BR112020011979A2 - compostos de indol substituídos por amida úteis como inibidores de tlr - Google Patents

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Alaric J. Dyckman
Rushith Kumar Anumula
Dharmpal S. Dodd
Christopher P. Mussari
Trevor C. Sherwood
Tasir Shamsul Haque
Shoshana L. Posy
Sreekantha Ratna Kumar
Laxman Pasunoori
Subramanya Hegde
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Bristol-Myers Squibb Company
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Abstract

N-óxidos, ou sais dos mesmos, em que G, L2, R1, R5, R9, R10, e n são definidos aqui. São também descritos métodos de utilização de tais compostos como inibidores de sinalização por meio do receptor tipo Toll 7, ou 8, ou 9, e composições farmacêuticas compreendendo tais compostos. Estes compostos são úteis no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes. (I)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSTOS DE INDOL SUBSTITUÍDOS POR AMIDA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE TLR”.
REFERÊNCIA CRUZADA
[0001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisional Norte-americano Número de Série 62/607.388 depositado em 19 de dezembro de 2017 que é incorporado aqui em sua íntegra.
DESCRIÇÃO
[0002] A presente invenção de um modo geral refere-se a compostos de indol substituído úteis como inibidores de sinalização através do receptor tipo Toll 7, 8 ou 9 (TLR7, TLR8, TLR9) ou combinações dos mesmos. São fornecidos neste documento compostos de indol substituído por amida, composições compreendendo tais compostos, e métodos de utilização dos mesmos. A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção, que são úteis para o tratamento de condições relacionadas com modulação de TLR, tais como doenças inflamatórias e autoimunes, e métodos de inibição da atividade de TLRs em um mamífero.
[0003] Membros da família de receptor Toll/IL-1 são importantes reguladores de inflamação e resistência a hospedeiro. A família de receptor tipo Toll reconhece padrões moleculares derivados de organismos infecciosos incluindo bactérias, fungos, parasitas, e viroses (revistos em Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). A ligação de ligante ao receptor induz dimerização e recrutamento de moléculas adaptadoras a um motif citoplásmico conservado no receptor denominado o domínio de receptor Toll/IL1 (TIR) com a exceção de TLR3, todos os TLRs recrutam a molécula adaptadora MyD88. A família de receptor IL-1 também contém um motif TIR citoplásmico e recruta MyD88 após ligação ao ligante (revistos em Sims, J.E. et al., Nature
Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).
[0004] Receptores tipo Toll (TLRs) são uma família de receptors imunes inatos de transmembrana evolutivamente conservados que participam na defesa de primeira linha. Como receptores de reconhecimento padrão, os TLRs protegem contra moléculas estranhas, ativadas por padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), ou de tecido danificado, ativado por padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs). Um total de 13 membros da família TLR foi identificado, 10 em humano, que abrangem a superfície celular ou o compartimento endossômico. TLR7/8/9 estão entre o conjunto que está localizado endossomicamente e respondem a RNA de fita simples (TLR7 e TLR8) ou DNA de fita simples não metilado contendo motifs de citosina-fosfato- guanina (CpG) (TLR9).
[0005] A ativação de TLR7/8/9 pode iniciar uma variedade de respostas inflamatórias (produção de citocina, ativação de célula B e produção de IgG, resposta de interferon Tipo I). No caso de distúrbios autoimunes, a ativação sustentada aberrante de TLR7/8/9 leva à piora de estados de doença. Considerando que a superexpressão de TLR7 em camundongos foi mostrada exacerbar doença autoimune, nocaute de TLR7 em camundongos foi descoberta ser protetiva contra doença em camundongos MRL/lpr propensos a lúpus. Nocaute dual de TLR7 e 9 mostrou proteção mais realçada.
[0006] Visto que numerosas condições podem se beneficiar por tratamento envolvendo modulação de citocinas, produção de IFN e atividade de célula B, é prontamente evidente que novos compostos capazes de modular TLR7 e/ou TLR8 e/ou TLR9 e métodos de uso destes compostos podem fornecer substanciais benefícios terapêuticos para uma ampla variedade de pacientes.
[0007] A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos de indol substituído por amida que se descobriu ser inibidores eficazes de sinalização através de TLR7/8/9. Estes compostos são fornecidos para serem úteis como produtos farmacêuticos com desejável estabilidade, biodisponibilidade, índice terapêutico, e valores de toxicidade que são importantes para sua farmacodependência.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0008] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são úteis como inibidores de sinalização através de Receptor tipo Toll 7, 8, ou 9 e são úteis para o tratamento de doenças proliferativas, doenças alérgicas, doenças autoimunes e doenças inflamatórias, ou estereoisômeros, N-óxidos, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos dos mesmos.
[0009] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um transportador farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos.
[0010] A presente invenção também fornece um método para inibição de receptor tipo Toll 7, 8, ou 9 que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos.
[0011] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de doenças proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoimunes e inflamatórias, que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos.
[0012] A presente invenção também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com a atividade do receptor tipo Toll 7, 8, ou 9, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo, pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos, e profármacos dos mesmos.
[0013] A presente invenção também fornece processos e intermediários para a preparação dos compostos de Fórmula (I) incluindo sais, solvatos, e profármacos dos mesmos.
[0014] A presente invenção também fornece pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos, e profármacos dos mesmos, para uso em terapia.
[0015] A presente invenção também fornece o uso de pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos, e profármacos dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de profilaxia de condições relacionadas com o receptor tipo Toll 7, 8, ou 9, tais como doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, e doenças proliferativas.
[0016] O composto de Fórmula (I) e composições compreendendo os compostos de Fórmula (I) podem ser usados em tratamento, prevenção, ou cura de varias condições relacionadas com o receptor tipo Toll 7, 8, ou 9. Composições farmacêuticas que compreendem estes compostos são úteis para tratar, prevenir, ou retardar a progressão de doenças ou distúrbios em uma variedade de áreas terapêuticas, tais como doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, e doenças proliferativas.
[0017] Estes e outros aspectos da invenção serão mencionados em forma expandida conforme a descrição continua.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0018] O primeiro aspecto da presente invenção fornece pelo menos um composto de Fórmula (I):
[0019] N-óxido, ou um sal do mesmo, em que:
[0020] G é: (i) ; (ii) ou ; (iii) , , , ou ;
[0021] (iv) um anel heterocíclico de 9 membros selecionado de:
e ; ou
[0022] (v) um anel heterocíclico de 10 membros selecionado de: e ;
[0023] L2 é uma ligação ou (CRxRx)13;
[0024] R1 é H, Cl, CN, C14 alquila, C13 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, C13 hidróxi-fluoroalquila, CRv=CH2, C36 cicloalquila, CH2(C36 cicloalquila), C(O)O(C13 alquila), ou tetra-hidropiranila;
[0025] cada R2 é independentemente halo, CN, OH, NO2, C14 alquila, C12 fluoroalquila, C12 cianoalquila, C13 hidroxialquila, C13 aminoalquila, O(CH2)12OH, (CH2)04O(C14 alquila), C13 fluoroalcóxi,
(CH2)14O(C13 alquila), O(CH2)12OC(O)(C13 alquila), O(CH2)12NRxRx, C(O)O(C13 alquila), (CH2)02C(O)NRyRy, C(O)NRx(C15 hidroxialquila), C(O)NRx(C26 alcoxialquila), C(O)NRx(C36 cicloalquila), NRyRy, NRy(C13 fluoroalquila), NRy(C14 hidroxialquila), NRxCH2(fenila), NRxS(O)2(C36 cicloalquila), NRxC(O)(C13 alquila), NRxCH2(C36 cicloalquila), S(O)2(C13 alquila), (CH2)02(C36 cicloalquila), (CH2)02(fenila), morfolinila, dioxotiomorfolinila, dimetil pirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, triazolila, ou C(O)(tiazolila);
[0026] R2a é C16 alquila, C13 fluoroalquila, C16 hidroxialquila, C13 aminoalquila, (CH2)04O(C13 alquila), C36 cicloalquila, (CH2)13C(O)NRxRx, CH2(C36 cicloalquila), CH2(fenila), tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou fenila;
[0027] cada R2b é independentemente H, halo, CN, NRxRx, C16 alquila, C13 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, C13 fluoroalcóxi, (CH2)02O(C13 alquila), (CH2)03C(O)NRxRx, (CH2)13(C3-6 cicloalquila), C(O)O(C13 alquila), C(O)NRx(C13 alquila), CRx=CRxRx, ou CRx=CH(C36 cicloalquila);
[0028] R2c é R2a ou R2b;
[0029] R2d é R2a ou R2b; contanto que um de R2c e R2d é R2a, e o outro de R2c e R2d sejam R2b;
[0030] cada R5 é independentemente F, Cl, CN, C13 alquila, C12 fluoroalquila, ou OCH3;
[0031] R9 é C16 alquila, C16 hidroxialquila, C16 hidróxi fluoroalquila, C13 aminoalquila, (CH2)12O(C13 alquila), (CH2)13NRxRx, (CH2)12C(O)NRxRx, (CH2)13S(O)2OH, (CRxRx)13NRxS(O)2(C12 alquila), ou (CH2)03R9a;
[0032] R9a é C37 cicloalquila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, cada qual substituído por zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, OH, C14 alquila, C13 hidroxialquila, C13 hidróxi fluoroalquila, C13 aminoalquila, NRyRy, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila;
[0033] R10 é H, C14 alquila, (CH2)13O(C12 alquila), ou C36 cicloalquila;
[0034] ou R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada qual substituído por zero a 3 R10a;
[0035] cada R10a é independentemente selecionado de C14 alquila, C14 hidroxialquila, (CH2)13O(C13 alquila), (CH2)13NRxRx, (CH2)12C(O)NRxRx, (CH2)12(metiltriazolila), CH2CH2(fenila), CH2CH2(morfolinila), C(O)(C12 alquila), C(O)NRyRy, C(O)CH2NRyRy, NRyRy, NHC(O)(C13 alquila), C(O)(furanila), O(piperidinila), C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, metilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila, e di- hidrobenzo[d]imidazolonila;
[0036] Rv é H, C12 alquila, ou C12 fluoroalquila;
[0037] cada Rx é independentemente H ou CH3;
[0038] cada Ry é independentemente H ou C16 alquila;
[0039] cada Rx é independentemente H ou CH3;
[0040] n é zero, 1, ou 2; e
[0041] p é zero, 1, 2, 3, ou 4.
[0042] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo em que G é: ; e L2, R1, R5, R9, R10, e n são definidos no primeiro aspecto.
[0043] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que G é: ou ; e L2, R1, R2, R5, R9, R10, n, e p são definidos no primeiro aspecto.
[0044] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo em que G é , , , ou ; e L2, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R5, R9, R10, n, e p são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que R2a é C14 alquila, C12 fluoroalquila, C14 hidroxialquila, (CH2)13OCH3, C36 cicloalquila, CH2C(O)NRxRx, CH2(C36 cicloalquila), CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, ou fenila; e cada R2b é independentemente H, F, Cl, CN, NRxRx, C16 alquila, C12 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, (CH2)02O(C12 alquila), (CH2)02C(O)NRxRx, (CH2)13(ciclopropila), C(O)O(C12 alquila), C(O)NRx(C13 alquila), CRx=CH2, ou CH=CH(C36 cicloalquila). Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que R2a é CH3; e cada R2b é independentemente H, Cl, ou CH3.
[0045] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo em que G é um anel heterocíclico de 9 membros selecionado de:
N N (R2)p e ; e L2, R1, R2, R5, R9, R10, n, e p são definidos no primeiro aspecto.
[0046] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo em que G é um anel heterocíclico de 10 membros selecionado de:
e ;
[0047] e L2, R1, R2, R5, R9, R10, n, e p são definidos no primeiro aspecto.
[0048] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que R1 é H, Cl, CN, C14 alquila, C12 fluoroalquila, C12 hidroxialquila, ou C(O)O(C12 alquila); cada R2 é independentemente F, Cl, CN, OH, C13 alquila, C12 fluoroalquila, C12 cianoalquila, C13 hidroxialquila, C12 aminoalquila, (CH2)02O(C13 alquila), C36 cicloalquila, NRxRx, (CH2)02C(O)NRxRx, CH2(C36 cicloalquila), CH2(fenila), ou fenila; R2a é C14 alquila, C12 fluoroalquila, C14 hidroxialquila, (CH2)13OCH3, C36 cicloalquila, CH2C(O)NRxRx, CH2(C36 cicloalquila), CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, ou fenila; cada R2b é independentemente H, F, Cl, CN, NRxRx, C16 alquila, C12 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, (CH2)02O(C12 alquila), (CH2)02C(O)NRxRx, (CH2)13(ciclopropila), C(O)O(C12 alquila), C(O)NRx(C13 alquila), CRx=CH2, ou CH=CH(C36 cicloalquila); L2 é uma ligação ou (CRxRx)12; R9 é C13 alquila, C15 hidroxialquila, C25 hidróxi fluoroalquila, C12 aminoalquila, (CH2)12O(C12 alquila), (CH2)13N(CH3)2, (CH2)12C(O)NH2, (CH2)12S(O)2OH, (CH2)12CRxRxNHS(O)2CH3, ou (CH2)03R9a; R9a é C57 cicloalquila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, cada qual substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados de OH, C13 alquila, NRxRx, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila; R10 é H, C13 alquila, (CH2)12O(C12 alquila), ou C36 cicloalquila; ou R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada qual substituído por zero a 3 R10a; cada R10a é independentemente selecionado de C13 alquila, C13 hidroxialquila, (CH2)12O(C12 alquila), (CH2)12NRxRx, CH2C(O)NRxRx, CH2(metiltriazolila), CH2CH2(fenila), CH2CH2(morfolinila), C(O)(C12 alquila), C(O)NH2, C(O)N(C12 alquil)2, C(O)CH2NRxRx, NRxRx, NHC(O)(C12 alquila), C(O)(furanila), O(piperidinila), C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, metilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila, e di-hidrobenzo[d]imidazolonila; cada R5 é independentemente F, Cl, CN, C12 alquila, ou OCH3; n é zero ou 1; e p é zero, 1, 2, ou 3; e G e Rx são definidos no primeiro aspecto.
[0049] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que G é , , , , , ou ; R1 é CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, ou CH2CF3; cada R2 é independentemente
CH3, OCH3, ou NH2; R2a é CH3; cada R2b é independentemente H, Cl, ou CH3; L é uma ligação, CH(CH3), C(CH3)2, ou CH2CH2; R9 é CH3, CH2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2CH2OH, CH2CHFC(CH3)2OH, CH2CH2C(CH3)2OH, CH(CH2OH)2, CH2CH2OCH3, CH2CH2NH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2C(O)NH2, CH2S(O)2OH, CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3, ou (CH2)03R9a; R9a é ciclo-hexila, ciclo- heptila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, cada qual substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados de OH, C13 alquila, NH2, N(CH3)2, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila; R10 é H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3, ou ciclopropila; ou R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa-hidropirrolo[3,4-c] pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada qual substituído por zero a 2 R10a; cada R10a é independentemente selecionado de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OH, CH2CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(CH3), CH2C(O)NH(CH3), CH2C(O)N(CH3)2, CH2(metiltriazolila), CH2CH2(fenila), CH2CH2(morfolinila), C(O)CH3, C(O)NH2, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)CH2NH(CH3), C(O)CH2N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, C(O)(furanila), O(piperidinila), C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, metilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila,
trifluorometilpiridinila, pirimidinila, e di-hidrobenzo[d]imidazolonila; n é zero; e p é zero, 1, ou 2.
[0050] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que L2 é uma ligação ou (CRxRx)12; e G, R1, R5, R9, R10, e n são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que L2 é uma ligação, CRxRx, ou CRxRxCH2. Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que L2 é uma ligação, CH(CH3), C(CH3)2, ou CH2CH2.
[0051] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que R1 é H, Cl, CN, C14 alquila, C13 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, C13 hidróxi-fluoroalquila, C36 cicloalquila, CH2(C36 cicloalquila), ou C(O)O(C13 alquila); e G, L2, R5, R9, R10, e n são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que R1 é H, Cl, CN, C14 alquila, C12 fluoroalquila, C12 hidroxialquila, ou C(O)O(C12 alquila). Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que R1 é CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, ou CH2CF3.
[0052] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que cada R2 é independentemente F, Cl, Br, CN, OH, C14 alquila, C12 fluoroalquila, C12 cianoalquila, C13 hidroxialquila, C13 aminoalquila, O(CH2)12OH, (CH2)04O(C14 alquila), C13 fluoroalcóxi, (CH2)13O(C13 alquila), O(CH2)12OC(O)(C12 alquila), O(CH2)12NRxRx, C(O)O(C12 alquila), (CH2)02C(O)NRyRy, C(O)NRx(C15 hidroxialquila), C(O)NRx(C26 alcoxialquila), C(O)NRx(C36 cicloalquila), NRxRy, NRy(C13 fluoroalquila), NRy(C14 hidroxialquila), NRxCH2(fenila), NRxS(O)2(C36 cicloalquila), NRxC(O)(C12 alquila), NRxCH2(ciclopropila), S(O)2(C12 alquila), (CH2)02(C36 cicloalquila),
(CH2)02(fenila), morfolinila, dioxotiomorfolinila, dimetil pirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, ou triazolila; e G, L2, R1, R5, R9, R10, e n são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que cada R2 é independentemente F, Cl, CN, OH, C13 alquila, C12 fluoroalquila, C12 cianoalquila, C13 hidroxialquila, C12 aminoalquila, (CH2)02O(C13 alquila), C36 cicloalquila, NRxRx, (CH2)02C(O)NRxRx, CH2(C36 cicloalquila), CH2(fenila), ou fenila. Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que cada R2 é independentemente CH3, OCH3, ou NH2.
[0053] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que R9 é C16 alquila, C16 hidroxialquila, C16 hidróxi fluoroalquila, C13 aminoalquila, (CH2)12O(C13 alquila), (CH2)13NRxRx, (CH2)12C(O)NRxRx, (CH2)13S(O)2OH, (CRxRx)13NRxS(O)2(C12 alquila), ou (CH2)03R9a; R10 é H, C14 alquila, (CH2)13O(C12 alquila), ou C36 cicloalquila; e G, L2, R1, R5, R9a, Rx, e n são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que R9 é C13 alquila, C15 hidroxialquila, C25 hidróxi fluoroalquila, C12 aminoalquila, (CH2)12O(C12 alquila), (CH2)13N(CH3)2, (CH2)12C(O)NH2, (CH2)12S(O)2OH, (CH2)12CRxRxNHS(O)2CH3, ou (CH2)03R9a; e R10 é H, C13 alquila, (CH2)12O(C12 alquila), ou C36 cicloalquila. Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que R9 é CH3, CH2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2CH2OH, CH2CHFC(CH3)2OH, CH2CH2C(CH3)2OH, CH(CH2OH)2, CH2CH2OCH3, CH2CH2NH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2C(O)NH2, CH2S(O)2OH, CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3, ou (CH2)03R9a; e R10 é H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3, ou ciclopropila.
[0054] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N-
óxido, ou um sal do mesmo em que R9 é C13 alquila, C15 hidroxialquila, C25 hidróxi fluoroalquila, C12 aminoalquila, (CH2)12O(C12 alquila), (CH2)13N(CH3)2, (CH2)12C(O)NH2, (CH2)12S(O)2OH, (CH2)12CRxRxNHS(O)2CH3, ou (CH2)03R9a; R9a é C57 cicloalquila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, cada qual substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados de OH, C13 alquila, NRxRx, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila; R10 é H, C13 alquila, (CH2)12O(C12 alquila), ou C36 cicloalquila; e G, L2, R1, R5, Rx, e n são definidos no primeiro aspecto.
[0055] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que R9 é CH3, CH2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2CH2OH, CH2CHFC(CH3)2OH, CH2CH2C(CH3)2OH, CH(CH2OH)2, CH2CH2OCH3, CH2CH2NH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2C(O)NH2, CH2S(O)2OH, CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3, ou (CH2)03R9a; R9a é ciclo-hexila, ciclo-heptila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, cada qual substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados de OH, C13 alquila, NH2, N(CH3)2, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila; R10 é H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3, ou ciclopropila; e G, L2, R1, R5, e n são definidos no primeiro aspecto.
[0056] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila,
morfolinila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada qual substituído por zero a 3 R10a; e G, L2, R1, R5, R10a, e n são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada qual substituído por zero a 2 R10a. Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que cada R10a é independentemente selecionado de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OH, CH2CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(CH3), CH2C(O)NH(CH3), CH2C(O)N(CH3)2, CH2(metiltriazolila), CH2CH2(fenila), CH2CH2(morfolinila), C(O)CH3, C(O)NH2, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)CH2NH(CH3), C(O)CH2N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, C(O)(furanila), O(piperidinila), C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, metilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila, e di-hidrobenzo[d]imidazolonila.
[0057] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que G é , , , , , ou ; L2 é uma ligação; e R1, R2, R2a, R2b, R5, R9, R10, n, e p são definidos no primeiro aspecto.
Estão incluídos nesta modalidade compostos em que R9 é CH3, CH2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2CH2OH, CH2CHFC(CH3)2OH, CH2CH2C(CH3)2OH, CH(CH2OH)2, CH2CH2OCH3, CH2CH2NH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2C(O)NH2, CH2S(O)2OH, CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3, ou (CH2)03R9a; R9a é ciclo-hexila, ciclo- heptila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, cada qual substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados de OH, C13 alquila, NH2, N(CH3)2, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila; e R10 é H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3, ou ciclopropila.
Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que ou R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada qual substituído por zero a 2 R10a; e cada R10a é independentemente selecionado de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OH, CH2CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(CH3), CH2C(O)NH(CH3), CH2C(O)N(CH3)2, CH2(metiltriazolila), CH2CH2(fenila), CH2CH2(morfolinila), C(O)CH3, C(O)NH2, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)CH2NH(CH3), C(O)CH2N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, C(O)(furanila), O(piperidinila), C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, metilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila,
trifluorometilpiridinila, pirimidinila, e di-hidrobenzo[d]imidazolonila.
[0058] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que G é ou ; L2 é uma ligação; e R1, R2, R5, R9, R10, n, e p são definidos no primeiro aspecto.
[0059] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que cada R5 é independentemente F, Cl, CN, C13 alquila, CF3, ou OCH3; n é zero, 1, ou 2; e G, L2, R1, R9, e R10 são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que cada R5 é independentemente F, Cl, CN, C12 alquila, ou OCH3; e n é zero, 1, ou 2. Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que n é zero ou 1.
[0060] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que n é zero ou 1; p é zero, 1, 2, ou 3; e G, L2, R1, R2, R5, R9, e R10 são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que n é zero ou 1; e p é zero, 1, ou 2. Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que n é zero.
[0061] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que o referido composto é selecionado de 2-(3,4- dimetoxifenil)-5-{octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-3-(propan-2- il)-1H-indol (1); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(4-metil- 1,4-diazepan-1-il)metanona (2); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N,N- dimetil-1H-indol-5-carboxamida (3); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N- metil-1H-indol-5-carboxamida (4); ((1S,4S)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol- 5-il)metanona (5); 2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5- carbonil]-octa-hidropirrolo [3,4-c]pirrol-2-il}-N,N-dimetilacetamida (6); 2- (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-
hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-metilacetamida (7); 1-(2-{5-[2-(3,4- dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-carbonil]-octa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2-il}-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidina-3-carboxamida (8); 1-(5-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (9); 1-(2-{5-[2-(3,4- dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-carbonil]-octa-hidro pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il}-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidina-3-carboxamida (10-11); 3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-(2-(metilamino)etil) hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (12); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)(5-metil-hexa-hidro pirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)- il)metanona (13); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5- isopropil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (14); (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-(1-metilpiperidin-4-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (15); 1-(5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidro pirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)-2-(metilamino)etanona (16); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-[2- (dimetilamino)etil]-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (17); (R)-2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)-1H-indol-5- carboxamida (18); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(dimetilamino)ciclo-hexil)- 3-etil-1H-indol-5-carboxamida (19); N-ciclo-heptil-2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-etil-1H-indol-5-carboxamida (20); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(1- (oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (21); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-N-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (22); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-metil-N-((2-(piperidin-4-il)tiazol-4- il)metil)-1H-indol-5-carboxamida (23); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N- metil-N-(2-(piridin-2-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (24); (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)metanona (25); (R)-1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- carbonil)pirrolidin-3-il)propan-2-ona (26); (S)-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- etil-1H-indol-5-il)(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)metanona (27); (S)-(2-
(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)metanona (28); (R)-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)metanona (29); (S)-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- etil-1H-indol-5-il)(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metanona (30); (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)metanona (31); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(3,3- dimetilpiperidin-1-il)metanona (32); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H- indol-5-carbonil)-N,N-dietilpiperidina-3-carboxamida (33); 1-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)piperidina-4-carboxamida (34); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)-1,4-diazepan-1- il)etan-1-ona (35); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(1- metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metanona (36); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3- etil-1H-indol-5-il)(4-phenetilpiperazin-1-il)metanona (37); (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona (38); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-etilpiperazin-1- il)metanona (39); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)metanona (40); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H- indol-5-il)(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)metanona (41); (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(2-morfolinoetil)piperazin-1- il)metanona (42); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(furan-2-ilmetil)-1H-indol- 5-carboxamida (43); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(piridin-2-ilmetil)-1H- indol-5-carboxamida (44); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-((2-feniltiazol-4- il)metil)-1H-indol-5-carboxamida (45); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(4- (piperazin-1-il)benzil)-1H-indol-5-carboxamida (46); N-((1r,4r)-4- aminociclo-hexil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (47); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-5- carboxamida (48); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(piperidin-1-il)etil)- 1H-indol-5-carboxamida (49); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(piridin-4- il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (50); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2- (piridin-3-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (51); N-(4-aminobenzil)-2-(3,4-
dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (52); 2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-etil-N-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-carboxamida (53); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)-1H-indol-5- carboxamida (54); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(3-(4-metilpiperazin-1- il)propil)-1H-indol-5-carboxamida (55); [1,4'-bipiperidin]-1'-il(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)metanona (56); (2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-etil-1H-indol-5-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona (57); (2- (3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(pirazin-2-il)piperazin-1- il)metanona (58); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(piridin-2- il)piperazin-1-il)metanona (59); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- il)(4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)metanona (60); (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperazin-1-il)metanona (61); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- carbonil)piperazin-2-ona (62); 1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol- 5-carbonil)piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (63); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(pirimidin-2-il)-1,4-diazepan- 1-il)metanona (64); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(piridin- 2-il)-1,4-diazepan-1-il)metanona (65); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H- indol-5-il)(indolin-1-il)metanona (66); N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (67); N-(3-amino-3- oxopropil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (68); 2- (3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida (69); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamido)metanesulfonic acid (70); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(3-metil-3- (metilsulfonamido)butil)-1H-indol-5-carboxamida (71); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-N-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-5- carboxamida (72); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3- dietil-1H-indol-5-carboxamida (73); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(3- (dimetilamino)propil)-3-etil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (74); 2-(3,4- dimetoxifenil)-N-(3-(dimetilamino)propil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida
(75); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-etil-N-metil-1H- indol-5-carboxamida (76); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N,N-bis(2- metoxietil)-1H-indol-5-carboxamida (77); cloridrato de (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(piperazin-1-il)metanona (78); (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona (79); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(1- isopropilpiperidin-4-il) piperazin-1-il)metanona (80); (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(5-isopropil-hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)metanona (81); 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H- indol-5- carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N- metilacetamida (82); N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (83); N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3- dietil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol -5-carboxamida (84); (3-etil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona (85); (3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-isopropil- hexa-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)metanona (86); 2-(2-aminopiridin- 4-il)-N-(4-(dimetilamino)ciclo-hexil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxamida (87); cloridrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol -2(1H)-il)metanona (88); 1-(5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil) hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (89); 2-(5- (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida (90); 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-5- carboxamida (91); (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(4- metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (92); N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-N-etil-3-isopropil-1H-indol-5-carboxamida (93); 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N,N-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (94); N-(3-(dimetilamino)propil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol- 5-carboxamida (95); N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-
isopropil-1H-indol-5-carboxamida (96); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (97); (2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(4-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)metil)piperazin-1-il)metanona (98); N-benzyl-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (99); 2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-N-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (100); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- indol-5-carboxamida (101); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil- N-phenetil-1H-indol-5-carboxamida (102); N-(3-aminobenzil)-2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (103); (4- (dimetilamino)piperidin-1-il)(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)metanona (104); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(2-hidroxietil)-3- isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (105); 2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-N-(2-metoxietil)-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (106); (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona, HCl (107); (2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(piperazin-1-il)metanona (108); (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-metil-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (109); (2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-isopropil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)metanona (110); 2-(dimetilamino)-1-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etanona (111); (hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(2- metil piridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl (112); 3-isopropil-N-(1- isopropilpiperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (113); (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4- diazepan-1-il)metanona (114); (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)metanona (115); (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-isopropil-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (116); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-
metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)-N,N-dimetilacetamida (117); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N- metilacetamida (118); 1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(metilamino)etanona (119); 2-(dimetilamino)-1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etan-1-ona (120); (hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl (121); (3-(2,2-difluoroetil) -2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)(hexa-hidropirrolo [3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)metanona (122); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N- (1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (123); (3-(2,2- difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4-diazepan- 1-il)metanona (124); 3-(2,2-difluoroetil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-N-etil-1H-indol-5-carboxamida (125); (hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)metanona (126); 3- isopropil-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-5-carboxamida (127); (3-isopropil-2-(8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4-diazepan-1- il)metanona (128); N-(2-(dimetilamino)etil)-3-isopropil-2-(8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (129); N-((R)-2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)propanamida (130); N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (131); N-(3- hidróxi-3-metilbutil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)propanamida (132); (R)-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (133); N-(2-aminoetil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2- metilpropanamida (134); N-(3-hidróxi-3-metilbutil)-2-(3-isopropil-2-(2-
metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (135); 3-(3-isopropil- 2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1-morfolinopropan-1-ona (136); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1-(hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona (137); (S)-2-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(pirrolidin-3-il)propanamida (138); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1- isopropilpiperidin-4-il)-2-metilpropanamida (139); (R)-2-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-3-il)propanamida (140); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N- (pirrolidin-3-il)propanamida (141); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-2-metil-N-(quinuclidin-3-il)propanamida (142); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-4- il)propanamida (143); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 2-metil-N-(octa-hidrociclopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (144); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(1-(pirrolidin-3- il)piperidin-4-il)propanamida (145); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-2-metil-N-(octa-hidrociclopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (146); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(octa- hidrociclopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (147); 1-(6-amino-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (148); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)propan-1-ona (149); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 2-metil-1-(2-metil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)propan-1-ona (150); 1- (3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (151); 1-(7-amino-2- azaspiro[5.5]undecan-2-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)-2-metilpropan-1-ona (152); 1-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (153); 1-(3-(2- aminoetil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-
il)-2-metilpropan-1-ona (154); (S)-1-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (155); 1-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (156); 1-(2-(aminometil)piperidin-1-il)-2- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (157); 1-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (158); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-2-ilmetil)propanamida (159); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N- (pirrolidin-3-ilmetil)propanamida (160); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-N,2-dimetil-N-(piperidin-3-il)propanamida (161); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N,2-dimetil-N-(quinuclidin- 3-il)propanamida (162); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)-2-metil-N-(piperidin-3-ilmetil)propanamida (163); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)propanamida (164); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N,2-dimetil-N- (piperidin-4-il)propanamida (165); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-2-metil-N-((1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)propanamida (166); N-(4-aminociclo-hexil)-2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (167); N-(3- aminociclo-hexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2- metilpropanamida (168); N-((1R,2R)-2-aminociclo-hexil)-2-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (169); N- ((1S,2R)-2-aminociclo-hexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-2-metilpropanamida (170); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(2-(piperidin-3-il)etil)propanamida (171); N- (((1r,4r)-4-aminociclo-hexil)metil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (172); N-((4-hidróxi-1-metilpiperidin- 4-il)metil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2- metilpropanamida (173); N-((3-hidroxiquinuclidin-3-il)metil)-2-(3-
isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (174); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(piperazin-1- il)propan-1-ona (175); 1-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (176); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(4-(piperidin- 4-iloxi)piperidin-1-il)propan-1-ona (177); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)propan-1-ona (178); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona (179); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-6- il)propan-1-ona (180); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 2-metil-1-(2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)propan-1-ona (181); 1-([2,4'- bipiperidin]-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2- metilpropan-1-ona (182); 1-(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (183); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2,7- diazaspiro[4.5]decan-7-il)propan-1-ona (184); 1-(3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (185); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-N-(octa-hidrociclopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (186); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(octa- hidrociclopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (187); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((R)-pirrolidin-3-il)propanamida (188); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((S)-pirrolidin-3- il)propanamida (189); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- N-((S)-pirrolidin-3-il)propanamida (190); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol-5-il)-N-(quinuclidin-3-il)propanamida (191); 2-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(quinuclidin-3-il)propanamida (192); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(piperidin-4- il)propanamida (193); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-
N-(1-isopropilpiperidin-4-il)propanamida (194); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((R)-piperidin-3-il)propanamida (195); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((R)-piperidin-3- il)propanamida (196); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 1-(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona (197); 2- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1-(2-metil-2,8- diazaspiro[4.5]decan-8-il)propan-1-ona (198); 1-(3- (aminometil)pirrolidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)propan-1-ona (199); 1-(7-amino-2-azaspiro[5.5]undecan-2-il)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (200); 1-(7- amino-2-azaspiro[5.5]undecan-2-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)propan-1-ona (201); 1-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (202); 1-(4- aminopiperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)propan-1-ona (203); 1-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (204); 1-(3- (aminometil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)propan-1-ona (205); 1-(3-(2-aminoetil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (206); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(piperidin-4-il)propanamida (207); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(((R)- pirrolidin-3-il)metil)propanamida (208); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(piperidin-3-il)propanamida (209); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(piperidin-3- il)propanamida (210); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- N-metil-N-(quinuclidin-3-il)propanamida (211); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(((S)-pirrolidin-3-il)metil)propanamida (212); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(piperidin-3- ilmetil)propanamida (213); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)-N-((1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propanamida
(214); N-((1R,2R)-2-aminociclo-hexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)propanamida (215); N-((1R,2R)-2-aminociclo-hexil)-2- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (216); N-(4- aminociclo-hexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)propanamida (217); N-(3-aminociclo-hexil)-2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (218); N-(3-aminociclo- hexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (219); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-one (220); 2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-N-ciclopropil-3-isopropil-N-(1-propilpiperidin-4-il)-1H- indol-5-carboxamida (221); e 2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5- carboxamida (222).
[0062] A presente invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou atributos essenciais da mesma. Esta invenção abrange todas as combinações dos aspectos e/ou modalidades da invenção mencionadas aqui. Entende-se que qualquer e todas as modalidades da presente invenção podem ser tomadas em conjunto com qualquer outra forma ou modalidades para descrever modalidades adicionais. Deve-se entender que cada elemento individual das modalidades deve ser combinado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.
DEFINIÇÕES
[0063] Os aspectos e vantagens da invenção podem ser mais facilmente entendidos por aqueles versados na técnica após leitura da descrição detalhada a seguir. Deve-se apreciar que certos aspectos da invenção que são, por razões de clareza, descritos acima e abaixo no contexto de modalidades separadas, podem ser combinados para formar uma única modalidade. Por outro lado, vários aspectos da invenção que são, para razões de brevidade, descritos no contexto de uma única modalidade, podem também ser combinados a fim de formar subcombinações dos mesmos. Modalidades identificadas aqui como exemplars ou preferidas devem ser ilustrativas e não limitantes.
[0064] A menos que especificamente estabelecido de outro modo aqui, referências feitas no singular podem também incluir o plural. Por exemplo, “um, uma (a)” e “um, uma (an)” pode se referir a um, ou um ou mais.
[0065] Como aqui usado, a frase “compostos e / ou sais do mesmos” refere-se a pelo menos um composto, pelo menos um sal dos compostos, ou uma combinação dos mesmos. Por exemplo, compostos de Fórmula (I) e / ou sais dos mesmos incluem um composto de Fórmula (I); dois compostos de Fórmula (I); um sal de um composto de Fórmula (I); um composto de Fórmula (I) e um ou mais sais do composto de Fórmula (I); e dois ou mais sais de um composto de Fórmula (I).
[0066] A menos que de outro modo indicado, qualquer átomo com valências insatisfeitas é assumida ter átomos de hidrogênio suficientes satisfazer as valências.
[0067] As definições mencionadas aqui têm precedência sobre as definições mencionadas em qualquer patente, pedido de patente, e / ou publicação de pedido de patente, incorporados aqui por referência.
[0068] São listados abaixo definições de vários termos usados para descrever a presente invenção. Estas definições aplicam-se aos termos conforme eles são usados em todo o relatório descritivo (a menos que sejam de outro modo limitados em casos específicos) individualmente ou como parte de um grupo maior.
[0069] Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos podem ser selecionados por alguém versado no campo para fornecer porções e compostos estáveis.
[0070] De acordo com a convenção usada na técnica,
é usado em fórmulas estruturais aqui para representar a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte ao núcleo ou estrutura de cadeia principal.
[0071] Os termos “halo” e “halogênio,” como aqui usados, referem- se a F, Cl, Br, e I.
[0072] O termo “ciano” refere-se ao grupo CN.
[0073] O termo “amino” refere-se ao grupo NH2.
[0074] O termo “oxo" refere-se ao grupo =O.
[0075] O termo “alquila” como aqui usado, refere-se tanto a grupos hidrocarboneto alifático saturado de cadeia ramificada quanto de cadeia linear contendo, por exemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, e de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e i-propila), butila (por exemplo, n-butila, i-butila, sec-butila, e t-butila), e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), n-hexila, 2-metilpentila, 2-etilbutila, 3-metilpentila, e 4- metilpentila. Quando números aparecem em um subscrito após o símbolo “C”, o subscrito define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um grupo particular pode conter. Por exemplo, “C1-4 alquila” denota grupos alquila de cadeia reta e ramificada com um a quatro átomos de carbono.
[0076] O termo “fluoroalquila” como aqui usado destina-se a incluir tanto grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia ramificada quanto de cadeia reta substituída com um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "C1-4 fluoroalquila” destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, e C4 alquila substituídos por um ou mais átomos de flúor. Exemplos representativos de grupos fluoroalquila incluem, mas não estão limitados a, CF3 e CH2CF3.
[0077] O termo “aminoalquila” inclui grupos alquila saturados tanto de cadeia ramificada quanto de cadeia reta substituídos por um ou mais amina groups. Por exemplo, "aminoalquila” inclui CH2NH2, CH2CH2NH2, e C1-4 aminoalquila.
[0078] O termo “hidroxialquila” inclui grupos alquila saturados tanto de cadeia ramificada quanto de cadeia reta substituídos por um ou mais grupos hidroxila. Por exemplo, "hidroxialquila” inclui CH2OH, CH2CH2OH, e C1-4 hidroxialquila.
[0079] O termo “hidróxi-fluoroalquila” inclui grupos alquila saturados tanto de cadeia ramificada quanto de cadeia reta substituídos por um ou mais grupos hidroxila e um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "hidróxi-fluoroalquila” inclui CHFCH2OH, CH2CHFC(CH3)2OH, e C1-4 hidróxi-fluoroalquila.
[0080] O termo “cicloalquila,” como aqui usado, refere-se a um grupo derivado de uma molécula de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de anel saturado. Exemplos representativos de grupos cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclopentila, e ciclo-hexila. Quando números aparecem em um subscrito após o símbolo “C”, o subscrito define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um grupo cicloalquila particular pode conter. Por exemplo, “C3-C6 cicloalquila” denota grupos cicloalquila com três a seis átomos de carbono.
[0081] O termo “alcóxi,” como aqui usado, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio, por exemplo, grupo metóxi (OCH3). Por exemplo, “C1-3 alcóxi” denota grupos alcóxi com um a três átomos de carbono.
[0082] A frase “farmaceuticamente aceitável” é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e / ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurado com uma relação risco/benefício razoável.
[0083] Os compostos de Fórmula (I) podem formar sais que estão dentro do escopo desta invenção. A menos que de outro modo indicado, referência a um composto inventivo é entende-se como incluir referência a um ou mais sais do mesmo. O termo "sais" indica sais acídicos e / ou básicos formados com ácidos e bases inorgânicas e / ou orgânicas. Em adição, o termo "sais" pode incluir zuitérions (sais internos), por exemplo, quando um composto de Fórmula (I) contém ambos, uma porção básica, tal como uma amina ou um anel de piridina ou imidazol e uma porção acídica, tal como um ácido carboxílico. Sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, fisiologicamente aceitáveis, não tóxicos) são preferidos, tais como, por exemplo, sais de metal e amina aceitáveis nos quais o cátion não contribui significantemente para toxicidade ou atividade biológica do sal. Entretanto, outros sais podem ser úteis, por exemplo, em etapas de isolamento ou purificação que podem ser empregadas durante a preparação, e assim, são contempladas dentro do escopo da invenção. Sais dos compostos da fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, reagindo um composto de Fórmula (I) com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal precipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
[0084] Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos (tais como aqueles formados com ácido acético ou ácido tri-haloacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, gluco-heptanoatos, glicerofosfatos,
hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos (formados com ácido clorídrico), bromidratos (formados com brometo de hidrogênio), iodatos, maleatos (formados com ácido maleico), 2- hidroxietanossulfonatos, lactatos, metanossulfonatos (formados com ácido metanossulfônico),2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, sucinatos, sulfatos (tais como aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos (tais como aqueles mencionados aqui, tartratos, tiocianatos, toluenossulfonatos tais como tosilatos, undecanoatos, e similares.
[0085] Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino, tais como sais de sódio, lítio, e potássio; sais de metal alcalino terroso, tais como sais de cálcio e magnésio; sais de bário, zinco, e alumínio; sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como trialquilaminas, tais como trietilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-β -fenetilamina, 1-efenamina, N,N'- dibenziletileno-diamina, de-hidroabietilamina, N-etilpiperidina, benzilamina, diciclo-hexilamina ou aminas e sais farmaceuticamente aceitáveis com aminoácidos, tais como arginina, lisina e similares. Grupos contendo nitrogênio básico pode ser quaternizado com agentes, tais como alquil haletos inferiores (por exemplo, metil, etil, propil, e butil cloreto, brometos e iodetos), dialquil sulfatos (por exemplo, dimetil, dietil, dibutil, e diamil sulfatos), haletos de cadeia longa (por exemplo, decil, lauril, miristil e estearil cloretos, brometos e iodetos), aralquil haletos (por exemplo, benzil e fenetil brometos), e outros. Sais preferidos incluem sais de monocloridrato, hidrogenossulfonato, metanossulfonato, fosfato ou nitrato.
[0086] Os compostos de Fórmula (I) podem ser fornecidos como sólidos amorfos ou sólidos cristalinos. Liofilização pode ser empregada para fornecer os compostos de Fórmula (I) como um sólido.
[0087] Deve-se também entender que solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos de Fórmula (I) incluem-se também no escopo da presente invenção. O termo “solvato” significa uma associação física de um composto de Fórmula (I) com uma ou mais moléculas solventes, sejam orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui ligação a hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolação, por exemplo, quando uma ou mais moléculas solventes são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. “Solvato” abrange tanto solvatos de fase de solução quanto isoláveis. Solvatos exemplares incluem hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrila, e solvatos de acetato de etila. Métodos de solvação são conhecidos na técnica.
[0088] Várias formas de profármacos são bem conhecidas na técnica e são descritas em:
[0089] a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
[0090] b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
[0091] c) A Textbook of Drug Design e Development, P. Krogsgaard–Larson e H. Bundgaard, eds. Cap. 5, pgs 113 – 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); e
[0092] d) Hydrolysis in Drug e Prodrug Metabolism, Bernard Testa e Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
[0093] Além disso, compostos de Fórmula (I), subsequente à sua preparação, podem ser isolados e purificados para obter uma composição contendo uma quantidade em peso igual a ou maior do que 99% de um composto de Fórmula (I) (“substancialmente puro”), que é então usado ou formulado como aqui descrito. Tais compostos “substancialmente puros” de Fórmula (I) são também contemplados aqui como parte da presente invenção.
[0094] “Composto estável” e “estrutura estável” são entendidos indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver à isolação em um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz. A presente invenção destina-se a abranger compostos estáveis.
[0095] “Quantidade terapeuticamente eficaz” destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção sozinho ou uma quantidade da combinação de compostos reivindicados ou uma quantidade de um composto da presente invenção em combinação com outros ingredientes ativos eficazes para agir como um inibidor para TLR7/8/9, ou eficaz para tratar ou prevenir estados de doença asutoimune e / ou inflamatória, tal como SLE, IBD, esclerose múltipla (MS), e Síndrome de Sjögren, e Artrite reumatoide.
[0096] Como aqui usado, “tratar” ou “tratamento” abrange o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e inclui: (a) prevenir a ocorrência do estado de doença em um mamífero, em particular, quando tal mamífero está predisposto ao estado de doença, mas ainda não foi diagnosticado como o tendo; (b) inibir o estado de doença, isto é, interromper seu desenvolvimento; e / ou (c) aliviar o estado de doença, isto é, causando a regressão do estado de doença.
[0097] Os compostos da presente invenção destinam-se a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem deutério (D) e trítio (T). Isótopos de 13 14 carbono incluem C e C. Compostos da invenção isotopicamente marcados podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui, usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado de outro modo empregado.
[0098] Compostos de acordo com a Fórmula (I) e / ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados por quaisquer meios adequados para a condição a ser tratada, que pode depender da necessidade para tratamento específico de sítio ou quantidade de composto de Fórmula (I) a ser liberado.
[0099] Está também englobada nesta invenção uma classe de composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos (coletivamente referido aqui como materiais "transportadores") e, se desejado, outros ingredientes ativos. Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados por qualquer via adequada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada para tal via, e uma dose eficaz para o tratamento destinado. Os compostos e composições da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados oralmente, mucosamente, ou parenteralmente incluindo intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente, e intrasternalmente em formulações de unidade de dosagem contendo transportadores, adjuvantes, e veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Por exemplo, o veículo farmacêutico pode conter uma mistura de manitol ou lactose e celulose microcristalina. A mistura pode conter componentes adicionais, tais como um agente lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio e um agente desintegrante, tal como crospovidona. A mistura transportadora pode ser carregada em uma cápsula de gelatina ou prensada como um comprimido. A composição farmacêutica pode ser administrada como uma forma de dosagem oral ou uma infusão, por exemplo.
[00100] Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensão, ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser fornecida como um comprimido ou cápsula compreendendo uma quantidade de ingrediente ativo na faixa de cerca de 0,1 a 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,25 a 250 mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 100 mg. Uma dose diária adequada para um humano ou outro mamífero pode variar amplamente dependendo da condição do paciente e outros fatores, porém, pode ser determinada usando métodos de rotina.
[00101] Qualquer composição farmacêutica contemplada aqui pode, por exemplo, ser liberada oralmente por meio de quaisquer preparações orais adequadas e aceitáveis. Preparações orais exemplares, incluem, porém não são limitadas a, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastil- has, suspensões aquosas e oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas macias e duras, cápsulas líquidas, xaropes e elixires. Composições farmacêuticas destinadas para administração oral podem ser preparadas de acordo com quaisquer métodos conhecidos na técnica para fabricação de composições farmacêuticas destinadas para administração oral. De modo a fornecer preparações farmaceuticamente palatáveis, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter pelo menos um agente selecionado de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, demulcentes, antioxidantes, e agentes conservantes.
[00102] Um comprimido pode, por exemplo, ser preparado misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico adequado para a fabricação de comprimidos. Excipientes exemplares incluem, porém não são limitados a, por exemplo, diluentes inertes, tais como, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio, e fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido de milho, e ácido algínico; agentes de ligação, tais como, por exemplo, amido, gelatina, polivinil-pirrolidona, e acácia; e agentes lubrificantes, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, e talco. Adicionalmente, um comprimido pode ou ser não revestido, ou revestido por técnicas conhecidas para ou mascarar o gosto ruim de um fármaco com gosto desagradável, ou retardar a desintegração e a absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, desse modo, sustentando os efeitos do ingrediente ativo durante um longo período. Materiais mascaradores de sabor solúveis em água exemplares, incluem, porém não são limitados a, hidroxipropil-metilcelulose e hidroxipropil-celulose. Materiais retardantes de tempo exemplares, incluem, porém não são limitados a, butirato de acetato de celulose e etil celulose.
[00103] Cápsulas de gelatina duras podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal do mesmo com pelo menos um diluente sólido inerte, tal como, por exemplo, carbonato de cálcio; fosfato de cálcio; e caulim.
[00104] Cápsulas de gelatina macias podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) e / ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com pelo menos um veículo solúvel em água, tal como, por exemplo, polietileno glicol; e pelo menos um meio oleoso, tal como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida e óleo de oliva.
[00105] Uma suspensão aquosa pode ser preparada, por exemplo, misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) e / ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com pelo menos um excipiente adequado para a fabricação de uma suspensão aquosa. Excipientes adequados exemplares adequados para a fabricação de suspensão aquosa, incluem, porém não são limitados a, por exemplo, agentes de suspensão, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, ácido algínico, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto, e goma de acácia; agentes de dispersão ou umectantes, tais como, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina; produtos de condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos, tais como, por exemplo, estearato de polioxietileno; produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, tais como, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, tais como, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol; e produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. Uma suspensão aquosa pode também conter pelo menos um preservativo, tal como, por exemplo, etil e n-propil p-hidroxibenzoato; pelo menos um agente corante; pelo menos um agente aromatizante; e / ou um agente adoçante, incluindo, porém não limitado a, por exemplo, sacarose, sacarina, e aspartame.
[00106] Suspensões oleosas podem, por exemplo, ser preparadas suspendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) e / ou pelo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em óleo vegetal, tal como, por exemplo, óleo de amendoim; azeite; óleo de gergelim; e óleo de coco; ou em óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida. Uma suspensão oleosa pode também conter pelo menos um agente espessante, tal como, por exemplo, cera de abelha; parafina dura; e álcool acetílico. De modo a fornecer uma suspensão oleosa palatável, pelo menos um dos agentes adoçantes já descritos acima, e/ou pelo menos um agente aromatizante podem ser adicionados à suspensão oleosa. Uma suspensão oleosa pode também conter pelo menos um conservante, incluindo, porém não limitado a, por exemplo, um antioxidante, tal como, por exemplo, hidroxianisol butilado, e alfatocoferol.
[00107] Pós dispersíveis e grânulos podem, por exemplo, ser preparados misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com pelo menos um agente de dispersão e/ou umectante; pelo menos um agente de suspensão; e / ou pelo menos um preservativo. Agentes de dispersão adequados, agentes umectantes, e agentes de suspensão são como já descrito acima. Preservativos exemplares incluem, porém não são limitados a, por exemplo, anti-oxidantes, por exemplo, ácido ascórbico. Além disso, pós dispersíveis e grânulos podem também conter pelo menos um excipiente, incluindo, porém não limitado a, por exemplo, agentes adoçantes; agentes aromatizantes; e agentes corantes.
[00108] Uma emulsão de pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode, por exemplo, ser preparado como uma emulsão óleo em água. A fase oleosa das emulsões compreendendo compostos de Fórmula (I) pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. A fase oleosa pode ser fornecida por, porém não é limitada a, por exemplo, um óleo vegetal, tal como, por exemplo, azeite de oliva e óleo de amendoim; um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida; e misturas dos mesmos. Enquanto a fase pode compreender meramente um emulsificante, ela pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos, uma gordura e um óleo. Agentes emulsificantes adequados incluem, porém não são limitados a, por exemplo, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja; ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, monooleato de sorbitano; e produtos de condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, tais como, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. Preferivelmente, um eumulsificante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante liofílico que age como um estabilizante. Também é preferível incluir ambos, um óleo e uma gordura. Juntos, os emulsificantes com ou sem estabilizadores compõem a chamada cera emulsificante, e a cera junto com o óleo e a gordura compõem a chamada base de pomada emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações em creme. Uma emulsão pode também conter um agente adoçante, um agente aromatizante, um preservativo, e / ou um antioxidante. Emulsificantes e estabilizadores de emulsão adequados para uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, gliceril monoestearato, lauril sulfato de sódio, gliceril diestearato sozinhos ou com uma cera, ou outros materiais bem conhecidos na técnica.
[00109] Os compostos de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem, por exemplo, também ser liberados intravenosamente, subcutaneamente, e/ou intramuscularmente por meio de qualquer forma injetável farmaceuticamente aceitável e adequada. Formas injetáveis exemplares incluem, porém não são limitadas a, por exemplo, soluções aquosas estéreis compreendendo veículos aceitáveis e solventes, tais como, por exemplo, água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônico; microemulsões óleo em água estéreis; e suspensões aquosas ou oleaginosas.
[00110] Formulações para administração parenteral podem estar na forma de soluções e suspensões de injeção estéreis isotônicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas de pós estéreis ou grânulos usando um ou mais dos veículos ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral ou usando outros agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de mil-ho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, álcool benzílico, cloreto de sódio, goma de tragacanto e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica. O ingrediente ativo também pode ser administrado por injeção como uma composição com veículos adequados, incluindo solução salina, dextrose ou água, ou com ciclodextrina (isto é, Captisol), solubilização de co-solvente (isto é, propileno glicol) ou solubilização micelar (isto é, Tween 80).
[00111] A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como ácido oleico encontra uso na preparação de injetáveis.
[00112] Uma microemulsão estéril injetável óleo em água, Por e- xemplo, pode ser preparada 1) dissolvendo pelo menos um composto de Fórmula (I) em uma fase oleosa, como, por exemplo, uma mistura de óleo de soja e lecitina; 2) combinando a Fórmula (I) contendo a fase oleosa com uma mistura de água e glicerol; e 3) processando a combinação para formar uma microemulsão.
[00113] Uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril pode ser preparada de acordo com métodos já conhecidos na técnica. Por exemplo, uma solução ou suspensão aquosa estéril pode ser preparada com um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, tal como, por exemplo, 1,3-butano diol; e uma suspensão oleaginosa estéril pode ser preparada com um solvente aceitável não tóxico estéril ou meio de suspensão, como, por exemplo, óleos fixos estéreis, por exemplo, mono- ou diglicerídeos sintéticos; e ácidos graxos, tais como, por exemplo, ácido oleico.
[00114] Transportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, mas não estão limitados a, permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de liberação de fármacos autoemulsificantes (SEDDS), tais como sucinato de d-alfa- tocoferol polietilenoglicol 1000, surfactantes usados em formas de dosagem farmacêuticas, tais como Tweens, óleo de rícino polietoxilado, como surfactante CREMOPHOR (BASF) ou outras matrizes poliméricas de liberação semelhantes, proteínas séricas, como albumina sérica humana, substâncias tampão como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, coloidal sílica, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã. Ciclodextrinas, como alfa, beta e gama-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados, tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-ciclodextrinas ou outros derivados solubilizados também podem ser utilizados com vantagem para melhorar a liberação de compostos das fórmulas aqui descritas.
[00115] Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção podem ser processados de acordo com métodos convencionais de farmácia para produzir agentes medicinais para administração a pacientes, incluindo humanos e outros mamíferos. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, como esterilização e/ou podem conter adjuvantes convencionais, como preservativos, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes, tampões etc. Comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimentos entéricos. Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
[00116] As quantidades de compostos que são administrados e o regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção dependem de uma variedade de fatores, incluindo idade, peso, sexo, condição médica do indivíduo, o tipo de doença, a gravidade da doença, a via e a frequência da administração e o composto particular empregado. Desse modo, o regime de dosagem pode variar amplamente, mas pode ser determinado rotineiramente usando métodos padrão. Uma dose diária de cerca de 0,001 a 100 mg / kg de peso corporal, preferencialmente entre cerca de 0,0025 e cerca de 50 mg / kg de peso corporal e mais preferencialmente entre cerca de 0,005 a 10 mg / kg de peso corporal, pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses por dia. Outros esquemas de dosagem incluem uma dose por semana e uma dose por ciclo de dois dias.
[00117] Para propósitos terapêuticos, os compostos ativos desta invenção são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se administrados por via oral, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, amido em pó, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, alquil ésteres de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma arábica, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ou álcool polivinílico, e depois comprimidos ou encapsulados para administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada, como pode ser proporcionado em uma dispersão de composto activo em hidroxipropilmetil celulose.
[00118] Composições farmacêuticas desta invenção compreendem pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente um agente adicional selecionado a partir de qualquer transportador, adjuvante e veículo farmaceuticamente aceitável. As composições alternativas desta invenção compreendem um composto da Fórmula (I) aqui descrita, ou uma pró-fármaco do mesmo, e um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
UTILIDADE
[00119] O sistema imune humano evoluiu para defender o corpo de micro-organismos, viroses, e parasitas que podem causar infecção, doença ou morte. Mecanismos regulatórios complexos garantem que os vários componentes celulares do sistema imune se direcionam a substâncias ou organismos estranhos, embora não causem permanente ou significante dano ao indivíduo. Embora os eventos iniciais são sejam bem entendidos neste momento, em estados de doença autoimmune o sistema imune direciona sua resposta inflamatória aos órgãos alvo no indivíduo afetado. Diferentes doenças autoimunes são tipicamente caracterizadas pelo órgão ou tecidos alvo predominantes ou iniciais afetados; tal como a articulação no caso de artrite reumatoide, a glândula tireoide no caso de tireoidite de Hashimoto, o sistema nervoso central no caso de esclerose múltipla, o pâncreas no caso de diabetes tipo I, e o intestino no caso de doença do intestino inflamatória.
[00120] Os compostos da invenção inibem a sinalização através do receptor tipo Toll 7, ou 8, ou 9 (TLR7, TLR8, TLR9) ou combinações dos mesmos. Consequentemente, compostos de Fórmula (I) têm utilidade no tratamento de condições associadas com a inibição de sinalização através de um ou mais de TLR7, TLR8, ou TLR9. Tais condições incluem doenças associadas com o receptor TLR7, TLR8, ou TLR9 nas quais os níveis de citocina são modulados como uma consequência de sinalização intracelular.
[00121] Como aqui usados, os termos "tratar" ou "tratamento" abrangem o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e incluem: (a) prevenir ou retardar a ocorrência do estado de doença em um mamífero, em particular, quando tal mamífero está predisposto ao estado de doença, mas ainda não foi diagnosticado como o tendo; (b) inibir o estado de doença, isto é, interromper seu desenvolvimento; e/ou (c) obter uma total ou parcial redução dos sintomas ou estado de doença, e/ou aliviar, melhorar, retardar, ou curar a doença ou distúrbio e/ou seus sintomas.
[00122] Em vista de sua atividade como inbidores seletivos de TLR7, TLR8, ou TLR9, compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de doenças associadas com receptor da família TLR7, TLR8, ou TLR9, mas não limitadas a, doenças inflamatórias tal como doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição a aloenxerto, doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças autoimunes tal como doença de Graves, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, lúpus cutâneo, psoríase; doenças autoinflamatórias incluindo Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), Síndrome Periódica Associada ao Receptor de TNF (TRAPS), Febre do Mediterrâneo Familiar (FMF), início de Still do adulto, artrite idiopática juvenil de início sistêmico, gota, artrite gotosa; doenças metabólicas incluindo diabetes tipo 2, aterosclerose, infarto do miocárdio; distúrbios ósseos destrutivos tal como doença de reabsorção óssea, osteoartrite, osteoporose, distúrbio ósseo relacionado com mieloma múltiplo; distúrbios proliferativos, tais como leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica; distúrbios angiogênicos tal como distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular, e hemangiomas infantis; doenças infecciosas, tais como sepse, choque séptico, e Shigelose; doenças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, e doenças oncológicas e virais tal como melanoma metastático, Sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, e infecção de HIV e retinite CMV, AIDS, respectivamente.
[00123] Mais particularmente, as condições ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos inventivos incluem, sem limitação, pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome da angústia respiratória do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, tireoidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto versus hospedeiro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite por rubéola, sinovite aguda, doença das células β pancreáticas; doenças caracterizadas por infiltração maciça de neutrófilos; espondilite reumatóide, artrite gotosa e outras condições artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeições de aloenxerto, febre e mialgias devido à infecção, caquexia secundária à infecção, formação de quelóide, formação de tecido cicatricial, colite ulcerativa, pirese, influenza, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, melanoma metastático, Sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico e Shigelose; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doenças virais, incluindo infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção por HIV e retinite por CMV, AIDS, ARC ou malignidade e herpes; acidente vascular cerebral, isquemia miocárdica, isquemia em ataques cardíacos em acidente vascular cerebral, hipoxia de órgão, hiperplasia vascular, lesão por reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação plaquetária induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndrome do choque tóxico, condições associadas com a prostaglandina endoperoxidase síndase-2 e pênfigo vulgar. Estão incluídos nesta modalidade métodos de tratamento nos quais a condição é selecionada de lúpus incluindo nefrite lúpica e lúpus eritematoso sistêmico (LES), doença de Crohn, colite ulcerativa, rejeição a aloenxerto, artrite reumatoide, psoríase, espondilite ancilosante, artrite psoriática e pênfigo vulgar. São também incluídos métodos de tratamento nos quais a condição é selecionada de lesão de reperfusão de isquemia, incluindo lesão de reperfusão de isquemia cerebral decorrente de acidente vascular cerebral e lesão de reperfusão de isquemia cardíaca decorrente de infarto do miocárdio. Outro método de tratamento é aquele em que a condição é mieloma múltiplo.
[00124] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de câncer, incluindo Macroglobulinemia de Waldenstrom
(WM), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma cutâneo difuso de células B grande e linfoma primário do CNS.
[00125] Além disso, os inibidores TLR7, TLR8 ou TLR9 da presente invenção inibem a expressão de proteínas pró-inflamatórias induzíveis, tal como a prostaglandina endoperóxido sintase-2 (PGHS-2), também referida como ciclo-oxigenase-2 (COX-2), IL -1, IL-6, IL-18, quimiocinas. Consequentemente, condições associadas com TLR7 / 8/9 adicionais incluem edema, analgesia, febre e dor, tal como dor neuromuscular, dor de cabeça, dor causada por câncer, dor dentária e dor de artrite. Os compostos da invenção também podem ser usados para tratar infecções virais veterinárias, tais como infecções por lentivírus, incluindo, mas não limitadas ao vírus da anemia infecciosa equina; ou infecções por retrovírus, incluindo vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina e vírus da imunodeficiência canina.
[00126] A presente invenção desse modo fornece métodos para o tratamento de tais condições, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo. "Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrada sozinha ou em combinação para inibir doença autoimmune ou doença inflamatória crônica.
[00127] Os métodos de tratamento de condições associadas com TLR7, TLR8, ou TLR9 podem compreender administrar compostos de Fórmula (I) sozinhos ou em combinação entre si e/ou outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento de tais condições. Consequentemente, "quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se também a incluir uma quantidade da combinação de compostos reivindicados que é eficaz para inibir TLR7, TLR8, ou TLR9 e/ou tratar doenças associadas com TLR7, TLR8 ou TLR9.
[00128] Exemplos de tais outros agentes terapêuticos incluem corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos anti-inflamatórios supressivos de citocina (CSAIDs), Interleucina-10, glicocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, e outros imunossupressivos; inibidores de translocação nuclear, tal como deoxiespergualina (DSG); fármacos anti- inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tal como ibuprofeno, celecoxibe e rofecoxibe; esteroides tais como prednisona ou dexametasona; agentes antivirais tal como abacavir; agentes antiproliferativos tais como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); anti- malarials tal como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tais como azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-α tal como tenidape, anticorpos anti-TNF ou receptor TNF solúvel, e rapamicina (sirolimus ou RAPAMUNE®) ou derivados dos mesmos.
[00129] Os outros agentes terapêuticos acima mencionados, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, nessas quantidades indicadas no Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outro modo determinado por alguém versado na técnica. Nos métodos da presente invenção, tais outros agentes terapêuticos podem ser administrados antes de, simultaneamente com, ou após a administração dos compostos inventivos. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas capazes de tratar condições associadas com o receptor TLR7/8/9, incluindo doenças mediadas por receptor da família IL-1 como descrito acima.
[00130] As composições inventivas podem conter outros agentes terapêuticos como descrito acima e podem ser formuladas, por exemplo, empregando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado para o modo de administração desejado (por exemplo, excipientes,
aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acordo com técnicas tais como aquelas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica.
[00131] Consequentemente, a presente invenção também inclui composições compreendendo um ou mais compostos de Fórmula (I) e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[00132] Um "transportador farmaceuticamente aceitável" refere-se ao meio geralmente adotado na técnica para a liberação de agentes biologicamente ativos para animais, em particular, mamíferos. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com vários fatores que se incluem na competência daqueles versados na técnica. Estes incluem sem limitação o tipo e natureza do agente ativo que está sendo formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo o agente deve ser administrada; a via de administração pretendida da composição; e, a indicação terapêutica à qual está direcionada. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem meios líquidos tanto aquosos quanto não aquosos, bem como várias formas sólidas e semissólidas de dosagem. Tais transportadores podem incluir vários diferentes ingredients e aditivos além do agente ativo, tais ingredients adicionais que estão sendo incluídos na formulação por várias razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Descrições de transportadores farmaceuticamente adequados, e fatores envolvidos em sua seleção, são encontradas em várias fontes facilmente disponíveis, tais como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a. Edição (1985), que é aqui incorporado por referência em sua íntegra.
[00133] Compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser administrados por quaisquer meios adequados para a condição a ser tratada, que podem depender da necessidade de tratamento específico do sítio ou quantidade de composto de Fórmula (I) a ser liberada.
[00134] É também abrangida por esta invenção uma classe de composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I) e um ou mais transportadores e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos (coletivamente referidos aqui como materiais “transportadores”) e, se desejado, outros ingredientes ativos. Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados por qualquer via adequada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada a tal via, e emu ma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e composições da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados oralmente, mucosalmente, ou parenteralmente, incluindo intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente, e intraesternalmente em formulações de unidade de dosagem contendo conventionais transportadores, adjuvantes, e veículos. Por exemplo, o transportador farmacêutico pode conter uma mistura de manitol ou lactose e celulose microcristalina. A mistura pode conter componentes adicionais tal como um agente lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio e um agente desintegrante, tal como crospovidona. A mistura transportadora pode ser carregada em uma cápsula de gelatina ou prensada como um comprimido. A composição farmacêutica pode ser administrada como uma forma de dosage oral ou uma infusão, por exemplo.
[00135] Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensão, ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser fornecida como um comprimido ou cápsula compreendendo uma quantidade de ingrediente ativo na faixa de cerca de 0,1 a 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,25 a 250 mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 100 mg. Uma dose diária adequada para um humano ou outro mamífero pode variar amplamente, dependendo da condição do paciente e outros fatores, mas, pode ser determinada usando métodos de rotina.
[00136] Qualquer composição farmacêutica contemplada aqui pode, por exemplo, ser liberada oralmente por meio de quaisquer preparações orais aceitáveis e adequadas. Preparações orais exemplares, incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastil- has, suspensões aquosas e oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras e macias, cápsulas líquidas, xaropes, e elixíres. Composições farmacêuticas destinadas à administração oral podem ser preparadas de acordo com quaisquer métodos conhecidos na técnica para fabricação de composições farmacêuticas destinadas à administração oral. A fim de fornecer preparações farmaceuticamente palatáveis, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter pelo menos um agente selecionado de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes demulcentes, antioxidantes, e conservantes.
[00137] Um comprimido pode, por exemplo, ser preparado misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico adequado para a fabricação de comprimidos. Excipientes exemplares incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, diluentes inertes, tais como, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio, e fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, tais como, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido de mil-ho, e ácido algínico; agentes de ligação, tais como, por exemplo, amido, gelatina, polivinil-pirrolidona, e acácia; e agentes lubrificantes, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, e talco. Adicionalmente, um comprimido pode ser não revestido, ou revestido por técnicas conhecidas para mascarar o sabor ruim de um fármaco de sabor desagradável, ou retardar a desintegração e absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, desse modo prolongando os efeitos do ingrediente ativo durante um período de tempo maior. Materiais de mascaração de sabor solúveis em água exemplares incluem, mas não estão limitados a, hidroxipropil- metilcelulose e hidroxipropil-celulose. Materiais retardantes do tempo exemplares, incluem, mas não estão limitados a butirato de acetato de celulose e etil celulose.
[00138] Cápsulas de gelatina dura podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um diluente sólido inerte, tais como, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio; e caulim.
[00139] Cápsulas de gelatina macia podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um transportador solúvel em água, tal como, por exemplo, polietileno glicol; e pelo menos um meio oleoso, tal como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, e óleo de oliva.
[00140] Uma suspensão aquosa pode ser preparada, por exemplo, misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um excipiente adequado para a fabricação de uma suspensão aquosa. Excipientes exemplares adequados para a fabricação de uma suspensão aquosa, incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, agentes de suspensão, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato sódico, ácido algínico, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto, e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes, tal como, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina; produtos de condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos, tal como, por exemplo, estearato de polioxietileno; produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, tal como, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, tal como, por exemplo, monooleato de sorbitol de polioxietileno; e produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tal como, por exemplo, monooleato de sorbitano de polietileno. Uma suspensão aquosa pode também conter pelo menos um conservante, tal como, por exemplo, etil e n-propil p-hidroxibenzoato; pelo menos um agente de coloração; pelo menos um agente aromatizante; e/ou pelo menos um agente adoçante, incluindo, mas não limitado a, por exemplo, sacarose, sacarina, e aspartame.
[00141] Suspensões oleosas podem, por exemplo, ser preparadas suspendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) em um óleo vegetal, tais como, por exemplo, óleo de amendoim; óleo de oliva; óleo de gergelim; e óleo de coco; ou em óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida. Uma suspensão oleosa pode também conter pelo menos um agente espessante, tal como, por exemplo, cera de abelha; parafina dura; e álcool cetílico. A fim de fornecer uma suspensão oleosa palatável, pelo menos um dos agentes adoçantes já descritos acima, e/ou pelo menos um agente aromatizante pode ser adicionado à suspensão oleosa. Uma suspensão oleosa pode também conter pelo menos um conservante, incluindo, mas não limitado a, por exemplo, um antioxidante, tal como, por exemplo, hidroxianisol butilado, e alfa- tocoferol.
[00142] Pós e grânulos dispersíveis podem, por exemplo, ser preparados misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um agente dispersante e/ou umectante; pelo menos um agente de suspensão; e/ou pelo menos um preservativo. Agentes de dispersão adequados, agentes umectantes, e agentes de suspensão são como já descritos acima. Conservantes exemplares incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico. Além disso, pós e grânulos dispersíveis podem também conter pelo menos um excipiente, incluindo, mas não limitado a, por exemplo, agentes adoçantes; agentes aromatizantes; e agentes colorantes.
[00143] Uma emulsão de pelo menos um composto de Fórmula (I) pode, por exemplo, ser preparada como uma emulsão de óleo em água. A fase oleosa das emulsões compreendendo compostos de Fórmula (I) pode ser constituída de ingredients conhecidos de uma maneira conhecida. A fase oleosa pode ser fornecida, mas não limitada a, por exemplo, um óleo vegetal, tal como, por exemplo, óleo oliva e óleo de amendoim; um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida; e misturas dos mesmos. Embora a fase possa compreender meramente um emulsificante, ela pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. Agentes emulsificantes adequados incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja; ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tal como, por exemplo, monooleato de sorbitano; e produtos de condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, tal como, por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. Prefere-se também incluir ambos um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) compõem a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura compõem a assim chamada base de unguento emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme. Uma emulsão pode também conter um agente adoçante, um agente aromatizante, um conservante, e/ou um antioxidante. Emulsificantes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila, lauril sulfato de sódio, diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera, ou outros materiais bem conhecidos na técnica.
[00144] Os compostos de Fórmula (I) podem, por exemplo, também ser liberados intravenosamente, subcutaneamente, e/ou intramuscularmente por meio de qualquer forma injetável farmaceuticamente aceitável e adequada. Formas injetáveis exemplares incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, soluções aquosas estéreis que compreendem veículos e solventes aceitáveis, tais como, por exemplo, água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônica; microemulsões de óleo em água estéreis; e suspensões aquosas ou oleaginosas.
[00145] Formulações para administração parenteral podem ser na forma de soluções ou suspensões de injeção estéreis isotônicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas de pós ou grânulos estéreis usando um ou mais dos transportadores ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral ou usando outros agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de mil-ho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, álcool benzílico, solução de cloreto de sódio, goma tragacanto, e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica. O ingrediente ativo pode também ser administrado por injeção como uma composição com transportadores adequados que incluem salina, dextrose, ou água, ou com ciclodextrina (isto é,
Captisol), solubilização de cossolvente (isto é, propileno glicol) ou solubilização micelar (isto é, Tween 80).
[00146] A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solvents aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- e diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oleico encontram uso na preparação de injetáveis.
[00147] Uma microemulsão de óleo em água injetável estéril pode, por exemplo, ser preparada 1) dissolvendo pelo menos um composto de Fórmula (I) em uma fase oleosa, tal como, por exemplo, uma mistura de óleo de soja e lecitina; 2) combinando a Fórmula (I) contendo fase oleosa com uma mistura de água e glicerol; e 3) processando a combinação para formar uma microemulsão.
[00148] Uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril pode ser preparada de acordo com métodos já conhecidos na técnica. Por exemplo, uma solução ou suspensão aquosa estéril pode ser preparada com um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, tal como, por exemplo, 1,3-butano diol; e uma suspensão oleaginosa estéril pode ser preparada com um solvente ou meio de suspensão aceitável não tóxico estéril, tal como, por exemplo, óleos fixos estéreis, por exemplo, mono- ou diglicerídeos sintéticos; e ácidos graxos, tal como, por exemplo, ácido oleico.
[00149] Transportadores, adjuvantes, e veículos que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, mas não estão limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de liberação de fármaco autoemulsificante (SEDDS) tal como d-alfa-tocoferol polietilenoglicol 1000 sucinato, tensoativos usados em formas de dosagem farmacêuticas, tais como Tweens, óleo de rícino polietoxilado, tal como o tensoativo CREMOPHOR (BASF), ou outras matrizes de liberação poliméricas similares, proteínas séricas, tal como albumina sérica humana, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio de dissódio, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, silica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina. Ciclodextrinas tais como alfa-, beta-, e gama-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados, tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados podem também ser vantajosamente usados para realçar a liberação de compostos das formulas descritas aqui.
[00150] Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção podem ser processados de acordo com métodos convencionais de farmácia para produzir agentes medicinais para administração a pacientes, incluindo humanos e outros mamíferos. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, tal como esterilização e/ou podem conter adjuvants convencionais, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes, emulsificantes, tampões etc. Comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimentos entéricos. Tais composições podem também compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, adoçantes, aromatizantes, e perfumantes.
[00151] As quantidades de compostos que são administradas e o regime de dosage para tratar uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção dependem de vários fatores, incluindo a idade, peso, sexo, a condição médica do indivíduo, o tipo de doença, a severidade da doença, a rotina e frequência de administração, e o composto particular empregado. Desse modo, o regime de dosage pode variar amplamente, mas pode ser determinado rotineiramente usando métodos padrões. Uma dose diária de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferivelmente entre cerca de 0,0025 e cerca de 50 mg/kg de peso corporal e mais preferivelmente entre cerca de 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada em uma a quarto doses por dia. Outros esquemas de dosagem incluem uma dose por semana e uma dose por ciclo de dois dias.
[00152] Para propósitos terapêuticos, os compostos ativos desta invenção são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se administrados oralmente, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de cellulose de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfóricos e sulfúricos, gelatina, goma acácia, alginato sódico, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, e em seguida transformados em comprimidos ou encapsulados para administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada visto que pode ser fornecida em uma dispersão de composto ativo em hidroxipropilmetil celulose.
[00153] Composições farmacêuticas desta invenção compreendem pelo menos um composto de Fórmula (I) e opcionalmente um agente adicional selecionado de qualquer transportador, adjuvante, e veículo farmaceuticamente aceitável. Composições alternativas desta invenção compreendem um composto da Fórmula (I) descrito aqui, ou um profármaco do mesmo, e um transportador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00154] A presente invenção também abrange um artigo de fabricação. Como aqui usado, artigo de fabricação destina-se a incluir, mas não está limitado a, kits e pacotes. O artigo de fabricação da presente invenção, compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo: um composto da presente invenção ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (c) um folheto informativo do pacote estabelecendo que a composição farmacêutica pode ser usada no tratamento de um distúrbio inflamatório e/ou uma doença autoimune (como anteriormente definido). Em outra modalidade, o folheto informativo do pacote estabelece que a composição farmacêutica pode ser usada em combinação (como anteriormente definido) com um segundo agente terapêutico para tratar um distúrbio inflamatório e/ou uma doença autoimune. O artigo de fabricação pode também compreender: (d) um segundo recipiente, em que os componentes (a) e (b) são localizados dentro do segundo recipiente e o componente (c) é localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e segundo recipientes significa que o respectivo recipiente retém o item dentro de seus limites.
[00155] O primeiro recipiente é um receptáculo usado para reter uma composição farmacêutica. Este recipiente pode ser para fabricar, armazenar, enviar, e/ou venda individual/a granel. O primeiro recipiente destina-se a abranger uma garrafa, jarra, frasconete, frasco, seringa, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme), ou qualquer outro recipiente usado para fabricação, retenção, armazenamento, ou distribuição de um produto farmacêutico.
[00156] O segundo recipiente é aquele usado para reter o primeiro recipiente e, opcionalmente, o folheto informativo do pacote. Exemplos do segundo recipiente incluem, mas não estão limitados a caixas (por exemplo, papelão ou plástico), crates, caixas, bolsas (por exemplo, bolsas de papel ou plástico), sacolas, e sacos. O folheto informativo do pacote pode ser fisicamente ligado à parte externa do primeiro recipiente por meio de uma fita, cola, grampo, ou outro método de fixação, ou pode descansar dentro do segundo recipiente sem qualquer meio físico de fixação ao primeiro recipiente. Alternativamente, o folheto informativo do pacote é localizado sobre a parte externa do segundo recipiente. Quando localizado sobre a parte externa do segundo recipiente, é preferível que o folheto informativo do pacote esteja ficamente fixado por meio de fita, cola, grampo, ou outro método de fixação. Alternativamente, ele pode estar adjacente a ou tocando a parte externa do segundo recipiente sem estar fisicamente fixado.
[00157] O folheto informativo do pacote é um rótulo, etiqueta, marcador, etc. que menciona informação com respeito à composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente. A informação mencionada geralmente será determinada pela agência reguladora que governa a área na qual o artigo de fabricação deve ser vendido (por exemplo, a United States Food and Drug Administration). Em uma modalidade, o folheto informativo do pacote especificamente menciona as indicações para as quais a composição farmacêutica foi aprovada. O folheto informativo do pacote pode ser feito de qualquer material sobre o qual uma pessoa pode ler a informação contida nele ou sobre ele. Por exemplo, o folheto informativo do pacote é um material imprimível (por exemplo, papel, plástico, papelão, folha fina de metal, papel ou plástico com o verso adesivo, etc.) sobre o qual a informação desejada foi formada (por exemplo, impresso ou aplicado).
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[00158] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou variações dos mesmos como apreciado por aqueles versados na técnica. Métodos preferidos incluem, mas não estão limitados àqueles descritos abaixo. Todas as referências citadas aqui são pelo presente incorporadas em sua íntegra por referência.
[00159] Os compostos desta invenção podem ser preparados usando as reações e técnicas descritas nesta seção. As reações são realizadas em solventes apropriados aos reagents e materiais empregados e são adequadas para as transformações que estão sendo realizadas. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve-se entender que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de preparação, são escolhidas de modo que sejam condições padrões para essa reação, que devem ser facilmente reconhecidas por alguém versado na técnica. Deve ser entendido por alguém versado na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostas. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão facilmente evidentes para alguém versado na técnica, e métodos alternativos devem então ser usados. Isto algumas vezes requerirá um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou selecionar um particular esquema de processo em vez de outro a fim de obter um composto da invenção desejado. Será também reconhecido que outra maior consideração no planejamento de qualquer rotina sintética neste campo é a escolha criteriosa do grupo de proteção usado para proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Uma descrição official descrevendo as muitas alternativas para o professional treinado é Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Terceira Edição, Wiley and Sons, 1999).
[00160] Compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por referência aos métodos ilustrados nos Esquemas a seguir. Como mostrado aqui o produto final é um composto tendo a mesma fórmula estrutural da Fórmula (I). Será entendido que qualquer composto de Fórmula (I) pode ser produzido pelos esquemas pela seleção adequada de reagentes com substituição apropriada. Solventes, temperaturas, pressões, e outras condições de reação podem ser facilmente selecionados por alguém versado na técnica. Materiais de partida são comercialmente disponíveis ou facilmente preparados por alguém versado na técnica. Constituintes de compostos são como aqui ou em outro lugar definidos no relatório descritivo.
EXEMPLOS
[00161] Preparação de compostos de Fórmula (I) e intermediários usados na preparação de compostos de Fórmula (I) podem ser preparados usando procedimentos mostrados nos seguintes exemplos e procedimentos relacionados. Os métodos e condições usados nestes exemplos, e os compostos reais preparados nestes exemplos, não se destinam a ser limitantes, porém, são entendidos demonstrar como os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados. Materiais de partida e reagentes usados nestes exemplos, quando não preparados por um procedimento descrito aqui, são geralmente ou comercialmente disponíveis, ou são reportados na literatura química, ou podem ser preparados usando procedimentos descritos na literatura química.
ABREVIAÇÕES
[00162] Ac acetila
[00163] ACN acetonitrila
[00164] anhyd. anidroso
[00165] aq. aquoso
[00166] Bn benzila
[00167] anidrido de Boc dicarbonato de di-terc-butila
[00168] Bu butila
[00169] Boc terc-butoxicarbonila
[00170] CV Volumes de Coluna
[00171] DCE dicloroetano
[00172] DCM diclorometano
[00173] DMAP dimetilaminopiridina
[00174] DMF dimetilformamida
[00175] DMSO dimetilsulfóxido
[00176] EtOAc acetato de etila
[00177] Et etila
[00178] Et3N trietilamina
[00179] EtOH etanol
[00180] H ou H2 hidrogênio
[00181] h, hr ou hrs hora(s)
[00182] hex hexano
[00183] i iso
[00184] HCl ácido clorídrico
[00185] HPLC cromatografia líquida de alta pressão
[00186] LC cromatografia líquida
[00187] LCMS espectrometria de massa de cromatografia líquida
[00188] LiAlH4 hidreto de alumínio de lítio
[00189] M molar
[00190] mM millimolar
[00191] Me metila
[00192] MeOH metanol
[00193] MHz megahertz
[00194] min. minuto
[00195] mins minutos
[00196] M+1 (M+H)+
[00197] MS espectrometria de massa
[00198] n ou N normal
[00199] NBS n-bromossuccinimida
[00200] NCS n-clorossuccinimida
[00201] nm nanômetro
[00202] nM nanomolar
[00203] NMP N-metilpirrolidina
[00204] Pd/C paládio sobre carbono
[00205] PdCl2(dppf)2 [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)
[00206] Ph fenila
[00207] Pr propila
[00208] PSI libras por polegada quadrada
[00209] Ret Time tempo de retenção
[00210] sat. saturado
[00211] SFC cromatografia de fluido supercrítico
[00212] TEA trietilamina
[00213] TFA ácido trifluoroacético
[00214] THF tetra-hidrofurano
[00215] Tr tritil: trifenilmetila
[00216] Ts tosila: p-toluenossulfonila
[00217] XPhos cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’- bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)paládio (II) de pré-catalisador G2
[00218] Condições de HPLC Preparativa e Analítica:
[00219] QC-ACN-AA-XB: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila :
água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, então uma retenção de 0,75 minuto a 100% de B; Vazão: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[00220] QC-ACN-TFA-XB: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, então uma retenção de 0,75 minuto a 100% de B; Vazão: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[00221] Método A1: L3 Acquity: Coluna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel: (A) água; (B) acetonitrila; Tampão: 0,05% de TFA; Faixa de gradiente: 2% a 98% de B (0 a 1 min) 98% de B (até 1,5 min) 98% a 2% de B (até 1,6 min); Tempo de gradiente: 1,6 min; Taxa de vazão: 0,8 mL/min; Tempo de análise: 2,2 min; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).
[00222] Método B1: L2 Aquity; Coluna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel: (A) água; (B) acetonitrila; Tampão: 0,05% de TFA; Faixa de gradiente: 2% a 98% de B (0 a 1 min), 98% a 2% de B (até 1,5 min); Tempo de gradiente: 1,8 min; Taxa de vazão: 0,8 mL/min; Tempo de análise: 2,2 min; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).
[00223] Método C1 SCP: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM. Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, então uma retenção a 0,75 minuto a 100% de B; Vazão: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[00224] Método D1 SCP: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18,
2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, então uma retenção de 0,75 minuto a 100% de B; Vazão: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[00225] Método D2 SCP: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 10 a 50% de B durante 20 minutos, então uma retenção de 5 minutos a 100% de B; Vazão: 20 mL/min. Detecção: UV a 220 nm.
[00226] Método D3 SCP: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 6 a 46% de B durante 20 minutos, então uma retenção de 4 minutos a 100% de B; Vazão: 20 mL/min. Detecção: UV a 220 nm.
[00227] Método E1 iPAC: Coluna: Waters Xbridge C18 4,6 x 50 mm; partículas de 5 μm; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 1 minuto; Vazão: 4 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[00228] Método F1 iPAC: Coluna: Waters Acquity BEH C18 2,1 x 50 mm; partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 2,20 minutos; Vazão: 0,800 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[00229] (A) Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 μm);
fase móvel A: NH4COOH a 10 mM em água: ACN (98:02); fase móvel B: NH4COOH a 10 mM em água: ACN (02:98), Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, Vazão = 1 mL/min.
[00230] (B) Coluna: Waters Acquity BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 mícron; Tampão: acetato de amônio a 5 mM pH 5 ajustado com HCOOH, Solvente A: Tampão: ACN (95:5), Solvente B: Tampão: ACN (5:95), Método: % de B: 0 min-5%: 1,1 min -95%: 1,7 min-95%, Vazão: 0,8 mL/min.
[00231] (C) Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 μm) Fase móvel A: 0,1% de HCOOH em água; Fase móvel B: ACN. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos; Taxa de vazão: 1,0 mL/min.
[00232] (D) Coluna: Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm) 2,6 mícron; Solvente A: formiato de amônio a 10 mM em água: acetonitrila (98:02); Fase móvel B: formiato de amônio a 10 mM em água: acetonitrila (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos; Taxa de vazão: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[00233] (E) Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1) mm, 2,7 μm; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila: água com NH4OAc a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila: água com NH4OAc a 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos; Vazão: 1,1 mL/min.
[00234] (F) Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1) mm, 2,7 μm; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila: água com 0,1% de TFA; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila: água com 0,1% de TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos; Vazão: 1,1 mL/min.
[00235] (G) Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 mícron; Solvente A = 100% de água com 0,05% de TFA; Solvente B = 100% de acetonitrila com 0,05% de TFA; gradiente = 2 a 98% de B durante 1 minuto, então uma retenção de 0,5 minuto a 98% de B; Taxa de vazão: 0,8 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[00236] (H) Coluna: Acentis Express C18 (50 x 2,1 mm) 1,7 μm, Acentis C8 NH4COOH 5 min. Fase móvel A: formiato de amônio a 10 mM: ACN (98:2), Fase móvel B: formiato de amônio a 10 mM: ACN (2:98), Gradiente: 20% a 100% de B (0-4 min); 100% de B (4-4,6 min); Vazão: 1 mL/min
[00237] (I) Coluna: Sunfire C18 (4,6 x 150) mm, 3,5 μm; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila: água com 0,05% de TFA; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila: água com 0,05% de TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 10 a 100% de B durante 12 minutos; Vazão: 1 mL/min.
[00238] (J) Coluna: Sunfire C18 (4,6 x 150) mm, 3,5 μm; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila: água com 0,05% de TFA; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila: água com 0,05% de TFA;
[00239] (K) Coluna: Waters Acquity SDS; Fase móvel: A: água; B: ACN; 5% a 95% de B em 1 min; Faixa de gradiente: 50% a 98% B (0 a 0,5 min); 98% de B (0,5 min a 1 min); 98% a 2% de B (1 a 1,1 min); Tempo de execução: 1,2 min; Taxa de vazão: 0,7 mL/min; Tempo de análise: 1,7 min; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES+).
[00240] (L) Acquity UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 µm. Tampão: acetato de amônio a 5 mM; Fase móvel A: Tampão: ACN (95:5); Fase móvel B: Tampão: ACN (5:95) Método: % de B: 0 min-20% : 1,1 min - 90%: 1,7 min-90%. Tempo de execução: 2,25 min; Taxa de vazão: 0,7 mL/min; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES+).
[00241] (M): Kinetex SBC18 (4,6 x 50 mm) 5 mícron; Solvente A: formiato de amônio a 10 mM em água: acetonitrila (98:02); Fase móvel B: formiato de amônio a 10 mM em água: acetonitrila (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: 30 a 100% de B (0 a 4 min), 100% de B (4 a 4,6 min), 100 a 30% de B (4,6 a 4,7 min), 30% de B (4,7 a 5,0 min); Taxa de vazão: 1,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[00242] (N) Coluna Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 μm); fase móvel A: NH4COOH a 10 mM em água: ACN (98:02); fase móvel B: NH4COOH a 10 mM em água: ACN (02:98), Gradiente: 0 a 100% de B (0 a 1,7 minutos); 100% de B (1,7 a 3,4 minutos); Vazão = 1 mL/min.
[00243] (O) Coluna Waters Acquity SDS BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm. Fase A: Tampão em água; fase móvel B: tampão em ACN, Gradiente: 20 a 98% de B (0 a 1,25 minutos); 98% de B (1,25 a 1,70 minutos); 98% a 2% de B (1,70 a 1,75 minutos); Vazão = 0,8 mL/min. EXEMPLO 1 2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-{octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-3- (propan-2-il)-1H-indol (1) Intermediário 1A: 3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metila (1A)
[00244] A uma solução de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (4,00 g, 16,80 mmol) em MeOH (80,00 mL) e DMF (80,00 mL) foram adicionados acetato de paládio (II) (0,754 g, 1,119 mmol) e DPPF (2,79 g, 5,04 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 minutos e TEA (7,02 mL, 50,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em uma autoclave a 100 °C com pressão de 5 kg na presença de gás CO durante 16 horas. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A massa de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL). O sólido foi filtrado e lavado com EtOAc ( 2 X 30 mL), os filtrados combinados foram coletados e concentrados para obter composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica de 120 g. O composto foi eluído em 35% de acetato de etila em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer metil 3- isopropil-1H-indol-5-carboxilato (3,42 g, 15,74 mmol, 94 % de produção) como um óleo. Tempo de retenção de LCMS 0,96 min [G]. MS m/z: 218,6 [M+H]+. Intermediário 1B: 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metila (1B)
[00245] A uma solução de 3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metila (0,790 g, 2,69 mmol) em DCE (20 mL) foi adicionado NBS (0,479 g, 2,69 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 10 min. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A reação foi interrompida bruscamente com a adição de água (5 mL). A mistura de reação foi extraída com DCM (2 X 20 mL), extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secados (Na2SO4) e concentrados para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica de 24 g, o composto foi eluído em 15% de EtOAc em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer metil 2-bromo-3-isopropil-1H- indol-5-carboxilato (0,582 g, 1,965 mmol, 73,0 % de produção) como sólido marrom pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,05 min [G]. MS m/z: 298 [M+2)+H]+. Intermediário 1C: Metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- carboxilato (1C)
[00246] Uma solução de 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metila (0,570 g, 1,925 mmol), ácido (3,4-dimetoxifenil)borônico (0,736 g, 4,04 mmol) e carbonato de césio (1,881 g, 5,77 mmol) em dioxano (12,00 mL) e água (3,00 mL) foi desgaseificada durante 30 min. Em seguida, Pd(Ph3P)4 (0,222 g, 0,192 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 4 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A reação foi interrompida bruscamente com a adição de água (5 mL). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 X 30 mL), extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados (Na2SO4) e concentrados para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna, usando coluna de sílica de 24 g, o composto foi eluído em 15% de EtOAc em hexano, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer metil 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-carboxilato (0,520 g, 1,471 mmol, 76 % de produção) como sólido laranja pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,13 min [G]. MS m/z: 354 [M+H]+. Intermediário 1D: ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- carboxílico (1D)
[00247] A uma solução de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol- 5-carboxilato de metila (0,325g, 0,920 mmol) em THF (8,00 mL), mistura solvente de MeOH (4,00 mL) e água (2,000 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,110 g, 4,60 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 4 h. LCMS do material bruto mostrou o material de partida restante. A mistura de reação foi agitada a 75 °C durante 16 horas. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo/sólido foi adicionado à água (20 mL), lavado com EtOAc (1 X 20 mL), então a suspensão aquosa foi trazida para pH de ácido com HCl a 1,5 N, os sólidos foram filtrados, lavados com água e secados sob vácuo para fornecer ácido 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (0,210 g, 0,619 mmol, 67 % de produção) como um sólido branco. Tempo de retenção de LCMS 0,97 min [G]. MS m/z: 340,1 [M+H]+. Intermediário 1E: 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (1E)
[00248] A uma solução de ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-carboxílico (0,095 g, 0,280 mmol) em DCM (2,00 mL) e DMF (2,00 mL) foram adicionados terc-butil hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-carboxilato (0,059 g, 0,280 mmol) e EDC (0,080 g, 0,420 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto. A reação foi interrompida bruscamente com a adição de água (5 mL). A mistura de reação foi extraída com 10% de MeOH em CH2Cl2 (2 x 10 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (10 mL), salmoura (5 mL), secados (Na2SO4) e concentrados para obter composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica de 12 g, o composto foi eluído em acetato de etila puro, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer terc-butil 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato (0,101 g, 0,189 mmol, 67 % de produção) como sólido esbranquiçado. Tempo de retenção de LCMS 1,12 min [G]. MS m/z: 534 [M+H]+. Exemplo 1:
[00249] A uma solução de 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc- butila (0,190 g, 0,356 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (0,50 mL, 2,0 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi triturado com dietil éter (2 X 5 mL) para fornecer cloridrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il) metanona (0,161 g, 0,343 mmol, 96 % de produção) como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção de LCMS 0,82 min [G]. MS m/z: 434,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,24 (s, 1 H), 9,22 (bs, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,15-7,03 (m, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,78-3,72 (m, 3 H), 3,65-3,51 (m, 2 H), 3,48-3,27 (m, 3 H), 3,14-2,98 (m, 3 H), 1,45-1,42 (m, 6 H).
[00250] Os exemplos na Tabela 1 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito para Exemplo 1. TABELA 1 Tempo de Ex. Peso LCMS Método de Estrutura retenção No. molecular MH+ HPLC (min) 2 435,57 436 1,398 E 3 366,46 367 1,633 F
Tempo de Ex. Peso LCMS Método de Estrutura retenção No. molecular MH+ HPLC (min) 4 352,43 353 1,478 F 5 419,53 420 1,26 E EXEMPLO 6 2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-carbonil]-octa- hidropirrolo [3,4-c]pirrol-2-il}-N,N-dimetilacetamida (6)
[00251] A uma solução de cloridrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il) (hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,040 g, 0,085 mmol) em THF (2,00 mL) e DMF (1,00 mL) foram adicionados TEA (0,036 mL, 0,255 mmol) e 2-cloro-N,N- dimetilacetamida (0,016 g, 0,128 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A mistura de reação foi concentrada para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando método D2. As frações contendo o composto foram combinadas e evaporadas até a secura usando Genevac para fornecer 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-
hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida (0,032 g, 0,059 mmol, 69 % de produção) como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção de LCMS 2,10 min [H], MS m/z: 519,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,91 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,12-7,04 (m, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 3,88- 3,82 (m, 3 H), 3,38-3,36 (m, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 2,98 – 2,93 (m, 5 H), 2,86 – 2,42 (m, 5 H), 1,45-1,42 (m, 6 H).
[00252] O exemplo na Tabela 2 foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito para Exemplo 6 TABELA 2 Tempo Ex. Peso LCMS de Método de Estrutura No. Molecular MH+ retenção HPLC (min) 7 504,63 505,4 1,461 E EXEMPLO 8 1-(2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-carbonil]-octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidina-3- carboxamida (8)
[00253] Intermediário 8A: 2-cloro-1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etanona
(8A)
[00254] A uma solução de cloridrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il) (hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,160 g, 0,340 mmol) em THF (5,00 mL) (composto não foi dissolvido completamente) foi adicionado DIPEA (0,178 mL, 1,021 mmol) a 0 °C (composto não foi dissolvido completamente). A mistura de reação foi agitada durante 5 minutos, então cloreto de cloroacetila (0,030 mL, 0,374 mmol) foi adicionado na mesma temperatura. A agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 12 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e 12% de material de partida restante. Uma quantidade adicional de cloreto de cloroacetila (0,2 eq) foi adicionada e a reação foi deixada prosseguir durante mais 3 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A reação foi interrompida bruscamente com a adição de água. A mistura de reação foi extraída com DCM (2 X 20 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secados (Na2SO4) e concentrados para fornecer 2-cloro-1-(5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)etanona (0,168 g, 0,329 mmol, 97 % de produção) como um sólido gomoso. Tempo de retenção de LCMS 1,08 min [G]. MS m/z: 510,1 [M+H]+. Exemplo 8:
[00255] A uma solução de 2-cloro-1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etanona (0,100 g, 0,196 mmol) em THF (2,00 mL) foram adicionados TEA (0,082 mL, 0,588 mmol) e N,N-dietilnipecotamida (0,055 mL, 0,294 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas e concentrada para produzir composto bruto. A amostra bruta foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa usando método D2, o produto contendo fração foi coletado, concentrado e liofilizado para fornecer 1-(2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2- oxoetil)-N,N-dietilpiperidina-3-carboxamida, TFA (0,072 g, 0,089 mmol, 45 % de produção) como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,08 min [G]. MS m/z: 658,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  = 11,21 (s, 1 H), 9,69-9,46 (br m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,38- 7,31 (m, 1 H), 7,29-7,22 (m, 1 H), 7,15-7,04 (m, 3 H), 4,29-2,88 (m, 28 H), 1,92-1,78 (m, 4 H), 1,42-1,40 (m, 6 H), 1,17-1,11 (m, 3 H), 1,09-0,93 (m, 3 H).
[00256] Os seguintes Exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito para Exemplo 8. TABELA 3 Tempo Ex. Peso LCMS de Método Estrutura No. molecular MH+ retenção de HPLC (min) 9 518,66 519,4 1,126 F EXEMPLOS 10 E 11 1-(2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-carbonil]-octa-hidro pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidina-3-carboxamida.
(10-11)
[00257] A mistura racêmica de Exemplo 8 foi separada para fornecer os dois enantiômeros individuais. HPLC quiral usando coluna: Chiralpak IA (250 X 4,6) mm, 5 mícron, Tempo de execução: 25 min, Taxa de vazão: 0,7 mL/min, fase móvel: 0,2 % de DEA n-hexano:etanol:50:50, comprimento de onda: 220 racêmico. Após purificação preparativa, os enantiômeros foram coletados separadamente, concentrados e liofilizados para fornecer 1-(2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)-N,N- dietilpiperidina-3-carboxamida (0,022 g, 0,032 mmol, 34,0 % de produção) (Pico 1, HPLC quiral RT-10,456) como um sólido branco e 1- (2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidina-3- carboxamida (0,026 g, 0,039 mmol, 42 % de produção) (Pico 2, HPLC quiral RT-12,331) como um sólido branco.
[00258] Exemplo 10: Enantiômero 1: Tempo de retenção de LCMS 1,861 min [H], MS m/z: 658,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz ,DMSO-d6) δ 11,21 (s, 1 H), 9,69-9,46 (br m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,38-7,31 (m, 1 H), 7,29-7,22 (m, 1 H), 7,15-7,04 (m, 3 H), 4,29-2,88 (m, 28 H), 1,92-1,78 (m, 4 H), 1,42-1,40 (m, 6 H), 1,17-1,11 (m, 3 H), 1,09-0,93 (m, 3 H).
[00259] Exemplo 11: Enantiômero 2: Tempo de retenção de LCMS 1,853 min [H], MS m/z: 658,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 (s, 1 H), 9,69-9,46 (br m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,38-7,31 (m, 1 H), 7,29-7,22 (m, 1 H), 7,15-7,04 (m, 3 H), 4,29-2,88 (m, 28 H), 1,92-1,78 (m, 4 H), 1,42-1,40 (m, 6 H), 1,17-1,11 (m, 3 H), 1,09-0,93 (m, 3 H). EXEMPLO 12 (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-(2- (metilamino)etil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (12)
Intermediário 12A: terc-butil (2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etil)(metil)carbamato (12A)
[00260] A uma solução de cloridrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,050 g, 0,106 mmol) em MeOH (3 mL) foram adicionados N-Boc- (metilamino)acetaldeído (0,028 g, 0,160 mmol) e TEA (0,030 mL, 0,213 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e ácido acético (0,20 mL, 3,49 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Novamente, a mistura de reação foi resfriada para 0 °C e boro-hidreto de sódio (0,012 g, 0,319 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada em temperatura ambiente durante a noite. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A reação foi interrompida bruscamente com água (5 mL). Metanol foi removido da mistura usando rotavap, o resíduo foi extraído com 10% de MeOH em DCM (2 X 10 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 mL), secados (Na2SO4) e concentrados para fornecer terc-butil (2-(5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)etil)(metil)carbamato bruto como sólido gomoso. Tempo de retenção de LCMS 1,10 min [H], MS m/z: 591,4 (M+H). Exemplo 12:
[00261] A uma solução de terc-butil (2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etil)(metil)carbamato (0,063 g, 0,106 mmol) em DCM (2,00 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL, 6,49 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A massa de reação foi concentrada para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por LCMS preparativa usando método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il)(5-(2-(metilamino)etil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona (0,014 g, 0,028 mmol, 26 % de produção) como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,90 min [E], MS m/z: 491,2 (M+H): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,20 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,12- 7,04 (m, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,76-3,74 (m, 2 H), 3,55-3,42 (m, 3 H), 2,86 -2,74 (m, 4 H), 2,66-2,52 (m, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,48-2,40 (m, 3 H), 1,43 (d, J = 12,4 Hz, 6 H). EXEMPLO 13 (2-(3,4-Dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-metil-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (13)
[00262] A uma solução de cloridrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,044 g, 0,094 mmol) em MeOH (3,00 mL) foram adicionados formaldeído em água (0,1 mL, 1,271 mmol) e ácido acético (0,016 mL, 0,281 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Novamente, a mistura de reação foi resfriada para 0 °C e boro-hidreto de sódio (10,63 mg, 0,281 mmol) foi adicionado porção a porção. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A reação foi interrompida bruscamente com água (5 mL). Metanol foi removido da mistura de reação usando rotavap, o resíduo foi extraído com 10% de MeOH em DCM (2 X 10 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 mL), secados (Na2SO4) e concentrados para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por LCMS preparativa usando método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,027 g, 0,058 mmol, 62 % de produção) como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,966 min [E], MS m/z: 448,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,93 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,11-7,06 (m, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 3,89-3,81 (m, 2 H), 3,80- 3,72 (m, 2 H), 3,48-3,37 (m, 1 H), 3,09-2,95 (m, 4 H), 2,65-2,54 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
[00263] Os exemplos na Tabela 4 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 13. TABELA 4 Tempo Ex. Peso LCMS de Método Estrutura No. molecular MH+ retenção de HPLC (min) 14 475,63 476,4 6,564 I 15 530,71 531 1,356 E
EXEMPLO 16 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(metilamino)etanona (16) Intermediário 16A: (2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de terc-butila H3C O CH3 O CH3
N
O H3C N N CH3
N H Boc O (16A)
[00264] A uma solução de cloridrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,030 g, 0,064 mmol) em DMF (3,00 mL) foram adicionados TEA (0,027 mL, 0,191 mmol), ácido 2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)acético (0,018 g, 0,096 mmol) e HATU (0,049 g, 0,128 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A reação foi interrompida bruscamente com água (5 mL). A mistura de reação foi extraída com 10% de MeOH em DCM (2 X 10 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secados (Na2SO4) e concentrados para fornecer terc-butil (2-(5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil) (metil)carbamato bruto como um sólido gomoso. Tempo de retenção de LCMS 0,92 min [G]. MS m/z: 505,8 [M+H-Boc]+. Exemplo 16:
[00265] A uma solução de terc-butil (2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2- oxoetil)(metil)carbamato (0,039 g, 0,064 mmol) em DCM (2,00 mL) foi adicionado TFA (0,2 mL, 2,60 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 2 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. O material bruto foi purificado por LCMS preparativa método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer 1-(5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)-2-(metilamino)etanona, TFA (0,015 g, 0,024 mmol, 38 % de produção) como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,148 min [E]. MS m/z: 505,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11,20 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,11-7,04 (m, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,80-3,75 (m, 2 H) 3,66-3,58 (m, 2 H), 3,46-3,31 (m, 4 H), 3,27-3,22 (m, 2 H), 3,02-2,97 (m, 1 H), 2,91-2,83 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 1,42 (d, J = 8,8 Hz, 6 H). EXEMPLO 17 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-etil-1H-indol-5- carboxamida (17) Intermediário 17A: 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (17A)
[00266] A uma solução de 5-bromo-1H-indol (1 g, 5,10 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado cloreto de acetila (0,725 mL, 10,20 mmol)
a 0 °C seguido pela adição de cloreto de estanho (IV) (10,20 mL, 10,20 mmol) gota a gota. A temperatura de reação foi elevada para a temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 4 h. LC/MS mostrou conclusão da reação. A reação foi interrompida bruscamente com água resfriada. O sólido amarelo precipitou-se e foi coletado por filtração. Os sólidos de reação foram secados ao ar com filtração a vácuo. O resíduo foi lavado com água e secado sob vácuo durante 12 h. O sólido seco foi também triturado com tolueno seco e coletado para fornecer 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (1 g, 82 % de produção) como um sólido amarelo. Tempo de retenção de LCMS 2,13 min [D]. MS m/z: 237 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,11 (br. s., 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,33-8,29 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,38-7,30 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H). Intermediário 17B: 5-bromo-3-etil-1H-indol (17B)
[00267] A uma solução de 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (3 g, 12,60 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado LAH (6,30 mL, 12,60 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 55 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 h. LC/MS mostrou conclusão da reação. A reação foi lentamente interrompida bruscamente com água resfriada. O resíduo branco precipitou-se. A massa de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de uma almofada de celite. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna sobre uma coluna de sílica de 24 g usando éter de petróleo : acetato de etila como eluente (8:2). As frações foram coletadas e concentradas para fornecer 5- bromo-3-etil-1H-indol (1,8 g, 64 % de produção) como um sólido amarelo. Tempo de retenção de LCMS 2,35 min [D]. MS m/z: 224
(M+H). Intermediário 17C: 3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metila (17C)
[00268] A uma solução de 5-bromo-3-etil-1H-indol (2g, 8,92 mmol) em metanol (20 mL) e DMSO (20 mL) foram adicionados DPPF (0,990 g, 1,785 mmol), Pd(OAc)2 (0,200 g, 0,892 mmol). A solução foi desgaseificada durante 10 minutos usando argônio. A massa de reação foi saturada com gás CO, seguido pela adição de TEA (3,11 mL, 22,31 mmol). A massa de reação foi então aquecida para 80 °C na presença de CO durante 12 h. LC/MS mostrou a formação do produto. A massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavado com água, seguida por salmoura, camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio e concentrada para obter éster bruto, que foi também purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica de 40 g. O composto foi eluído em éter de petróleo : acetato de etila (6:4), as frações foram coletadas e concentradas em metil 3-etil-1H-indol-5- carboxilato (0,75 g, 41% de produção) como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção de LCMS 2,21 min [D]. MS m/z: 204,2 (M+H). Intermediário 17D: 2-bromo-3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metila (17D)
[00269] A uma solução de 3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metila (0,75 g, 3,69 mmol) em DCE (40 mL) foi adicionado NBS (0,657 g, 3,69 mmol) em DCE (40 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 3 h. LC/MS mostrou conclusão da reação. A reação foi interrompida bruscamente com 5 mL de solução de sulfito de sódio. Os voláteis foram removidos. O resíduo foi apreendido em DCM (15 mL), filtrado e carregado sobre uma coluna de sílica gel de 40 g, que foi eluída usando 0 a 50% de acetato de etila/hexano. As frações foram coletadas e concentradas para fornecer metil 2-bromo-3-etil-1H-indol-5- carboxilato (0,56 g, 53 % de produção) como uma espuma branca. Tempo de retenção de LCMS 2,36 min [D]. MS m/z: 282 (M+H). Intermediário 17E: 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metila (17E)
[00270] 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metila (0,45 g, 83 % de produção) foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 1C, usando metil 2-bromo-3-etil-1H-indol-5-carboxilato (560 mg, 1,985 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 2,1 min [D]. MS m/z: 340,2 (M+H). Intermediário 17F: ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- carboxílico (17F)
[00271] Carboxilato de ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- carboxílico (0,35 g, 81 % de produção) foi preparado de acordo com a preparação geral descrita em Intermediário 1D, usando metil 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxilato (0,45 g, 1,326 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 2,1 min [D]. MS m/z: 326,2 (M+H). Exemplo 17:
[00272] A um frasco contendo ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H- indol-5-carboxílico (10 mg, 0,031 mmol), HATU (14,02 mg, 0,037 mmol) e a correspondente amina (0,037 mmol) foram adicionados DMF (0,5 mL) e DIPEA (0,016 mL, 0,092 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. As amostras brutas foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa usando método D2. As frações contendo o composto foram combinadas e evaporadas até a secura usando Genevac para fornecer 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(2- (dimetilamino)etil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (6,1 mg, 0,015 mmol, 50 % de produção) como um sólido pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,037 min [E]. MS m/z; 396,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,25 (s, 1 H), 8,25 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,20-7,10 (m, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,42-3,36 (m, 2 H), 2,92 – 2,86 (m, 2 H), 2,46 – 2,42 (m, 2 H), 2,21 (s, 6 H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[00273] Os exemplos na Tabela 5 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 17. TABELA 5 Tempo Ex. Peso LCMS de Método de Estrutura No. molecular MH+ retenção HPLC (min) 18 428,5 429 1,48 E 19 449,6 450,2 1,054 E 20 420,55 421,2 3,012 E
Tempo Ex.
Peso LCMS de Método de Estrutura No. molecular MH+ retenção HPLC (min)
21 446,51 447 1,42 E
22 429,52 430,2 2,463 E
23 518,68 519,4 1,201 E
24 443,55 444 1,58 E
25 490,65 491,2 1,133 E
26 435,52 436,2 2,181 E
27 422,53 423,2 2,642 E
Tempo Ex. Peso LCMS de Método de Estrutura No. molecular MH+ retenção HPLC (min) 28 408,5 409,2 2,369 E O CH3 O CH3 H3C 29 N N 421,54 422,3 1,373 E
O H3C N CH3
H O CH3 O CH3 H3C 30 N N 421,54 422,3 1,374 E
O H3C N CH3
H O CH3 O CH3
N 31 O 435,57 436,2 1,077 E H3C N N CH3
H CH3 32 420,55 421,3 2,070 E 33 491,63 492,2 2,578 E 34 435,52 436,2 2,124 E 35 449,55 450,2 2,229 E
Tempo Ex. Peso LCMS de Método de Estrutura No. molecular MH+ retenção HPLC (min) 36 490,65 491,2 2,181 E 37 497,64 498,2 2,924 E O CH3 O CH3
N 38 O 435,57 436,2 1,499 E H3C N N CH3
H CH3 39 421,54 422,3 1,493 E 40 437,54 438,2 2,130 E 41 451,57 452,3 1,481 E 42 506,65 507,4 1,353 E 43 404,47 405,3 1,681 E
Tempo Ex.
Peso LCMS de Método de Estrutura No. molecular MH+ retenção HPLC (min)
44 415,49 416,2 2,416 E
45 497,61 498,2 2,940 E
46 498,63 499,4 1,262 E
47 421,54 422,2 0,997 E
48 421,54 422,2 1,054 E
49 435,57 436,2 1,203 E
Tempo Ex.
Peso LCMS de Método de Estrutura No. molecular MH+ retenção HPLC (min)
50 429,52 430 1,366 E
51 429,52 430 1,383 E
52 429,52 430,3 1,505 E
53 449,6 450,4 1,238 E
54 435,57 436,2 1,086 E
Tempo Ex.
Peso LCMS de Método de Estrutura No. molecular MH+ retenção HPLC (min)
55 464,61 465,2 1,088 E
56 475,63 476,2 1,204 E
57 471,56 472 1,642 E
58 471,56 472 1,508 E
59 470,57 471 1,711 E
60 487,56 488,3 1,538 E
Tempo Ex.
Peso LCMS de Método de Estrutura No. molecular MH+ retenção HPLC (min)
61 538,57 539,2 3,103 E
62 407,47 408,2 2,091 E
63 524,62 525,2 2,511 E
64 485,59 486,3 1,703 E
65 484,6 485,3 1,792 E
66 426,52 427,3 2,057 E
67 398,46 399,2 2,070 E
Tempo Ex.
Peso LCMS de Método de Estrutura No. molecular MH+ retenção HPLC (min)
68 395,46 396 1,092 E
69 368,43 369,3 1,213 E
70 418,46 417 1,905 E
71 487,62 488 1,51 E
72 410,51 411,3 1,570 E
73 423,56 424,2 1,263 E
74 423,56 424,2 1,092 E
Tempo Ex. Peso LCMS de Método de Estrutura No. molecular MH+ retenção HPLC (min) 75 409,53 410,2 2,040 E 76 409,53 410,2 1,173 E 77 440,54 441,2 2,539 E EXEMPLO 78 Cloridrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(piperazin-1- il)metanona (78) Intermediário 78A: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (78A)
[00274] 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (0,025 g, 0,048 mmol, 95 % de produção) foi preparado de acordo com o procedimento descrito na preparação de
Intermediário 1E usando ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- carboxílico (0,03 g, 0,092 mmol) e terc-butil piperazina-1-carboxilato (0,021 g, 0,111 mmol) como materiais de partida. Tempo de retenção de LCMS 2,1 min [G]. MS m/z: 494 [M+H]+. Exemplo 78:
[00275] Cloridrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- il)(piperazin-1-il)metanona (0,035 g, 99 % de produção) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 1 usando terc- butil 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)piperazina-1- carboxilato (40 mg, 0,081 mmol) como um Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 2,1 min [G]. MS m/z: 430 [M+H] +; (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,25 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36 (d, J = 11,20 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 4H), 3,84 (d, J = 12,80 Hz, 6H), 3,51-3,75 (m, 4H), 2,85-2,87 (m, 4H), 2,72-2,77 (m, 2H), 2,60-2,62 (m, 4H), 1,82-1,89 (m, 5H), 1,80 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 1,35-1,39 (m, 3H), 0,99 (d, J = 5,60 Hz, 6H).
[00276] O exemplo na Tabela 6 foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 78. TABELA 6 Tempo de Ex. Peso LCMS Método de Estrutura retenção No. molecular MH+ HPLC (min) 79 419,53 420 1,02 E EXEMPLO 80 (2-(3,4-Dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(1-isopropilpiperidin-4- il)piperazin-1-il) metanona
(80)
[00277] A uma solução de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- il)(piperazin-1-il)metanona (35mg, 0,089 mmol) em metanol (2 mL) foram adicionados 1-isopropilpiperidin-4-ona (12,56 mg, 0,089 mmol), TEA (0,031 mL, 0,222 mmol) e ácido acético (5,09 µL, 0,089 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 45 min, então triacetoxiboro-hidreto de sódio (18,85 mg, 0,089 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 12 h. LC/MS bruto mostrou a formação do produto. A massa de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, seguida por salmoura. A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio e concentrada para obter composto bruto. O material bruto foi purificado por LCMS preparativa usando método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(1-isopropilpiperidin-4-il) piperazin- 1-il)metanona (0,0027 g, 5,15 % de produção) como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,72 min [E], MS m/z: 519,2 (M+H); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,25 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,14- 7,18 (m, 4H), 3,86 (d, J = 7,20 Hz, 6H), 3,77-3,81 (m, 4H), 2,76-2,86 (m, 4H), 2,51-2,64 (m, 4H), 2,49 (d, J = 1,60 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 7,60 Hz, 6H), 0,99-1,13 (m, 6H).
[00278] O exemplo na Tabela 7 foi preparado de acordo com o procedimento geral para Exemplo 80.
TABELA 7 Tempo Ex. Peso LCMS de Método de Estrutura No. molecular MH+ retenção HPLC (min) 81 461,61 462 1,28 E EXEMPLO 82 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-metilacetamida (82)
[00279] 2-(5-(2-(3,4-Dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-metilacetamida (0,006 g, 25,4 % de produção) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 6 usando (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (20 mg, 0,048 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 1,02 min [E], MS m/z: 491 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,25 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,25- 7,28 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 3,86 (d, J = 7,20 Hz, 6H), 3,77-3,81 (m, 3H), 2,76-2,86 (m, 2H), 2,51-2,64 (m, 2H), 2,49 (d, J = 1,60 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,60 Hz, 3H). EXEMPLO 83 N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- indol-5-carboxamida
(83) Intermediário 83A: 3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5- carboxilato de metila (83A)
[00280] 3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metila (0,18 g, 79 % de produção) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito na preparação de Intermediário 1C usando metil 2-bromo-3-etil-1H-indol-5-carboxilato (0,2 g, 0,709 mmol) como um Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 2,34 min [D]. MS m/z: 320,2 (M+H). Intermediário 83B: Ácido 3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol- 5-carboxílico O CH3
HO N N H
NH (83B)
[00281] Ácido 3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5- carboxílico (0,12 g, 60 % de produção) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito na preparação de Intermediário 1D usando metil 3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato (0,18 g, 0,564 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 1,61 min [D]. MS m/z: 306,2 (M+H). Exemplo 83:
[00282] N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-1H-indol-5-carboxamida (0,006 g, 0,048 mmol, 30 % de produção) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 17 usando ácido 3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (15 mg, 0,049 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 1,06 min [G]. MS m/z: 404 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11,83 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 1,13 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,28 (t, J = 7,50 Hz, 3 H) 2,57 (s, 3 H) 2,65-2,69 (m, 1 H) 2,95 (q, J = 7,53 Hz, 2 H). Exemplo 84 N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- carboxamida (84) Intermediário 84A: 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metila (84A)
[00283] 3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metila (0,12 g, 62 % de produção) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito na preparação de Intermediário 1C usando metil 2-bromo-3-etil-1H-indol-5-carboxilato (0,15 g, 0,532 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 2,38 min [D]. MS m/z: 295,2 (M+H). Intermediário 84B: ácido 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- carboxílico (84A)
[00284] Ácido 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,1 g, 62 % de produção) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito na preparação de Intermediário 1D usando metil 3-etil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato (0,15g, 0,510 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 1,61 min [D]. MS m/z: 281,2 (M+H). Exemplo 84:
[00285] A uma solução de ácido 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-carboxílico (15 mg, 0,054 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados N1-etil-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina (12,44 mg, 0,107 mmol), DIPEA (0,028 mL, 0,161 mmol) e HATU (30,5 mg, 0,080 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 12 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto. A reação foi interrompida bruscamente com água (5 mL). Sólido branco precipitou- se da mistura de reação. Os sólidos foram filtrados e secados para obter produto bruto. O material bruto foi purificado por LCMS preparativa usando método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer N-(2- (dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- carboxamida (0,006 g, 0,007 mmol, 35 % de produção) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção de LCMS 1,78 min [E]. MS m/z: 379 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,56 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,42-7,46 (m, 2 H), 7,18-7,23 (m, 1 H), 2,95 (q, J = 7,53 Hz, 2 H), 2,65-2,69 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,50 Hz, 3 H), 1,13 (t, J = 7,03 Hz, 3 H). EXEMPLO 85 (3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)metanona
(85) Intermediário 85A: 5-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (85A)
[00286] 5-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito na preparação de Exemplo 84 usando ácido 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,1 g, 62 % de produção) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 1,91 min [E]. MS m/z: 476 (M+H). Exemplo 85:
[00287] (3-Etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,003 g, 11 % de produção) foi preparada de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 78 usando terc-butil 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- carbonil)piperazina-1-carboxilato (40 mg, 0,081 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 1,54 min [G]. MS m/z: 375 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,55 (d, J = 5,20 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,43 (t, J = 4,40 Hz, 1H), 7,40 -7,42 (m, 2H), 7,30 (q, J = 1,60 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,87-3,99 (m, 3H), 3,10-3,28 (m, 3H), 2,83-2,86 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,31-2,49 (m, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,27 (t, J = 7,60 Hz, 3H). EXEMPLO 86 (3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-isopropil-hexa- hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)metanona
(86)
[00288] A uma solução de cloridrato de (3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (20 mg, 0,049 mmol) em metanol (5 mL) foram adicionados propan-2-ona (7,07 mg, 0,122 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (0,036 mL, 0,122 mmol) e TEA (0,014 mL, 0,097 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 12 h. A massa de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, seguida pela adição de cianoboro-hidreto de sódio (7,65 mg, 0,122 mmol) e também agitada em temperatura ambiente durante 5 h. A massa de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por LCMS preparativa usando método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (0,007 g, 33% de produção) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção de LCMS 1,93 min [G]. MS m/z: 417 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,55 (d, J = 5,20 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,43 (t, J = 4,40 Hz, 1H), 7,40-7,42 (m, 2H), 7,30 (q, J = 1,60 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,87-3,99 (m, 3H), 3,10-3,28 (m, 3H), 2,83-2,86 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,31-2,49 (m, 2H), 1,89 (s, 2H), 1,21 (t, J = 7,60 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 7,20 Hz, 6H). EXEMPLO 87 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(4-(dimetilamino)ciclo-hexil)-3-isopropil-1H- indol-5-carboxamida
(87) Intermediário 87A: 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- carboxilato de metila (87A)
[00289] 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metila (350 mg, 67 % de produção) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermediário 1C usando metil 2-bromo- 3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato (500 mg , 1,688 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 1,25 min [D]. MS m/z: 310,2 (M+H). Intermediário 87B: ácido 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- carboxílico (87B)
[00290] Ácido 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- carboxílico (250 mg, 0,846 mmol, 82 % de produção) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermediário 1D usando metil 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato (320 mg, 1,034 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 0,61 min [D]. MS m/z: 296,3 (M+H). Exemplo 87:
[00291] 2-(2-Aminopiridin-4-il)-N-(4-(dimetilamino)ciclo-hexil)-3- isopropil-1H-indol-5-carboxamida (4,7 mg, 0,011 mmol, 11% de produção) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 17 usando ácido 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-carboxílico (30 mg, 0,102 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 0,84 min [G]. MS m/z: 420 [M+H]+; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,30 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,66-6,55 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 2,81 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,85 (s, 6H), 1,65- 1,57 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 6H). EXEMPLO 88 Cloridrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol -2(1H)-il)metanona (88) Intermediário 88A: 1-(3,4-dimetoxifenil)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona (88A)
[00292] A uma solução de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (10 g, 70,4 mmol) em tolueno (100 mL) a 0 °C foi adicionado 1,2-dimetoxibenzeno (9,00 mL, 70,4 mmol) porção a porção. A suspensão foi agitada durante 10 minutos a 0 °C, então ácido polifosfórico (141 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 75 °C durante 16 horas.A reação foi interrompida bruscamente com água (50 mL). A mistura de reação extraída com acetato de etila (3 x 100 mL), os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto (15,2 g) como um líquido incolor. O material bruto foi purificado com cromatografia rápida usando coluna de sílica de 120 g, o composto foi eluído em 15% de acetato de etila/éter de petróleo, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 1-(3,4-dimetoxifenil)-4,4,4-trifluorobutan-1- ona (8 g, 30,5 mmol, 43,3 % de produção) como um óleo. Tempo de retenção de LCMS 2,305 min [D]. MS m/z: 263,2 (M+H). Intermediário 88B: 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-indol (88B)
[00293] A uma mistura de (4-bromofenil)hidrazina (1,070 g, 5,72 mmol), 1-(3,4-dimetoxifenil)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona (1,5 g, 5,72 mmol) e (4-bromofenil)hidrazina (1,070 g, 5,72 mmol) em temperatura ambiente foi adicionado ácido polifosfórico (3,40 mL, 5,72 mmol) porção a porção. A suspensão foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente, então agitada a 155 °C durante 10 a 20 min. Em seguida, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para obter o composto bruto (15,2 g). O material bruto foi purificado por cromatografia rápida usando uma coluna de sílica de 40 g, o composto foi eluído em 20 a 25% de acetato de etila/éter de petróleo, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 5- bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol (900 mg, 2,173 mmol, 38,0% de produção) como um sólido marrom. Tempo de retenção de LC 2,62 min [D]. MS m/z: 413,0 (M-H). Intermediário 88C: 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- carboxilato de metila (88C)
[00294] 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- carboxilato de metila (650 mg, 1,652 mmol, 86 % de produção) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermediário 1A usando 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-indol (800 mg, 1,931 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 1,0 min [D]. MS m/z: 394,1 (M+H). Intermediário 88D: Ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- indol-5-carboxílico (88D)
[00295] Ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- carboxílico (160 mg, 0,422 mmol, 83 % de produção) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermediário 1D usando 5-bromo-metil 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- carboxilato (200 mg, 0,508 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 0,86 min [D]. MS m/z: 378,0 (M-H). Intermediário 88E: 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- indol-5-carbonil) hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc- Butila (88E) 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-Butila (162 mg, 0,282 mmol, 63,0 % de produção) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermediário 1E, usando ácido 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carboxílico (170 mg, 0,448 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 0,99 min [D]. MS /z: 574,3 (M+H).
Exemplo 88:
[00296] Cloridrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- indol-5-il) (hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (110 mg, 0,216 mmol, 74 % de produção) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 1, usando terc-butil 5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato (168 mg, 0,293 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 0,71 min [F]. MS m/z: 474,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,85 (s, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,4, 0,4 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,23-7,21 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,98-3,95 (m, 2 H), 3,93 (s, 6 H), 3,80- 3,65 (m, 4 H), 3,62-3,51 (m, 2 H), 3,24-3,15 (m, 4 H). EXEMPLO 89 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (89)
[00297] 1-(5-(2-(3,4-Dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- carbonil) hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(dimetilamino)etan-1- ona (15 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 17, usando cloridrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-indol-5-il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona (20 mg, 0,039 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 0,83 min [E]. MS m/z: 559,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 11,65 (s, 1H), 7,80 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz 1 H), 7,21-7,13 (m, 3 H), 3,85 (s, 6 H), 3,78-3,74 (m, 2 H), 3,65-3,51 (m, 2 H), 3,10-2,91 (m, 4 H), 2,25-2,18 (m, 6 H).
EXEMPLO 90 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida (90)
[00298] 2-(5-(2-(3,4-Dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida (15 mg) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6 usando cloridrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-indol-5-il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona (20 mg, 0,039 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção de LCMS 1,467 min [E]. MS m/z: 559,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,63 (s, 1H), 7,74-7,77 (m, 1 H) 7,40- 7,44 (m, 1 H) 7,26-7,30 (m, 1 H) 7,18-7,22 (m, 2 H) 7,16 (s, 1 H) 3,85 (d, J = 3,70 Hz, 8 H) 3,71-3,80 (m, 2H) 3,21-3,24 (m, 2 H) 3,02 (s, 3 H) 2,81 (s, 5 H). EXEMPLO 91 2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H- indol-5-carboxamida (91) Intermediário 91A: l 3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-indol-5-carboxilato de metila
(91A)
[00299] TEA (2,131 mL, 15,19 mmol) e pinacolborano (3,95 mL, 25,3 mmol) foram adicionados a uma solução desgaseificada de metil 2- bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato (1,5 g, 5,06 mmol), cloreto de bis(benzonitrila)paládio (II) (0,194 g, 0,506 mmol) e 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila (0,208 g, 0,506 mmol) em dioxano (25 mL). A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 1 hora em um tubo selado. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com água resfriada e diluída com acetato de etila, filtrada e lavada com excesso de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica de 40 g, o composto foi eluído com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, a fração foi coletada e concentrada para fornecer metil 3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-carboxilato (1,0 g, 2,91 mmol, 57,5 % de produção) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção de LCMS 1,44 min. MS m/z: 344,3 (M+H). Intermediário 91B: 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- carboxilato de metila (91B)
[00300] Uma solução agitada de 3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-carboxilato de metila (1,00 g, 2,91 mmol), 4-bromo-2,6-dimetilpiridina (1,084 g, 5,83 mmol) e fosfato de potássio tribásico (1,855 g, 8,74 mmol) em dioxano (15,00 mL) e água
(5,00 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 min. Em seguida, aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,238 g, 0,291 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 2 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e DCM (30 mL). Ambas as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 X 30 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados (Na2SO4) e concentrados para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica de 24 g, o composto foi eluído em 80 % de acetato de etila em hexano, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer metil 2-(2,6-dimetilpiridin- 4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato (0,860 g, 2,67 mmol, 92 % de produção) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção de LCMS 1,27 min [G]. MS m/z: 323,6 (M+H). Intermediário 91C: ácido 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol- 5-carboxílico (91C)
[00301] A uma solução de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-carboxilato de metila (0,250 g, 0,775 mmol) em THF (4,00 mL), MeOH (2,000 mL) e água (1,000 mL) foi adicionados hidróxido de lítio (0,093 g, 3,88 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 75 °C durante 16 horas. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A massa de reação foi concentrada para remover THF e MeOH, o resíduo foi diluído com água (2 mL), então trazido para pH neutro usando HCl a 0,1 M. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água, secado sob vácuo para fornecer ácido 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-
carboxílico (0,204 g, 0,662 mmol, 85 % de produção) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção de LCMS 0,69 min [G]. MS m/z: 309,3 (M+H). Exemplo 91:
[00302] A uma solução de ácido 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 1H-indol-5-carboxílico, HCl (0,050 g, 0,145 mmol) em DMF (1,500 mL) foram adicionados 1-isopropilpiperidin-4-amina (0,031 g, 0,217 mmol), TEA (0,2 mL, 1,435 mmol) e HATU (0,110 g, 0,290 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 3 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A massa de reação foi concentrada para obter material bruto. O material bruto foi purificado por LCMS preparativa usando método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-(1-isopropilpiperidin-4- il)-1H-indol-5-carboxamida (0,055 g, 0,123 mmol, 85 % de produção) como um sólido pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,425 min [E]. MS m/z: 433,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,37 (d, J = 0,4 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,42 (dd, 8,8, 0,4 Hz, 1 H), 7,25 (s, 2 H), 4,17-4,11 (m, 1 H), 3,48-3,34 (m, 4 H), 3,16-2,98 (m, 2 H), 2,58 (s, 6 H), 2,28 -2,20 (m, 2 H), 1,98-1,88 (m, 2 H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
[00303] Os exemplos na Tabela 8 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 91. TABELA 8
Tempo de Ex. Peso LCMS Método de Estrutura retenção No. molecular MH+ HPLC (min) 92 404,56 405,2 0,942 F 93 406,57 407,3 1,56 E H3C O CH3 CH3 H3C 94 N N 335,45 336,2 1,725 E CH3 N
H CH3 95 392,55 393,2 1,34 E 96 378,52 379,2 1,38 E 97 321,42 322,2 1,569 E QC-ACN- 98 471,61 472,4 1,36 AA-XB
Tempo de Ex.
Peso LCMS Método de Estrutura retenção No. molecular MH+ HPLC (min)
QC-ACN- 99 411,55 412,2 2,1 AA-XB
QC-ACN- 100 412,54 413,1 0,95 TFA-XB
QC-ACN- 101 418,59 419,2 0,95 TFA-XB
QC-ACN- 102 425,58 426,2 1,58 TFA-XB
QC-ACN- 103 426,56 427,4 1,03 TFA-XB
QC-ACN- 104 418,59 419,3 0,92 TFA-XB
QC-ACN- 105 365,48 366,2 1,47 AA-XB
Tempo de Ex. Peso LCMS Método de Estrutura retenção No. molecular MH+ HPLC (min) QC-ACN- 106 379,5 380,2 1,72 AA-XB EXEMPLO 107 (2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona, HCl (107) Intermediário 107A: 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (107A)
[00304] A uma solução de ácido 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 1H-indol-5-carboxílico, HCl (0,060 g, 0,174 mmol) em DMF (2,00 mL) foram adicionados hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,055 g, 0,261 mmol), TEA (0,2 mL, 1,435 mmol) e HATU (0,132 g, 0,348 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 3 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A reação foi interrompida bruscamente com água (5 mL). A mistura de reação foi extraída com DCM (2 X 10 mL), os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados para fornecer 5-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila bruto como um sólido gomoso.
Tempo de retenção de LCMS 0,78 min [G]. MS m/z: 503,2 [M+H]+. Exemplo 107:
[00305] A uma solução de 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc- butila (0,087 g, 0,174 mmol) em dioxano (1,0 mL) foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (1 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto. A massa de reação foi concentrada para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer (2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)metanona, 2 HCl (0,065 g, 0,137 mmol, 78 % de produção) como um sólido pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,323 min [E]. MS m/z: 403,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,13 (d, J = 0,4 Hz, 1 H), 7,75 (s, 2 H), 7,56-7,53 (m, 1 H), 7,49-7,47 (m, 1 H), 4,00-4,93 (m, 2 H), 3,76-3,52 (m, 6 H), 3,28-3,17 (m, 3 H), 2,80 (s, 6 H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
[00306] O exemplo na Tabela 9 foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 107. TABELA 9 Tempo de Ex. Peso LCMS Método Estrutura + retenção No. molecular MH de HPLC (min) QC- 108 376,5 377,1 1,12 ACN-AA-
XB EXEMPLO 109 (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-metil-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona
(109)
[00307] A uma solução de (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il) (hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona, 2 HCl (0,048 g, 0,101 mmol) em MeOH (3,00 mL) foi adicionado formaldeído em água (0,5 mL, 7,26 mmol). A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e ácido acético (0,20 mL, 3,49 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Novamente, a mistura de reação foi resfriada para 0 °C e cianoboro-hidreto de sódio (0,032 g, 0,505 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada estabelecer em temperatura ambiente durante 16 horas. LCMS do material bruto mostrou nenhum material de partida e formação de produto. A reação foi interrompida bruscamente com água (5 mL). A mistura de reação foi concentrada para remover metanol, extraída com 10% de MeOH em DCM (2 X 10 mL), os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,0181 g, 0,043 mmol, 42,5 % de produção) como um sólido pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,371 min [E]. MS m/z: 417,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,24 (s, 2 H), 3,88-3,81 (m, 2 H), 3,78- 3,55 (m, 2 H), 3,48-3,40 (m, 1 H), 3,14-2,92 (m, 4 H), 2,58-2,52 (m, 8 H), 2,49 (s, 3 H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
[00308] O exemplo na Tabela 10 foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 109 TABELA 10
Tempo Ex. Peso LCMS de Método Estrutura + No. molecular MH retenção de HPLC (min) 110 444,62 445,3 1,463 E EXEMPLO 111 2-(Dimetilamino)-1-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etanona (111)
[00309] A uma solução de (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il) (hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona, 2 HCl (0,025 g, 0,053 mmol) e ácido 2-(dimetilamino)acético (8,13 mg, 0,079 mmol) em DMF (2,00 mL) foram adicionados TEA (0,1 mL, 0,717 mmol) e HATU (0,040 g, 0,105 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 2 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer 2-(dimetilamino)-1-(5-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etanona (0,0138 g, 0,027 mmol, 52 % de produção) como um sólido pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,393 min [E]. MS m/z: 488,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,02 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,24 (s, 2 H), 3,98 – 3,90 (m, 2 H), 3,89-3,51 (m, 8 H), 3,49-3,40 (m, 3 H), 2,57
(s, 6 H), 2,53 (bs, 6 H), 1,94 (s, 6 H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 6 H). EXEMPLO 112 (Hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(2-metil piridin-4- il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl (112) Intermediário 112A: 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- carboxilato de metila (112A)
[00310] Uma solução de 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metila (0,400 g, 1,351 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (0,621 g, 2,84 mmol) e carbonato de césio (1,320 g, 4,05 mmol) em dioxano (10,00 mL) e água (2,500 mL) foi desgaseificada durante 30 min. Em seguida, Pd(Ph3P)4 (0,312 g, 0,270 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 16 horas. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A reação foi interrompida bruscamente com água (5 mL). A mistura de reação foi extraída com DCM (2 X 40 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados (Na2SO4) e concentrados para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica de 40 g, o composto foi eluído em acetato de etila, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer metil 3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato (0,550 g, 0,856 mmol, 63 % de produção) como um sólido gomoso. Tempo de retenção de LCMS 0,76 min [G]. MS m/z: 309,6 (M+H);
Intermediário 112B: ácido 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- carboxílico (112B)
[00311] A uma solução de 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-carboxilato de metila (0,552 g, 0,859 mmol) em THF (8,00 mL), MeOH (4,00 mL) e água (2,000 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,103 g, 4,30 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 75 °C durante 16 horas. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A massa de reação foi concentrada. A suspensão foi dissolvida em água (10 mL) e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl a 1,5 N a 0 °C. O sólido precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, então secado sob vácuo para fornecer ácido 3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,216 g, 0,734 mmol, 85 % de produção) como um sólido amarelo. Tempo de retenção de LCMS 0,60 min [G]. MS m/z: 295,1 (M+H). Intermediário 112C: 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- carbonil)hexa-hidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (112C)
[00312] A uma solução de ácido 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-carboxílico (0,200 g, 0,679 mmol) e terc-butil hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato (0,144 g, 0,679 mmol) em DCM (4,00 mL) e DMF (4,00 mL) foi adicionado EDC (0,130 g, 0,679 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 4 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto. A reação foi interrompida bruscamente com água (5 mL). A mistura de reação foi extraída com 10% de MeOH em DCM (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica de 12 g. O composto foi eluído em acetato de etila, a fração foi coletada e concentrada para fornecer terc-butil 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato (0,201 g, 0,411 mmol, 60,5 % de produção) como um sólido branco. Tempo de retenção de LCMS 0,88 min [G]. MS m/z: 489,3 (M+H). Exemplo 112:
[00313] A uma solução de 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc- butila (0,200 g, 0,409 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (1,00 mL, 4,00 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A massa de reação foi concentrada e o resíduo foi triturado com dietil éter (2 X 5 mL) para fornecer (hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl (0,162 g, 0,357 mmol, 87 % de produção) como um sólido de cor amarela. Tempo de retenção de LCMS 1,74 min [E]. MS m/z: 389,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz ,CD3OD) δ ppm 11,52 (s, 0,4 H, permutado com CD3OD), 8,69 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,00-7,97 (m, 2 H), 7,56-7,48 (m, 2 H), 3,98- 3,91 (m, 2 H), 3,78-3,51 (m, 5 H), 3,34-3,16 (m, 4 H), 2,85 (s, 3 H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
[00314] Os exemplos na Tabela 11 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito para Exemplo 112.
TABELA 11 Tempo Ex. Peso Método de Estrutura LCMS MH+ de retenção No. molecular HPLC (min) 113 418,59 419 l E 114 390,53 391,3 0,536 F EXEMPLO 115 (3-Isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-metil-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (115)
[00315] A uma solução de cloridrato de (hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona (0,021 g, 0,049 mmol) em MeOH (2,50 mL) foram adicionados formaldeído em água (0,1 mL, 1,271 mmol) e ácido acético (0,1 mL, 1,747 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h. Novamente, a mistura de reação foi resfriada para 0 °C e boro-hidreto de sódio (5,61 mg, 0,148 mmol) foi adicionado porção a porção. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A massa de reação foi concentrada para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-metil-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,009 g, 0,022 mmol, 45% de produção) como um sólido pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,039 min [E]. MS m/z: 403,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,46-7,44 (m, 2 H), 7,40 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 3,88-3,78 (m, 2 H), 3,75-3,54 (m, 2 H), 3,50-3,41 (m, 2 H), 3,13-2,87 (m, 4 H), 2,62 (s, 3 H), 2,60-2,51 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
[00316] O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao produto de Exemplo 115 TABELA 12 Ex. Peso LCMS Tempo de Método Estrutura No. molecular MH+ retenção (min) de HPLC 116 430,6 431 1,12 E EXEMPLO 117 2-(5-(3-Isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida (117)
[00317] A uma solução de mistura solvente de cloridrato de (hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)metanona (0,021 g, 0,049 mmol) em THF (2,00 mL) e DMF (0,500 mL) foi adicionado TEA (0,1 mL, 0,717 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 5 minutos e então 2- cloro-N,N-dimetilacetamida (9,01 mg, 0,074 mmol) foi adicionado. A agitação foi continuada na mesma temperatura durante 16 horas. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A massa de reação foi concentrada para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer 2-(5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)-N,N-dimetilacetamida (0,009 g, 0,018 mmol, 37% de produção) como um sólido pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,172 min [E]. MS m/z: 474,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,46 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,41-7,38 (m, 2 H), 7,31 (dd, 6,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,26 (dd, 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 3,74-3,69 (m, 2 H), 3,53-3,45 (m, 2 H), 3,25 (s, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,80 (s, 3 H), 2,79-2,72 (m, 2 H), 2,60- 2,51 (m, 8 H), 1,43 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
[00318] O exemplo na Tabela 13 foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 117. TABELA 13 Tempo de Ex. Peso LCMS Método de Estrutura retenção No. molecular MH+ HPLC (min) 118 459,59 460 1,2 E EXEMPLO 119 1-(5-(3-Isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(metilamino)etanona (119)
Intermediário 119A: 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida (119A)
[00319] A uma solução de cloridrato de (hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona (0,023 g, 0,054 mmol) em DMF (2,00 mL) foram adicionados TEA (0,023 mL, 0,162 mmol), ácido 2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)acético (0,015 g, 0,081 mmol) e HATU (0,041 g, 0,108 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A reação foi interrompida bruscamente com água, extraída com 10% de MeOH em DCM (2 X 10 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secados (Na2SO4) e concentrados para fornecer (2-(5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de terc-butila bruto (0,039 g, 0,054 mmol, 99 % de produção) como sólido gomoso. Tempo de retenção de LCMS 0,71 min [E]. MS m/z: 560,8 [M+H]+. Exemplo 119:
[00320] A uma solução de (2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2- oxoetil)(metil)carbamato de terc-butila (0,030 g, 0,054 mmol) em DCM (2,00 mL) foi adicionado TFA (0,15 mL, 1,947 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A massa de reação foi concentrada para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa método D2, frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer 1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-carbonil) hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2- (metilamino)etanona, TFA (0,001 g, 1,692 µmol, 3% de produção) como um sólido pálido. Tempo de retenção de LCMS 0,91 min [E]. MS m/z: 460,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,45 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,43-7,38 (m, 2 H), 7,33-7,27 (m. 2 H), 3,79-3,71 (m, 4 H), 3,43-3,34 (m, 3 H), 3,32-3,17 (m, 3 H), 3,03-2,84 (m, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 1,43 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
[00321] O exemplo na Tabela 14 foi preparado de acordo com o procedimento geral para Exemplo 119. TABELA 14 Tempo Ex. Peso LCMS de Método de Estrutura No. molecular MH+ retenção HPLC (min) 120 473,62 474 0,99 E EXEMPLO 121 (Hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl (121) Intermediário 121A: ácido 3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (121A)
[00322] A uma solução de 3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metila (1,350 g, 6,21 mmol) em uma mistura de solvente de THF (12,00 mL), MeOH (6,00 mL) e THF (12,00 mL) foi adicionado LiOH (0,744 g, 31,1 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 75 °C durante 5 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A massa de reação foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em água (5 mL), trazido para pH acídico com HCl a 1,5 N, então o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para fornecer ácido 3-isopropil-1H-indol- 5-carboxílico (1,015 g, 4,99 mmol, 80 % de produção) como sólido branco. Tempo de retenção de LCMS 0,81 min [G]. MS m/z: 204,5 [M+H]+ Intermediário 121B: 5-(3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (121B)
[00323] A uma solução de ácido 3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (0,500 g, 2,460 mmol) e hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,574 g, 2,71 mmol) em solvente de DCM (10,00 mL) e DMF (10,00 mL) foi adicionado EDC (0,707 g, 3,69 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A reação foi interrompida bruscamente com água (10 mL), extraída com DCM (2 X 20 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secados (Na2SO4) e concentrados para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica de 24 g, o composto foi eluído em acetato de etila, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 5-(3-isopropil-1H-indol-5-
carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,866 g, 2,179 mmol, 89 % de produção) como um material gomoso. Tempo de retenção de LCMS 0,95 min [G]. MS m/z: 342,6 [M+H-tBu]+. Intermediário 121C: 5-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (121C)
[00324] A uma solução de 5-(3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,510 g, 1,283 mmol) em DCE (25,00 mL) foi adicionado gota a gota NBS (0,206 g, 1,155 mmol) em DCE (20 mL) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto. A reação foi interrompida bruscamente com água (20 mL). As duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por ISCO usando coluna de sílica de 24 g, o composto foi eluído em 90% de acetato de etila em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer -3-isopropil-1H- indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc- butila (0,164 g, 0,344 mmol, 27 % de produção) como um sólido branco. Tempo de retenção de LCMS 1,10 min [G]. MS m/z: 422,1 [M+2)+H- tBu]+. Intermediário 121D: 5-(3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila
(121D)
[00325] Uma solução de 5-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil) hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,075 g, 0,157 mmol), fosfato de potássio tribásico (0,050 g, 0,236 mmol) e 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazolo[3,4- b]piridina (0,092 g, 0,189 mmol) em dioxano (4,00 mL) e água (1,000 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 20 min. Em seguida, aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (6,43 mg, 7,87 µmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 18 h. LCMS do material bruto não mostrou nenhuma outra alteração na massa de reação. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e água (1 mL) e as duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica de 12 g, o composto foi eluído em 80% de acetato de etila em hexano, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 5-(3-isopropil-2-(1-tritil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,060 g, 0,079 mmol, 50 % de produção) como um sólido gomoso. Tempo de retenção de LCMS 1,10 min [G]. MS m/z: 757,5 [M+H]+: Exemplo 121:
[00326] A uma solução de 5-(3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- carboxilato de terc-butila (0,032 g, 0,042 mmol) em dioxano (2,00 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 4 M em dioxano (1,00 mL, 32,9 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. LCMS do material bruto mostrou a formação de produto e nenhum material de partida. A massa de reação foi concentrada e triturada com dietil éter (2 X 2 mL) para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer (hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5- il)metanona, HCl (0,002 g, 4,43 µmol, 10 % de produção) como um sólido pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,10 min [E]. MS m/z: 415,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,8, 0,4 Hz, 1 H), 7,7,41 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,98-3,91 (m, 2 H), 3,78-3,46 (m, 2 H), 3,49-3,38 (m, 3 H), 3,18-2,96 (m, 4 H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 6 H). EXEMPLO 122 (3-(2,2-Difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona
F O F CH3
N N N
HN H CH3 (122) Intermediário 122A: 5-bromo-1-tosil-1H-indol (122A)
[00327] A uma solução agitada de 5-bromo-1H-indol (5,0 g, 25,5 mmol), TsCl (6,03 g, 31,6 mmol) e sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio (0,63 g, 1,855 mmol) em tolueno (100 mL) foi adicionado NaOH (solução a 50% em água, 10,20 g, 255 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante
16 horas. A reação foi interrompida bruscamente com água (20 mL). As duas camadas resultantes foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 X 50 mL), os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados para obter o material bruto. O material bruto foi purificado por ISCO usando coluna de sílica de 40 g, o composto foi eluído em 4% de acetato de etila em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 5-bromo-1-tosil-1H-indol (7,1 g, 20,27 mmol) como sólido branco. Tempo de retenção de LCMS = 2,230 min [A]. MS m/z: 393,3 (M-H). Intermediário 122B: 1-(5-bromo-1-tosil-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetan-1- ona (122B)
[00328] Anidrido difluoroacético (4,47 g, 25,7 mmol) foi adicionado a uma suspensão de AlCl3 (6,85 g, 51,4 mmol) em DCM (50 mL). A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos, então uma solução de 5-bromo-1-tosil-1H-indol (3 g, 8,57 mmol)) em DCM (30 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi interrompida bruscamente com água gelada. A mistura de reação foi extraída com DCM (2 X 50 mL), os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso, salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados para obter o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica, o composto foi eluído em 10% de EtOAc em hexano, a fração foi coletada e concentrada para fornecer 1-(5-bromo-1-tosil-1H- indol-3-il)-2,2-difluoroetanona (2,21 g, 4,1 mmol) como um sólido cristalino. Tempo de retenção de LCMS = 2,732 min [A]. MS m/z: 428,0 (M+H). Intermediário 122C: 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetan-1-ona
(122C)
[00329] A uma solução de 1-(5-bromo-1-tosil-1H-indol-3-il)-2,2- difluoroetanona (0,2 g, 0,467 mmol) em THF (4 mL) e MeOH (4,00 mL) foi adicionado Cs2CO3 (0,45 g, 1,381 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi diluído com quantidade mínima de água e os sólidos não dissolvidos foram filtrados e secados sob vácuo para fornecer 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetanona (105 md, 0,244 mmol) como um sólido branco. Tempo de retenção de LC = 2,233 min [A]. MS m/z: 276 (M+2)+H). Intermediário 122D: 5-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol (122D)
[00330] À solução agitada de 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2- difluoroetanona (0,25 g, 0,912 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado BH3DMS (1,368 mL, 2,74 mmol) a 0 °C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 80 °C durante 20 h. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com água (2 mL) a 0°C, diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com bicarbonato de sódio (2 x 25 mL) e água (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados e concentrados para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica gel de 24 g, o composto foi eluído a 8% de acetato de etila/hexano, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 5-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol (120 mg, 0,438 mmol) como um óleo. Tempo de retenção de LCMS = 2,802 min [D]. MS m/z: 260 (M+H).
Intermediário 122E: 3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-carboxilato de metila: (122E)
[00331] A uma solução de 5-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol (3,0 g, 11,53 mmol) em metanol (100 mL) e DMF (100 mL) foram adicionados TEA (3,22 mL, 23,07 mmol), Pd(OAc)2 (0,518 g, 2,307 mmol) e DPPF (1,918 g, 3,46 mmol). A mistura foi desgaseificada durante 10 minutos com nitrogênio e agitada a 90 °C sob atmosfera de monóxido de carbono 5,62 kg/cm2 (80 psi) durante 24 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, os voláteis foram evaporados para obter o resíduo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, filtrado e lavado com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica 80 g, o composto foi eluído com 20% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 3-(2,2-difluoroetil)-1H- indol-5-carboxilato de metila (2,4 g, 10,03 mmol, 87 % de produção) como um líquido marrom claro. Tempo de retenção de LCMS 0,99 min [D] MS m/z: 240,2 (M+H). Intermediário 122F: 2-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-carboxilato de metila: (122F)
[00332] Uma solução de NBS (1,607 g, 9,03 mmol) em DCE (120 mL) foi adicionada a uma solução resfriada de 3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5- carboxilato de metila (2,4 g, 10,03 mmol) em DCE (120 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1,5 h. A reação foi interrompida bruscamente com água fria. A mistura foi agitada durante 15 minutos, a camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para obter o material bruto. O material bruto foi purificado por ISCO usando coluna de sílica 40 g, o composto foi eluído com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 2-bromo-3-(2,2- difluoroetil)-1H-indol-5-carboxilato de metila (1,8 g, 5,66 mmol, 56 % de produção) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção de LCMS 1,05 min, [D] MS m/z: 320,0 ((M+2)+H). Intermediário 122G: 3-(2,2-difluoroetil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-carboxilato de metila (122G)
[00333] A uma solução de 2-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5- carboxilato de metila (1,6 g, 5,03 mmol), cloreto de bis(benzonitrila)paládio(II) (0,411 g, 0,503 mmol) e SPhos (0,206 g, 0,503 mmol) em dioxano (25 mL) foram adicionados TEA (2,117 mL, 15,09 mmol) e pinacolborano (6,51 mL, 25,1 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 min. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 1 hora em um tubo selado. A reação foi interrompida bruscamente com água fria. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e lavada com excesso de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas para fornecer o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica de 40 g, o composto foi eluído com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 3-(2,2-difluoroetil)-2-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-carboxilato de metila (1,3 g, 3,56 mmol, 71 % de produção) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção de LCMS 1,32 min [G], MS m/z: 366,3 (M+H). Intermediário 122H: 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H- indol-5-carboxilato de metila:
F O F CH3 H3C
O N N
H CH3 (122H)
[00334] A uma solução desgaseificada de 3-(2,2-difluoroetil)-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-carboxilato de metila (1,2 g, 3,29 mmol) e 4-bromo-2,6-dimetilpiridina (0,734 g, 3,94 mmol) em dioxano (30,0 mL) e água (5,0 mL) foram adicionados aduto de PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 (0,268 g, 0,329 mmol) e fosfato de tripotássio (2,093 g, 9,86 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 95 °C durante 5 horas em um tubo selado. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e lavada com excesso de acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando coluna de sílica de 40 g, o composto foi eluído com 55 a 65% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5- carboxilato de metila (0,850 g, 2,468 mmol, 75 % de produção) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção de LCMS 1,07 min [D]. MS m/z: 345,2 (M+H); Intermediário 122I: ácido 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-carboxílico
(122I)
[00335] Uma solução de hidróxido de lítio (0,087 g, 3,63 mmol) em água (2,0 mL) foi adicionada a uma solução de 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metila (0,250 g, 0,726 mmol) em THF (5,0 mL) e MeOH (5,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 16 horas.A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, os voláteis foram evaporados, o resíduo foi diluído com água (10 mL), neutralizado com 10% de HCl, agitado durante 30 minutos, o composto sólido resultante foi filtrado, lavado com quantidade mínima de água e éter de petróleo para fornecer ácido 3- (2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,200 g, 0,605 mmol, 83 % de produção) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção de LCMS 0,55 min [G], MS m/z: 331,2 (M+H). Intermediário 122J: 5-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H- indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc- butila: (122J)
[00336] A uma solução de ácido 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,040 g, 0,121 mmol) e hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-buila (0,039 g, 0,182 mmol) em DMF (4,0 mL) a 0 °C, foram adicionados TEA (0,051 mL, 0,363 mmol) e HATU (0,055 g, 0,145 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Os voláteis foram evaporados, o resíduo foi dissolvido com excesso de DCM e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 5-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-buila (0,055 g, 0,105 mmol, 87 % de produção). Tempo de retenção de LCMS 1,09 min [G]. MS m/z: 525,3 (M+H). Exemplo 122:
[00337] A uma solução de 5-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin- 4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,055 g, 0,105 mmol) em dioxano (3,0 mL) foi adicionado dioxano a 4 M-HCl (0,655 mL, 2,62 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 4 h. A massa de reação foi concentrada para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer (3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (2,0 mg, 5%) como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,08 min [E]. MS m/z: 425,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,96 (s, 1H), 7,77 (br. s., 2H), 7,60-7,48 (m, 2H), 6,43-6,07 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 12,1, 7,2 Hz, 2H), 3,64 (td, J = 17,7, 3,9 Hz, 8H), 3,35 (s, 2H), 3,24- 3,10 (m, 3H), 2,75 (s, 8H), 2,04 (s, 1H), 1,29 (br. s., 2H).
[00338] Os exemplos na Tabela 15 foram preparados de acordo com o procedimento geral para Exemplo 122.
TABELA 15 Peso Tempo de Ex. LCMS Método de Estrutura retenção No. MH+ HPLC molecular (min) 123 454,57 455,2 1,247 E 124 426,51 427,2 1,299 E 125 428,53 429,2 1,248 E EXEMPLO 126 (hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)metanona (126) Intermediário 126A: 3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 6-il)-1H-indol-5-carboxilato de metila: (126A)
[00339] A uma solução desgaseificada de 2-bromo-3-isopropil-1H- indol-5-carboxilato de metila (1,0 g, 3,38 mmol) e 8-metóxi-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (1,393 g, 5,06 mmol) em dioxano (20,0 mL) e água (5,0 mL) foram adicionados aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,276 g, 0,338 mmol) e fosfato de potássio (1,764 g, 10,13 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada a 95 °C durante 4 horas em um tubo selado. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e lavada com excesso de acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas para obter o material bruto. O material bruto foi purificado por ISCO usando coluna de sílica de 40 g, o composto foi eluído com 65% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-carboxilato de metila (0,8 g, 2,195 mmol, 65 % de produção) como um sólido amarelo claro. Tempo de retenção de LCMS 1,21 min [L]. MS m/z: 365,5 (M+H). Intermediário 126B: ácido 3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-5-carboxílico: H3C O CH3 O CH3
HO N N N
H N (126B)
[00340] A uma solução de 3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-5-carboxilato de metila (0,620 g, 1,701 mmol) em uma mistura de solvente de THF (5,0 mL), MeOH (5,0 mL), e água (2,0 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (0,340 g, 8,51 mmol). A mistura resultante foi agitada a 65 °C durante 2 h, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, os voláteis foram evaporados, o resíduo foi diluído com água e trazido para pH acídico com solução de HCl a 1 N. Os sólidos precipitados foram filtrados e secados sob vácuo para fornecer ácido 3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 6-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,410 g, 1,170 mmol, 69 % de produção) como um sólido branco. Tempo de retenção de LCMS 0,59 min [L]. MS m/z: 351,4 (M+H).
Intermediário 126C: 5-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- carboxilato de terc-butila: (126C)
[00341] HATU (0,043 g, 0,114 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H- indol-5-carboxílico (0,040 g, 0,114 mmol), terc-butil hexa- hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-carboxilato (0,032 g, 0,148 mmol), TEA (0,080 mL, 0,571 mmol) em DMF (3,0 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Os voláteis foram evaporados, o resíduo foi dissolvido com excesso de DCM, lavado com água, salmoura, secado sobre sulfato de sódio e concentrado para fornecer terc-butil 5-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato bruto (0,065 g, 0,119 mmol, 105% de produção) como um semissólido de cor marrom. Tempo de retenção de LCMS 1,20 min. (L), MS m/z: 543,5 (M-H). Exemplo 126:
[00342] A uma solução de 5-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-6-il)-1H-indol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,060 g, 0,110 mmol) em dioxano (2,0 mL) foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (0,551 mL, 2,203 mmol) a 10 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 4 h. A massa de reação foi concentrada para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador centrífugo Genevac para fornecer (hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(8-metóxi-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) metanona ( 32,0 mg, 62,7%) como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção de LCMS 1,05 min [E]. MS m/z: 445,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,56-8,45 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 12,2, 7,1 Hz, 2H), 3,86-3,70 (m, 5H), 3,63 (br. s., 2H), 3,48-3,37 (m, 1H), 3,25 (br. s., 4H), 1,62-1,39 (m, 6H).
[00343] Os exemplos na Tabela 16 foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 126. TABELA 16 Peso LCMS Tempo de Método de Ex. No. Estrutura molecular MH+ retenção (min) HPLC 127 474,61 475,2 1,217 E 128 446,56 447,2 1,27 E 129 434,54 435,2 1,27 E
[00344] Os exemplos na Tabela 17 foram preparados de acordo com o procedimento geral para os exemplos acima.
TABELA 17 Tempo Método Ex. Peso LCMS de Estrutura de No. molecular MH+ retenção
HPLC (min) QC- 130 425,55 426 1,52 ACN- AA-XB QC- 131 393,53 394,1 1,06 ACN- TFA-XB QC- 132 407,56 408,1 1,1 ACN- TFA-XB QC- 133 439,58 439,9 1,38 ACN- TFA-XB QC- 134 378,52 379,2 1,55 ACN- TFA-XB QC- 135 421,59 422,3 1,72 ACN- AA-XB QC- 136 417,513 418,2 1,32 ACN- AA-XB
Tempo Método Ex. Peso LCMS de Estrutura de No. molecular MH+ retenção
HPLC (min) QC- 137 461,606 462 1,2 ACN- AA-XB H3C H3C CH3 CH3 CH3 QC-
H
N 138 404,558 405,3 0,9 ACN-
N HN O N AA-XB
H QC- 139 460,666 461,1 1,33 ACN- AA-XB QC- 140 418,585 419,2 1,21 ACN- TFA-XB QC- 141 404,558 404,9 1,14 ACN- TFA-XB QC- 142 444,623 445,3 1,67 ACN- TFA-XB QC- 143 418,585 419,1 0,94 ACN- TFA-XB QC- 144 444,623 445,2 1,32 ACN- AA-XB
Tempo Método Ex. Peso LCMS de Estrutura de No. molecular MH+ retenção
HPLC (min) QC- 145 487,69 488,4 0,92 ACN- TFA-XB 146 444,62 445,5 0,67 B1 147 444,62 445,5 0,67 B1 QC- 148 430,6 431,3 1,34 ACN- AA-XB QC- 149 444,623 445,2 1,33 ACN- AA-XB QC- 150 472,677 473,2 0,97 ACN- TFA-XB QC- 151 418,585 419,3 0,89 ACN- TFA-XB QC- 152 486,704 487 1,3 ACN- TFA-XB
Tempo Método Ex. Peso LCMS de Estrutura de No. molecular MH+ retenção
HPLC (min) QC- 153 418,585 419,2 0,9 ACN- AA-XB QC- 154 446,639 447,4 1,65 ACN- TFA-XB QC- 155 418,585 419,3 1,63 ACN- TFA-XB H3C H3C CH3 CH3 CH3 QC- H2N N 156 432,612 433,3 0,94 ACN-
N O N TFA-XB
H QC- 157 432,612 433,2 1,36 ACN- AA-XB QC- 158 432,612 433,2 0,94 ACN- TFA-XB QC- 159 432,612 433,3 0,95 ACN- AA-XB QC- 160 418,585 419,3 1,61 ACN- TFA-XB
Tempo Método Ex. Peso LCMS de Estrutura de No. molecular MH+ retenção
HPLC (min) QC- 161 432,612 433,2 1,25 ACN- AA-XB QC- 162 458,65 459,3 1 ACN- AA-XB QC- 163 432,612 433 1,17 ACN- TFA-XB QC- 164 432,612 433 1,54 ACN- AA-XB QC- 165 432,612 433,2 0,93 ACN- TFA-XB QC- 166 458,65 459,4 0,99 ACN- AA-XB QC- 167 432,612 433,4 1,62 ACN- TFA-XB QC- 168 432,612 433,2 1,26 ACN- AA-XB
Tempo Método Ex. Peso LCMS de Estrutura de No. molecular MH+ retenção
HPLC (min) QC- 169 432,612 433,1 1,29 ACN- AA-XB QC- 170 432,612 433,2 1,4 ACN- AA-XB QC- 171 446,639 447,2 1,34 ACN- AA-XB QC- 172 446,639 447,3 1,34 ACN- AA-XB QC- 173 462,638 463,3 1,18 ACN- TFA-XB QC- 174 474,649 475,2 1,31 ACN- AA-XB QC- 175 404,558 405,2 0,89 ACN- AA-XB
Tempo Método Ex. Peso LCMS de Estrutura de No. molecular MH+ retenção
HPLC (min) QC- 176 416,569 417,1 1,16 ACN- TFA-XB QC- 177 502,703 503,3 1 ACN- TFA-XB QC- 178 444,623 445,2 0,92 ACN- TFA-XB QC- 179 444,623 445,3 1,26 ACN- AA-XB QC- 180 444,623 445,2 0,96 ACN- TFA-XB QC- 181 458,65 459,3 0,95 ACN- TFA-XB QC- 182 486,704 487,2 1,39 ACN- AA-XB QC- 183 430,596 431,2 1,25 ACN- AA-XB
Tempo Método Ex. Peso LCMS de Estrutura de No. molecular MH+ retenção
HPLC (min) QC- 184 458,65 459,4 1,77 ACN- AA-XB QC- 185 416,57 417,1 0,97 ACN- TFA-XB QC- 186 430,6 431,1 1,11 ACN- AA-XB QC- 187 430,6 431,1 1,18 ACN- AA-XB QC- 188 390,53 391,3 0,84 ACN- TFA-XB QC- 189 390,53 391,3 0,84 ACN- TFA-XB QC- 190 390,53 391,3 1,51 ACN- AA-XB
Tempo Método Ex. Peso LCMS de Estrutura de No. molecular MH+ retenção
HPLC (min) QC- 191 430,6 431,3 1,53 ACN- AA-XB QC- 192 430,6 431,1 1,18 ACN- AA-XB QC- 193 404,558 405,3 0,83 ACN- TFA-XB QC- 194 446,639 447,2 0,89 ACN- TFA-XB QC- 195 404,56 405,4 1,51 ACN- AA-XB QC- 196 404,56 405,3 0,91 ACN- TFA-XB QC- 197 430,6 431,1 1,17 ACN- AA-XB
Tempo Método Ex. Peso LCMS de Estrutura de No. molecular MH+ retenção
HPLC (min) QC- 198 458,65 459,1 1,21 ACN- AA-XB QC- 199 404,558 405 0,84 ACN- TFA-XB QC- 200 472,677 473,4 1,01 ACN- TFA-XB QC- 201 472,677 473,4 1,81 ACN- AA-XB QC- 202 418,585 419,4 1,48 ACN- AA-XB QC- 203 404,56 405,3 1,12 ACN- AA-XB QC- 204 404,56 405,3 0,89 ACN- TFA-XB
Tempo Método Ex. Peso LCMS de Estrutura de No. molecular MH+ retenção
HPLC (min) QC- 205 418,585 419,1 1,25 ACN- AA-XB QC- 206 432,61 433,1 0,95 ACN- TFA-XB QC- 207 418,585 419,3 0,87 ACN- TFA-XB QC- 208 404,56 405,3 1,46 ACN- AA-XB QC- 209 418,59 419,1 1,22 ACN- AA-XB QC- 210 418,59 419,1 0,88 ACN- TFA-XB QC- 211 444,62 445,23 0,96 ACN- TFA-XB
Tempo Método Ex. Peso LCMS de Estrutura de No. molecular MH+ retenção
HPLC (min) QC- 212 404,56 405,3 1,47 ACN- AA-XB QC- 213 418,585 419,3 1,39 ACN- AA-XB QC- 214 444,62 445,1 0,91 ACN- TFA-XB QC- 215 418,59 419,3 1,61 ACN- AA-XB QC- 216 418,59 419,3 0,98 ACN- TFA-XB QC- 217 418,59 419,1 0,9 ACN- TFA-XB
Tempo Método Ex. Peso LCMS de Estrutura de No. molecular MH+ retenção
HPLC (min) QC- 218 418,59 419,3 1,54 ACN- AA-XB QC- 219 418,59 419,1 1,18 ACN- AA-XB QC- 220 440,97 441 1,17 ACN- AA-XB QC- 221 523,12 523,4 1,21 ACN- TFA-XB QC- 222 442,99 443,3 1,06 ACN- AA-XB
ENSAIOS BIOLÓGICOS
[00345] As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por vários ensaios biológicos. Os ensaios biológicos exemplificados, que seguem, foram realizados com compostos da invenção. Ensaios Repórteres de Inibição de TLR7/8/9
[00346] Células HEK-Blue™ (Invivogen) superexpressando os receptores humanos TLR7, TLR8 ou TLR9 foram usadas para analisar inibidores destes receptores usando um gene reporter SEAP (fosfato alcalino embriônico secretado) induzível sob o controle do promotor mínimo de IFN-β fundido a cinco sítios de ligação NF-κB e AP-1. Em síntese, as células são semeadas em placas Greiner de 384 cavidades (15.000 células por cavidade para TLR7, 20.000 para TLR8 e 25.000 para TLR9) e em seguida tratadas com compostos teste em DMSO para produzir uma faixa de concentração dose-resposta final de 0,05 nM – 50 M.
Após um pré-tratamento de 30 minutos com o composto em temperatura ambiente, as células são então estimulaas com um ligante TLR7 (gardiquimod em uma concentração final de 7,5 M), ligante TLR8 (R848 em uma concentração final de 15,9 M) ou ligante TLR9 (ODN2006 em uma concentração final de 5 nM) para ativar NF-κB e AP- 1 o que induz a produção de SEAP.
Após uma incubação de 22 horas a 37C, 5% de CO2, níveis SEAP são determinados com a adição de reagente de detecção HEK-Blue™ (Invivogen), um meio de cultura celular que permite a detecção de SEAP, de acordo com as especificações do fabricante.
A inibição percentual é determinada como o % de redução no sinal HEK-Blue presente em cavidades tratadas com agonista mais DMSO sozinho em comparação com cavidades tratadas com um inibidor conhecido.
Tabela 18 Dados de Ensaio Repórter de TLR7/8/9 (Faixas: A = <100 nM; B = 100 a 1000 nM; C = >1000 a 50000 nM; NA-1 = >3125 nM; NA-2 = > 50000 nM; NT = não testado) TLR7 TLR8 TLR9 TLR7 TLR8 TLR9 Ex.
Ex.
IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 No.
No. (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) 1 30 49 375 112 335 36 334 2 45 4,0 3011 113 50 0,8 1269 3 153 79 >50000 114 135 2,4 3626
TLR7 TLR8 TLR9 TLR7 TLR8 TLR9 Ex.
Ex.
IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 No.
No. (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) 4 145 27 30483 115 147 3,5 1579 5 43 43 1381 116 117 3,6 985 6 180 180 5227 117 730 20 3696 7 343 267 4016 118 4046 165 22744 8 129 126 7519 119 2608 226 2227 9 76 54 5348 120 870 47 752 10 111 114 7630 121 1596 122 3333 11 606 645 36012 122 2264 5654 1460 12 274 175 1216 123 83 25 231 13 61 61 2160 124 128 36 1117 14 40 26 1186 125 19 23 727 15 99 54 429 126 29 233 2411 16 280 194 3937 127 2,5 1,7 916 17 115 7,9 2506 128 3,8 2,6 1399 18 1659 260 13832 129 1,8 2,3 3347 19 104 NT 1392 130 748 818 >50000 20 2312 858 >50000 131 657 979 >50000 21 764 132 37377 132 947 964 NT 22 356 264 37579 133 284 399 >50000 23 362 43 885 134 63 110 1087 24 1791 581 31404 135 202 551 >50000 25 186 14 3710 136 1760 411 >50000 26 1612 931 >50000 137 109 32 840 27 1738 782 >50000 138 52 64 1168 28 1351 220 >50000 139 25 154 1144 29 188 34 6176 140 40 32 1215 30 632 191 4161 141 58 68 895 31 296 NT 4927 142 16 120 790 32 1975 545 5100 143 35 147 562 33 1116 897 16753 144 26 64 672 34 1184 218 >50000 145 554 783 4495 35 595 190 >50000 146 160 122 979 36 138 NT 1934 147 109 92 1212 37 1303 14 9942 148 88 79 2640
TLR7 TLR8 TLR9 TLR7 TLR8 TLR9 Ex.
Ex.
IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 No.
No. (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) 38 299 1,2 5266 149 17 277 3051 39 367 2,2 4407 150 22 141 1488 40 545 5,7 8699 151 72 125 2094 41 1141 12 26730 152 31 46 2638 42 751 15 9667 153 159 91 566 43 2495 572 >50000 154 58 256 NT 44 1941 412 44839 155 113 143 2037 45 2238 1037 >50000 156 53 52 922 46 391 60 931 157 6,3 28 997 47 150 NT 2794 158 79 500 3026 48 144 4,8 2696 159 139 18 855 49 144 NT 2409 160 164 1028 5091 50 382 NT 19866 161 42 31 1738 51 705 NT >50000 162 24 135 3516 52 2384 243 >50000 163 238 676 1877 53 258 8,1 2002 164 331 617 2530 54 206 12 1814 165 61 63 908 55 954 16 2092 166 22 135 8234 56 112 13 2194 167 63 36 2902 57 577 218 >50000 168 96 44 2674 58 194 110 NT 169 16 7,1 899 59 1141 NT >50000 170 11 51 1663 60 206 115 >50000 171 67 602 5218 61 4124 1623 10209 172 58 325 1804 62 493 381 >50000 173 57 150 691 63 801 464 13592 174 54 550 2055 64 1278 2187 16637 175 167 36 1014 65 1210 1630 7245 176 260 211 8394 66 3936 1170 >50000 177 128 58 1465 67 1770 412 >50000 178 61 859 1659 68 1707 277 >50000 179 35 1127 4931 69 968 274 >50000 180 147 306 1000 70 441 243 >50000 181 76 1243 1947 71 1630 439 >50000 182 15 81 716
TLR7 TLR8 TLR9 TLR7 TLR8 TLR9 Ex.
Ex.
IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 No.
No. (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) 72 579 408 >50000 183 30 103 387 73 25 4,0 4336 184 91 139 533 74 156 16 5884 185 71 554 11855 75 124 7,6 250 186 146 100 599 76 56 3,9 4888 187 223 496 1350 77 714 480 40270 188 458 387 2621 79 296 124 1054 189 268 246 1677 80 177 2,9 836 190 137 211 957 81 418 87 1922 191 175 209 1292 82 515 446 21907 192 71 142 1533 83 16 0,5 2348 193 203 147 3372 84 49 2,1 2521 194 152 106 3891 85 776 160 386 195 273 75 912 86 469 28 1569 196 51 88 866 87 1049 27 438 197 200 130 3289 88 401 278 593 198 46 72 1308 89 914 217 5865 199 443 303 1207 90 866 344 4052 200 12 69 690 91 9,2 2,1 670 201 74 70 1869 92 32 3,2 2473 202 174 534 1348 93 2,9 1,4 594 203 296 365 746 94 18 23 >50000 204 74 119 939 95 50 3,6 516 205 277 341 2461 96 75 7,3 1501 206 517 126 686 97 45 30 >50000 207 172 156 396 98 82 45 >50000 208 1287 2571 7309 99 201 481 1833 209 103 96 685 100 46 320 >50000 210 280 210 718 101 1,9 0,34 776 211 50 51 472 102 185 418 5062 212 821 1473 4998 103 54 192 27053 213 466 241 2643 104 14 12 373 214 107 167 4624 105 33 59 20807 215 148 174 1368 106 51 105 >50000 216 131 159 1057
TLR7 TLR8 TLR9 TLR7 TLR8 TLR9 Ex.
Ex.
IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 No.
No. (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) 107 73 58 264 217 167 316 999 108 7,3 1,5 247 218 803 1077 1401 109 18 2,3 116 219 256 182 1751 110 49 11 410 220 141 2,1 NT 111 171 74 668 221 5,2 0,7 2941 222 22 10 6920

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I) (I) N-óxido, ou um sal do mesmo, em que: G é: (i) ; (ii) ou ; (iii) , , , ou ; (iv) um anel heterocíclico de 9 membros selecionado de:
e ; ou (v) um anel heterocíclico de 10 membros selecionado de:
e ; L2 é uma ligação ou (CRxRx)13; R1 é H, Cl, CN, C14 alquila, C13 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, C13 hidróxi-fluoroalquila, CRv=CH2, C36 cicloalquila, CH2(C36 cicloalquila), C(O)O(C13 alquila), ou tetra-hidropiranila; cada R2 é independentemente halo, CN, OH, NO2, C14 alquila, C12 fluoroalquila, C12 cianoalquila, C13 hidroxialquila, C13 aminoalquila, O(CH2)12OH, (CH2)04O(C14 alquila), C13 fluoroalcóxi,
(CH2)14O(C13 alquila), O(CH2)12OC(O)(C13 alquila), O(CH2)12NRxRx, C(O)O(C13 alquila), (CH2)02C(O)NRyRy, C(O)NRx(C15 hidroxialquila), C(O)NRx(C26 alcoxialquila), C(O)NRx(C36 cicloalquila), NRyRy, NRy(C13 fluoroalquila), NRy(C14 hidroxialquila), NRxCH2(fenila), NRxS(O)2(C36 cicloalquila), NRxC(O)(C13 alquila), NRxCH2(C36 cicloalquila), S(O)2(C13 alquila), (CH2)02(C36 cicloalquila), (CH2)02(fenila), morfolinila, dioxotiomorfolinila, dimetil pirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, triazolila, ou C(O)(tiazolila); R2a é C16 alquila, C13 fluoroalquila, C16 hidroxialquila, C13 aminoalquila, (CH2)04O(C13 alquila), C36 cicloalquila, (CH2)13C(O)NRxRx, CH2(C36 cicloalquila), CH2(fenila), tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou fenila; cada R2b é independentemente H, halo, CN, NRxRx, C16 alquila, C13 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, C13 fluoroalcóxi, (CH2)02O(C13 alquila), (CH2)03C(O)NRxRx, (CH2)13(C3-6 cicloalquila), C(O)O(C13 alquila), C(O)NRx(C13 alquila), CRx=CRxRx, ou CRx=CH(C36 cicloalquila); R2c é R2a ou R2b; R2d é R2a ou R2b; contanto que um de R2c e R2d é R2a, e o outro de R2c e R2d sejam R2b; cada R5 é independentemente F, Cl, CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoroalquila, ou OCH3; R9 é C16 alquila, C1-6 hidroxialquila, C16 hidróxi fluoroalquila, C1-3 aminoalquila, (CH2)1-2O(C1-3 alquila), (CH2)1-3NRxRx, (CH2)1- 2C(O)NRxRx, (CH2)1-3S(O)2OH, (CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2 alquila), ou (CH2)0-3R9a;
R9a é C3-7 cicloalquila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, cada qual substituído por zero a 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, OH, C1-4 alquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 hidróxi fluoroalquila, C1-3 aminoalquila, - NRyRy, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila; R10 é H, C1-4 alquila, -(CH2)1-3O(C1-2 alquila), ou C3-6 cicloalquila; ou R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada qual substituído por zero a 3 R10a; cada R10a é independentemente selecionado de C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, -(CH2)1-3O(C1-3 alquila), -(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1- 2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2(metiltriazolila), -CH2CH2(fenila), - CH2CH2(morfolinila), -C(O)(C1-2 alquila), -C(O)NRyRy, -C(O)CH2NRyRy, - NRyRy, -NHC(O)(C1-3 alquila), -C(O)(furanila), -O(piperidinila), - C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, metilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila, e di- hidrobenzo[d]imidazolonila; Rv é H, C1-2 alquila, ou C1-2 fluoroalquila; cada Rx é independentemente H ou CH3; cada Ry é independentemente H ou C1-6 alquila; n é zero, 1, ou 2; e p é zero, 1, 2, 3, ou 4.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: L2 é uma ligação ou (CRxRx)1-2; R1 é H, Cl, CN, C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 hidroxialquila, ou -C(O)O(C1-2 alquila); cada R2 é independentemente F, Cl, -CN, -OH, C1-3 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-2 aminoalquila, -(CH2)0-2O(C1-3 alquila), C3-6 cicloalquila, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, - CH2(C3-6 cicloalquila), -CH2(fenila), ou fenila; R2a é C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, - (CH2)1-3OCH3, C3-6 cicloalquila, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 cicloalquila), -CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, ou fenila; cada R2b é independentemente H, F, Cl, CN, NRxRx, C1-6 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, -(CH2)0-2O(C1-2 alquila), - (CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(ciclopropila), -C(O)O(C1-2 alquila), - C(O)NRx(C1-3 alquila), -CRx=CH2, ou -CH=CH(C3-6 cicloalquila); cada R5 é independentemente F, Cl, CN, C1-2 alquila, ou OCH3; R9 é C1-3 alquila, C1-5 hidroxialquila, C2-5 hidróxi fluoroalquila, C1-2 aminoalquila, (CH2)1-2O(C1-2 alquila), (CH2)1-3N(CH3)2, (CH2)1- 2C(O)NH2, (CH2)1-2S(O)2OH, (CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3, ou (CH2)0- 3R9a;
R9a é C5-7 cicloalquila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, cada qual substituída por zero a 2 substituintes independentemente selecionados de OH, C1-3 alquila, - NRxRx, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila; R10 é H, C1-3 alquila, (CH2)1-2O(C1-2 alquila), ou C3-6 cicloalquila;
ou R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada qual substituída por zero a 3 R10a; cada R10a é independentemente selecionado de C1-3 alquila, C1-3 hidroxialquila, (CH2)1-2O(C1-2 alquila), (CH2)1-2NRxRx, CH2C(O)NRxRx, CH2(metiltriazolila), CH2CH2(fenila), CH2CH2(morfolinila), C(O)(C1-2 alquila), C(O)NH2, C(O)N(C1-2 alquila)2, C(O)CH2NRxRx, NRxRx, NHC(O)(C1-2 alquila), C(O)(furanila), O(piperidinila), C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, metilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila, e di-hidrobenzo[d]imidazolonila; n é zero ou 1; e p é zero, 1, 2, ou 3.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Gé , , , , , ou ; L2 é uma ligação, CH(CH3), C(CH3)2, ou CH2CH2; R1 é CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, ou CH2CF3; cada R2 é independentemente CH3, OCH3, ou NH2; R2a é CH3; cada R2b é independentemente H, Cl, ou CH3; R9 é CH3, CH2CH2OH, CH2C(CH3)2OH,
CH2C(CH3)2CH2OH, CH2CHFC(CH3)2OH, CH2CH2C(CH3)2OH, CH(CH2OH)2, CH2CH2OCH3, CH2CH2NH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2C(O)NH2, CH2S(O)2OH, CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3, ou (CH2)0-3R9a; R9a é ciclo-hexila, ciclo-heptila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, cada qual substituída por zero a 2 substituintes independentemente selecionados de OH, C1-3 alquila, NH2, N(CH3)2, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila; R10 é H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3, ou ciclopropila; ou R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada qual substituída por zero a 2 R10a; cada R10a é independentemente selecionado de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OH, CH2CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(CH3), CH2C(O)NH(CH3), CH2C(O)N(CH3)2, CH2(metiltriazolila), CH2CH2(fenila), CH2CH2(morfolinila), C(O)CH3, C(O)NH2, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)CH2NH(CH3), C(O)CH2N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, C(O)(furanila), O(piperidinila), C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, metilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila, e di- hidrobenzo[d]imidazolonila;
n é zero; e p é zero, 1, ou 2.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R9 é C1-6 alquila, C1-6 hidroxialquila, C1-6 hidróxi fluoroalquila, C1-3 aminoalquila, (CH2)1-2O(C1-3 alquila), (CH2)1-3NRxRx, (CH2)1- 2C(O)NRxRx, (CH2)1-3S(O)2OH, (CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2 alquila), ou (CH2)0-3R9a; e R10 é H, C1-4 alquila, (CH2)1-3O(C1-2 alquila), ou C3-6 cicloalquila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado de azabiciclo[3.1.1]heptanila, azaspiro[5.5]undecanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.2.0]heptanila, diazaspiro[3.5]nonanila, diazaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, e pirrolidinila, cada qual substituída por zero a 3 R10a.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L2 é uma ligação.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L2 é (CRxRx)1-2.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L2 é CH(CH3), C(CH3)2, ou CH2CH2.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que G é:
ou .
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado de: 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-{octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2- carbonil}-3-(propan-2-il)-1H-indol (1); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (2); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-N,N-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (3); 2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (4); ((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)metanona (5); 2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3- (propan-2-il)-1H-indol-5-carbonil]-octa-hidropirrolo [3,4-c]pirrol-2-il}- N,N-dimetilacetamida (6); 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N- metilacetamida (7); 1-(2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H- indol-5-carbonil]-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-2-oxoetil)-N,N- dietilpiperidina-3-carboxamida (8); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2- (dimetilamino)etan-1-ona (9); 1-(2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2- il)-1H-indol-5-carbonil]-octa-hidro pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-2-oxoetil)-N,N- dietilpiperidina-3-carboxamida (10-11); 3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)(5-(2-(metilamino)etil) hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona (12); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-metil- hexa-hidro pirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)metanona (13); (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-isopropil-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (14); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)(5-(1-metilpiperidin-4-il) hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)metanona (15); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-carbonil)hexa-hidro pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-
(metilamino) etanona (16); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]- 3-etil-1H-indol-5-carboxamida (17); (R)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2- fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)-1H-indol-5-carboxamida (18); 2-(3,4- dimetoxifenil)-N-(4-(dimetilamino)ciclo-hexil)-3-etil-1H-indol-5- carboxamida (19); N-ciclo-heptil-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- carboxamida (20); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(1-(oxetan-3-il)-1H- pirazol-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (21); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N- metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (22); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-N-metil-N-((2-(piperidin-4-il)tiazol-4-il)metil)-1H- indol-5-carboxamida (23); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-metil-N-(2- (piridin-2-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (24); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3- etil-1H-indol-5-il) (4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metanona (25); (R)-1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)pirrolidin-3- il)propan-2-ona (26); (S)-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(2- (metoximetil)pirrolidin-1-il)metanona (27); (S)-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- etil-1H-indol-5-il)(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona (28); (R)-(2- (3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(3-(dimetilamino) pirrolidin-1- il)metanona (29); (S)-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)metanona (30); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil- 1H-indol-5-il)(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metanona (31); (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(3,3-dimetilpiperidin-1-il)metanona (32); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)-N,N- dietilpiperidina-3-carboxamida (33); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H- indol-5-carbonil)piperidina-4-carboxamida (34); 1-(4-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (35); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(1-metilpiperidin-4-il) piperazin-1-il)metanona (36); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- il)(4-phenetilpiperazin-1-il)metanona (37); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil- 1H-indol-5-il) (4-isopropilpiperazin-1-il)metanona (38); (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-etilpiperazin-1-il)metanona (39); (2-
(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il) (4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)metanona (40); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(2- metoxietil)piperazin-1-il)metanona (41); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H- indol-5-il)(4-(2-morfolinoetil)piperazin-1-il)metanona (42); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-N-(furan-2-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (43); 2- (3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (44); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-((2-feniltiazol-4-il)metil)-1H-indol-5- carboxamida (45); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(4-(piperazin-1- il)benzil)-1H-indol-5-carboxamida (46); N-((1r,4r)-4-aminociclo-hexil)-2- (3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (47); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (48); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indol-5- carboxamida (49); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(piridin-4-il)etil)-1H- indol-5-carboxamida (50); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(piridin-3- il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (51); N-(4-aminobenzil)-2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (52); 2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-etil-N-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-carboxamida (53); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)-1H-indol-5- carboxamida (54); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(3-(4-metilpiperazin-1- il)propil)-1H-indol-5-carboxamida (55); [1,4'-bipiperidin]-1'-il(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)metanona (56); (2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-etil-1H-indol-5-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona (57); (2- (3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(pirazin-2-il)piperazin-1- il)metanona (58); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(piridin-2- il)piperazin-1-il)metanona (59); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- il)(4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il) metanona (60); (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(5-(trifluorometil) piridin-2- il)piperazin-1-il)metanona (61); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- carbonil)piperazin-2-ona (62); 1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol- 5-carbonil)piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (63);
(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(pirimidin-2-il)-1,4-diazepan- 1-il)metanona (64); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(piridin- 2-il)-1,4-diazepan-1-il) metanona (65); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H- indol-5-il)(indolin-1-il)metanona (66); N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (67); N-(3-amino-3- oxopropil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (68); 2- (3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida (69); ácido (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamido) metanossulfônico (70); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(3-metil-3- (metilsulfonamido)butil)-1H-indol-5-carboxamida (71); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-N-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-5- carboxamida (72); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3- dietil-1H-indol-5-carboxamida (73); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(3- (dimetilamino)propil)-3-etil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (74); 2-(3,4- dimetoxifenil)-N-(3-(dimetilamino)propil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (75); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-etil-N-metil-1H- indol-5-carboxamida (76); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N,N-bis(2- metoxietil)-1H-indol-5-carboxamida (77); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil- 1H-indol-5-il)(piperazin-1-il)metanona cloridrato (78); (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona (79); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(1- isopropilpiperidin-4-il) piperazin-1-il) metanona (80); (2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(5-isopropil-hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)metanona (81); 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H- indol-5- carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N- metilacetamida (82); N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(1H-pirrolo[2,3- b] piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (83); N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3- dietil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol -5-carboxamida (84); (3-etil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona (85); (3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-isopropil-
hexa-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il) metanona (86); 2-(2-aminopiridin- 4-il)-N-(4-(dimetilamino)ciclo-hexil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxamida (87); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il) (hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona cloridrato (88); 1-(5-(2-(3,4- dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil) hexa- hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (89); 2-(5- (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil) hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida (90); 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-5- carboxamida (91); (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(4- metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (92); N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-N-etil-3-isopropil-1H-indol-5-carboxamida (93); 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N,N-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (94); N-(3-(dimetilamino)propil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol- 5-carboxamida (95); N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-carboxamida (96); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (97); (2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(4-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)metil)piperazin-1-il)metanona (98); N-benzyl-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (99); 2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-N-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (100); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- indol-5-carboxamida (101); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil- N-phenetil-1H-indol-5-carboxamida (102); N-(3-aminobenzil)-2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (103); (4- (dimetilamino)piperidin-1-il)(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il) metanona (104); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(2-hidroxietil)-3- isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (105); 2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-N-(2-metoxietil)-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (106); (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(hexa-
hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona, HCl (107); (2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(piperazin-1-il)metanona (108); (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-metil-hexa- hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)metanona (109); (2-(2,6-dimetilpiridin- 4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-isopropil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)metanona (110); 2-(dimetilamino)-1-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil) hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etanona (111); (hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(2- metil piridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl (112); 3-isopropil-N-(1- isopropilpiperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (113); (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4- diazepan-1-il) metanona (114); (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)metanona (115); (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-isopropil-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il) metanona (116); 2-(5-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil) hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida (117); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N- metilacetamida (118); 1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- carbonil) hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(metilamino)etanona (119); 2-(dimetilamino)-1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etan-1-ona (120); (hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl (121); (3-(2,2-difluoroetil)-2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)(hexa-hidropirrolo [3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)metanona (122); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N- (1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (123); (3-(2,2- difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4-diazepan- 1-il)metanona (124); 3-(2,2-difluoroetil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-N-etil-1H-indol-5-carboxamida (125); (hexa-
hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)metanona (126); 3- isopropil-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-5-carboxamida (127); (3-isopropil-2-(8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4-diazepan-1- il)metanona (128); N-(2-(dimetilamino)etil)-3-isopropil-2-(8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (129); N-((R)-2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)propanamida (130); N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (131); N-(3- hidróxi-3-metilbutil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)propanamida (132); (R)-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (133); N-(2-aminoetil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2- metilpropanamida (134); N-(3-hidróxi-3-metilbutil)-2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (135); 3-(3-isopropil- 2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1-morfolinopropan-1-ona (136); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1-(hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona (137); (S)-2-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(pirrolidin-3-il)propanamida (138); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1- isopropilpiperidin-4-il)-2-metilpropanamida (139); (R)-2-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-3-il)propanamida (140); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N- (pirrolidin-3-il)propanamida (141); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-2-metil-N-(quinuclidin-3-il)propanamida (142); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-4- il)propanamida (143); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 2-metil-N-(octa-hidrociclopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (144); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(1-(pirrolidin-3-
il)piperidin-4-il)propanamida (145); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-2-metil-N-(octa-hidrociclopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (146); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(octa- hidrociclopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (147); 1-(6-amino-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (148); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)propan-1-ona (149); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 2-metil-1-(2-metil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)propan-1-ona (150); 1- (3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (151); 1-(7-amino-2- azaspiro[5.5]undecan-2-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)-2-metilpropan-1-ona (152); 1-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (153); 1-(3-(2- aminoetil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)-2-metilpropan-1-ona (154); (S)-1-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (155); 1-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (156); 1-(2-(aminometil)piperidin-1-il)-2- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (157); 1-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (158); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-2-ilmetil)propanamida (159); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N- (pirrolidin-3-ilmetil)propanamida (160); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-N,2-dimetil-N-(piperidin-3-il)propanamida (161); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N,2-dimetil-N-(quinuclidin- 3-il)propanamida (162); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)-2-metil-N-(piperidin-3-ilmetil)propanamida (163); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)propanamida
(164); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N,2-dimetil-N- (piperidin-4-il)propanamida (165); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-2-metil-N-((1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)propanamida (166); N-(4-aminociclo-hexil)-2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (167); N-(3- aminociclo-hexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2- metilpropanamida (168); N-((1R,2R)-2-aminociclo-hexil)-2-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (169); N- ((1S,2R)-2-aminociclo-hexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-2-metilpropanamida (170); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(2-(piperidin-3-il)etil)propanamida (171); N- (((1r,4r)-4-aminociclo-hexil)metil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (172); N-((4-hidróxi-1-metilpiperidin- 4-il)metil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2- metilpropanamida (173); N-((3-hidroxiquinuclidin-3-il)metil)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (174); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(piperazin-1- il)propan-1-ona (175); 1-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (176); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(4-(piperidin- 4-iloxi)piperidin-1-il)propan-1-ona (177); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)propan-1-ona (178); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona (179); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-6- il)propan-1-ona (180); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 2-metil-1-(2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)propan-1-ona (181); 1-([2,4'- bipiperidin]-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2- metilpropan-1-ona (182); 1-(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (183);
2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2,7- diazaspiro[4.5]decan-7-il)propan-1-ona (184); 1-(3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (185); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-N-(octa-hidrociclopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (186); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(octa- hidrociclopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (187); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((R)-pirrolidin-3-il)propanamida (188); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((S)-pirrolidin-3- il)propanamida (189); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- N-((S)-pirrolidin-3-il)propanamida (190); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol-5-il)-N-(quinuclidin-3-il)propanamida (191); 2-(3-isopropil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(quinuclidin-3-il)propanamida (192); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(piperidin-4- il)propanamida (193); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- N-(1-isopropilpiperidin-4-il)propanamida (194); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((R)-piperidin-3-il)propanamida (195); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((R)-piperidin-3- il)propanamida (196); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- 1-(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona (197); 2- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1-(2-metil-2,8- diazaspiro[4.5]decan-8-il)propan-1-ona (198); 1-(3- (aminometil)pirrolidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)propan-1-ona (199); 1-(7-amino-2-azaspiro[5.5]undecan-2-il)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (200); 1-(7- amino-2-azaspiro[5.5]undecan-2-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)propan-1-ona (201); 1-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (202); 1-(4- aminopiperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)propan-1-ona (203); 1-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-
metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (204); 1-(3- (aminometil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)propan-1-ona (205); 1-(3-(2-aminoetil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (206); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(piperidin-4-il)propanamida (207); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(((R)- pirrolidin-3-il)metil)propanamida (208); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(piperidin-3-il)propanamida (209); 2-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(piperidin-3- il)propanamida (210); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- N-metil-N-(quinuclidin-3-il)propanamida (211); 2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(((S)-pirrolidin-3-il)metil)propanamida (212); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(piperidin-3- ilmetil)propanamida (213); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)-N-((1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propanamida (214); N-((1R,2R)-2-aminociclo-hexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)propanamida (215); N-((1R,2R)-2-aminociclo-hexil)-2- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (216); N-(4- aminociclo-hexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)propanamida (217); N-(3-aminociclo-hexil)-2-(3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (218); N-(3-aminociclo- hexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (219); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1H-indol-2- il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-one (220); 2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-N-ciclopropil-3-isopropil-N-(1-propilpiperidin-4-il)-1H- indol-5-carboxamida (221); e 2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5- carboxamida (222).
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um transportador farmaceuticamente aceitável.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de doença autoimune ou doença inflamatória crônica.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a referida doença autoimmune ou doença inflamatória crônica é selecionada de lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, esclerose múltipla (MS), e síndrome de Sjögren.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica ou medicamento para tratamento de doença autoimune ou doença inflamatória crônica.
15. Artigo de fabricação, caracterizado pelo fato de que inclui, mas não está limitado a, kits e pacotes, e compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente; e (c) um folheto informativo.
16. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
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