BRPI0707641A2 - antibiàticos nebulizados para terapia de inalaÇço - Google Patents

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Abstract

ANTIBIàTICOS NEBULIZADOS PARA TERAPIA DE INALAÇçO. A presente invenção refere-se a aerossóis farmacêuticos que são úteis para a prevenção ou tratamento de doenças infecciosas das vias aéreas, tal como os pulmões, os broncos, ou as cavidades sinunasais. Os aerossóis compreendem um agente ativo selecionado do grupo de antibióticos de quinolona. A invenção também refere-se a composições líquidas e sólidas adequadas para serem convertidas nos aerossóis, e kits compreendendo tais composições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTIBIÓTI-COS NEBULIZADOS PARA TERAPIA DE INALAÇÃO".
Descrição
Camoo da invenção
A presente invenção refere-se a aerossóis farmacêuticos quesão úteis para a prevenção ou tratamento de doenças infecciosas das viasaéreas, tais como os pulmões, os brônquios, ou as cavidades dos seios na-sais. A invenção também refere-se a composições farmacêuticas sólidas oulíquidas e kits para preparo de tais aerossóis.
Antecedentes da Invenção
A liberação de compostos terapêuticos aos brônquios e pulmõestem sido usada primariamente para o tratamento local de doenças e condi-ções do sistema respiratório, tais como asma e bronquite. Mais recentemen-te, a administração pulmonar de fármacos sistêmicos, tais como insulina, foiproposta e ativamente seguida em programas de desenvolvimento de pro-duto, utilizando a grande área de superfície dos pulmões para absorção.
Em geral, substâncias de fármaco podem ser liberadas ao sis-tema respiratório como pós secos aerossolizados ou líquidos, os líquidosrepresentando ou soluções ou dispersões, tais como suspensões de fárma-co. Vários dispositivos foram desenvolvidos para converter uma composiçãolíquida ou sólida em um aerossol e para permitir inalação. Um dos mais im-portantes requisitos para qualquer tal dispositivo é que ele seja capaz deobter um tamanho de partículas do aerossol que permitirá deposição no sí-tio-alvo, isto é o sítio projetado de ação ou de absorção. Dependendo de seo fármaco deve ser liberado aos brônquios ou aos pulmões profundos, otamanho de gota ou partícula ideal para formulações típicas pode variar decerca de 10 mícrons até abaixo de um mícron; partículas maiores podem serúteis se sua densidade for muito baixa.
Inaladores de dose com medidor liberam uma dose medida dofármaco na forma de uma suspensão de partículas líquidas ou sólidas pe-quenas, que é aplicado do inalador por um propelente sob pressão. Taisinaladores são colocados na boca e ativados para liberar fármaco quando oindivíduo toma um fôlego. Isto requer uma certa quantidade de coordenaçãoe pode por esse motivo ser inadequado para crianças.
Espaçadores, ou dispositivos de espaçamento, que estão dispo-níveis para uso com alguns inaladores de aerossol, estendem o espaço en-tre o inalador e a boca. Isto reduz a velocidade na qual o aerossol percorrepara a parte de trás da boca, permitindo mais tempo para o propelente eva-porar e por esse motivo reduzindo o impacto do propelente na parte de trásda boca - o que pode causar irritação - e permitindo uma proporção elevadadas partículas do fármaco a ser inalado. Há também menos necessidade decoordenar respiração com ativação do inalador. Inaladores ativados por res-piração liberam o fármaco, na forma de um aerossol ou um pó seco, apenasquando o usuário coloca sua boca sobre a saída e respira. Isto previne anecessidade de coordenar respiração com o ato de empurrar o aplicador. Adose de fármaco ainda será medida ou dosada, e não é dependente do ta-manho do fôlego tomado.
Inaladores de pó seco, por outro lado, são carregados com por-ções da substância de fármaco em forma de uma formulação de pó. As do-ses unitárias podem ser acomodadas em pequenas cápsulas. Como o ina-lador é ativado por tomar um fôlego, uma cápsula é perfurada e um tipo demecanismo de ventilador dispersa o pó de modo que ele possa ser inalado,como por exemplo nos dispositivos comercialmente disponíveis conhecidoscomo "Spinhaler" e "Rotahaler". Outro dispositivo conhecido como "Turboha-lers" é ajustado com cartuchos que contêm doses medidas da formulaçãode pó.
Soluções e suspensões com base aquosa são geralmente ina-ladas com nebulizadores. Vários tipos de nebulizadores estão comercial-mente disponíveis ou atualmente sendo desenvolvidos. Um tipo tradicional éo nebulizador a jato, que está ainda sendo usado extensivamente. Mais re-centemente, nebulizadores de tipo ultra-sônico e membrana de vibração fo-ram desenvolvidos.
Embora terapias de inalação tradicionais fossem primariamentedirecionadas à prevenção e tratamento de doenças e condições alérgicas einflamatórias do sistema respiratório incluindo asma e bronquite obstrutiva,novos métodos terapêuticos foram desenvolvidos mais recentemente. Porexemplo, o tratamento local de infecções pulmonares com antibióticos foisugerido e, com tobramicina sendo o primeiro antibiótico aprovado para esteuso, bem sucedidamente introduzido à terapia de certos tipos severos ouainda ameaçadores da vida de infecção. Tobramicina, que é fornecida comoTobi™, é uma solução estéril, clara, ligeiramente amarela, não pirogênica,aquosa com o pH e salinidade ajustados especificamente para administra-ção por um nebulizador reutilizável impulsionado por ar comprimido. Ela éaprovada para o tratamento de pacientes de fibrose cística infectados comPseudomonas aeruginosa.
Outras terapias de antibiótico pulmonares foram propostas naliteratura científica e de patente. Por exemplo, WO 02/03998 descreve for-mulações inaláveis de antibióticos de macrolídeo, tais como eritromicilamina,para liberação por aerossolização. As formulações de eritromicilamina con-centradas contêm uma quantidade de eritromicilamina eficaz para tratar in-fecções causadas por bactérias susceptíveis. Dispositivos de dose unitáriospossuindo um recipiente compreendendo uma formulação do antibiótico demacrolídeo em um veículo fisiologicamente aceitável são também descritos.O documento além disso descreve métodos para tratamento de infecçõespulmonares por tais formulações liberadas como um aerossol possuindodiâmetro aerodinâmico de média de massa predominantemente entre 1 e 5micrometros.
Em WO 00/35461, um método para o tratamento de bronquitecrônica severa (bronquiectasia) usando uma formulação de antibiótico deaminoglicosídeo concentrada é descrito. O método inclui liberação do antibi-ótico ao espaço endobrônquico dos pulmões incluindo alvéolos em um ae-rossol ou pó seco possuindo um diâmetro médio de massa predominante-mente entre 1 e 5 mícrons. O método compreende a administração do anti-biótico em uma concentração um a dez mil vezes mais alta do que a con-centração inibidora mínima do organismo-alvo. De preferência, o métodocompreende a administração endobrônquica de tobramicina aerossolizadapara tratar infecções pseudomonais em pacientes de bronquite crônica se-vera.
Uma ampla variedade de bactérias gram-negativas causam in-fecções pulmonares severas, e muitas destas bactérias são ou tornam-seresistentes a antibióticos comumente usados ou de especialidade incluindotobramicina, e requerem tratamento com novos tipos de antibióticos. As in-fecções pulmonares causadas por bactérias gram-negativas são particular-mente perigosas a pacientes que possuem respostas imunoprotetoras dimi-nuídas, tais como fibrose cística (CF) e pacientes de HIV, pacientes comdoença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquiectasia ou aquelas emventilação mecânica. Desta forma, infecções respiratórias bacterianas cau-sadas por bactérias resistentes subsistem a um problema principal a, parti-cularmente em CF, COPD e pacientes de HIV. Por exemplo, infecção pul-monar crônica com Pseudomonas aeruginosa em pacientes com fibrosecística é uma causa principal de sua alta mortalidade.
A fim de voltar-se para a necessidade contínua para uma terapiaeficaz para tratamento de infecções bacterianas pulmonares agudas e crô-nicas causadas por bactérias gram-negativas e particularmente aquelascausadas, por exemplo, por Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas mal-tophilia, Alcaligenes xylosoxidans, e Pseudomonas aeruginosa resistente amultifármaco, WO 02/051356 propõe a terapia local do sistema respiratóriopor liberação de uma formulação concentrada do antibiótico monobactamaztreonam como um aerossol inalável, ou como uma formulação de pó se-co. De acordo com o documento, cerca de 1 a 250 mg de aztreonam podemser dissolvidos em 1 a 5 ml de solução salina ou outra solução aquosa. Aformulação é liberada ao espaço endobrônquico do pulmão como um aeros-sol possuindo partículas de diâmetro médio de média de massa predomi-nantemente entre 1 e 5 micrometros, usando um nebulizador capaz de ato-mização da solução de aztreonam em gotas ou partículas dos tamanhosrequeridos. Alternativamente, para a liberação de um pó inalável seco, az-treonam é moído ou secado por spray a tamanhos de partícula de 1 a 5 mi-crometros.US 2004/0009126 descreve um sistema de inalação para pre-venção e tratamento de infecção intracelular no pulmão. O sistema repre-senta uma formulação farmacêutica compreendendo partículas coloidais taiscomo lipossomas e complexos de lipídio carregados com um agente antiin-feccioso em combinação com um inalador. O agente antiinfeccioso é opcio-nalmente um antibiótico das classes de penicilinas, tetraciclinas, quinolonas,cefalosporinas, monobactams, aminoglicosídeos, macrolídeos etc. O dispo-sitivo de inalação pode ser um inalador de pó seco, um inalador de dosecom medidor ou um nebulizador.
Embora o documento sugira compostos ativos potencialmenteúteis para combate de infecções dos pulmões, ele requer que uma formula-ção seja usada a qual compreende a substância de fármaco em forma departículas coloidais, em particular Iipossomas ou complexos de lipídio. De-pendendo do composto ativo específico que é selecionado, uma ou maisdesvantagens podem estar associadas com seus ensinos.
Em um primeiro aspecto, um composto ativo solúvel em águapode ser difícil de associar-se eficientemente com um sistema de veículo defármaco coloidal com base em lipídio. Em segundo lugar, composições far-macêuticas para uso de inalação devem ser estéreis por razões de seguran-ça, enquanto que as formulações sugeridas compreendendo sistemas deveículo de fármaco coloidal com base em lipídio são difíceis de manufaturarem forma estéril. Em terceiro lugar, uma faixa de tamanho das partículas deveículo de até 2 mícrons é sugerida, o que representa uma considerável difi-culdade com respeito à conversão da formulação em um aerossol possuindouma distribuição de tamanho de partícula em uma faixa que é adequadapara liberação do aerossol aos pulmões. Em quarto lugar, sistemas de veí-culo de fármaco coloidal com base em lipídio geralmente requerem umagrande carga de excipiente relativa ao conteúdo de ingrediente ativo; e se adose do ingrediente ativo é relativamente alta como no caso de muitos com-postos antiinfecciosos (por exemplo em comparação a corticosteróides oubetamiméticos para inalação), o conteúdo resultante de excipientes - emparticular de lipídios anfifílicos - em qualquer formulação líquida com baseaquosa resultaria em viscosidade que é alta demais para permitir aerossoli-zação eficiente. Por outro lado, se tal formulação é diluída para diminuir aviscosidade e permitir mais aerossolização eficiente, o volume do líquidoaumentará, o que potencialmente estenderá o tempo de inalação requeridoalém da aceitabilidade.
Desta forma, há uma necessidade para composições farmacêu-ticas adicionais, aerossóis e kits terapêuticos os quais são adequados paraa prevenção, controle ou tratamento de infecções e por meio das vias aé-reas e que superam uma ou mais das desvantagens de terapias atualmenteconhecidas. É por esse motivo um objetivo da presente invenção fornecertais composições, aerossóis e kits. Objetivos adicionais se tornarão claroscom base na seguinte descrição e nas reivindicações de patente.
Sumário Da Invenção
A invenção fornece um aerossol farmacêutico para administra-ção nasal, sinunasal ou pulmonar compreendendo uma fase líquida dispersae uma fase de gás contínua. A fase líquida dispersa essencialmente consis-te em gotas aquosas compreendendo um composto ativo selecionado dogrupo de antibióticos de quinolona. As gotas da fase dispersa possuem umdiâmetro de média de massa de cerca de 1,5 a cerca de 6 μιη, com a distri-buição de tamanho de gota exibindo um desvio padrão geométrico de cercade 1,2 a cerca de 3,0.
Em outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuti-cas líquidas e sólidas das quais tal aerossol pode ser preparado. A compo-sição líquida compreende uma dose eficaz do composto ativo em um volu-me de não mais do que cerca de 10 ml e mais preferivelmente menos doque 5 ml. Em analogia, a composição sólida é dissolúvel ou dispersível emum solvente líquido aquoso possuindo um volume de não mais do que cercade 10 ml e mais preferivelmente menos do que 5 ml.
Além disso, a invenção fornece um kit compreendendo um ne-bulizador e uma composição líquida, em que o nebulizador é adaptado paraaerossolizar a composição líquida em um aerossol tal como descrito acima.
A invenção também descreve um método de preparo e liberaçãode um aerossol a uma pessoa em necessidade de tratamento ou profilaxiacom antibiótico para administração nasal, sinunasal ou pulmonar. O métodocompreende a etapa de fornecimento de uma composição farmacêutica lí-quida compreendendo uma dose eficaz de um composto ativo selecionadodo grupo de antibióticos de quinolona em um volume de não mais do quecerca de 10 ml e mais preferivelmente menos do que 5 ml, e a etapa de for-necimento de um nebulizador capaz de aerossolização da referida composi-ção farmacêutica líquida em uma taxa de produção total de pelo menos 0,1ml/min, o nebulizador também sendo adaptado para emitir um aerossolcompreendendo um fase dispersa possuindo um diâmetro de média demassa de cerca de 1,5 a cerca dè 6 μιη e um desvio padrão geométrico decerca de 1,2 a cerca de 3,0. Em uma etapa subseqüente, o nebulizador éoperado para aerossolizar a composição líquida, desta forma fornecendo umaerossol farmacêutico que pode ser inalado por uma paciente em necessi-dade de terapia de antibiótico.
Em algumas das modalidades preferidas, o composto ativo éselecionado do grupo consistindo em levofloxacino, moxifloxacino, e gatiflo-xacino, incluindo os sais, solvatos, isômeros, conjugados, pró-fármacos ederivados farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com um primeiro aspecto, a invenção fornece umaerossol farmacêutico para administração nasal, sinunasal ou pulmonarcompreendendo uma fase líquida dispersa e uma fase de gás contínua, emque a fase líquida dispersa essencialmente consiste em gotas aquosas com-preendendo um composto ativo selecionado do grupo de antibióticos de qui-nolona. A fase dispersa é também caracterizada por um diâmetro de médiade massa de cerca de 1,5 a cerca de 6 μιτι e um desvio padrão geométricoda distribuição de tamanho de gota na faixa de cerca de 1,2 a cerca de 3,0.
Tal como usado aqui, um aerossol é uma dispersão de uma fasesólida ou líquida em uma fase de gás. A fase dispersa, também chamada afase descontínua, é compreendida de múltiplas partículas sólidas ou líqui-das. Em geral, o tamanho de partícula da fase dispersa é tipicamente (con-sideravelmente) menor do que cerca de 100 pm. Ambos os tipos físicos bá-sicos de aerossóis, isto é dispersões sólidas e líquidas em uma fase de gás,podem ser usados como farmacêuticos de aerossóis. Exemplos de aeros-sóis representando partículas sólidas em uma fase de gás são aqueles emi-tidos por inaladores de pó seco (DPI's). Em contraste, nebulizadores e ina-ladores de dose com medidor pressurizados liberam aerossóis cuja fasedispersa é líquida.
De acordo com a presente invenção, o aerossol compreendeuma fase líquida dispersa e uma fase de gás contínua. Tais aerossóis sãoalgumas vezes referidos como "aerossóis líquidos" ou, provavelmente maisapropriadamente, líquidos aerossolizados. Deve ser notado que o requisitode uma fase líquida dispersa não exclui a presença de uma fase sólida. Emparticular, a fase líquida dispersa pode representar em si uma dispersão, talcomo uma suspensão de partículas sólidas em um líquido.
A fase de gás contínua pode ser selecionada de qualquer gásou mistura de gases que é farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, a fa-se de gás pode simplesmente ser ar ou ar comprimido, que é mais comumem terapia de inalação usando nebulizadores como geradores de aerossol.Alternativamente, outros gases e misturas de gás, tais como ar enriquecidocom oxigênio, ou misturas de nitrogênio e oxigênio podem ser usados. Maispreferido é o uso de ar como fase de gás contínua.
Um composto ativo é um composto natural, derivado de biotec-nologia ou sintético ou mistura de compostos úteis para o diagnóstico, pre-venção, controle, ou tratamento de uma doença, condição, ou sintoma deum animal, em particular um ser humano. Outros termos que podem ser u-sados como sinônimos de composto ativo incluem, por exemplo, ingredienteativo, ingrediente farmacêutico ativo, composto terapêutico, substância defármaco, fármaco, e similares.
De acordo com a invenção, o composto ativo é um compostoantibiótico selecionado do grupo de antibióticos de quilona. Antibióticos dequinolona, também referidos como fluoroquinolonas ou antibióticos de fluo-roquinolona, representam uma classe de antibióticos de espectro amplo quesão quimicamente mais ou menos relacionados a ácido nalidíxico. Quinolo-nas agem por inibição do DNA girase bacteriano ou da enzima IV topoiso-merase, ou ambos. Por conseguinte, eles inibem replicação de DNA e agembacteriocidicamente.
O aerossol pode compreender qualquer antibiótico de quinolona,seja uma assim chamada quinolona de primeira geração, tal como ácidonalidíxico, cinoxacino, flumequina, ácido oxolínico, ácido piromídico, ou áci-do pipedêmico; ou uma quinolona de segunda geração, tal como ciprofloxa-cino, enoxacino, fleroxacino, levofloxacino, lomefloxacino, nadifloxacino, nor-floxacino, ofloxacino, pefloxacino, danafloxacino, difloxacino, enrofloxacino,marbifloxacino, sarafloxacino, altrofloxacino, ou rufloxacino; ou uma quinolo-na de terceira geração, tais como balofloxacino, gatifloxacino, grepafloxaci-no, pazufloxacino, sparfloxacino, temafloxacino, ou tosufloxacino; ou umaquinolona de quarta geração ou experimental, tal como clinafloxacino, gemi-floxicina, moxifloxacino, sitafloxacino, trovafloxacino, ecinofloxacino, gareno-xacino, ou prulifloxacino.
Deve ser notado que, na presente descrição, os nomes destescompostos tal como dados acima devem ser entendidos a fim de incluir osrespectivos sais, solvatos, isômeros estruturais, estereoisômeros, conjuga-dos, pró-fármacos e derivados. Por exemplo, o termo pazufloxacino deve serinterpretado como incluindo mesilato de pazufloxacino.
Sais, derivados, solvatos, e isômeros são todas as categorias deformas nas quais um princípio ativo pode ser usado como um ingredienteativo em uma composição farmacêutica. Sais são compostos neutros com-postos de íons, isto é cátions e ânions. Se o princípio ativo puder agir comoum ácido, sais potencialmente úteis podem ser formados com cátions inor-gânicos tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, e amônio, ou com cá-tions orgânicos tais como aqueles derivados de arginina, glicina, etilenodia-mina, e lisina. Se o princípio ativo puder agir como uma base, sais potenci-almente úteis podem ser formados com ânions inorgânicos tais como clore-to, fosfato (mono- ou dibásico), sulfato, brometo, iodeto, nitrato, acetato, tri-fluoroacetato, propionato, butirato, maleato, fumarato, metanossulfonato,etanossulfonato, 2-hidroxietil-sulfonato, n-propilsulfonato isopropilsulfonato,lactato, malato ou citrato.
Derivados são amplamente definidos como compostos que sãoquimicamente e funcionalmente similares a um composto parente. Por e-xemplo, pró-fármacos podem ser entendidos como derivados de compostosativos ou princípios ativos os quais são convertidos nas respectivas espéciesfarmacologicamente ativas in vivo, tal como ser hidrólise ou oxidação quími-ca ou enzimática. Outros exemplos de derivados são conjugados, análogos,e mímicos.
Solvatos são compostos formados por solvatação, isto é pelacombinação de compostos ativos com moléculas de um solvente. Um e-xemplo de um solvente típico é água, e hidratos são exemplos bem-conhecidos de solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Tal como usado aqui,hidratos incluem hemiidratos, monoidratos, diidratos, e quaisquer outros es-tequiométricos.
Isômeros são moléculas com a mesma fórmula química e fre-qüentemente com os mesmos tipos de ligações entre átomos, mas nosquais os átomos são dispostos diferentemente. Muitos isômeros comparti-lham propriedades similares mas não sempre idênticas. Tal como usadoaqui, isômeros incluem isômeros e estereoisômeros estruturais. Em isôme-ros estruturais, os átomos ou grupos funcionais são ligados juntos de modosdiferentes, enquanto que em estereoisômeros a estrutura de ligação é amesma, mas o posicionamento geométrico de átomos e grupos funcionaisem espaços diferentes. Estereoisômeros incluem isômeros ópticos (por e-xemplo enantiômeros) onde diferentes isômeros são imagens de espelhoum do outro, e diastereômeros e outros isômeros geométricos onde gruposfuncionais no terminal de uma cadeia podem ser enrascados de modos dife-rentes.
Em uma das modalidades preferidas, o composto ativo é sele-cionado de levofloxacino, gatifloxacino e moxifloxacino, novamente incluindoos sais, solvatos, isômeros, conjugados, pró-fármacos e derivados farma-ceuticamente aceitáveis destes compostos.O aerossol da invenção é para a liberação pulmonar, nasal ousinunasal. O nariz é, anatomicamente, uma protuberância em vertebradosque aloja as narinas, ou pré-narizes, que recebem e expelem ar para respi-ração. Em seres humanos, como em mais outros mamíferos, ele tambémaloja os pêlos de nariz, que capturam contaminantes particulados originadosdo ar e os previnem de alcançar os pulmões. Dentro e atrás do nariz estão amucosa olfatória e os seios paranasais. Atrás da cavidade nasal, o ar depoispassa através da faringe, compartilhada com o sistema digestivo, e em se-guida no resto do sistema respiratório.
Os seios paranasais consistem em quatro pares de cavidadescheias de ar ou espaços dentro dos ossos do crânio e face. Eles são dividi-dos em subgrupos que são nomeados de acordo com os ossos em que elesencontram-se: (1) os seios maxilares, também chamados o antro, que sãolocalizados sob os olhos, no osso da mandíbula superior; (2) os seios fron-tais, que se encontram acima dos olhos, no osso da parte anterior da cabe-ça; (3) os seios etimóides, posicionados entre o nariz e os olhos, detrás nocrânio; e (4) os seios esfenóides, que estão mais ou menos no centro dabase do crânio. Embora a função primária dos seios não esteja totalmenteclara, parece que ela diminui o peso relativo da fronte do crânio, aquece eumedece o ar inalado antes que ele alcance os pulmões, aumenta a resso-nância da voz, e talvez fornece um tampão contra pancada à face.
A cavidade nasal e o seios paranasais são revestidos com mu-cosa. Mucosas, ou membranas de mucosa, são revestimentos epiteliais co-bertos de muco. As mucosas da cavidade nasal e os seios paranasais sãofreqüentemente afetados por infecções bacterianas com tanto bactériasgram-positivas quanto gram-negativas, e o aerossol da invenção fornecemecanismos melhorados para liberar agentes ativos terapeuticamente úteisa estas membranas.
Em outra modalidade preferida, o aerossol é para liberação pul-monar, que é de preferência obtido por meio de inalação oral do aerossol.Tal como usado aqui, liberação pulmonar quer dizer liberação de aerossol aqualquer parte ou aspecto dos pulmões, incluindo os assim chamados pul-mões deep, os pulmões periféricos, os alvéolos, os brônquios e os bronquíolos.
Condições das regiões-alvo nasais, sinunasais ou pulmonaresnas quais a prevenção, controle, ou tratamento de um ser humano usando oaerossol da invenção é potencialmente útil incluem, por exemplo:
- Sinusite ou rinossinusite aguda ou crônica, com ou sem exacerbações a-gudas, opcionalmente devido a Streptococcus pneumoniae, Haemophilusinfluenza ou Moraxella catarrhalis;
- Exacerbações bacterianas agudas em bronquite crônica ou em doençapulmonar obstrutiva crônica, opcionalmente devido a Staphylococcus au-reus, Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenza, Haemophilus para-influenza ou Moraxella catarrhalis;
- Penumonia nosocomial, opcionalmente devido a Staphylococcus aureus,Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Escherichia coli, Klebsiellapneumoniae, Haemophilus influenza ou Streptococcus pneumoniae; e
- Pneumonia adquirida em comunidade, opcionalmente devido a Staphylo-coccus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Hae-mophilus parainfluenza, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, C-hlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, ou Mycoplasma pneumoniae.
Em particular em pacientes imunocomprometidos, tais comopessoas sofrendo de infecção de HIV, pacientes sensíveis, pessoas rece-bendo fármacos imunossupressores, ou pacientes de fibrose cística, o ae-rossol da invenção pode ser útil não apenas para o tratamento ou controlede uma infecção bacteriana existente, mas para a prevenção ou profilaxiade tal infecção.
O aerossol é também caracterizado pelo fato de que sua faselíquida dispersa exibe um diâmetro de média de massa na faixa de cerca de1,5 a cerca de 6 μιη, com um desvio padrão geométrico do tamanho de gotana faixa de cerca de 1,2 a cerca de 3,0. O diâmetro de média de massa(MMD), tal como usado aqui, é o diâmetro de média de massa da fase líqui-da dispersa tal como medido por difração a laser. Vários aparelhos analíti-cos apropriados para determinar o diâmetro de média de massa são conhe-cidos e comercialmente disponíveis, tais como o Malvem MasterSizer X ouMalvern SprayTec. A distribuição geométrica incluindo o desvio padrão ge-ométrico (GSD) das partículas ou gotas líquidas aerossolizadas pode serdeterminadas simultaneamente com o diâmetro de média de massa. O des-vio padrão geométrico descreve como extensão é um grupo de númeroscuja média preferida é a média geométrica.
Em uma das modalidades preferidas, o aerossol é para libera-ção pulmonar, e exibe um MMD na faixa de cerca de 2,0 a cerca de 4,5 pme um GSD na faixa de cerca de 1,2 a cerca de 1,8. Mais preferivelmente, oaerossol da invenção, se adaptado para liberação pulmonar, possui um" MMD na faixa de cerca de 2,5 a cerca de 4,0 e um GSD na faixa de cercade 1,4 a cerca de 1,6. Foi constatado que cada um destes grupos de combi-nações é particularmente útil para obter uma concentração de fármaco localalta nos pulmões, incluindo os brônquios e bronquíolos, relativa à quantida-de de fármaco que é aerossolizada.
Em outra modalidade preferida, o aerossol é para liberação si-nunasal. De acordo com esta modalidade, o MMD é de preferência na faixade cerca de 2,5 a 4,5 μηη, em outras de cerca de 3 a cerca de 4 μητι, ou decerca de 2,8 a cerca de 3,5 μιτι, respectivamente. Para esta modalidade, étambém preferida que o GSD seja na faixa de cerca de 2,3 a cerca de 3,0ou, mais preferivelmente, pelo menos cerca de 2,4, ou pelo menos cerca de2,5, respectivamente. Adicionalmente, se o aerossol é para liberação sinusalou sinunasal, é preferido que ele pulse (ou vibre) com uma freqüência sele-cionada. Tal como usado aqui, a pulsação de um aerossol é entendida co-mo uma mudança periódica de pressão. De preferência, a pulsação é regu-lar, isto é o intervalo de tempo entre picos de pressão é aproximadamenteconstante. A amplitude de pulsação de pressão pode também ser relativa-mente constante, pelo menos com referência à geração e emissão do ae-rossol pulsante do gerador de aerossol. De preferência, a pressão de aeros-sol pulsa com uma freqüência na faixa de cerca de 10 Hz a cerca de 90 Hz.De acordo com algumas das modalidades atualmente preferidas, a pressãopode também pulsar em uma freqüência na faixa de cerca de 10 a cerca de60 Hz, ou de 10 a cerca de 55 Hz1 ou de cerca de 30 a cerca de 60 Hz. Emuma modalidade adicional, o aerossol vibra em uma freqüência de cerca de30 a cerca de 55 Hz1 tal como de cerca de 40 a cerca de 50 Hz1 por exemplocerca de 44 Hz.
Foi constatado que um aerossol de vibração entra nos seios pa-ranasais depois de inalação nasal a um nível muito maior do que um aeros-sol convencional possuindo uma pressão substancialmente constante, coma condição de que os tamanhos de partículas apropriados são selecionadostal como delineado acima. Tamanhos de partícula maiores levarão à peque-na deposição sinusal, mas a uma grande deposição na mucosa nasal, en-quanto que muitos tamanhos de partícula pequenos permitem as gotas deaerossol entrar nos seios seguindo o gradiente de pressão de um pulso depressão, mas também sua saída dos seios sem que eles tenham sido depo-sitadosaqui.
Em outra modalidade preferida, o aerossol é emitido de um ge-rador de aerossol em uma taxa de pelo menos cerca de 0,1 ml/min. Em ou-tra modalidade, a taxa de produção (total), que descreve a taxa na qual oaerossol é emitido do gerador de aerossol, é pelo menos cerca de 0,150ml/min, ou pelo menos cerca de 150 mg/min para aqueles aerossóis líquidoscuja densidade é, para propósitos práticos, perto de 1, isto é dentro da faixade cerca de 0,95 a cerca de 1,05. Em modalidades adicionais, a taxa deprodução é de cerca de 200 a cerca de 800 mg/min, ou de cerca de 250 acerca de 750 mg/min, respectivamente.
Geradores de aerossol apropriados, em particular nebulizado-res, que são adequados para geração do aerossol descrito aqui em umataxa de 0,1 ml/min ou mais serão discutidos em detalhe adicional a seguir.
O aerossol pode opcionalmente compreender pelo menos umcomposto ativo adicional que pode, por exemplo, ser selecionado de antibió-ticos de não quinolona, inibidores de bomba de efluxo, compostos agindocontra biofilmes bacterianos, antifúngicos, antivirais, imunomoduladores,tensoativo de pulmão, beta agonistas, anticolinérgicos, mucolíticos, hepari-nóides, fármacos antiinflamatórios e antialérgicos.
Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a umacomposição farmacêutica líquida para preparo de um aerossol tal como des-crito acima. A composição líquida compreende uma dose unitária do com-posto ativo em um volume de não mais do que cerca de 10 ml.
Tal como definido aqui, uma composição farmacêutica líquida éum material líquido que compreende pelo menos um composto ativo e pelomenos um excipiente inerte farmacologicamente substancialmente farma-ceuticamente aceitável. Deve ser notado que o termo "composição líquida"não necessariamente quer dizer que nenhum material sólido está presente.Por exemplo, uma suspensão líquida representando uma dispersão de par-tículas sólidas em uma fase líquida contínua é também coberta pela expressão.
De preferência, a composição líquida da qual o aerossol é pre-parado é uma composição aquosa, que quer dizer que água representa oconstituinte líquido predominante da composição. Solventes e co-solventes,diferente de água, devem ser evitados se possível. Em outra modalidade, acomposição compreende pelo menos 80 % em peso de água. Em ainda ou-tra modalidade, pelo menos cerca de 90 % em peso dos constituintes Ifqui-dos da composição é água.
Se a incorporação de um solvente não pode ser evitada, o exci-piente deve ser selecionado cuidadosamente e em consideração de suaaceitabilidade fisiológica. Por exemplo, se a composição é projetoada para otratamento de uma doença ameaçadora da vida, o uso de alguma quantida-de limitada de etanol, glicerol, propileno glicol ou polietileno glicol como umsolvente não aquoso pode ser aceitável. De acordo com as modalidadesatualmente mais preferidas, no entanto, a composição é substancialmentelivre destes solventes, e em particular de glicerol, propileno glicol ou polieti-leno glicol.
Tal como mencionado, o volume da composição líquida quecompreende uma dose eficaz, ou uma dose unitária, do ingrediente ativo énão mais do que cerca de 10 ml. Mais preferivelmente, o volume é cerca de5 m ou menos. Isto é para assegurar conveniência e submissão de paciente:Volumes de mais do que 5 ml são associados com tempos de inalação rela-tivamente longos que não são bem aceitos com muitos pacientes, talvezcom a exceção de pacientes sofrendo de condições agudas particularmenteseveras. De acordo com uma modalidade adicional, o volume da composi-ção líquida compreendendo uma dose eficaz do composto ativo é cerca de 4ml ou menos, e em ainda uma modalidade adicional ele é cerca de 2,5 mlou menos. Além disso o tempo de tratamento de inalação necessitou depo-sitar uma dose eficaz terapêutica ou às cavidades sinusoidais ou no pulmãoé menos do que 15 min e mais preferivelmente menos do que 10 min e ide-almente menos do que 5 minutos.
A viscosidade dinâmica da composição líquida possui uma influ-ência na distribuição de tamanho de partícula do aerossol formado por ne-bulização e na eficiência de nebulização. Deve de preferência ser ajustado auma faixa de cerca de 0,8 a cerca de 3 mPas. De acordo com outra modali-dade, a viscosidade dinâmica é na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,5mPas.
Para obter um aerossol o qual é altamente adequado para osusos preferidos descritos aqui, a tensão de superfície da composição líquidada invenção deve de preferência ser ajustada à faixa de cerca de 25 a 80mN/m, e de preferência à faixa de cerca de 30 a 75 mN/m. Neste contexto,deve ser levado em consideração que, na parte mais baixa desta faixa, umadispersabilidade particularmente boa da preparação nas membranas de mu-cosa pode ser esperada, mas que a qualidade do aerossol e a eficiência danebulização podem ser adversamente afetadas.
Por outro lado, se a incorporação de um tensoativo parece ne-cessária, por exemplo para estabilização ou solubilização de um agente ati-vo pobremente solúvel, pode dificilmente ser evitado que a tensão de super-fície seja reduzida razoavelmente acentuadamente abaixo desta de água ousolução de tampão fisiológico. Desta forma, um compromisso pode ter deser constatado em cada caso dependendo do composto ativo e da aplicaçãopretendida.A fim de ser bem-tolerado, um aerossol deve, até onde possível,possuir uma tonicidade ou osmolaridade fisiológica. Desta forma, pode serdesejável incorporar um excipiente osmoticosamente ativo para controlar aosmolaridade do aerossol. O conteúdo deste excipiente (ou excipientes, seuma combinação de substâncias é usada) deve ser selecionado para produ-zir uma osmolaridade do aerossol que não desvie muito demasiado daque-les fluidos fisiológicos, isto é, de cerca de 290 mOsmol/kg. No entanto, emcasos individuais, um compromisso deve ser de novo constatado entre asnecessidades físico-químicas ou farmacêuticas de um lado e os requisitosfisiológicos por outro lado. Além disso, acredita-se que liberação sinunasalI de aerossol não é como liberação problemática em termos de osmolaridadecomo, por exemplo, de pulmão deep de aerossóis. Em geral, uma osmolari-dade na faixa de até 800 m0smol/kg pode ser aceitável, em particular, umaosmolaridade na faixa de cerca de 200 até cerca de 600 mOsmol/kg é prefe-rida. Em modalidades adicionais, a osmolaridade é ainda mais perto ao va-lor fisiológico, isto é de cerca de 220 a cerca de 400 m9smol/kg.
Para obter uma eficácia particularmente alta contra bactériasnas regiões-alvo, pode ser útil realçar a retenção local da composição de-pois de deposição do aerossol. Por exemplo, um tempo de residência pro-Iongado da composição depositada nos pulmões pode levar a uma exposi-ção contínua elevada dos patógenos ao agente antibiótico. Ao mesmo tem-po, ele pode reduzir a freqüência requerida de administração e desta formarealçar conveniência e submissão de paciente.
Várias estratégias de formulação podem ser seguidas para obteruma retenção prolongada. Primeiramente, é possível incorporar um compos-to ativo altamente solúvel em água em uma forma sólida menos solúvel, talcomo na forma de um sal pobremente solúvel. Isto requerirá que o compos-to esteja presente no aerossol em forma não dissolvida, tal como em formade uma micro- ou nanossuspensão. Em deposição das gotas de aerossol, afase líquida da composição combina com fluido fisiológico, por exemplo mu-co, e permite a substância de fármaco dissolver-se.
Em uma das modalidades preferidas, o composto ativo é formu-lado com um excipiente polimérico para efetuar liberação lenta e retençãolocal prolongada. Polímeros potencialmente adequados incluem, em particu-lar, polímeros solúveis em água ou dispersíveis em água farmaceuticamenteaceitáveis, tais como metilcelulose, hidroximetilcelulose,hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxietil metil-celulose, hidroxipropií metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetil etilce-lulose, alginato, carragenina, galactomanana, tragacanto, ágar, acácia, go-ma guar, goma xantana, pectina, amilopectina de carboximetila, quitosana,dextrano, poliacrilato, polimetacrilato, copolímero de metacrilato, álcool depolivinila, polivinilpirrolidona, copolímero de acetato de vinila de polivinilpirro-lidona, e misturas de quaisquer destes.
Um dos excipientes poliméricos atualmente preferidos é quito-sana. Quitosana é um polissacarídeo linear composto de D-glucosamina β-(l-4)-ligada aleatoriamente distribuída e N-acetil-D-glucosamina. Quitosana éproduzida por desacetilação de quitina, que é o elemento estrutural no exo-esqueleto de crustáceos e outros animais. O grau de desacetilação em qui-tosanas úteis de acordo com a invenção é na faixa 60 a 100 %, e mais pre-ferivelmente pelo menos cerca de 75 %. O grupo de amino em quitosanapossui um valor de pKa de cerca de 6,5, de modo que quitosana é geral-mente positivamente carregada e solúvel em meios aquosos neutros ou ací-dicos. Quitosana possui também propriedades bioadesivas quando ela inte-rage com superfícies negativamente carregadas tais como membranas damucosa, que podem também contribuir para sua utilidade na composição dainvenção.
Se quitosana é selecionada como um excipiente na composiçãolíquida, seu conteúdo deve de preferência ser baixo o bastante para nãoexceder uma viscosidade dinâmica de cerca de 3 mPas a fim de permitiraerossolização eficiente. Como o efeito do excipiente na viscosidade de-penderá do grau específico da quitosana em termos de peso molecular egrau de desacetilação, mas também no pH da composição e em outros ex-cipientes que podem estar presentes. Para mais graus de quitosana, é pre-ferido que o conteúdo na composição não seja mais do que cerca de 0,5 %em peso. Em outra modalidade, o conteúdo de quitosana é na faixa de cer-ca de 0,01 a cerca de 0,25 % em peso. Em ainda outra modalidade, ela é nafaixa de cerca de 0,025 a cerca de 0,1 % em peso.
Um polímero solúvel em água adicional que está entre os exci-pientes preferidos na composição é selecionado do grupo de éteres de celu-lose solúveis em água, tais como metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxi-etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxietil metilcelulo-se, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose, e carboximetil etilcelulo-se. Particularmente preferida é hidroxipropil metilcelulose. O éter de celulosepode ser o excipiente polimérico apenas na composição, ou ele pode serincorporado em combinação com outro polímero tal como quitosana.
Se um éter de celulose tal como hidroxipropil metilcelulose éselecionado como um dos excipientes, a mesma orientação aplica-se comofoi dado para seleção do conteúdo de quitosana: Cuidado deve ser tomadode que a viscosidade dinâmica resultante de preferência não exceda umvalor de aproximadamente 3 mPas, quando aerossolização foi mais difícil deoutra forma. Novamente, o grau exato do polímero e a presença de outrosexcipientes deve ser levado em conta quando calculando o conteúdo de po-límero. Como uma regra geral para mais graus de hidroxipropil metilcelulo-se, é preferido que o conteúdo na composição líquida seja não mais do quecerca de 1 % em peso. Em outra modalidade, o conteúdo é selecionado nafaixa de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 % em peso.
Foi constatado que o(s) excipiente(s) polimérico(s) tal comodescrito acima possuem um efeito na liberação do composto ativo da formu-lação, ou no tempo de residência local da composição depois de deposiçãono tecido-alvo, ou ambos. Deste modo, eles também afetam a biodisponibi-Iidade local do composto ativo e a exposição dos microorganismos.
Potencialmente, outros excipientes do que polímeros podemtambém possuir tais efeitos benéficos. Por exemplo, agentes de complexa-ção podem de um modo similar prolongar a liberação do composto ativocomo excipientes poliméricos. O mesmo é verdade para certos compostosanfifílicos, em particular lipídios anfifílicos que podem formar vários tipos deestruturas coloidais que interagem com o ingrediente ativo e melhoram seutempo de residência na região-alvo.
Exemplos de agentes de complexação potencialmente adequa-dos incluem ciclodextrinas. Ciclodextrinas (CDs) são compostos de oligos-sacarídeos cíclicos de unidades de α-D-glicopiranose (a- 1 ,4)-ligada. Elescompreendem uma cavidade central relativamente hidrofóbica e uma regiãoexterna hidrofílica. Por causa das unidades monoméricas não pode girarlivremente nas a-1 ,4-ligações, a forma das moléculas é mais cônica do quecilíndrica, com os grupos hidroxila primários localizados na menor parte e osgrupos hidroxila secundários na maior parte do cone.
As ciclodextrinas mais comuns são α-, β-, e γ-ciclodextrinas com6, 7, e 8 unidades de glicopiranose, respectivamente. Os diâmetros das ca-vidades são aproximadamente 4,7 a 5,3 A para a-ciclodextrinas, 6,0 a 6,5para β-ciclodextrinas, e 7,5 a 8,3 para γ- ciclodextrinas. As ciclodextrinasnão derivadas exibem solubilidades aquosas de cerca de 145 mg/ml (a-ciclodextrina), 18,5 mg/ml (β-ciclodextrina), e 232 mg/ml (γ- ciclodextrina) em 25 °C.
Ciclodextrinas são conhecidos por sua capacidade de formaçãode complexos de inclusão com moléculas menores. Se as moléculas hospe-deiras próprias são pobremente solúveis em água, elas pode tornar-se solu-bilizadas na forma de tais complexos de inclusão de ciclodextrina. Diversosagentes farmacêuticos foram bem sucedidamente formulados em produtosde fármaco comercializados que incorporam ciclodextrinas como agentes derealce de solubilidade.
Exemplos de ciclodextrinas potencialmente úteis incluem as ci-clodextrinas não derivadas, mas também derivados cujos grupos de hidroxi-la são alquilados ou hidroxialquilados, esterificados, ou eterificados, tais co-mo 2-hidroxipropil^-ciclodextrina, 2- hidroxipropil-Y-ciclodextrina, sulfobutil-β-ciclodextrina, sulfobutil-Y-ciclodextrina, maltosil^-ciclodextrina, e metil-β-ciclodextrina. Particularmente preferidas no presente são 2-hidroxipropil- β-ciclodextrina, e sulfobutil^-ciclodextrina, α-ciclodextrina, β- ciclodextrina, eγ-ciclodextrina.Outros agentes de complexação potencialmente adequados in-cluem sais de metal di- ou multivalente, em particular sais de cálcio, magné-sio, e alumínio, e agentes de quelação tais como ácido etilenodiaminatetra-acético incluindo seus sais e derivados. Além disso, sais de metal di- oumultivalente podem também funcionar como estabilizantes de complexosformados por compostos ativos e polímeros, tais como quitosana.
Exemplos de excipientes anfifílicos potencialmente adequadosincluem, em particular, fosfolipídios. Os fosfolipídios podem ser definidoscomo lipídios anfifílicos os quais contêm fósforo. Também conhecidos comofosfatídeos, eles desempenham um importante papel na natureza, em parti-cular, como constituintes de formação de dupla camada de membranas bio-lógicas. Fosfolipídios os quais são quimicamente derivados de ácido fosfatí-dico são encontrados amplamente e são também comumente usados parapropósitos farmacêuticos. Este ácido é um glicerol-3 -fosfato geralmente(duplamente) acilado no qual os resíduos de ácido graxo podem ser decomprimento diferente. Os derivados de ácido fosfatídico incluem, por e-xemplo, as fosfocolinas ou fosfatidilcolinas, nas quais o grupo fosfato é adi-cionalmente esterificado com colina, além disso fosfatidil etanolaminas, fos-fatidil inositóis etc. Lecitinas são misturas naturais de vários fosfolipídios quegeralmente possuem uma alta proporção de fosfatidil colinas. Dependendoda fonte de uma Iecitina particular e seu método de extração e/ou enrique-cimento, estas misturas podem também compreender quantidades signifi-cantes de esteróis, ácidos graxos, triglicerídeos e outras substâncias.
Fosfolipídios adequados são também aqueles que são adequa-dos para administração por inalação em conta de suas propriedades fisioló-gicas. Estes compreendem, em particular, misturas de fosfolipídeo que sãoextraídas na forma de Iecitina de fontes naturais tais como feijões de soja ougema de ovo de galinhas, de preferência em forma hidrogenada e/ou isentade lisolecitinas, assim como fosfolipídios purificados, enriquecidos ou parci-almente sinteticamente preparados, de preferência com ésteres de ácidograxo saturados. Particularmente preferidos são fosfolipídios zwitteriônicosde cadeia média a longa purificados, enriquecidos ou parcialmente sinteti-camente preparados que são principalmente livres de insaturação nas ca-deias de acila e livres de Iisolecitinas e peróxidos. Das misturas de fosfolipí-deo, Iecitina é particularmente preferida. Exemplos para compostos enrique-cidos ou puros são fosfatidil colina de dimiristoíla (DMPC), fosfatidil colina dediestearoíla (DSPC) e fosfatidil colina de dipalmitoíla (DPPC).
Opcionalmente, a composição líquida pode também compreen-der excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes osmóticos,em particular sais inorgânicos; excipientes para ajuste ou tamponamento dopH, tais como sais orgânicos ou inorgânicos, ácidos, e bases; agentes devolume e auxiliares de liofilização, tais como sacarose, lactose, manitol, sor-bitol, xilitol, e outros álcoois de açúcar; estabilizantes e antioxidantes, taiscomo vitamina E ou derivados de vitamina E, Licopeno e seus derivados,ácido ascórbico, sulfitos, sulfitos de hidrogênio, ésteres de ácido gálico, hi-droxianisol de butila, e hidroxitolueno de butila; tensoativos iônicos e não-iônicos, incluindo fosfolipídios, tais como aqueles tensoativos descritos aci-ma; além disso agentes de mascaramento de sabor, desintegrantes, agen-tes de coloração, adoçantes, e flavorizantes.
Em uma das modalidades preferidas, um ou mais agentes os-móticos tais como cloreto de sódio são incorporados na composição paraajustar a osmolaridade a um valor na faixa preferida tal como delineado aquiacima.
Em outra modalidade, a composição compreende pelo menosum excipiente para ajustar o pH. A fim de fornecer um aerossol bem-tolerado, a preparação de acordo com a invenção deve ser ajustada a umvalor de pH euhídrico. O termo "euhídrico" já implica que nesse sentido podeestar uma diferença entre requisitos farmacêuticos e fisiológicos de modoque um compromisso deve ser encontrado o que, por exemplo, garante quea preparação seja, de um ponto de vista econômico, apenas suficientemen-te estável durante armazenagem mas, por outro lado, largamente bem-tolerado. De preferência, o valor de pH encontra-se na região ligeiramenteacídica a neutra, isto é, entre valores de pH de cerca de 4 a 8. Deve ser no-tado que desvios com relação a um ambiente fracamente acídico podem sertolerados melhor do que mudanças do valor de pH na região alcalina. Umvalor de pH na faixa de cerca de 4,5 a cerca de 7,5 é particularmente preferido.
Para ajuste e, opcionalmente, tamponamento de valor de pH,ácidos, bases, sais, e combinações destes fisiologicamente aceitáveis po-dem ser usados. Excipientes adequados para redução do valor de pH oucomo componentes acídicos de um sistema de tampão são ácidos mineraisfortes, em particular, ácido sulfúrico e ácido clorídrico. Além do mais, ácidosinorgânicos e orgânicos de intensidade média assim como sais acídicos po-dem ser usados, por exemplo, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico,ácido succínico, ácido fumárico, metionina, fosfatos de hidrogênio acídicoscom sódio ou potássio, ácido lático, ácido glucurônico etc. No entanto, ácidosulfúrico e ácido clorídrico são mais preferidos. Adequadas para aumento dovalor de pH ou como componente básico para sistema de tampão são, emparticular, bases minerais tais como hidróxido de sódio ou outros hidróxidosalcalinos e alcalino-terrosos e óxidos tais como, em particular, hidróxido demagnésio e hidróxido de cálcio, hidróxido de amônio e sais de amônio bási-cos tais como acetato de amônio, assim como amino ácidos básicos taiscomo lisina, carbonatos tais como carbonato de sódio ou magnésio, carbo-nato de hidrogênio de sódio, citratos tais como citrato de sódio etc.
Em uma das modalidades, a composição da invenção contémum sistema tampão consistindo em dois componentes, e um dos sistemastampão particularmente preferido contém ácido cítrico e citrato de sódio. Noentanto, outros sistemas de tamponamento podem também ser adequados.
Não primariamente por razões fisiológicas, mas por farmacêuti-cas a estabilização química da composição por aditivos adicionais pode serindicada. Isto depende principalmente do tipo do agente ativo contido aqui.
As reações de degradação mais comuns de agentes ativos quimicamentedefinidos em preparações aquosas compreendem, em particular, reações dehidrólise, que podem ser limitadas, primariamente, por ajuste de pH ideal,assim como reações de oxidação. Exemplos para agentes ativos os quaispodem ser submetidos a ataque oxidativo são aqueles agentes que possu-em grupos olefínicos, aldeído, éter de hidroxila primária ou secundária, tioé-ter, endiol, ceto ou amino. Por esse motivo, no caso de tais agentes ativossensíveis à oxidação, a adição de um antioxidante, opcionalmente em com-binação com um sinergista, pode ser aconselhável ou necessária.
Antioxidantes são substâncias naturais ou sintéticas que previ-nem ou interrompem a oxidação dos agentes ativos. Estes são primariamen-te adjuvantes que são oxidáveis a si mesmos ou agem como agentes deredução, tais como, por exemplo, acetato de tocoferol, licopeno, glutationareduzida, catalase, dismutase de peróxido. Substâncias sinérgicas são, porexemplo, aquelas que não agem diretamente como reagente em processosde oxidação, mas que contrapõe-se em oxidação por um mecanismo indire-to tal como a complexação de íons de metal que agem cataliticamente naoxidação, que é o caso, por exemplo, para derivados de EDTA (EDTA: ácidoetilenodiamina tetraacético). Antioxidantes adequados adicionais são ácidoascórbico, ascorbato de sódio e outros sais e ésteres de ácido ascórbico(por exemplo, palmitato de ascorbila), ácido fumárico e seus sais, ácido má-Iico e seus sais, butil hidróxi anisol, gaiato de propila, assim como sulfitostais como metabissulfeto de sódio. Com exceção de EDTA e seus sais, áci-do cítrico e citratos, ácido málico e seus sais e maltol (3-hidróxi-2-metil-4H-piran-4-ona) podem também agir como agentes de quelação.
Em uma das modalidades, a composição contém pelo menosum antioxidante. Em uma modalidade adicional, ela contém tanto um antio-xidante quanto um agente de quelação. A combinação de um derivado devitamina E, em particular, acetato de vitamina E, com um derivado de EDTA,em particular, sal de dissódio de EDTA, é particularmente preferida. No casode certos agentes ativos, esta combinação provou ser particularmente van-tajosa para obter estabilidade química alta da composição.
Em outra modalidade, a composição compreende um excipienteque afeta o sabor. Um sabor distintamente ruim é extremamente desagra-dável e irritante em inalação e ele pode resultar em não-complacência, edesta forma, falha de terapia. O sabor ruim é percebido pelo paciente pelaparte do aerossol que precipita na região oral e faríngea durante inalação.Ainda que ele possa ser obtido por otimização do tamanho de partícula doaerossol que baixa uma fração dos precipitados de preparação nesse senti-do (esta fração é também perdida para terapia, a não ser que a mucosa fa-ríngea ou nasal oral seja o tecido a ser tratado) é atualmente dificilmentepossível reduzir esta fração a um tal nível que o sabor ruim de um agenteativo já não seria percebido. Por esse motivo, a melhora do sabor da com-posição ou o mascaramento do sabor ruim de um composto ativo seleciona-do é recomendável.
Para melhorar o sabor, um ou mais excipientes potencialmenteúteis do grupo de açúcares, álcoois de açúcar, sais, flavorizantes, agentesde complexação (por exemplo ciclodextrinas), polímeros, adoçantes (porexemplo sacarina sódica, aspartato, arginina etc.) e tensoativos podem serincorporados.
Tal como mencionado acima, o composto ativo é, em uma mo·dalidade particularmente preferida, selecionado do grupo de levofloxacino,gatifloxacino, e moxifloxacino, incluindo os sais, solvatos, isômeros, conju-gados, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis e derivados destes doiscompostos.
O conteúdo de ingrediente ativo deve ser selecionado para as-segurar que a concentração inibidora mínima (MIC) no sítio-alvo seja exce-dida. Mais preferivelmente, ele é selecionado para exceder a MIC por umfator de pelo menos 2, ou de pelo menos 3, respectivamente. Certamente,nem sempre é a MIC exata para um patógeno particular conhecido, e elapode ser útil para fornecer a composição possuindo uma concentração decomposto ativo que é eficaz contra um grande número de cepas bacterianas.
Em uma das modalidades preferidas, a composição compreen-de de cerca de 10 a cerca de 500 mg de levofloxacino ou a quantidade e-quivalente de um sal ou solvato ou derivado destes, por dose unitária, que éa porção da composição projetada para uma administração única. Mais pre-ferivelmente, a dose de levofloxacino é na faixa de cerca de 25 a cerca de250 mg, tal como de cerca de 50 a cerca de 200 mg. A seleção da doseexata a ser incorporada deve também levar a eficiência de aerossolizaçãodo gerador de aerossol em conta, como será discutido mais em detalhe abaixo.
Em outra modalidade, a composição líquida da invenção exibeuma concentração de Ievofloxacino na faixa de cerca de 10 a cerca de 200mg/ml. Mais preferivelmente, a concentração é de cerca de 20 a cerca de150 mg/ml, ou de cerca de 25 a cerca de 100 mg/ml, respectivamente. Foiconstatado que tal concentração é muito compatível com os tipos preferidosde geradores de aerossol, permite aerossolização altamente eficiente, e éainda muito tolerável.
Se gatifloxacino ou moxifloxacino, ou um sal, isômero, solvato,ou derivado destes, é selecionado como ingrediente ativo, as mesmas do-sagens e concentrações são consideradas adequadas como no caso de Ie-vofloxacino.
Opcionalmente, a composição compreende um composto ativoadicional, tal como outro antibiótico com um espectro antibacteriano com-plementar ou um sinergista, tal como um efluxo de bomba ou formação debiofilme de inibidor ou um bioadesivo ou composto que facilita o influxo doantibiótico pela membrana celular de bactérias nas bactérias.
Em outra modalidade, o aerossol da invenção compreende umingrediente ativo selecionado dos antibióticos quimicamente menos estáveisde quinolona. Neste caso, uma formulação líquida para aerossolização podenão possuir uma vida de prateleira suficientemente longa para servir comouma formulação de comércio adequada, e ela pode ser vantajosa para for-necer uma composição sólida em lugar. Tipicamente, uma composição sóli-da de um composto ativo quimicamente instável possui o potencial parauma vida de prateleira mais longa.
A composição sólida seca de preferência compreende o com-posto ativo e pelo menos um excipiente. Em geral, os mesmos excipientespodem ser selecionados tal como descrito acima. Dependendo do métodode manufatura da composição sólida, um ou mais excipientes adicionaispodem ser úteis. Por exemplo, se a composição é preparada através de se-cagem por congelamento (liofilização), que é um dos métodos particular-mente preferidos de preparo de tal composição sólida de acordo com a in-venção, ela pode ser útil para incorporar pelo menos um agente de volumee/ou auxiliar de liofilização, tal como um açúcar ou um álcool de açúcar, emparticular sacarose, frutose, glicose, manitol, sorbitol, trealose, isomalte, ouxilitol.
A composição sólida é também caracterizada pelo fato de que aporção da qual compreende uma quantidade eficaz do composto ativo, ouuma dose unitária, é dissolúvel ou dispersível em um solvente aquoso pos-suindo um volume de não mais do que cerca de 10 ml. Em outra modalida-de, ele é dissolúvel ou dispersível em um volume líquido aquoso de nãomais do que cerca de 5 ml, ou não mais do que cerca de 4 ou ainda 2 ml,respectivamente. Além disso nebulização ou inalação leva menos do que 15min e mais preferivelmente menos do que 5 minutos.
Tal como definido aqui, dissolúvel quer dizer que a composiçãosólida e o solvente líquido aquoso podem ser combinados para formar umasolução ou solução coloidal, enquanto que o termo "dispersível" deve serinterpretado para também incluir a formação de dispersões líquidas, em e-mulsões e microssuspensões particulares.
Aquoso quer dizer que o principal constituinte líquido do solventeé água. Solventes e co-solventes, diferente de água, devem ser evitados sepossível. Em outra modalidade, o solvente líquido aquoso compreende pelomenos 80 % em peso de água. Em ainda outra modalidade, pelo menoscerca de 90 % em peso dos constituintes líquidos do solvente é água.
Se a incorporação de um solvente não pode ser evitada, o exci-piente deve ser selecionado cuidadosamente e em consideração de suaaceitabilidade fisiológica. Por exemplo, se o aerossol é projetado para o tra-tamento de uma doença ameaçadora da vida, o uso de alguma quantidadelimitada de etanol, glicerol, propileno glicol ou polietileno glicol como um sol-vente não-aquoso pode ser aceitável. De acordo com as modalidades atu-almente mais preferidas, no entanto, o solvente aquoso para dissolver oudispersar a composição sólida é substancialmente livre destes solventes, eem particular de glicerol, propileno glicol ou polietileno glicol.
A composição sólida para reconstituição pode ser parte de umkit farmacêutico. Tal kit de preferência compreende a composição sólida emforma estéril. Tal como usado aqui, o termo "esterilidade" deve ser definidode acordo com o significado farmacêutico usual. Entende-se como a ausên-cia de germes que são capazes de reprodução. Esterilidade é determinadacom testes adequados que são definidos nas farmacopéias relevantes. Deacordo com padrões científicos atuais, um nível de garantia de esterilidadede 10"® é geralmente referido como aceitável para preparações estéreis, istoé, uma unidade em um milhão poderia ser contaminada.
Na prática, no entanto, taxas de contaminação podem ser ele-vadas. Por exemplo, é geralmente assumido que a taxa de contaminaçãopara preparações assepticamente manufaturadas poderia chegar a cerca de10"3. Uma vez que, por um lado, o nível de testes de esterilidade para con-trole de qualidade de lotes de acordo com as farmacopéias é limitado e, poroutro lado, contaminações possam ser causadas como artefatos emboraexecutando o teste em si, é difícil demandar esterilidade em um sentido ab-soluto ou testar um produto particular para ele. Por esse motivo, a esterili-dade da composição deve ser entendida aqui de modo que a composiçãoalcance os requisitos com respeito à esterilidade da farmacopéia relevante.O mesmo aplica-se às formulações líquidas que são prontas para o uso.
Tal como mencionado acima, a composição sólida pode serpreparada por fornecimento de uma composição líquida que é similar àcomposição líquida a ser aerossolizada, e subseqüentemente secagem de-la, tal como por liofilização. Similar quer dizer que a composição líquida daqual a composição sólida é preparada por secagem pode não compreendertodos os ingredientes sólidos da composição líquida pronta para o uso, porexemplo no caso que o veículo líquido para reconstituição é projetado com-preender um ou mais dos excipientes. Também, não é necessário que asconcentrações dos ingredientes sejam idênticas para estas duas composi-ções líquidas. Alternativamente, a composição sólida para reconstituiçãopode ser preparada por fornecimento do ingrediente ativo e, opcionalmente,pelo menos um excipiente, em forma de pó e subseqüentemente misturadestas para formar uma de mistura de pó.
Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um kitfarmacêutico para a preparação e liberação de um aerossol para adminis-tração nasal, sinunasal ou pulmonar, compreendendo uma fase líquida dis-persa e uma fase de gás contínua, em que a fase líquida dispersa essenci-almente consiste em gotas aquosas compreendendo um composto ativoselecionado do grupo de antibióticos de quinolona, possui um diâmetro demédia de massa de cerca de 1,5 a cerca de 6 μηι, e distribuição de tamanhode gota exibindo uma desvio padrão geométrico de cerca de 1,2 a cerca de3,0. O kit é também caracterizado pelo fato de que ele compreende um ge-rador de aerossol selecionado do grupo de nebulizadores e uma composi-ção líquida aquosa, a referida composição compreendendo uma dose eficazdo composto ativo dentro de um volume de não mais do que cerca de 10 ml.
Nebulizadores são dispositivos capazes de aerossolização delíquidos. De preferência, o nebulizador do kit desta modalidade da invençãoé selecionado de nebulizadores de jato, ultra-sônicos ou piezelétricos, decolisão de jato, eletroidrodinâmicos, força capilar, membrana perfurada ounebulizadores de membrana de vibração perfurada. (M.Knoch and M. Keller:The customised electronic nebuliser: a new category of Iiquid aerossol drugdelivery systems. Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2 (2), 377-390). Particular-mente preferidos são nebulizadores piezelétricos, eletroidrodinâmicos e/oude tipo de membrana perfurada, por exemplo, Mystic™, eFlow™, Aero-Neb™, AeroNeb Pro™, Aero Dose™. Estes tipos de nebulizadores são par-ticularmente úteis se o aerossol deve ser liberado aos brônquios e/ou pulmões.
Se o aerossol deve ser liberado às cavidades ou regiões nasaisou sinunasais, é preferido que o nebulizador seja selecionado do grupo denebulizadores de jato capazes de emissão de um aerossol pulsante (ou vi-brante). Tais nebulizadores de jato modificados com os quais os seios po-dem ser alcançados muito melhor do que previamente recentemente torna-ram-se disponíveis. Estes nebulizadores possuem uma peça de nariz paradirecionamento do fluxo de aerossol no nariz. Se apenas uma narina é usa-da para inalação do aerossol, a outra narina deve estar fechada por um res-tritor adequado. Além disso, estes nebulizadores são caracterizados pelofato de que eles liberam um aerossol com pressão pulsante. As ondas depressão pulsantes obtêm uma ventilação mais intensiva dos seios de modoque um aerossol concomitantemente inalado pode espalhar-se melhor nes-tas cavidades. Exemplos para tais dispositivos de nebulização são descritosem DE 102 39 321 B3.
De preferência, o nebulizador deve ser selecionado ou adaptadopara ser capaz de aerossolização de uma dose unitária, isto é um volume dacomposição líquida compreendendo a quantidade eficaz de composto ativoque é projetado para ser administrado durante uma única administração, emuma taxa de pelo menos cerca de 0,1 ml/min ou, assumindo que a densida-de relativa da composição normalmente será em torno de 1, em uma taxade pelo menos cerca de 100 mg/min. Mais preferivelmente, o nebulizador écapaz de uma taxa de produção de pelo menos cerca de 0,15 ml/min ou 150mg/min, respectivamente. Em modalidades adicionais, as taxas de produçãodo nebulizador são pelo menos cerca de 0,2, 0,3, 0,4, ou 0,5 ml/min, respec-tivamente.
Além disso, a taxa de produção do nebulizador deve ser sele-cionada para obter um tempo de nebulização curto da composição líquida.Obviamente, o tempo de nebulização dependerá do volume da composiçãoque deve ser aerossolizado e da taxa de produção. De preferência, o nebuli-zador deve ser selecionado ou adaptado para ser capaz de aerossolizaçãode um volume da composição líquida compreendendo uma dose eficaz docomposto ativo dentro de não mais do que cerca de 20 minutos. Mais prefe-rivelmente, o tempo de nebulização para uma dose unitária é não mais doque cerca de 10 minutos. Em modalidade adicional, o nebulizador é selecio-nado ou adaptado para permitir um tempo de nebulização por unidade dedose de não mais do que cerca de 8 minutos, ou não mais do que cerca de5 minutos. Atualmente mais preferido é um tempo de nebulização na faixade cerca de 1 a cerca de 8 minutos.O nebulizador deve também de preferência ser selecionado paraser capaz de emissão de um aerossol em que uma fração substancial dafase dispersa possui um tamanho de gota de não mais do que 5 pm. Estafração é freqüentemente referida como a fração respirável, como estas go-tas - em contraste com gotas maiores - possuem uma chance alta de seremdepositadas nos pulmões, ao invés de na traquéia e na faringe. Em uma dasmodalidades, o nebulizador é selecionado para emitir um aerossol possuin-do uma fração respirável de pelo menos cerca de 50 % em peso do aeros-sol. Mais preferivelmente, a fração respirável é pelo menos cerca de 70 %em peso. Particularmente preferidos são nebulizadores que são adaptadospara gerar um aerossol da composição líquida descrita acima que possuiuma fração respirável de cerca de 80 % em peso ou mais, ou ainda cerca de90 % em peso ou mais, respectivamente.
De acordo com uma preferência adicional, o nebulizador é adap-tado para liberar a fração principal da dose carregada de composição líquidacomo aerossol, tal como pelo menos cerca de 50 % em peso da dose carre-gada. Mais preferivelmente, pelo menos 60 % em peso da dose carregadano nebulizador são atualmente emitidas do dispositivo, que é melhor obtidopor uso de um nebulizador eletrônico opcionalmente customizado de mo-dem com base no projeto de membrana perfurada vibrante. De acordo comoutra modalidade, pelo menos cerca de 70 % em peso da dose carregadasão aerossolizadas, ou ainda pelo menos cerca de 75 % em peso ou 95 %em peso, respectivamente.
Também fornecido pela presente invenção é um método de pre-paro e liberação de um aerossol que compreende as etapas de fornecimen-to de uma composição farmacêutica líquida compreendendo uma dose efi-caz de um composto ativo selecionado do grupo de antibióticos de quinolo-na em um volume de não mais do que cerca de 10 ml e mais preferivelmen-te menos do que 5 ml; fornecimento de um nebulizador capaz de aerossoli-zação da referida composição farmacêutica líquida em uma taxa total deprodução de pelo menos 0,1 ml/min, o nebulizador também sendo adaptadopara emitir um aerossol compreendendo uma fase dispersa possuindo umdiâmetro de média de massa de cerca de 1,5 a cerca de 6 pm e um desviopadrão geométrico de cerca de 1,2 a cerca de 3; e operação do nebulizadorpara aerossolizar a composição líquida. De preferência, a nebulização dacomposição é administrada dentro de um período de não mais do que cercade 15 minutos e mais preferivelmente menos do que 5 minutos.
A composição da invenção, seja líquida ou inicialmente sólida,ou o kit que compreende a composição, é útil para a profilaxia, controle outratamento de:
- Sinusite ou rinossinusite aguda ou crônica, com ou sem exacerbações a-gudas, opcionalmente devido a Streptococcus pneumoniae, Haemophilusinfluenza ou Moraxella catarrhalis;
- Exacerbações bacterianas agudas em bronquite crônica ou em doençapulmonar obstrutiva crônica, opcionalmente devido a Staphylococcus au-reus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Haemophilus pa-rainfluenza ou Moraxella catarrhalis;
- Nosocomial pneumonia, opcionalmente devido a Staphylococcus aureus,Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Escherichia coli, Klebsiellapneumoniae, Haemophilus influenza ou Streptococcus pneumoniae; e
- Pneumonia adquirida em comunidade (CAP), pneumonia adquirida emhospital (HAP) ou pneumonia associada a ventilador (VAP) opcionalmentedevido a Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilusinfluenza, Haemophilus parainfluenza, Klebsiella pneumoniae, Moraxellacatarrhalis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, ou Mycoplas-ma pneumoniae.
Em particular em pacientes imunocomprometidos, tais comopessoas sofrendo de infecção de HIV, pacientes sensíveis, pessoas rece-bendo fármacos imunossupressores, ou pacientes de fibrose cística, a com-posição ou kit da invenção pode ser útil não apenas para o tratamento oucontrole de uma infecção bacteriana existente, mas para a prevenção ouprofilaxia de tal infecção.
De preferência, a composição é administrada usando um regimede administração repetida durante um curso de pelo menos cerca de umasemana. Opcionalmente, a duração do regime é cerca de 10 dias ou cercade 2 semanas. Em modalidades adicionais, a duração é de cerca de 3 se-manas a cerca de 3 meses. Além disso, o regime de preferência compreen-de inalação uma vez ou duas vezes diárias; mais preferida é administraçãouma vez diária durante o curso da terapia.
Os seguinte exemplos servem para ilustrar a invenção; no en-tanto, estes não devem ser entendidos como restringindo o escopo da invenção.
Exemplos
Exemplo 1:
Hemihidrato de Ievofloxacino (2,5 g), quitosana (0,06 g), hidroxi-propil metilcelulose (0,20 g), hexahidrato de sulfato de magnésio (0,13 g), ecloreto de sódio (0,71 g) foram dissolvidos em água para injeção a um pesototal de 100,0 g. A solução era estéril filtrada, usando um filtro de 0,22 pm e1,5 ml cada foram carregados sob condições assépticas em um capuz defluxo de ar laminar em frascos de selamento de carga de sopro de estéreispré-formados de 2 ml, que foram selados com calor mais tarde.
A composição líquida tinha uma viscosidade dinâmica de 2,1mPas. A tensão de superfície era 47,8 mN/m. O pH em 22 0C era 6,73, e aosmolaridade era 332 m0smol/kg.
Exemplo 2:
Hemihidrato de Ievofloxacino (3,5 g), 2-HP-p-ciclodextrina (5 g),hexahidrato de sulfato de magnésio (0,15 g), e cloreto de sódio (0,25 g) fo-ram dissolvidos em água para injeção a um peso total de 100 g. A soluçãoresultante era estéril filtrada, usando um filtro de 0,22 pm e 10 ml foram car-regados sob condições assépticas em 15 ml frascos de vidro de 15 ml. Asolução tinha uma osmolaridade de 292 m0smol/kg.
Exemplo 3:
Hemihidrato de Ievofloxacino (4 g), Tobramicina (6 g), 2-ΗΡ-β-ciclodextrina (10 g), hexahidrato de sulfato de magnésio (0,15 g), e cloretode sódio (0,25 g) foram dissolvidos em água para injeção a um peso total de100 g. 1 ml cada foi carregado sob condições assépticas em um capuz defluxo de ar laminar em frascos de selamento de carga de sopro pré-formados de 2 ml, que foram selados com calor mais tarde.
Exemplo 4:
Hemihidrato de Ievofloxacino (5 g), Heparina sódica (1 g), Ga-ma-ciclodextrina (15,0 g), hexahidrato de sulfato de magnésio (0,15 g), Ieci-tina (0,25 g) e cloreto de sódio (0,25 g) foram dissolvidos em água para inje-ção a um peso total de 100,0 g. Ambas as soluções eram estéreis filtradas,usando um filtro de 0,22 μιτι e carregadas em frascos de vidro de âmbar es-téreis de 5 ml. Ambas as soluções tinham um valor de osmolaridade na faixade 290 a 350 m0smol/kg.
Exemplo 5:
Kollidon SR (0,3 g) era dissolvido em etanol. Hemihidrato de Ie-vofloxacino (1,0 g), polissorbato 80 (0,5 g) e cloreto de sódio (0,25 g) foramdissolvidos em água para injeção. A solução de polímero etanólica foi des-pejada na solução de Ievofloxacino com base aquosa e o peso total foi adi-cionado a um peso de 100,0 g. Partículas coloidais precipitaram como umresultado deste processo, produzindo diâmetros de partícula médios de187,9 nm ± 1,4 com um índice de polidispersidade de 0,14 ± 0,09. A sus-pensão resultante era estéril filtrada, usando um filtro de 0,22 μιτι e 4 ml,cada foram carregados em frascos de vidro de âmbar de 5 ml.
Exemplo 6:
Gatifloxacino (8 g), Gama-ciclodextrina (13 g), hexahidrato desulfato de magnésio (0,13 g), e cloreto de sódio (0.25 g) foram dissolvidosem água para injeção a um peso total de 100,0 g. A solução resultante eraestéril filtrada, usando um filtro de 0,22 μιη e 4 ml cada, foram carregadossob condições assépticas em frascos de vidro estéreis de 5 ml.
Exemplo 7:
Gatifloxacino (4 g), Anfotericina B (1g), Gama-ciclodextrina (8 g)e L-arginina (0,55 g), Vitamina E-TPGS (0,1g) e cloreto de sódio (0,25g) fo-ram dissolvidos em água para injeção a um peso total de 100,0 g. A soluçãoresultante era estéril filtrada, usando um filtro de 0,22 μιτι e 3 ml foram car-regados sob condições assépticas em frascos de vidro estéreis de 5 ml.Exemplo 8:
Hemihidrato de Ievofloxacino (2 g), Anfotericina B (1 g), Gama-ciclodextrina (6 g) quitosana (0,06 g), hidroxipropil metilcelulose (0,20 g),hexahidrato de sulfato de magnésio (0,15 g), e cloreto de sódio (0,5 g) foramdissolvidos em água para injeção a um peso total de 100,0 g. A solução eraestéril filtrada, usando um filtro de 0,22 pm e 2 ml cada foram carregadossob condições assépticas em um capuz de fluxo de ar laminar em frascosde selamento de carga de sopro estéreis pré-formados de 2,5 ml, que foramselados com calor mais tarde.
Exemplo 9:
Gatifloxacino (2 g), Ambroxol (1 g), Gama-ciclodextrina (5 g),hexahidrato de sulfato de magnésio (0,12 g), xilitol (0,5g) e cloreto de sódio(0,4 g) foram dissolvidos em água para injeção a um peso total de 100,0 g.A solução resultante era estéril filtrada, usando um filtro de 0,22 μιτι e 2 mlcada, foram carregados sob condições assépticas em um capuz de fluxo dear laminar em frascos de selamento de carga de sopro estéreis pré-formados de 2,5 ml, que foram selados com calor mais tarde.
Exemplo 10:
Moxifloxacino (5 g), Propionato de fluticasona (0,02 g) Gama-ciclodextrina (7,5 g), hexahidrato de sulfato de magnésio (0,2 g), L-arginina(0,5g) e cloreto de sódio (0,3 g) foram dissolvidos em água para injeção aum peso total de 100,0 g. A solução resultante era estéril filtrada, usando umfiltro de 0,22 μιτι e 0,5 ml foi carregado sob condições assépticas em umcapuz de fluxo de ar laminar em frascos de selamento de carga de soproestéreis pré-formados de 1 ml, que foram selados com calor mais tarde.
Exemplo 11:
Moxifloxacino (2,5 g), Cromoglicato de dissódio (5 g) Gama-ciclodextrina (7,5 g), hexahidrato de sulfato de magnésio (0,5 g), L-arginina(0,5g), sacarina sódica (0,5g) e cloreto de sódio (0,25 g) foram dissolvidosem água para injeção a um peso total de 100,0 g. A solução resultante eraestéril filtrada, usando um filtro de 0,22 pm e 0,5 ml foi carregado sob condi-ções assépticas em um capuz de fluxo de ar laminar em frascos de sela-mento de carga de sopro estéreis pré-formados de 1 ml, que foram seladoscom calor mais tarde.
Testes de Tolerabilidade Celular:
Além disso para as propriedades físico-químicas de formulaçõesde fármaco e sua estabilidade, ou como solução ou sistemas dispersos, eleé útil para investigar a tolerabilidade celular de tais formulações de fármacoem um sistema de teste de cultura de células. Para este propósito a linha-gem celular brônquica Calu-3 foi usada como um modelo in vitro para avali-ação de toxicidade. Calu-3 representa uma linhagem celular de adenocarci-noma submucosal humana que forma monocamadas estreitas, polarizadase bem diferenciadas com microvilosidade apical e complexos de junção es-treitos. Em contraste a outras linhagens celulares, células Calu-3 geram mu-co extracelular. Células Calu-3 foram constatadas serem um modelo ade-quado para estudar a liberação de fármaco pulmonar in vitro. Monocamadasdesta linhagem celular mostraram possuir resistências elétricas transepiteli-ais altas (TEER) de aproximadamente 1000 a 1300 Ω-cm2. Além disso, foimostrado que perda de integridade de monocamada é comparada por umadiminuição em TEER a valores abaixo de 600 Ω-cm2 e um aumento empermeabilidade. Dados internos mostram que valores de TEER abaixo de200 Ω-cm2 levam a uma permeabilidade aumentada de moléculas permeá-veis baixas. Uma vez que toxicidade é comparada por uma perda da integri-dade de monocamada, uma diminuição em TEER de mais do que 50 % éindicativo para a toxicidade de um composto de teste. Em geral, as célulasCalu-3, que são células brônquicas representantes do trato respiratório su-perior, sejam uma ferramenta útil para estudar permeação de fármacos as-sim como irritação ou efeitos tóxicos de fármacos, formulações e/ou excipi-entes comuns selecionados para serem usados em formulações para inala-ção. Os testes célula Calu-3 oferecem a possibilidade de investigar efeitospotenciais da substância de fármaco assim como a influência de excipientesou constituintes de formulação.
A composição de acordo com exemplo 1 foi testada em célulasCalu3 tal como descrito em detalhe por Keller e outros (Assessment of ap-plicability and tolerability of drugs and excipients on Calu-3 cells, a bronchialepithelial cell model, Proceedings Drug Delivery to the Lungs XV, Dec 9&10,2004, pp 161-164). TEER foi determinada em tampão de Krebs Ringer(KRB) fisiológico durante duas horas depois da aplicação das formulaçõesou excipientes diferentes. Uma diminuição da resistência medida indicouuma afecção de contatos célula-célula epiteliais intactos (junções estreitas),que é um parâmetro extremamente sensível para determinar efeitos tóxicos.Para avaliar se tal lesão celular era reversível, as células foram incubadasdurante 24 h em cultura de células subseqüentemente à incubação com asformulações de teste. Com base neste projeto de teste, diferenças entre asformulações e excipientes com um potencial tóxico foram determinadas. Al-guns dos excipientes ou formulações testados são listados na Tabela 1 a-baixo.
Tabela 1
<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>
É aparente dos dados resumidos na Tabela 1 acima, que os ex-cipientes propostos para solubilizar e/ou complexar e/ou encapsular e/oumascarar sabor desagradável não afetam a vitalidade de células Calu-3.Nenhum efeito de danificação pode ser observado também para outros ex-cipientes, tais como sais de tampão, agentes de quelação, polímeros (quito-sana, HPMC) e tensoativos e fármacos, tais como Tobramicina, AnfotericinaB que podem ser vantajosamente combinados com fluoroquinolonas, taiscomo levofloxacino. No entanto, um contato direto de uma formulação delevofloxacino contendo 25 mg/ ml na superfície de células Calu 3, mas não oplacebo, afetou a viabilidade de tais células, enquanto que uma diluição 1:5é comparável para uma solução tampão. Pode ser concluído dos resultadosacima que concentração > 25 ml / ml pode ser nociva para células Calu-3.No entanto, deve ser considerado que uma formulação de fármaco será i-mediatamente diluída em inalação pelo fluido de revestimento epitelial e aavaliação acima é apenas um indicador cru para a tolerabilidade de formula-ções.
Experimentos de aerossolização:
A composição de formulação do Exemplo 1 foi nebulizada porum nebulizador eletrônico eFlow (configuração de 35 L) gerando o aerossolpor meio de uma malha vibrante perfurada de orifícios com um diâmetro dis-tinto (R. Stangl: Development of a nebuliser product platform: ProceedingsDrug Delivery to the Lungs XV, Dec 9&10, 2004, pp 242-245). A eficiênciade liberação de fármaco foi avaliada por simulação de respiração tal comodescrito por Tservistas e outros (Influence of inspiratory flow rate on the deli-vered dose and droplet size distribution of tobramycin delivered by nebulisersystems utilizing breath simulation and the next generation impactor. Proce-edings Drug Delivery to the Lungs XV, Dec 9&10, 2004, pp 220-223) e pordifração de laser com respeito ao padrão de distribuição de tamanho de gotatal como descrito por M. Knoch e E. Sommer (Jet nebuliser design and func-tion. Eur. Respiratory Rev. 2000; 10: 72, 183-186). Os Resultados são mos-trados na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 41</column></row><table> A Tabela 2 mostra a eficiência de liberação em nebulização de1,5 ml de formulação de Levofloxacino (25 mg/ml) de acordo com exemplo 1por três nebulizadores eletrônicos eFlow, cada. Resultados são a média de6 experimentos administrados em duplicata usando três nebulizadores ele-trônicos eFlow. É evidente a partir dos resultados na Tabela 2 acima, queuma solução de inalação de Levofloxacino contendo 25 mg/ml de acordocom uma composição tal como delineado no Exemplo 1 pode ser muito efi-cientemente nebulizada por eFlow. Surpreendentemente, o desempenho deliberação é quase independente do padrão de respiração aplicado e nem ovolume tidal nem o número de respirações nem a relação inalação para exa-laçaõ possuem um efeito significante na dose liberada variando de 67,1 -70,3 % da dose de Levofloxacino carregada total (36 mg). Em conseqüên-cia, eFlow é melhor ajustado comparado a nebulizadores de jato, conheci-dos possuírem um desempenho de liberação dependente de fluxo (M. Tser-vistas et al: Proceedings Drug Delivery to the Lungs XV, Dec 9&10, 2004, pp220-223) para liberar Fluoroquinolona aos pulmões. Além disso, o curtotempo de nebulização de cerca de 3 min para um volume de 1,5 ml deveajudar a melhorar a submissão dos pacientes.

Claims (25)

1. Aerossol farmacêutico para administração nasal, sinunasal oupulmonar compreendendo uma fase líquida dispersa e uma fase de gás con-tínua, em que a fase líquida dispersa(a) consiste essencialmente em gotículas aquosas compreen-dendo um composto ativo selecionado do grupo de antibióticos de quinolona; (b) tem um diâmetro médio de massa de cerca de 1,5 a cerca de 6 μιτι; e(c) tem uma distribuição de tamanho de gotícula exibindo umdesvio padrão geométrico de cerca de 1,2 a cerca de 3,0.
2. Aerossol de acordo com a reivindicação 1, em que o compos-to ativo é selecionado de levofloxacino, gatifloxacino e moxifloxacino, inclu-indo os sais, solvatos, isômeros, conjugados, pró-fármacos e derivados far-maceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Aerossol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, compreen-dendo pelo menos um outro composto ativo opcionalmente selecionado denão-antibióticos de quinolona, inibidores de bomba de efluxo, compostosque agem contra biopelículas bacterianas, fármacos antifúngicos, antivirais,imunomoduladores, tensoativo de pulmão, agonistas beta, anticolinérgicos,esteróides, mucolíticos, heparinóides, antiinflamatório e anti-alérgicos.
4. Aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, sendo emitido de um gerador aerossol em uma taxa de pelo menos cercade 0,1 ml de fase líquida dispersa por minuto.
5. Composição farmacêutica líquida para preparar o aerossolcomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que um volu-me de não mais do que cerca de 10 ml e mais preferivelmente menos doque cerca de 5 ml da composição compreende uma dose eficaz do compos-to ativo.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, tendo uma vis-cosidade dinâmica na faixa de cerca de 0,8 a cerca de 3 mPas.
7. Composição de acordo com a reivindicação 5 ou 6, tendouma tensão de superfície na faixa de cerca de 25 a 80 mN/m.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, compreendendo pelo menos um excipiente capaz de afetar a biodis-ponibilidade local, a liberação, e/ou o tempo de residência local do compostoativo no sítio de deposição de aerossol.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o exci-piente capaz de afetar a biodisponibilidade local, a liberação, e/ou o tempode residência local do composto ativo é selecionado do grupo consistindoem agentes de complexação, polímeros, e compostos anfifílicos.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 5 a 9, compreendendo pelo menos um excipiente de modificação dosabor, preferivelmente selecionado de sabores, adoçantes, agentes decomplexação e agentes de mascaramento do sabor, tal como uma ciclodex-trina, açúcar, álcool de açúcar, sódio de sacarina, aspartame, ou arginina.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 5 a 10, compreendendo pelo menos um excipiente selecionado do gru-po de íons de metal di- ou multivalentes.
12. Composição farmacêutica sólida para preparar a composi-ção líquida como definida em qualquer uma das reivindicações 5 a 11, emque a composição compreende uma dose eficaz do composto ativo, e emque a composição sólida é dissolvível ou dispersível em um solvente líquidoaquoso tendo um volume de não mais do que cerca de 10 ml e mais preferi-velmente menos do que 5 ml.
13. Kit para a preparação e liberação de um aerossol farmacêu-tico para administração nasal, sinunasal ou pulmonar compreendendo umafase líquida dispersa e uma fase de gás contínua, em que a fase líquida dis-persa (a) consiste essencialmente em gotículas aquosas compreen-dendo um composto ativo selecionado do grupo de antibióticos de quinolo-na; (b) tem um diâmetro médio de massa de cerca de 1,5 a cerca de 6 μm; e(c) tem uma distribuição de tamanho de gotícula exibindo umdesvio padrão geométrico de cerca de 1,2 a cerca de 3,0,em que o kit compreende um nebulisador e uma composiçãolíquida aquosa, a referida composição compreendendo uma dose eficaz docomposto ativo dentro de um volume de não mais do que cerca de 10 ml emais preferivelmente menos do que 5 ml.
14. Kit de acordo com a reivindicação 13, em que o nebulizadoré selecionado do grupo consistindo em nebulizadores a jato, nebulizadoresultra-sônicos, nebulizadores de colisão de jato, nebulizadores eletroidrodi-nâmicos, nebulizadores de força capilar, nebulizadores de membrana perfu-rada e nebulizadores de membrana vibradora perfurada.
15. Kit de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que o nebu-Iizador é adaptado para ser capaz de aerossolizar a composição líquida emuma taxa de pelo menos cerca de 0,1 ml/minuto.
16. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15,em que o nebulizador é adaptado para ser capaz de aerossolizar um volumeda composição líquida compreendendo uma dose eficaz do composto ativodentro de não mais do que cerca de 20 minutos e mais preferivelmente me-nos do que cerca de 5 minutos.
17. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16,em que o nebulizador é adaptado para ser capaz de emitir pelo menos cercade 50% em peso da composição líquida aquosa como aerossol.
18. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17,em que pelo menos cerca de 40% em peso da dose carregada são compre-endidos de gotículas tendo um diâmetro de não mais do que cerca de 5 μηη.
19. Método de preparar e liberar um aerossol para uma pessoaem necessidade de tratamento ou profilaxia com antibiótico para administra-ção nasal, sinunasal ou pulmonar, o referido método compreendendo asetapas de:(a) fornecer uma composição farmacêutica líquida compreen-dendo uma dose eficaz de um composto ativo selecionado do grupo de anti-bióticos de quinolona em um volume de não mais do que cerca de 10 ml emais preferivelmente menos do que 5 ml;(b) fornecer um nebulizador capaz de aerossolizar a referidacomposição farmacêutica líquida em uma taxa de saída total de pelo menos- 0,1 ml/minuto, o nebulizador também sendo adaptado para emitir um aeros-sol compreendendo uma fase dispersa tendo um diâmetro médio de massade cerca de 1,5 a cerca de 6 μηι e um desvio padrão geométrico de cercade 1,2 a cerca de 3; e(c) operar o nebulizador para aerossolizar a composição líquida.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a etapa(c) é conduzida para durar não mais do que cerca de 20 minutos e mais pre-ferivelmente menos do que cerca de 5 minutos.
21. Uso do aerossol como definido na reivindicação 1, ou deuma composição líquida como definida na reivindicação 5 ou de Kit comodefinido na reivindicação 13 para a preparação de um medicamento para aprofilaxia ou tratamento de sinusite ou rinosinusite aguda ou crônica, bron-quite, pneumonia, doença pulmonar obstrutiva crônica, profilaxia para pre-venir rejeição a enxerto após transplante de pulmão, doenças ou distúrbiosparenquimáticos e/ou fibróticos incluindo fibrose cística com ou sem exacer-bações agudas, opcionalmente devido a Streptococcus pneumoniae, Hae-mophilus influenza ou Moraxella catarrhalis; exacerbações bacterianas agu-das em bronquite crônica ou em doença pulmonar obstrutiva crônica, opcio-nalmente devido a Staphylococcus aureus, Streptoeoeeus pneumoniae, Ha-emophilus influenza, Haemophilus parainfluenza ou Moraxella catarrhalis;nosoeomial pneumonia, opcionalmente devido a Staphyloeoeeus aureus,Pseudomonas aeruginosa, Serratia mareeseens, Burkholderia eepaeia, Es-eheriehia eoli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenza ou Streptoeoe-eus pneumoniae; ou pneumonia adquirida da comunidade (CAP), ou pneu-monia adquirida em hospital (HAP), ou pneumonia associada com ventilador(VAP), opcionalmente devido a Staphyloeoeeus aureus, Streptoeoeeuspneumoniae, Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenza, Klebsiellapneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae, Legionellapneumophila, ou Mycoplasma pneumoniae.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, em que o medica-mento é adaptado para administração duas vezes ou uma vez ao dia.
23. Uso de acordo com a reivindicação 21 ou 22, em que a ad-ministração de uma dose unitária do medicamento toma mais do que cercade 20 minutos e mais preferivelmente menos do que cerca de 5 minutos.
24. Uso de um composto polimérico como excipiente em umacomposição farmacêutica para a preparação de um aerossol, em que acomposição compreende um composto ativo selecionado do grupo de anti-bióticos de quinolona.
25. Uso de acordo com a reivindicação 24, em que o compostopolimérico é selecionado de quitosana, derivados de celulose, dextrana, eciclodextrinas.
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