptavidina e os produtos das reações enzimáticas são deixados se ligar por 1 h em temperatura ambiente.The samples are then transferred to the steptavidin coated plates and the enzyme reaction products are allowed to bind for 1 h at room temperature.

As placas foram a seguir lavadas com 3x5 min com NaOH 30 mM, NaCl 200 mM, EDTA 1 mM, a seguir 3x5 min com lavagem 2: Tris-HCl 10 mM pH 8,0, EDTA 6 mM, nuclease 0,1 mg/mL de BSA sem nuclease.The plates were then washed 3x5 min with 30 mM NaOH, 200 mM NaCl, 1 mM EDTA, then 3x5 min with wash 2: 10 mM Tris-HCl pH 8.0, 6 mM EDTA, 0.1 mg nuclease / ml nuclease-free BSA.

Fab anti-digoxigenina-fosfatase (Roche, 0,1 U/mL), diluído 1/2000 em tampão de lavagem 2 é a seguir adicionado a cada poço e as placas foram incubadas 1 η a 37°C.Anti-digoxigenin phosphatase Fab (Roche, 0.1 U / ml), diluted 1/2000 in Wash Buffer 2 is then added to each well and plates are incubated 1 η at 37 ° C.

As placas são a seguir lavadas 3 vezes com TBS-Tewwn- -20 (0, 1%), a seguir duas vezes com TBS e 100 uL de substrato (1 mg/mL de p-nitrofenilfosfato em Tris 0,1 M, pH 9,8) é adicionado e as placas incubadas até o desenvolvimento suficiente de cor.The plates are then washed 3 times with TBS-Tewwn-20 (0.1%), then twice with TBS and 100 µl substrate (1 mg / ml p-nitrophenyl phosphate in 0.1 M Tris, pH 9.8) is added and the plates incubated until sufficient color development.

Exemplo 28.3 Inibição da replicação por HIVExample 28.3 Inhibition of HIV Replication

As células são semeadas em placas de micro titulação de 96 poços a 50.000 células por 50 μL por poço em RF-10 contendo 2 μg/mL de polibreno (rf-10/2). Os compostos são preparado até 4 χ a concentração final em RF-10/2 e 30 uL adicionados às células. Vírus (40 μL, em RF-10/2 contendo 1600 pfu) são adicionados a cada poço ou 40 μL. de RF-10/2 para o controles negativos e para avaliar a citotoxicidade do composto. Depois de 24 h, mais 90 μL. de meio ou meio contendo 1 χ composto é adicionado a cada poço. Nos dias 4 após a infecção, 100 μL de meio são removidos de cada poço e substituídos com 100 μL, de meio fresco com ou sem composto. Quarenta e oito horas depois os sobrenadantes foram coletados e o níveis de p24 extracelular foram determinados. Os sobrenadantes são diluídos 1 emlO.OOO e os níveis de p24 avaliados usando o kit de ensaio Vironostika p24. EC50 é calculada como a concentração necessária para inibir a produção de HIV p24 até 50% daquela dos controles sem fármacos.Cells are seeded in 96-well microtiter plates at 50,000 cells per 50 μL per well in RF-10 containing 2 μg / mL polybrene (rf-10/2). Compounds are prepared up to 4 x the final concentration in RF-10/2 and 30 µl added to the cells. Viruses (40 μL in RF-10/2 containing 1600 pfu) are added to each well or 40 μL. RF-10/2 for negative controls and for evaluating compound cytotoxicity. After 24 h plus 90 μL. of medium or medium containing 1 χ compound is added to each well. On days 4 after infection, 100 μL of medium is removed from each well and replaced with 100 μL of fresh medium with or without compost. Forty-eight hours later supernatants were collected and extracellular p24 levels were determined. Supernatants are diluted 1 in 100,000 and p24 levels assessed using the Vironostika p24 assay kit. EC50 is calculated as the concentration required to inhibit HIV p24 production up to 50% of that of non-drug controls.

<formula>formula see original document page 235</formula> <table>table see original document page 236</column></row><table><formula> formula see original document page 235 </formula> <table> table see original document page 233 </column> </row> <table>

N/A não-aplicável NT não testadoN / A Not Applicable NT Not Tested

+++ indica um valor entre 0,001 μΜ e 1 μΜ. ++ indica um valor entre 1 μΜ e 10 μΜ. + indica um valor maior do que 1 μΜ. Exemplo 28.4 Comparação da atividade contra a ntegrase o tipo selvagem e a mutante (Q148K)+++ indicates a value between 0.001 μΜ and 1 μΜ. ++ indicates a value between 1 μΜ and 10 μΜ. + indicates a value greater than 1 μΜ. Example 28.4 Comparison of activity against wild type and mutant ntegrase (Q148K)

Exemplo 28.4.1 Ensaio de transferência de fita: Um procedimento de ensaio de transferência de fita similar àquele publicado (Ovenden et al. Phytochemistry. Dezembro de 2004; 65(24):3255-9. ) é usado. Resumidamente, 400 ng da enzima, do tipo selvagem ou mutante resistente a fármaco, é misturado com o composto a ser testado e incubado com substrato de DNA 30 nM. 0 DNA do substrato é projetado para mimetizar o terminal de DNA do HIV que sofreu processamento da extremidade 3' e consiste dos oligonucleotideos da seqüência U5 LTR anelados marcados com digoxigenina (DIG; 5'- ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC- DIG-S') ou biotina (5'-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAG CA-3') de modo que cada substrato tenha ou uma etiqueta DIG ou Bio em filamentos opostos. As reações são efetuadas por 1 h a 37°C. Os produtos gerados como resultado da atividade de transferência de filamentos são ligados às placas de estreptavidina e detectados usando o conjugado da fosfatase alcalina ant-DIG e substrato p-nitrofenilfosfato.Example 28.4.1 Tape Transfer Assay: A similar tape transfer assay procedure to that published (Ovenden et al. Phytochemistry. December 2004; 65 (24): 3255-9.) Is used. Briefly, 400 ng of the enzyme, wild type or drug resistant mutant, is mixed with the compound to be tested and incubated with 30 nM DNA substrate. Substrate DNA is designed to mimic the 3 'end-processed HIV DNA terminus and consists of digoxigenin-labeled annealed U5 LTR sequence (DIG; 5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC-DIG-S') oligonucleotides '-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAG CA-3') so that each substrate has either a DIG or Bio tag in opposite filaments. Reactions are carried out for 1 h at 37 ° C. Products generated as a result of filament transfer activity are bound to streptavidin plates and detected using the anti-DIG alkaline phosphatase conjugate and p-nitrophenyl phosphate substrate.

Figura 1 representa como um exemplo os resultados do ensaio de transferência de fita dos compostos selecionados contra a integrase do tipo selvagem e a integrase contendo a mutação Q148K.Figure 1 represents as an example the results of the tape transfer assay of the selected compounds against wild-type integrase and the Q148K-containing integrase.

Exemplo 28.4.2 Enzimas mutantes:Example 28.4.2 Mutant Enzymes:

HIV integrase foi modificada em um vetor shuttle (pGEM) contendo a maior parte da seqüência gag e. pol do HIV-I usando mutagênese direcionada a sitio para gerar seqüências de integrase que tenham sido publicadas como conferidoras de resistência aos inibidores da integrase publicados. Estes incluem, põem não estão limitados, às mutações tais côo Q148K. A região codificadora da integrase foi então submetida a PCR e clonada em um vetor de expressão bacteriano. A introdução especifica da(s) mutação(ões) desejadas foi confirmada por análise de seqüência. As proteínas foram expressas, purificadas e usadas em ensaios de transferência de fitas.HIV integrase was modified into a shuttle vector (pGEM) containing most of the gag e sequence. of HIV-I using site-directed mutagenesis to generate integrase sequences that have been published as resistance conferring to published integrase inhibitors. These include, but are not limited to, mutations such as Q148K. The integrase coding region was then subjected to PCR and cloned into a bacterial expression vector. The specific introduction of the desired mutation (s) was confirmed by sequence analysis. Proteins were expressed, purified and used in tape transfer assays.

Por todo este relatório a palavra "compreende (comprise)" ou variações tais como "compreende (comprises)" ou '"compreendendo"' serão entendidas como implicando na inclusão de um elemento formal, totalidade ou passo, ou grupo de elementos, totalidade ou passos, porém não a exclusão de qualquer outro elemento, totalidade ou passo, ou grupo de elementos, totalidade ou passos.Throughout this report the word "comprises" or variations such as "comprises" or "" comprising "'shall be understood to include the inclusion of a formal element, whole or step, or group of elements, whole or steps, but not the exclusion of any other element, whole or step, or group of elements, whole or steps.

Todas as publicações mencionadas neste relatório descritivo são aqui incorporadas por referência. Qualquer discussão dos documentos, atos, materiais, dispositivos, artigos ou semelhantes que tenham sido incluídos no presente relatório descritivo, é feita somente com o propósito de fornecer um contexto para a presente invenção. Isto não deve ser tomado como uma consideração de que qualquer um ou todos esses assuntos formam parte da base da técnica anterior ou eram de conhecimento geral comum no campo relevante à presente invenção, conforme existente na Austrália ou em qualquer outro lugar antes da data de prioridade de cada reivindicação deste pedido.All publications mentioned in this specification are incorporated herein by reference. Any discussion of the documents, acts, materials, devices, articles, or the like that have been included in this specification is provided solely for the purpose of providing a context for the present invention. This should not be taken as a consideration that any or all of these matters form part of the prior art base or were common knowledge in the field relevant to the present invention as existing in Australia or elsewhere prior to the priority date. of each claim to this order.

Será percebido pelas pessoas versadas na técnica que numerosas variações e/ou modificações podem ser feitas à invenção conforme mostrado nas modalidades especificas sem sair do espirito ou escopo da invenção, conforme amplamente descrito. Estas modalidades devem ser, consequentemente, consideradas em todos os sentidos como ilustrativas e não como restritivas.It will be appreciated by those skilled in the art that numerous variations and / or modifications may be made to the invention as shown in the specific embodiments without departing from the spirit or scope of the invention as broadly described. These modalities should therefore be considered in all respects as illustrative and not restrictive.

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Claims (22)

1. Composto de Fórmula I ou um derivado, sal ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que: <formula>formula see original document page 241</formula> A é uma porção heteroaromática ou biciclica aromática ou monociclica fundida ao anel contendo nitrogênio; X é selecionado do grupo consistindo de O e S; Y é selecionado do grupo consistindo de O e S; R1 é 0-3 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado do grupo consistindo de CN, C1-10alquila, C2-10alquenila, C1-10alquilPO3H2, -O-C1-10alquila, C1-10alquilNR3R4, -O-C1-10alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarila, alquilheteroarila, arila, heteroarila, -0-alquilarila, SO2NR3R4; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C02C1-4alquila, C(O)C1- 4alquila, C1-10alquila, C1-10NR5R6, -NH (CO) (CO) NHC1-4alquila; ou R3 e R4, tomados junto com o nitrogênio preso, formam um anel heterociclico de 5 a 7 elementos o qual contém zero a dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S onde S pode estar no estado de oxidação S, S(O) ou S(O)2 e em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído nos átomos de carbono ou nitrogênio com um ou mais substituintes selecionados de halo, arila, C(O)C1- 4alquila, S02C1-4alquila, SO2H, C1-4alquila, CO2H, CO2C1-4alquila, NR5R6,C1-4alquilNR5R6; Rs e R6 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de H, e C1-4alquila ou R5 e R6, junto com o nitrogênio preso, formam um anel heterociclico de 5 a -7 elementos o qual contém zero a dois heteroátomos adicionais selecionados de N, 0 ou S onde S pode estar no estado de oxidação S, S(O) ou S(O)2 e em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído nos átomos de carbono ou nitrogênio por um ou mais substituintes selecionados de halo e C1-4alquila; quando Ri é alquilarila ou -0-alquilarila, o grupo arila do referido substituinte alquilarila é opcionalmente substituído por um substi tuinte selecionado de C1-10alquila, -0-C1-10alquíla, C1-10alquilNR3R4, -O-C1-10alquilNR3R4, halo, NR3R4, alquilarila, -0-alquilarila, SO2NR3R4 B é -C(0)-; C é selecionado do grupo consistindo de -0-, -NH- e - NH-NH-C(O)-; R2 é selecionado do grupo consistindo de heteroarila, heterociclila, e R7; R7 é selecionado de H, alquilarila e C1-10alquila; contanto que, se R2 é R7, então, BeC devem estar presentes.A compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable derivative, salt or prodrug thereof characterized in that: A is a aromatic or monocyclic heteroaromatic or bicyclic moiety fused to the formula. nitrogen containing ring; X is selected from the group consisting of O and S; Y is selected from the group consisting of O and S; R1 is 0-3 substituents, each of which is independently selected from the group consisting of CN, C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C1-10 alkylPO3H2, -O-C1-10 alkyl, C1-10 alkylNR3R4, -O-C1-10 alkylNR3R4, halo, NR 3 R 4, alkylaryl, alkylheteroaryl, aryl, heteroaryl, -O-alkylaryl, SO 2 NR 3 R 4; R3 and R4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, CO2 CO2-4 alkyl, C (O) C1-4 alkyl, C1-10 alkyl, C1-10NR5R6, -NH (CO) NHC1-4 alkyl; or R3 and R4, taken together with trapped nitrogen, form a 5- to 7-membered heterocyclic ring which contains zero to two additional heteroatoms selected from Ν, 0 or S where S may be in the oxidation state S, S (O) or S (O) 2 and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted on carbon or nitrogen atoms with one or more substituents selected from halo, aryl, C (O) C1-4alkyl, SO2C1-4alkyl, SO2H, C1-4alkyl , CO2H, CO2 C1-4alkyl, NR5R6, C1-4alkylNR5R6; Rs and R6 are each independently selected from the group consisting of H, and C1-4alkyl or R5 and R6, together with trapped nitrogen, form a 5- to 7-membered heterocyclic ring which contains zero to two additional selected heteroatoms. where S may be in the oxidizing state S, S (O) or S (O) 2 and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted on carbon or nitrogen by one or more substituents selected from halo and C1-4 alkyl; when R1 is alkylaryl or -0-alkylaryl, the aryl group of said alkylaryl substituent is optionally substituted by a substituent selected from C1-10alkyl, -0-C1-10alkyl, C1-10alkylNR3R4, -O-C1-10alkylNR3R4, halo, NR 3 R 4, alkylaryl, -O-alkylaryl, SO 2 NR 3 R 4 B is -C (O) -; C is selected from the group consisting of -O-, -NH- and -NH-NH-C (O) -; R 2 is selected from the group consisting of heteroaryl, heterocyclyl, and R 7; R7 is selected from H, alkylaryl and C1-10 alkyl; provided that if R2 is R7 then BeC must be present. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é heteroarila.Compound according to claim 1, characterized in that R2 is heteroaryl. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 é substituído por arila ou alquilarila.Compound according to claim 2, characterized in that R2 is substituted by aryl or alkylaryl. 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é selecionado do grupo consistindo de compostos de fórmula II, III, IV, V e VI: <formula>formula see original document page 243</formula> <formula>formula see original document page 244</formula> em que Z é O, S ou NR8 em que R8 é H, C1-10alquila, C1-10alquilNR3R4, alquilarila, alquilheteroarila, arila e heteroarila.A compound according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compound of formula I is selected from the group consisting of compounds of formula II, III, IV, V and VI: <formula> formula see original where Z is O, S or NR8 where R8 is H, C1-10alkyl, C1-10alkylNR3R4, alkylaryl, alkylheteroaryl, aryl and heteroaryl . 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é um composto de fórmula VII: <formula>formula see original document page 245</formula>Compound according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compound of formula I is a compound of formula VII: <formula> formula see original document page 245 </formula> 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que NR3R4 é morfolina.A compound according to any one of claims 1 to 5, characterized in that NR 3 R 4 is morpholine. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R1 é um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de NR3R4.Compound according to Claim 5, characterized in that R 1 is one to three substituents each independently selected from NR 3 R 4. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos substituintes Ri, R3 e R4, tomados junto com o nitrogênio preso, formam um anel heterociclico de 5 a 7 elementos, o qual contém zero a dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S onde S pode estar no estado de oxidação S, S(O) ou S (0)2 e em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído nos átomos de carbono ou nitrogênio por um ou mais substituintes selecionados de halo, arila, C (0) C1-4alquila, S02C1-4alquila, SO2H, C1-4alquila, CO2H, C02C1-4alquila, NR5R6; C1-4alquilNR5R6.Compound according to claim 7, characterized in that at least one of the substituents R1, R3 and R4, taken together with the trapped nitrogen, forms a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing zero to two. additional heteroatoms selected from Ν, 0 or S where S may be in the oxidizing state S, S (O) or S (0) 2 and wherein said heterocyclic ring is optionally substituted on carbon or nitrogen by one or more substituents selected from halo, aryl, C (0) C 1-4 alkyl, SO 2 Cl 1-4 alkyl, SO 2 H, C 1-4 alkyl, CO 2 H, C02 Cl 1-4 alkyl, NR 5 R 6; C 1-4 alkyl NR 5 R 6. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o referido anel heterociclico de 5 a 7 elementos compreende um heteroátomo de S adicional no estado de oxidação S(O)2.A compound according to claim 8, characterized in that said 5 to 7 membered heterocyclic ring comprises an additional S heteroatom in the oxidizing state S (O) 2. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que pelo menos um substituinte Ri é 4-metil-piperazina-l-ila.A compound according to any one of claims 7 to 9, characterized in that at least one R 1 substituent is 4-methylpiperazine-1-yl. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que Ri é dois substituintes.Compound according to any one of claims 7 to 10, characterized in that R 1 is two substituents. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R7 é difluorobenzila.Compound according to any one of claims 1 to 11, characterized in that R 7 is difluorobenzyl. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R7 é fluorobenzila, mais preferivelmente 4-fluorobenzila.Compound according to any one of claims 1 to 11, characterized in that R 7 is fluorobenzyl, more preferably 4-fluorobenzyl. 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R7 é diclorobenzila, mais preferivelmente 3,4-diclorobenzila.Compound according to any one of claims 1 to 11, characterized in that R 7 is dichlorobenzyl, more preferably 3,4-dichlorobenzyl. 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a heteroarila é selecionada do grupo consistindo de tetrazola, triazola, pirazola, imidazola, oxazola, oxadiazola, tiazola, tiadiazola.A compound according to any one of claims 1 to 14, characterized in that heteroaryl is selected from the group consisting of tetrazole, triazole, pyrazole, imidazole, oxazole, oxadiazole, thiazole, thiadiazole. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser da fórmula: <formula>formula see original document page 247</formula>Compound according to claim 1, characterized in that it is of the formula: <formula> formula see original document page 247 </formula> 17. Método de tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo caracterizado pelo fato de compreender administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um derivado, sal ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.A method of treating or prophylaxis of a viral infection in an individual comprising administering to said individual an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 16 or a derivative, salt or prodrug thereof. pharmaceutically acceptable drug thereof. 18. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um derivado, sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser para o preparo de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo.Use of a compound according to any one of claims 1 to 16 or a pharmaceutically acceptable derivative, salt or prodrug thereof for preparing a medicament for the treatment or prophylaxis of a viral infection. an individual. 19. Método, de acordo com a reivindicação 17 ou uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é uma infecção pelo HIV ou SIV.A method according to claim 17 or use according to claim 18, characterized in that the viral infection is an HIV or SIV infection. 20. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.Pharmaceutical composition comprising a compound as defined by any one of claims 1 to 16 and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. 21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um derivado, sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que ser para uso no tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um indivíduo.A compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable derivative, salt or prodrug thereof, characterized in that it is for use in the treatment or prophylaxis of a viral infection in an individual. 22. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou profilaxia de uma infecção por HIV ou SIV.Compound according to Claim 13, characterized in that it is for use in the treatment or prophylaxis of an HIV or SIV infection.
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